CN1275975A

CN1275975A - 柠檬酸酯的生产方法

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Publication number: CN1275975A
Application number: CN98806893.1A
Authority: CN
Inventors: E·P·弗拉皮尔; J·E·达维斯; M·格伦德泽; E·F·V·斯克里文; J·T·怀斯; K·－W·楚
Original assignee: Reilly Industries Inc
Current assignee: Vertellus Specialties Inc
Priority date: 1997-05-12
Filing date: 1998-05-12
Publication date: 2000-12-06
Also published as: IL132806A0; CA2290092A1; BR9808785A; EP0998446A1; WO1998051657A1; TW502017B; AU7295798A; US6403825B1; EP0998446A4

Abstract

本发明所描述的是以经济的方式生产柠檬酸酯的方法。通过将含有柠檬酸的、已经过处理除去阳离子和任选其他杂质但含有糖的发酵液进行酯化反应制备所述酯。也可以通过使不纯的含水柠檬酸源与醇进行反应以提供多相水/有机反应后的混合物(其中有机相含有所述酯而水相保留各种水溶性的杂质)来制备所述酯。然后采用液相分离方法以分离有机相和水相,能方便地将各种杂质从产物中分离出去并避免将水从反应介质中蒸馏除去的巨大能量需求。

Description

柠檬酸酯的生产方法

本发明背景

本发明一般涉及用于生产柠檬酸酯的各种方法，更具体地说，本发明涉及适用于从含有部分纯化的柠檬酸的发酵液中制备柠檬酸酯的各种方法。

作为进一步的背景资料，柠檬酸是一种可用于食品、制药、化妆品及塑料工业中的生物上存在的物质。特别是在塑料工业中，柠檬酸是生产柠檬酸酯增塑剂的一种原料。

自从C.Wehmer在19世纪90年代开始进行早期的研究工作以来，人们在发酵生产柠檬酸的各种方法中倾注了极大的热情及大量的投资。就运一点而论，每年世界上所生产的不低于700百万磅的柠檬酸几乎所有都来自发酵的方法，例如通过一种碳源如糖蜜，采用微生物黑曲霉(Aspergillus Niger)进行发酵得来。通常，来自这种发酵的发酵液含有约不低于10％(重量)的柠檬酸，以及约不低于1000ppm的盐、约1％(重量)的碳水化合物，和2％(重量)的蛋白质、氨基酸和其他物质。

从这种介质中提纯柠檬酸在学术界和工业界中一直是备受关注的课题。一般而言，迄今为止人们已使用了三种技术，它们分别是沉淀、溶剂萃取和固相聚合物吸附及随后进行解吸。对于第一种技术沉淀，我们可以肯定地说它是一种工业规模采用的更加优选的技术，虽然对于其他两种技术人们也已经付出了巨大的努力。在沉淀方法中，通常将氢氧化钙(石灰)加入到发酵后的介质中以生成微溶的柠檬酸三钙四水合物。经恰当地操作后，这种沉淀使大部分的杂质都留在了溶液中。通过对过滤后的沉淀物进行洗涤可以进一步除去杂质。为了进一步提纯产品，可使湿的沉淀物与硫酸进行反应，得到硫酸钙(石膏)和游离酸的溶液。然后用活性炭和离子交换树脂处理游离酸溶液，再蒸发成结晶状的柠檬酸产品。正如我们所认识到的那样，这种沉淀方法的效率在很大程度上取决于恰当地和小心地进行所包括的各个步骤。因而它是一种要求高度提纯的灵敏的方法(特别是在工业规模时尤其如此)。

用来提纯柠檬酸的第二种技术是溶剂萃取。在该技术中，采用各种溶剂烃，如辛烷、苯、煤油、醚、酯、酮或胺将柠檬酸从发酵液中萃取出来。然后采用加热或生成柠檬酸盐将柠檬酸重新从溶剂相萃取进水中。然而这种溶剂萃取技术也是昂贵和复杂的。此外，溶剂萃取还产生了相当大量的需要处置的废物，从成本及环境的观点来看这种方法是不吸引人的。

人们提议的第三种技术包括使用固体吸附剂将柠檬酸从介质中移出。然后采用一种解吸剂将所吸附的柠檬酸从聚合物中回收。例如，Kawabata等人在美国专利第4,323,702号中描述了采用一种其主要组分为具有吡啶骨架结构和交联结构的聚合化合物的材料用于回收羧酸的一种方法。然后采用脂族醇、脂族酮或羧酸酯作为解吸剂对所捕获的羧酸进行解吸。Kulprathipanja在美国专利第4,720,579号中描述了一种方法，其中采用中性的、非离子的、大网状的、水不溶的交联苯乙烯-聚(乙烯基)苯的一种吸附剂将柠檬酸从发酵液中分离出来，然后采用丙酮/水混合物进行解吸。

Kulprathipanja等人在美国专利第4,851,573号中描述了另一种方法，其中将具有连接叔胺官能基或吡啶官能基的交联丙烯酸或苯乙烯树脂基体的吸附剂作为柠檬酸的吸附剂，然后优选采用硫酸进行解吸。Kulprathipanja在另一篇美国专利第4,851,574号中还描述了采用具有连接脂族季胺官能基的交联丙烯酸或苯乙烯树脂基体作为吸附剂将柠檬酸从发酵液中分离出来。

正如我们将会了解到的那样，上述用于提纯柠檬酸的各种技术以及通常在所有方法中所使用的去除糖分的最终结晶方法为最终产品添加了相当大的成本。反之，相当大的成本被加入到柠檬酸下游的产品中。例如，如前所述，在柠檬酸的其他用途当中，柠檬酸是柠檬酸酯的一种重要的原料，而柠檬酸酯对于PVC组合物(例如参见美国专利第4,870,204号、第4,789,700号、第4,711,922号和第4,824,893号)和生物可降解的聚合组合物(例如参见美国专利第5,556,905号)而言特别可用作增塑剂。大部分的柠檬酸酯都是通过使提纯后的柠檬酸(如工业级或USP级)与合适的醇在酯化反应催化剂的存在下进行酯化反应制得。然而，由使用这种提纯级的柠檬酸的成本压力造成了极大的缺陷，因为柠檬酸酯的制造量及使用量都较大。

德国专利第1 041 944号描述了一种方法，其中据称从粗制的柠檬酸发酵液中制备出柠檬酸酯。更具体地说，其作者描述了一种用于生产柠檬酸酯的方法，其中采用苯和乙醇对粗制的30％柠檬酸发酵液进行脱水成糖浆。将丁醇和乙酸丁酯连同锡催化剂加入到该糖浆中，然后将混合物加热至140-160℃的温度，然后加入氢氧化钾终止反应。用碳酸钠水溶液洗涤所得的反应产物，蒸馏粗制的混合物。作者报道在所回收的物质中得到了乙酰基柠檬酸三丁酯。

如上所述，人们仍需要对用作增塑剂的重要柠檬酸酯寻求各种经济的生产路线。合乎需要的这种路线应该避免提纯所造成的高成本，而同时得到适用于用作PVC和其他塑料的工业增塑剂的柠檬酸酯产品。本发明正适应这些需要。本发明概要

本发明的特征之一是我们意想不到地发现所需柠檬酸酯产品可通过使含有较不纯的柠檬酸的发酵液进行酯化作用(如果在酯化之前对这种发酵液进行处理以去除阳离子的话)进行制备。因此，本发明的一个优选实施方案提供了一种制备柠檬酸酯的方法，它包括(i)从产生柠檬酸的发酵中提供含有柠檬酸的发酵液，对该发酵液先进行处理以除去阳离子杂质；和(ii)使含有柠檬酸的发酵液与醇进行反应以酯化柠檬酸并生成柠檬酸酯。我们发现在进行酯化作用之前除去阳离子能使产生的颗粒状杂质的形成减少至最低程度，并极大地改进反应速率和产品收率及产品纯度。本发明这个令人意想不到的方面使得可以经济地生产柠檬酸酯，同时避免与将柠檬酸做成提纯状态如工业级或USP级的柠檬酸有关的高成本。

在一个特别优选的方面中，本发明提供了如上所述用于制备下式I的柠檬酸三酯组合物(composition)的方法：

其中：

R＝H、R²-CO-或Ph(-R²)_n-CO-，其中R²为C₁-C₁₈脂族基团，n为0或1，和Ph为苯基基团；

每一个R¹(彼此之间可以相同，也可以不同)选自H、C₁-C₁₈脂族基团或脂环族基团，或R²(OR³)_m-，其中R²如上所定义，R³为C₁-C₈烷基基团，m为1-15的整数，和

其中高达约40％的基团R¹为H(即酯组合物中的羧酸基团有约60％-约100％被酯化)。该本发明的方法包括(i)使已进行过处理除去阳离子的含有柠檬酸的发酵液与一种或一种以上式R¹-OH(其中R¹如上所定义)的醇进行反应生成式I的柠檬酸酯(其中R＝H)，和(ii)任选地使步骤(i)的产物与式R²CO-X、Ph(-R²)_n-CO-X、R²-CO-O-CO-R²或Ph(-R²)_n-CO-O-CO-(-R²)_n-Ph(其中R²和n如上所定义，X为卤素)的酰卤或酸酐进行反应生成式I的产物(其中R＝R²-CO-或Ph(-R²)_n-CO-，其中R²、n和Ph如上所定义)。

本发明另一个优选的实施方案提供一种用于制备柠檬酸酯的方法，它包括(i)使醇与含有水溶性杂质的含水柠檬酸源进行化合以提供具有水相的反应介质；(ii)使反应介质进行反应生成柠檬酸酯，使所述柠檬酸酯从所述水相中分离到有机相中，所述水相基本上保留了所述水溶性杂质；和(iii)将含有柠檬酸酯的有机相从水相中分离出来。在其一种形式中，该实施方案应用于生成本身不充分地溶于水中以便形成独立的有机相的柠檬酸酯。在其他形式中，该实施方案应用于生成相对溶于水中的柠檬酸酯，将一种惰性的、不溶于水的有机溶剂加入到反应介质中以提供有机相，至少一部分柠檬酸酯产物进入有机相，籍此从保留于水相中的水溶性杂质中分离出来。在其中任一形式中，柠檬酸酯产物从反应的水相中移出促使酯化平衡向酯产物的一边移动，籍此有利于制备过程的进行。当在这些方法中采用未经提纯或部分提纯的柠檬酸发酵液作为柠檬酸源时，很容易将各种水溶性杂质如盐、糖和/或其他水溶性有机化合物从柠檬酸酯产物中分离出来。在本发明该实施方案中优选的柠檬酸酯是式I的柠檬酸酯。因此，如上所述，可使酰基卤或酸酐与所得的柠檬酸酯产物进行反应以使其羟基官能化。

本发明一个特别优选的实施方案提供了一种用于制备柠檬酸三丁酯的方法。该方法包括使丁醇(优选为正-丁醇)与含水柠檬酸进行反应生成柠檬酸三丁酯，反应在足以提供一种包括水相和含有柠檬酸三丁酯的独立有机相的反应介质的条件下进行。然后将有机相从水相中分离出来以回收柠檬酸三丁酯。

本发明另外优选的实施方案提供由此处所述的各种方法所生产的柠檬酸酯组合物以及通过这种柠檬酸酯组合物进行物理改性如增塑的聚合组合物。

本发明为经济地制备适用作增塑剂的柠檬酸酯提供了改进的方法以及由这种方法所能制备的柠檬酸酯和通过这种酯进行物理改性的聚合组合物。从以下的说明中本发明的其他目的、特征和优点将显而易见。附图的简述

图1提供了本发明用于生产柠檬酸酯的优选的总方法的示意图。优选实施方案的描述

为了加强对本发明原理的理解，现将提及其某些实施方案，并将使用术语对其进行描述。然而应理解的是本发明的范畴并未因此而受到局限，此处所说明的本发明原理的替代、进一步的修改和应用应视为本领域技术人员通常将会遇到的本发明所涉及的问题。

如上所述，本发明发现了用于制备柠檬酸酯组合物的改进方法。根据本发明的一个方面，使已经过处理去除阳离子的含有柠檬酸的发酵液与醇进行反应生成柠檬酸酯。我们发现虽然对柠檬酸发酵液(含有大量阳离子)直接进行酯化得到不合需要的含有颗粒的粗制混合物，但对已经过处理去除阳离子的柠檬酸发酵液进行酯化得到了较好的、基本上没有颗粒的柠檬酸酯产品。

根据本发明的另一个方面，通过使醇和含有水溶性的各种杂质(如通常存在于发酵液中的盐、糖等)的含水柠檬酸源进行化合，提供具有水相的反应介质来制备柠檬酸酯。使该反应介质进行反应生成柠檬酸酯。柠檬酸酯进入从水相中分离出来的有机相中，而水相则保留各种水溶性的杂质。然后将含有柠檬酸酯的有机相通过例如常规层分离技术如滗析等从水相中分离出来。

就本发明中有用的各种原料而言，柠檬酸源可以是来自发酵生产柠檬酸的含有柠檬酸的发酵液。例如，该发酵液可从采用一种适宜的生产柠檬酸的微生物如黑曲霉对碳源(如碳水化合物如玉米糖、糖蜜或马铃薯提取物)进行发酵而来。关于柠檬酸发酵的其他资料可参见其中文献的主体部分，包括例如美国专利第3,438,863号、第3,632,476号、第4,155,811号、第5,081,025号和第5,237,098号。

正如本领域技术人员所了解的那样，柠檬酸发酵液通常将含有水、柠檬酸、糖、盐、氨基酸、蛋白质以及其他各种低含量的组分。来自发酵罐的发酵液含有不低于约10％(重量)、通常为10-20％(重量)的柠檬酸，而盐的浓度通常不低于约1000ppm。通过常规澄清方法如过滤可使这种发酵液不含原始发酵液中所含有的不溶性有机或无机物。

对于本发明某些优选的方法而言，对这种发酵液进行处理以达到部分提纯效果(包括去除阳离子)，但比起工业级或USP级的柠檬酸物质来其纯度仍基本上较低，并且还包含大量的糖。在进行本发明的酯化步骤之前也可以任选地通过蒸发或任何其他适宜的方法对发酵液进行浓缩。考虑到这一点，在进行酯化反应前可以进行蒸发，例如将发酵液浓缩至柠檬酸超过30％(重量)，例如30-60％(重量)，通常约为50％(重量)。

至于将阳离子从发酵液中除去，可通过如采用一种适宜的酸型阳离子交换树脂处理粗制的含有柠檬酸的发酵液(在将细胞量从发酵后的介质中除去之后)来完成。这种处理可包括使发酵液流经含有凝胶或大孔形式的阳离子交换树脂的柱，并收集除去阳离子的洗脱发酵液。至于适用于此目的的具体阳离子交换树脂除了相关领域的技术人员所公知的各种各样的阳离子交换树脂外还包括售自Rohm &Haas的Amberlyst 15、Amberlite 120、Amberlite 200。至于被除去的阳离子，正如我们所公知的那样，发酵液通常含有各种盐，包括K、Na、Ca、Mg和Fe阳离子。有效地将这些阳离子除去以防在随后的酯化反应中生成不合需要的固体，和/或将其对应的阴离子转化为有助于催化酯化反应的酸形式。

为了能用于本发明中，也可以任选地对发酵液进行处理以去除其他物质。例如，可对发酵液进行处理以基本上将作为杂质的阴离子和/或氨基酸和/或蛋白质从发酵液中除去。然而根据本发明我们发现，即使进行酯化反应同时将水蒸馏掉，为获得能被接受的柠檬酸酯产物无须进行处理以使发酵液不含糖(糖很难从柠檬酸中分离出去)。因此，一般而言，虽然其他的各种杂质都可被除去，但在本发明优选酯化步骤中反应的发酵液可含有大量的糖，如至少约1％(重量)的糖，通常为约1％-约20％(重量)的糖。该糖可以是以一种或一种以上的糖的形式存在，如可包括葡萄糖、蔗糖、木糖、甘露糖、麦芽糖、果糖和/或半乳糖。

根据本发明的一个方面，酯化反应在蒸馏的条件下进行，在蒸馏釜中将水从反应混合物中除去。对于利用挥发性较大的醇，如甲醇或乙醇的反应而言，在蒸馏/反应过程中可加入额外量的醇。当使用挥发性较小的醇如丁醇或高级链醇时，则通常不需要再添加醇。此外，如需要，这种蒸馏可在一种与水可共沸的试剂存在下进行。

根据本发明的另一个方面，酯化反应可在非蒸馏的条件下进行。在该方面，可使含水的、含杂质柠檬酸源与醇反应制备柠檬酸酯产物，当该产物生成后进入独立的有机相中。在反应达到所需程度的转化率(如50％以上、优选80％以上、更优选90％以上)后，将有机相从液相中分离出来。酯产物以这种方式在有机相中进行回收，并且很容易地从水溶性的及水不溶性的各种杂质中分离出来，同时避免了进行水的蒸馏分离。如此可避免大量用于水蒸发的能量需求(如在蒸馏酯化反应中)。此外，这样做避免了产物被各种水溶性杂质如盐、糖等和/或被在剧烈的蒸馏中可能出现的这些杂质热分解产物所污染和/或着色。柠檬酸酯在分离到有机相中后可按需要进行进一步的提纯。

在柠檬酸酯基本上完全不溶于水或相对不溶于水中的情况下，柠檬酸酯自身可以形成独立的有机相。在这种情况下在反应介质中无须包括任何另外的试剂或惰性有机溶剂以提供有机相(虽然如需要可包括其中的一种)。例如，在通过使柠檬酸与正-丁醇反应优选制备柠檬酸三正丁酯中起始的反应介质是作为单一的水相存在。由于柠檬酸三正丁酯较不溶于水中，因此当其生成后即形成了独立的有机相。

在柠檬酸酯相对溶于水的情况下，在反应介质中可包括另外的试剂如惰性有机溶剂以提供含有柠檬酸酯产物的独立的有机相。适用于此目的的惰性有机溶剂包括各种不溶于水的芳族溶剂，如甲苯、苯、二甲苯、乙基苯等，以及具有高达约20个碳原子的水不溶的脂族溶剂，如己烷、辛烷、庚烷、癸烷等，各种醚，如二苯醚、二苯基乙烷等，各种卤代溶剂，如氯仿、四氯化碳、氯代苯、含氯氟烃等。

另一种方法或除了使用不溶于水的有机溶剂外，可将水溶性的分离剂加入到反应混合物中以降低柠檬酸酯产物在水相中的溶解度，从而使柠檬酸酯产物形成或进入独立的有机相中。例如，可加入一种水溶性盐如碱金属或碱土金属卤化物，如氯化钠、氯化钙、氯化钾等用于这些目的。当采用较不纯的柠檬酸原料时，根据本发明该方面进行的方法特别地有利，因由于各种水溶性杂质如糖和盐在水相中的溶解度而从柠檬酸酯产物中得以分离出来。在对应的蒸馏方法中，这些盐、糖和/或其他杂质将与柠檬酸酯产物一起留在蒸馏釜中，并对产物构成潜在污染。此外，有机相与水相的液相分离避免了与反应介质中的水进行蒸馏分离相关的能量需求。

根据本发明该方面的方法优选在搅动或其他搅拌下进行。在优选的方法中，搅拌时反应混合物形成了乳状液。此外，正如本领域技术人员将会认识到的那样，这种方法可以在任何适宜的压力(包括低于大气压、大气压和超计大气压的压力)下进行。

现参照图1，所示的是根据本发明的柠檬酸酯总生产方法的示意图。将糖、营养物和产生柠檬酸的微生物送入进行发酵的发酵罐1中。将来自发酵后的浓度通常为约15％(重量)柠檬酸并包含糖和阳离子的柠檬酸发酵液送往澄清器2，并进行澄清(过滤)以去除细胞量。然后使澄清后的发酵液流经阳离子脱除器3并进行处理以除去阳离子。例如，阳离子脱除器3可以是如上所述的阳离子交换树脂。然后将除去阳离子的发酵液送往浓缩单元4并通过例如蒸发方法进行浓缩。例如浓缩4可方便地为降膜蒸发器。然后将所得浓缩后的发酵液连同醇、催化剂以及任何所用的惰性有机溶剂一起送入到反应器5中进行酯化反应。酯化反应最好进行搅拌，并且可以以间歇或连续的方式进行。优选酯化反应以连续的方式进行：将柠檬酸源、醇、催化剂和任选的溶剂连续地加入到反应器5中，将水相/有机相反应后的混合物连续地从反应器5中移出。考虑到这一点，这种连续的反应可方便地在连续搅拌釜式反应器(CSTR)(它是一种优选适用于当反应混合物通过管道时得以搅动或搅拌的连续管道式反应器)或其他类似的设备中进行。

在这种连续的反应中，控制各种反应剂在反应器5中平均停留时间以便获得所需的转化为柠檬酸酯产物的转化率，提供水相和含有酯产物的独立有机相。反应器1内的停留时间将取决于几个因素，包括反应器的温度、醇与柠檬酸的反应性、所需的转化率水平以及其他类似的很容易为本领域技术人员所选择和控制的因素。然而通常反应器内的停留时间将为约0.5-约10小时，更通常为约1-5小时。然后将包括水相和有机相的反应后混合物送往分离器6，在其中将有机相从水相中分离出来。分离器6可以是例如常规的层分离装置如连续滗析器等。含有糖的水层可进入废水中。含有柠檬酸酯产物的有机层可进行进一步的提纯，例如可通过流经蒸馏塔7进行蒸馏以除去任何残余的水、醇和/或溶剂，提供提纯后的柠檬酸酯。在进行任何蒸馏前，当柠檬酸酯产物是相对不溶于水中时，也可以采用含水介质进行洗涤以进一步去除水溶性的各种杂质。此外，可对柠檬酸酯组合物进行处理，例如通过漂白或其他适宜的方法将其脱色。

根据本发明，通过使柠檬酸源与一种或一种以上通常高达约30个碳原子的醇进行反应可以制备各种柠檬酸酯。考虑到这一点，根据本发明可采用单一的醇或各种醇的混合物来制备酯。通常将采用单一的醇。当柠檬酸三酯是所需的产物时，在酯化反应中优选每摩尔柠檬酸使用至少3摩尔的醇。

至于优选的产物，根据本发明制备的特别优选的柠檬酸酯组合物具有下式I：

其中：

R＝H、R²-CO-或Ph-R² _n-CO-，其中R²为C₁-C₁₈脂族基团，n为0或1，和Ph为苯基基团；

每一个R¹(彼此之间可以相同，也可以不同)选自H、C₁-C₁₈脂族基团或脂环族基团，或R²(OR³)_m-，其中R²如上所定义，R³为C₁-C₈烷基基团，m为1-15的整数；和

其中高达约40％的基团R¹为H(即酯组合物中的羧酸基团有约60％-约100％被酯化)。

为了制备这种优选的组合物，使柠檬酸源(如来自澄清后的发酵液或部分提纯后的发酵液)与式R¹-OH的醇进行反应，其中R¹如上所定义。用于本发明中的说明性具体的醇包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、戊醇、己醇、环己醇、庚醇、十八烷醇、油醇等，以及烷氧基醚醇，如具有式R²(OR³)_m-OH的醇，其中R²为C₁-C₁₈烷基、更优选为C₁-C₆烷基，R³为C₁-C₈烷基，和m为1-15的整数、更优选为1-5。适用于本发明中的烷氧基醚醇包括链烷二醇的一烷基醚，如2-乙氧基乙醇、2-丙氧基乙醇、2-丁氧基乙醇等，以及较长链的物质，如2-(2-丙氧基乙氧基)乙醇、2-(2-丁氧基乙氧基)乙醇等。可用于本发明中的烷氧基醚醇可经各种本领域及文献中众所周知的途径获得，也可购自Union Carbide Corp.，New York，New York和Eastman Chemical Products，Kingsport，Tennessee。优选的基团R²(OR³)_m-将含有不超过约30个碳原子，更通常为不超过约15个碳原子。

此外，酯化反应最好在酯化催化剂的存在下进行。适宜的这种催化剂通常是公知的。在本发明中，优选的酯化反应催化剂为金属有机催化剂(如公开于美国专利第4,711,922号和第4,824,893号中的有机钛酸盐)以及酸性催化剂如无机酸(如硫酸或盐酸)和有机磺酸。

通常通过使柠檬酸与脂族、芳族的酰卤或酸酐或混合的脂族-芳族羧酸(通常具有高达约30个碳原子)进行反应也可以将其羟基转化为酯基。优选该反应在羧基基团酯化后进行。用于本发明该方面中的适宜原料包括乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、壬酸等，直到较长链的羧酸，如油酸、亚油酸和硬脂酸的酰卤和酸酐。苯甲酰卤或酸酐是酯化羟基的优选芳族化合物，虽然应理解的是其他类似的芳族羧酸酰卤或酸酐也是适宜的，并且都在本发明的精神和范畴之内。为了制备包括上述式I的酯的优选组合物，酰卤或酸酐(如果使用的话)将具有式R²-CO-X或Ph(-R²)_n-CO-X或R²-CO-O-CO-R²或Ph(-R²)_n-CO-O-CO(-R²)_n-Ph，其中R²和n如上所定义，X为卤素，如氯或溴。

本发明优选的酯化反应通常在高达约200℃、更通常为高达约150℃如约50℃-约150℃的温度下进行，并可以反应完全生成全酯(如其中低于5％、优选低于2％式I中的基团R¹为H)，或在本发明的一些方面，反应可在获得所需的较低水平的酯化程度后终止(如其中5％-约40％式I中的基团R¹为H)，生成部分酯。

根据本发明制备的柠檬酸酯组合物可以方便地用作生成改性聚合组合物的增塑剂，它们也可以形成本发明的一部分。例如，根据本发明所生产的部分酯比起其对应的全酯来更具有亲水性，其程度取决于酯化反应的水平。当采用部分酯来物理改性包括可降解的、相对亲水性的聚合物(如纤维素聚合物(如淀粉)和聚酯聚合物(如聚(乳酸))的组合物时可利用该亲水特性(例如参见美国专利第5,556,905号)。全部或主要的全酯在PVC材料的改性中特别有用(例如参见美国专利第4,870,204号、第4,789,700号、第4,771,922号和第4,824,893号)。

本发明现将参照以下具体的实施例进行更为具体的描述。应理解的是这些实施例仅是说明性的而非对本发明构成局限。

实施例1

将4000克含有600克柠檬酸和40克α-D-葡萄糖在3360克城市用水中的混合物在减压下浓缩至液体温度为50℃，蒸汽温度为40℃(90mmHg)，得到857克的浓缩液。使浓缩液与500毫升乙醇和8.63克对-甲苯磺酸混合，混合物在大气压下进行蒸馏。蒸馏过程中以约0.8毫升/分的速率加入新的乙醇以补偿被移出的馏出液。继续进行蒸馏直至反应混合物中柠檬酸的浓度达到1.2％为止。通过在减压下(液体温度为110℃，20mmHg)进行进一步蒸馏除去剩余的乙醇，得到929克含有柠檬酸三乙酯的浓缩液。在减压下(蒸汽温度为168-186℃，0.7mmHg)蒸馏浓缩液(101.5克)，得到87.1克酸度为0.68％(以柠檬酸计)的C-2酯。

实施例2

使已经过处理去除阳离子的含有47％柠檬酸的发酵液(1225克)与732.6克正丁醇、10克对-甲苯磺酸和50毫升甲苯进行混合。混合物在大气压下在Dean-Stark条件下进行蒸馏以除去水分。注意将液体温度保持在120℃以下。5小时后或当除去146毫升水时，从反应容器中取出样品并通过滴定法测定其柠檬酸的含量。如果柠檬酸含量大于1.0％，则加入额外的甲苯继续进行蒸馏直至反应混合物中的柠檬酸含量小于1％。当反应完成后，在减压下(液体温度为110℃，25-30mmHg)除去过量的甲苯和正-丁醇。用含水纯碱(15-20％)和水处理含有柠檬酸三丁酯的浓缩液以去除未反应的柠檬酸。通过采用漂白或活性炭的方法处理浓缩液可除去不合需要的颜色。

实施例3

重复实施例2的程序，不同之处在于初始发酵液已经过处理以除去氨基酸，生成柠檬酸三丁酯产物。

实施例4

(A)连续搅拌釜式反应器的平衡：用蠕动泵将三柱床体积(约300毫升)含有1016.4克水、1016.4克柠檬酸、1568.5克正丁醇和20.3克浓硫酸的溶液泵到500毫升装有机械搅拌器并在保持于150℃的油浴中加热的三颈圆底烧瓶中。反应器体积达到约100毫升后，将反应混合物以保持反应器中体积恒定的速率从反应容器中泵出。当反应器达到平衡时，各种反应剂的温度达到127℃。平衡期间所有移出的混合物均被弃去。

(B)酯化：用蠕动泵将具有与上述部分(A)初始溶液相同体积和组成的溶液泵进以0.77毫升/分的速率连续加热并且反应产物以保持反应器中体积恒定的速率移出的、平衡后的搅拌反应烧瓶中。反应期间各反应剂的温度保持在127℃，且反应剂在反应器内的停留时间为130分钟。将从反应器中移出的反应混合物(3618.2克)进行冷却并分层，除去下层(1076.7克)。上层(2541.5克)用500毫升稀的碳酸氢钠和三部分各500毫升的水进行洗涤。蒸馏有机层以除去水和未反应的正丁醇，并且浓缩液通过气相色谱法进行分析。一次通过CSTR后反应完成94.1％，所得柠檬酸三丁酯的纯度为99.0％。

实施例5

将含有1016.4克水、1016.4克柠檬酸、1568.5克正丁醇和20.3克浓硫酸的溶液加入到装有加热套的玻璃圆底烧瓶中。将混合物加热至97℃并回流72小时，得到两相反应混合物。该反应混合物按实施例4中所述进行处理。72小时后反应完成57.1％。

本发明具体参照其优选实施方案进行了上述的描述。然而应理解的是在不背离本发明精神和范畴的情况下对所公开的方法可进行各种各样的修改和完善。这种修改和完善需要受到保护。此外，此处所引述的所有出版物表明在相关技术领域的水平，每一篇以其整体通过引用并入本文并如同单独引用的效果。

Claims

1.一种用于制备柠檬酸酯的方法，它包括：

从生产柠檬酸的发酵中提供一种含有柠檬酸的发酵液，该发酵液已经过处理除去各种阳离子杂质；和

使所述含有柠檬酸的发酵液与一种或一种以上醇进行反应以酯化柠檬酸。

2.一种用于制备柠檬酸酯的方法，它包括：

从生产柠檬酸的发酵液中提供一种含有柠檬酸的发酵液，该发酵液已经过处理除去各种阳离子杂质，该发酵液含有约1％(重量)-约20％(重量)的糖；和

使所述含有柠檬酸的发酵液与一种或一种以上醇进行反应以酯化柠檬酸并生成所述柠檬酸酯。

3.一种用于制备柠檬酸酯的方法，它包括：

(i)使醇和含有各种水溶性杂质的含水柠檬酸源进行混合以提供一种具有水相的反应介质；

(ii)使该反应介质进行反应以生成柠檬酸酯，所述柠檬酸酯进入从所述水相中分离出来的有机相中，所述水相保留了各种水溶性杂质；和

(iii)将含有柠檬酸酯的有机相从水相中分离出来。

4.一种制备柠檬酸酯的连续方法，它包括：

(i)连续地将醇、含水柠檬酸和酯化催化剂送入反应器中以提供具有水相的反应介质；

(ii)连续地使反应介质进行反应以提供一种包括柠檬酸酯的反应后混合物，所述柠檬酸酯进入从所述水相中分离出来的有机相中；和

(iii)连续地将反应后的混合物从反应器中排出。

5.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述柠檬酸酯具有下式：

其中每一个R¹(彼此之间可以相同，也可以不同)选自H、C₁-C₁₈脂族基团或脂环族基团，或R²(OR³)_m-，其中R²如上所定义，R³为C₁-C₈烷基基团，和m为1-15的整数；和

其中高达约40％的基团R¹为H。

6.权利要求5的方法，其中少于约5％的基团R¹为H。

7.权利要求6的方法，其中每一个R¹(彼此之间可以相同，也可以不同)选自H和C₁-C₁₈脂族基团。

8.权利要求7的方法，其中每一个R¹(彼此之间可以相同，也可以不同)选自H和C₁-C₆脂族基团。

9.权利要求1-8中任一项的方法，其中所述一种或一种以上的醇包括正丁醇。

10.权利要求1-8中任一项的方法，其中所述一种或一种以上的醇包括乙醇。

11.权利要求1-8中任一项的方法，其中使一种醇与所述柠檬酸进行反应，所述醇为正丁醇，所述柠檬酸酯为柠檬酸三正丁酯。

12.权利要求1-8中任一项的方法，其中使一种醇与所述柠檬酸进行反应，所述醇为乙醇，所述柠檬酸酯为柠檬酸三乙酯。

13.权利要求1-9中任一项的方法，其中所述柠檬酸酯足以不溶于所述水相中以形成所述有机相。

14.权利要求1-8中任一项的方法，其中所述柠檬酸酯为柠檬酸三酯。

15.权利要求14的方法，其中所述柠檬酸酯为柠檬酸三丁酯。

16.权利要求1-8和10中任一项的方法，其中所述柠檬酸酯为水溶性，所述反应介质也包括不溶于水的惰性有机溶剂。

17.一种用于制备柠檬酸三丁酯的方法，它包括：

使丁醇与含水柠檬酸进行反应以生成柠檬酸三丁酯，该反应在足以提供包括水相及含有柠檬酸三丁酯的独立有机相的反应介质的条件下进行；和

将含有柠檬酸三丁酯的有机相从水相中分离出来。

18.通过根据权利要求1-17中任一项的方法制备的柠檬酸酯。

19.一种聚合组合物，它包含：

合成聚合物；和

权利要求18的柠檬酸酯。

20.权利要求19的聚合组合物，其中所述合成聚合物为聚氯乙烯。

21.权利要求19的聚合组合物，其中所述合成聚合物为生物可降解的聚合物。

22.权利要求21的聚合组合物，其中所述合成聚合物为纤维素聚合物或聚酯聚合物。

23.权利要求22的聚合组合物，其中所述合成聚合物为聚(乳酸)。

24.权利要求22的聚合组合物，其中所述合成聚合物为纤维素聚合物。