CN1274675C - 环丁烯二酮化合物及其制备方法和含这些化合物的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及如式(I)所示的新的环丁烯二酮化合物及其制备方法和含这些化合物的药物组合物。式(I)中X代表通过所述杂环的氮原子连接到分子残基的杂环，或者是通式-NR2R3表示的基团，其中R2代表氢原子或烷基，R2代表芳基，1，3-二氢-2H-苯并咪唑基-2-酮基团，或被杂环取代的烷基，n代表0或1，R1代表氢原子或烷基，Ra代表单键或亚烷基链，A代表氮原子或CH基团，E代表氮原子或CRe基团，其中Re定义见说明书，Rb代表如说明书所定义的单键或亚烷基链，W代表芳基或杂芳基，以及这些化合物的旋光异构体及其与一种可药用酸的加成盐。
Description
本发明涉及一种新的环丁烯二酮化合物，及其制备方法和含这些化合物的药物组合物。
本发明的化合物在治疗已知内皮功能失调为致病和/或恶化机理的疾病或病理情况是有用的。这些病状是：动脉粥样硬化，存在血管危险因素(脂质代谢障碍(dyslipidaemia)，糖尿病，系统动脉高压)，各种临床形式的心肌或外周局部缺血，心功能不全和各种形式的肺动脉高压。所述化合物在医治正进行心脏移植或血管重渗透，如分流手术，血栓溶解或用或不用支架进行动脉扩张的病人也是有用的。
血管利用一氧化氮能力的下降构成了在以上所述疾病和病理状况中所观察到的内皮功能失调的主要机理，并解释了其致病作用(心血管研究(Cardiovasc.Rse.)，1999，
43，572；Coronary.Art.Dis.1999，
10，277；Coronary.Art.Dis.1999，
10，301；Coronary.Art.Dis.1999，
10，287；Coronary.Art.Dis.1999，
10，295)。
在所述病况下，事实上可能是由以下两种主要机理导致内皮功能失调：1)与内源性抑制剂抑制内皮NO合酶相关的NO的产量的不足，如ADMA(不对称二甲基精氨酸)的内源性抑制剂，在显示心血管危险因素的病人中其血浆浓度增加(心血管研究(Cardiovasc.Rse.)，1999，43，542；高血压(Hypertension)，1997，
29，242；循环(Circulation)，1997，
95，2068)，2)在病理情况下产量增加的过氧化阴(O2 -)离子导致NO的失活作用(心血管研究(Cardiovasc.Rse.)，1999，
43，562；欧洲生物化学杂志(Eur.JBiochem.)1997，245，541；临床研究杂志(J.Clin.Invest.)，1993，91 2546)。
在正常情况下，NO产生的主要作用有例如：1)通过其血管扩张作用调节动脉血管舒缩性(英国医药杂志(N Engl.J Med.)，1993，329，2002；自然(Nature)，1980，
288，373)，2)限制血小板粘附和凝集(药物科学趋势(Trends Pharmacol.Sci.)，1991，
12，87)，3)控制白细胞和单核细胞粘附在内皮细胞上(美国国家科学院院报(Proc.Natl Acad.Sci.USA)，1991，88，4651)，4)抑制血管平滑肌细胞增殖(心血管研究(Cardiovasc.Rse.)，1999，
43，580，循环(Circulation)，1993，
87，V51)，这就解释了为什么在动脉壁中缺乏NO会导致病理现象，如血管收缩，血栓症，脂质堆积和血管平滑肌细胞增殖。
体外实验已可以显示本发明的化合物可以对以下实验引发的内皮功能失调和血管利用一氧化氮能力的下降进行限制，这些实验包括以上所述的两种病理生理机制：内皮NO合酶的抑制作用和由O2 -的产生造成的氧化压力。
除了本发明的化合物是新的以外，由于这些化合物能够限制内皮功能失调发展的特定药理活性，它们在防止动脉粥样硬化损害的发展，扩展和并发症，尤其在显示血管危险因素的病人(脂质代谢障碍(dyslipidaemia)，糖尿病，动脉高压)，和在治疗各种临床形式的心肌或外周局部缺血，心功能不全和各种形式的肺动脉高压时是有用的。这些化合物还可用于防止正经受分流手术，用或不用支架进行的动脉扩张或其它形式的血管重渗透以及心脏移植病人的血管并发症(痉挛，血栓症，再狭窄，加速的动脉硬化症)。
更具体而言，本发明涉及式(I)所示的化合物：
其中：
X代表：
·单环或双环，饱和、部分不饱和或芳族杂环，其具有5到12个环原子，含1到3个选自氧，氮和硫的杂原子，但其中至少含一个氮原子，所述杂环通过所述氮原子连接到分子其它部分上，且所述杂环可被选择性取代，
·或者是通式-NR2R3表示的基团，其中R2代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，R3代表选择性取代的芳基，1，3-二氢-2H-苯并咪唑基-2-酮基团，或被具有5到12个环原子，含1到3个选自氧，氮和硫的杂原子，但其中至少含一个氮原子的单环或双环，饱和、部分不饱和或芳族杂环取代的直链或支链(C1-C6)烷基，所述杂环被选择性取代。
n代表0或1，
R 1代表氢原子或一直链或支链(C1-C6)烷基，
Ra代表单键或一直链或支链(C1-C6)亚烷基链，
A代表氮原子或CH基团，但是当Ra代表一单键时，A仅代表CH基团，当n代表0时，A仅代表氮原子，
E代表氮原子或CRe基团，其中Re代表氢原子或与W的碳原子相连的键，
应当理解的是A和E基团中至少有一个代表氮原子，
Rb代表单键或直链或支链(C1-C6)亚烷基链，其中一个碳原子选择性被氧原子或硫原子替代。
W代表芳基或杂芳基，各基团选择性被取代。
其旋光异构体，其水合物，其溶剂合物及其与一种可药用酸的加成盐，
应当理解的是：
-“芳基基团”指的是选自苯基，联苯基，双环[4.2.0]八-1，3，5-三烯基，萘基，二氢萘基，四氢萘基，2，3-二氢化茚基和茚基的基团，
-“杂芳基”指的是在以上所限定的芳基中含1-3个选自氧，氮和硫的相同或不同的杂原子，
-与“杂环”，“芳基”或“杂芳基”相关的“选择性取代”指的是被一个或多个选自卤素，直链或支链(C1-C6)烷基，羟基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，巯基，直链或支链(C1-C6)烷基硫基，直链或支链(C1-C6)三卤代烷基，氰基，硝基，氨基，直链或支链(C1-C6)烷氨基，其中各个烷基部分具有1到6个碳原子并为直链或支链的二烷基氨基，亚甲二氧基的相同或不同基团选择性取代，
-“光学异构体”指的是对映异构体和非对映异构体。
在可药用酸中，可以提及的是以下作为非限制性的例子：氢氯酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，醋酸，三氟乙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，丁二酸，戊二酸，富马酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，抗坏血酸，草酸，甲基磺酸，樟脑酸。
本发明的化合物优选为式(IA)代表的化合物：
其中X，R1，Ra，A，E，Rb和W与式(I)中的定义相同。
根据本发明实施方案的一个优点，优选化合物是式(I)中这样的化合物，其中X代表如式(I)中所定义的杂环。
根据本发明实施方案的另一优点，本发明的优选化合物是式(I)的化合物，其中X代表如式(I)所定义的结构式为-NR2R3的基团。
特别有利的本发明优选化合物是式(I)的化合物，其中X代表1-二氢吲哚基或2，3-二氢-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-1-基基团，这些基团均被如式(I)中所定义的一个或多个基团选择性取代。
更有利的本发明的优选化合物是式(I)中这样的化合物，其中X代表如式(I)所定义的结构式为-NR2R3的基团，其中R2代表氢原子，R3代表选择性取代的苯基基团。
依据本发明相关的实施方案，本发明的优选化合物是式(I)中这样的化合物，其中W代表杂芳基，有利的是W代表苯并呋喃基或吲哚基。
依据本发明相关的实施方案，本发明的优选化合物是式(I)中这样的化合物，其中-Rb-W一起形成芳氧基烷基，其中烷基部分具有1到5个碳原子，并为直链或支链形的，芳基部分是被选择性取代的。
本发明的优选化合物是：
-3-苯胺基-4-({2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}氨基)-3-环丁烯-1，2-二酮及其甲磺酸盐，
-3-(4-氯代苯胺基)-4-({2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}氨基)-3-环丁烯-1，2-二酮及其甲磺酸盐，
-3-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-4-({2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}氨基)-3-环丁烯-1，2-二酮及其甲磺酸盐，
-3-({1-[2-(1-苯并呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基}氨基)-4-(4-氟代苯胺基)-3-环丁烯-1，2-二酮及其甲磺酸盐，
-4-{[2-({1-[2-(1-苯并呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基}氨基)
-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基]氨基}苄腈及其甲磺酸盐，
-3-[(2-{4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)氨基]-4-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)氨基]-3-环丁烯-1，2-二酮及其甲磺酸盐，
-3-(5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-1-基)-4-({2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}氨基)-3-环丁烯-1，2-二酮及其二氢氯化物，
-3-[(2-{4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)氨基]-4-(5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-1-基)-3-环丁烯-1，2-二酮及其二氢氯化物，
-3-[(2-{4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)氨基]-4-(4，5，6-三甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-3-环丁烯-1，2-二酮及其甲磺酸盐，
-3-(6-氯代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-4-[(2-{4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)氨基]-3-环丁烯-1，2-二酮及其甲磺酸盐，
-3-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-4-[({1-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]3-哌啶基}甲基)氨基]-3-环丁烯-1，2-二酮及其氢氯化物，
-3-(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-4-[(2-{4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)氨基]-3-环丁烯-1，2-二酮及其甲磺酸盐，
-3-[(2-{4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)氨基]-4-(6-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-3-环丁烯-1，2-二酮及其甲磺酸盐，和
-3-(4，5-二甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-4-[(2-{4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)氨基]-3-环丁烯-1，2-二酮及其甲磺酸盐。
本发明优选化合物的异构体，水合物，溶剂合物和与可药用酸的加成盐形成本发明重要部分。
本发明还涉及一种制备如式(I)所示的化合物的方法，其特征在于用式(II)代表的化合物作为起始原料：
其中G代表直链或支链(C1-C4)烷基，
式(II)代表的化合物与式(III)代表的胺反应：
X-H (III)
其中X的定义如式(I)中所述，
以得到式(IV)代表的化合物：
其中X和G的定义如上，
用式(V)代表的化合物处理式(IV)代表的化合物：
其中n，R1，Ra，Rb，A，E和W的定义如式(I)中所述，以得到如所定义的式(I)化合物：
如果需要的话，用传统的纯化技术纯化式(I)表示的化合物，如果需要的话，用传统的分离技术将式(I)代表的化合物分离为其不同的异构体，如果需要的话，用可药用酸将其转化为加成盐。
式(II)，(III)和(V)代表的化合物可以是市售产品，也可以用传统有机合成方法获得。
本发明的化合物在治疗已知内皮功能失调的疾病或病理情况是有用的。相应地，由于本发明化合物特定的药理活性，它们在防止动脉粥样硬化损害的发展，扩展和并发症，和在治疗心肌或外周局部缺血，心功能不全和肺动脉高压，以及防止血管分流手术，血管扩张，血管重渗透和心脏移植后的血管并发症是有用的。
本发明还涉及一种药用组合物，其包括作为活性成分的式(I)所代表的至少一种化合物，旋光异构体，水合物或溶剂合物或其与可药用酸的加成盐，与一种或多种惰性，无毒，可药用赋形剂或载体相结合。
在依据本发明的药用组合物中，可更具体说明的是其合适的用药方式有口服，胃肠道外使用(静脉内，肌肉内，皮下)，透皮或经皮的，经鼻的，经直肠的，经舌的，经眼睛的或经呼吸使用，尤其适于片剂或糖丸，舌下含片，软胶囊，硬胶囊，栓剂，膏状物，软膏，皮肤用的胶凝体，可注射或可饮用的制剂，气溶胶，滴眼剂或滴鼻剂。
依据病人的年龄和体重，用药途径，病症的种类和严重程度，以及是否作过相关治疗来变化所用剂量，剂量范围为每天1mg到200mg，一次或分次服用。
以下实施例对本发明进行了解释，但无论如何不是用于限定本发明的。所用的起始原料是已知产品或是依据已知方法制备的。各种制备方法得到的合成中间体用于制备本发明的化合物。
实施例中所描述化合物的结构是用通常的分光光度技术(红外，核磁共振，质谱分析等)确定的。
熔点是在显微镜(M.K.)下用Kofler电炉(K.)或电炉确定的。
例1：3-苯胺基-4-({2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}氨基)-3-环丁烯-1，2-二酮及其甲磺酸盐，
步骤1：4-苯胺基-3-乙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮
将0.01mol的苯胺加入到0.01mol 3，4-二乙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮于30ml无水乙醇的溶液中。将该混合物回流12小时，并在热的时候过滤所形成的沉淀。在醚存在下残留产物固化，从而能够分离出所需产品。
熔点(K)：110℃
步骤2：3-苯胺基-4-({2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}氨基)-3-环丁烯-1，2-二酮及其甲磺酸盐，
将步骤1中所得的0.01mol产物和0.01mol 2-[4(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙胺在66ml无水乙醇中回流18小时。在热的时候过滤所得的沉淀并将其干燥得到所需产品，使其与1.5当量甲基磺酸的甲醇溶液反应，回流2小时，将其转化为甲磺酸盐。
熔点(M.K)：258-262℃
例2：3-(4-氟代苯胺基)-4-({2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}氨基)-3-环丁烯-1，2-二酮及其甲磺酸盐
步骤1：3-乙氧基-4-(4-氟代苯胺基)-3-环丁烯-1，2-二酮
用对氟代苯胺代替苯胺，用例1步骤1所描述的方法得到该产品。
熔点(M.K)：180℃
步骤2：3-(4-氟代苯胺基)-4-({2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}氨基)-3-环丁烯-1，2-二酮及其甲磺酸盐
用前一步骤中所得的化合物，用例1步骤2所描述的方法得到该产品。
熔点(M.K.)：218-221℃
例3：3-(4-氯代苯胺基)-4-({2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}氨基)-3-环丁烯-1，2-二酮及其甲磺酸盐
步骤1：4-(4-氯代苯胺基)-3-乙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮
用对氯代苯胺代替苯胺，用例1步骤1所描述的方法得到该产品。
熔点(K)：149℃
步骤2：3-(4-氯代苯胺基)-4-({2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}氨基)-3-环丁烯-1，2-二酮及其甲磺酸盐
用前一步骤中所得的化合物，用例1步骤2所描述的方法得到该产品。
熔点(M.K.)：243-246℃
例4：4-{[3，4-二氧代-2-({2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}氨基)-1-环丁烯-1-基]氨基}苄腈及其甲磺酸盐，
步骤1：4-(4-氰基苯胺基)-3-乙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮用对氰基苯胺代替苯胺，用例1步骤1所描述的方法得到该产品。
熔点(K)：230℃
步骤2：4-{[3，4-二氧代-2-({2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}氨基)-1-环丁烯-1-基]氨基}苄腈及其甲磺酸盐，
用前一步骤中所得的化合物，用例1步骤2所描述的方法得到该产品。
熔点(M.K.)：295-299℃
例5：3-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-4-({2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}氨基)-3-环丁烯-1，2-二酮及其甲磺酸盐，
步骤1：3-乙氧基-4-(吲哚-1-基)-3-环丁烯-1，2-二酮用吲哚代替苯胺，用例1步骤1所描述的方法得到该产品。
熔点(K)：204℃
步骤2：3-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-4-({2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}氨基)-3-环丁烯-1，2-二酮及其甲磺酸盐，
用前一步骤中所得的化合物，用例1步骤2所描述的方法得到该产品。
熔点(M.K.)：209-213℃
例6：3-苯胺基-4-({1-[2-(1-苯并呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基}氨基)-3-环丁烯-1，2-二酮及其甲磺酸盐，
用例1步骤2的方法得到该产品，但使用例1步骤1的产物和1-[2-(1-苯并呋喃-3-基)乙基]4-哌啶基胺作底物。
熔点(M.K.)：276-280℃
例7：3-({1-[2-(1-苯并呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基}氨基)-4-(4-氟代苯胺基)-3-环丁烯-1，2-二酮及其甲磺酸盐，
用例6的方法得到该产品，但使用例2步骤1的产物代替例1步骤1的产物。
熔点(M.K.)：266-271℃
例8：3-({1-[2-(1-苯并呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基}氨基)-4-(4-氯代苯胺基)-3-环丁烯-1，2-二酮及其甲磺酸盐，
用例6的方法得到该产品，但使用例3步骤1的产物代替例1步骤1的产物。
熔点(M.K.)：283-287℃
例9：4-{[2-({1-[2-(1-苯并呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基}氨基)-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基]氨基}苄腈及其甲磺酸盐
用例6的方法得到该产品，但使用例4步骤1的产物代替例1步骤1的产物。
熔点(M.K.)：295-299℃
例10：3-({1-[2-(1-苯并呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基}氨基)-4-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-3-环丁烯-1，2-二酮及其甲磺酸盐，
用例6的方法得到该产品，但使用例5步骤1的产物代替例1步骤1的产物。
熔点(M.K.)：265-270℃
例11：3-(4-氯代苯胺基)-4-[(2-{4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)氨基]-3-环丁烯-1，2-二酮及其甲磺酸盐，
用例1的方法得到该产品，但使用对氯苯胺作为步骤1的底物，用2-{4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙胺作为步骤2的底物。
熔点：215-219℃
例12：3-[(2-{4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)氨基]-4-(4-硝基苯胺)-3-环丁烯-1，2-二酮及其甲磺酸盐，
用例1的方法得到该产品，但使用对硝基苯胺作为步骤1的底物，用2-{4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙胺作为步骤2的底物。
熔点：223-227℃
例13：3-[(2-{4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)氨基]-4-(5-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-3-环丁烯-1，2-二酮及其甲磺酸盐，
用例1的方法得到该产品，但使用5-硝基吲哚作为步骤1的底物，用2-{4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙胺作为步骤2的底物。
熔点：232-235℃
例14：3-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)氨基]-4-({2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}氨基)-3-环丁烯-1，2-二酮及其甲磺酸盐
用例1的方法得到该产品，但使用5-氨基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑基-2-酮作为步骤1的底物。
熔点：176-180℃
例15：3-[(2-{4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)氨基]-4-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)氨基]-3-环丁烯-1，2-二酮及其甲磺酸盐
用例1的方法得到该产品，但使用5-氨基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑基-2-酮作为步骤1的底物，用2-{4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙胺作为步骤2的底物。
熔点：184-188℃
例16：3-(6，7-二氢-5H[1，3]二氧杂环戊烯并(注英文：dioxolo)[4，5-f]吲哚-5-基)-4-({2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}氨基)-3-环丁烯-1，2-二酮及其甲磺酸盐
用例1的方法得到该产品，但使用6，7-二氢-5H[1，3]二氧杂环戊烯并(dioxolo)[4，5-f]吲哚作为步骤1的底物。
熔点：193-196℃
例17：3-(5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-4-({2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}氨基)-3-环丁烯-1，2-二酮及其二氢氯化物
用例1的方法得到该产品，但使用5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶作为步骤1的底物。
熔点：190-195℃
例18：3-[(2-{4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)氨基]-4-(5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-3-环丁烯-1，2-二酮及其二氢氯化物
用例1的方法得到该产品，但使用5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶作为步骤1的底物，用2-{4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙胺作为步骤2的底物。
熔点：224-228℃
例19：3-(5-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-4-[(2-{4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)氨基]-3-环丁烯-1，2-二酮及其甲磺酸盐，
用例1的方法得到该产品，但使用5-氟代吲哚作为步骤1的底物，用2-{4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙胺作为步骤2的底物。
熔点：166-170℃
例20：3-[(2-{4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)氨基]-4-(4，5，6-三甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-3-环丁烯-1，2-二酮及其甲磺酸盐，
用例1的方法得到该产品，但使用4，5，6-三甲氧基吲哚作为步骤1的底物，用2-{4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙胺作为步骤2的底物。
熔点：176-180℃
例21：3-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-4-[(2-{4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)氨基]-3-环丁烯-1，2-二酮及其甲磺酸盐，
用例1的方法得到该产品，但使用吲哚作为步骤1的底物，用2-{4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙胺作为步骤2的底物。
熔点：182-186℃
例22：3-(6-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-4-[(2-{4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)氨基]-3-环丁烯-1，2-二酮及其甲磺酸盐，
用例1的方法得到该产品，但使用6-氯代吲哚作为步骤1的底物，用2-{4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙胺作为步骤2的底物。
熔点：182-186℃
例23：3-[(2-{4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)氨基]-4-(5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-3-环丁烯-1，2-二酮及其甲磺酸盐，
用例1的方法得到该产品，但使用5-甲氧基吲哚作为步骤1的底物，用2-{4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙胺作为步骤2的底物。
熔点：182-185℃
例24：3-[(1-{3-[2-(3，4-二氟代苯基)乙氧基]丙基}-4-哌啶基)氨基]-4-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-3-环丁烯-1，2-二酮及其氢氯化物，
用例1的方法得到该产品，但使用吲哚作为步骤1的底物，用1-{3-[2-(3，4-二氟代苯基)乙氧基]丙基}-4-哌啶胺作为步骤2的底物。
熔点：250-254℃
例25：3-(5-氯代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-4-[(2-{4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)氨基]-3-环丁烯-1，2-二酮及其甲磺酸盐，
用例1的方法得到该产品，但使用5-氯代吲哚作为步骤1的底物，用2-{4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙胺作为步骤2的底物。
熔点：167-171℃
例26：3-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-4-{[2-(4-{[(4-氟代苄基)氧基]甲基}-1-哌啶基)乙基]氨基}-3-环丁烯-1，2-二酮及其氢氯化物
用例1的方法得到该产品，但使用吲哚作为步骤1的底物，用2-(4-{[(4-氟代苄基)氧基]甲基}-1-哌啶基)乙胺作为步骤2的底物。
熔点：230-235℃
例27：3-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-4-[({1-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-哌啶基}甲基)氨基]-3-环丁烯-1，2-二酮及其氢氯化物
用例1的方法得到该产品，但使用吲哚作为步骤1的底物，用{1-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-哌啶基}甲胺作为步骤2的底物。
熔点：237-242℃
例28：3-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-4-[({1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-3-哌啶基}甲基)氨基]-3-环丁烯-1，2-二酮及其氢氯化物
用例1的方法得到该产品，但使用吲哚作为步骤1的底物，用{1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-3-哌啶基}甲胺作为步骤2的底物。
熔点：228-232℃
例29：3-(5，6甲氧基-2，3二氢-1H-吲哚-1-基)-4-[(2-{4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)氨基]-3-环丁烯-1，2-二酮及其甲磺酸盐
用例1的方法得到该产品，但使用5，6-二甲氧基吲哚作为步骤1的底物，用2-{4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙胺作为步骤2的底物。
熔点：102-106℃
例30：3-({1-[2-(1-苯并呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基}氨基)-4-(5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-3-环丁烯-1，2-二酮及其氢氯化物
用例1的方法得到该产品，但使用5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶作为步骤1的底物，用1-[2-(1-苯并呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶胺作为步骤2的底物。
熔点：278-288℃
例31：3-[(2-{4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)氨基]-4-(4-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-3-环丁烯-1，2-二酮及其甲磺酸盐
用例1的方法得到该产品，但使用4-甲氧基吲哚作为步骤1的底物，用2-{4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙胺作为步骤2的底物。
熔点：240-244℃
例32：3-[(2-{4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)氨基]-4-(6-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-3-环丁烯-1，2-二酮及其甲磺酸盐
用例1的方法得到该产品，但使用6-甲氧基吲哚作为步骤1的底物，用2-{4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙胺作为步骤2的底物。
熔点：178-182℃
例33：3-(5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-4-({2-[4-(2，3，4-三甲氧基苄基)-1-哌啶基]乙基}氨基)-3-环丁烯-1，2-二酮及其三氢氯化物
用例1的方法得到该产品，但使用5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶作为步骤1的底物，用2-[4-(2，3，4-三甲氧基苄基)-1-哌啶基]}乙胺作为步骤2的底物。
熔点：181-183℃
例34：3-(5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吡略并[2，3-c]吡啶-1-基)-4-[4-(2，3，4-三甲氧基苄基)-1-哌啶基]-3-环丁烯-1，2-二酮及其富马酸盐
用例1的方法得到该产品，但使用5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶作为步骤1的底物，用4-(2，3，4-三甲氧基苄基)-1-哌啶作为步骤2的底物。
该产品通过与富马酸溶液反应转化成富马酸盐。
熔点：190-195℃
例35：3-[(2-{4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)氨基]-4-{[(1-甲氧基-环丁[c]吡啶-6-基)-甲基]-氨基}-3-环丁烯-1，2-二酮及其半富马酸盐
用例1的方法得到该产品，但使用6-氨基甲基-1-甲氧基环丁[c]吡啶作为步骤1的底物，用2-{4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙胺作为步骤2的底物。
所得产物与富马酸溶液反应转化为半富马酸盐。
熔点：190-197℃
例36：3-(5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-4-{[2-(螺[2，3-二氢-1-苯并呋喃-3：4’-哌啶-1-基])-乙基]-氨基}-3-环丁烯-1，2-二酮及其倍半氢氯化物
用例1的方法得到该产品，但使用5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶作为步骤1的底物，用1-(2-氨基乙基)-螺[2，3-二氢-1-苯并呋喃-3：4’-哌啶]作为步骤2的底物。
所得产物与盐酸溶液反应转化为其倍半氢氯化物。
熔点：275-280℃
例37：3-(4，5-二甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-4-[(2-{4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)氨基]-3-环丁烯-1，2-二酮及其甲磺酸盐
用例1的方法得到该产品，但使用4，5-二甲氧基-吲哚作为步骤1的底物，用2-{4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙胺作为步骤2的底物。
熔点：202-207℃
例38：3-(4，5-二甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-4-[(2-{4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]-乙基)-氨基]-3-环丁烯-1，2-二酮及其甲磺酸盐
用例1的方法得到该产品，但使用4，5-二甲氧基吲哚作为步骤1的底物。
熔点：209-213℃
例39：3-(4，6-二甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-4-[(2-{4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)氨基]-3-环丁烯-1，2-二酮及其甲磺酸盐
用例1的方法得到该产品，但使用4，6-二甲氧基吲哚作为步骤1的底物，用2-{4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙胺作为步骤2的底物。
熔点：175-180℃
例40：3-(4，6-二甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-4-[(2-{4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基}-乙基)-氨基]-3-环丁烯-1，2-二酮及其甲磺酸盐
用例1的方法得到该产品，但使用4，6-二甲氧基吲哚作为步骤1的底物。
熔点：236-240℃
本发明化合物的药理学研究
在标准体外条件下，由乙酰胆碱(ACh)造成的大动脉环的舒张反应了(受ACh刺激)NO的产生，大动脉环的舒张完全依赖于所存在的内皮，NO扩散到平滑肌细胞中从而造成动脉舒张(Nature，1980，
288，373)。
本发明的化合物用以下两种模型进行测试，这两种模型包括病理学中所观察到的与内皮功能失调相关联的两种不同机理：
-第一模型包括通过阻滞担负产生NO的酶的活性(内皮的NOS)来抑制由ACh造成的舒张；
-第二模型包括在体外，用产生O2 -的酶体系(黄嘌呤氧化酶-XO和次黄嘌呤Hypo)造成氧化压力(oxidative stress)。
例41：关于由NOS抑制剂造成的内皮功能失调的血管保护作用
用腹膜内注射的方式使用戊巴比妥钠盐(30mg/kg)麻醉Wistar大鼠(325-375g)，去除其胸主动脉，并将其切成长度为3mm的环。将各个环悬挂在与记录系统相连的等张的压力传感器上，且所施加的初始压力为2.5g，所用的生理溶液一直处于37℃的恒温条件和氧饱和的条件下(95％O2+5％CO2)，包括(单位是mM)：氯化钠112.0；氯化钾5.0；氯化钙2.5；KH2PO41.0；硫酸镁1.2；碳酸氢钠25.0；葡萄糖11.5；Ca-EDTA 0.016。
在90分钟的稳定阶段之后，用苯福林(PHE 10-6M)使制备物收缩，并加入105M的乙酰胆碱舒张，以证实内皮层的完整性。如果确定了内皮层是完整的，则冲洗制备物并将测试产物的浓缩液加入到介质中，然后加入3×10-7M的NG-硝基-L-精氨酸(LNA)。用苯福林再一次使制备物收缩，30分钟后，在吲哚美辛(10-5M)存在下评价由乙酰胆碱ACh-10-8M至10-5M造成的舒张。
舒张值用与PHE造成的最大收缩值相比的百分比表示。化合物对于内皮功能失调的保护作用相当于在产物存在下或不存在时观察到的最大舒张百分比之差。
通过该实施例，使用10-7M例5化合物可抑制27％由LNA造成的内皮功能失调。
例42：对于由产生O2 -体系造成的内皮功能失调的保护血管作用
该方案是在新西兰兔(2,5-3kg)的主动脉环上实施的，与前一方案相比有以下几点不同：所施加的初始压力为5g，用XO(3mU/ml)-Hypo(10-4M)的组合代替LAN。
作为一个实施例，使用10-7M的例5化合物可抑制17％由XO-Hypo组合造成的内皮功能失调。
例43：在检测的血管保护作用中的NO含量：对主动脉产生c GMP的评价
内皮细胞所产生的NO是通过扩散到平滑肌细胞来激活可溶的鸟苷酸环化酶的，这使得环状GMP增加，从而造成舒张。
因此要确定出大鼠主动脉环中该介质的含量，以证明化合物对由可利用的NO的增加而引起的内皮功能失调的保护作用。
按照以上方式制备大鼠的主动脉环。以不同浓度用本发明的化合物进行30分钟的温育，在LAN(3×10-6M)的存在下评价化合物对由ACh(10-5M-1分钟)刺激产生c GMP的影响。所述实验是在异丁基甲基黄嘌呤(10-5M)存在下进行的，其目的是避免由磷酸二酯酶造成的c GMP降解。在液氮中冷冻这些环并维持在-80℃，直至进行测定。用放射性免疫测定方法测定c GMP含量，并用相对于组织中所含蛋白质的量来表示(用Bradford方法测定)。
通过该实施例，使用3×10-7M的例5化合物可使c GMP的产生增加39％，其产生是在LNA存在下由ACh刺激产生的。
例44：药组合物-片剂
制备1000片片剂的配方，每个片剂含10mg剂量
例5化合物 ………………………10g
羟丙基纤维素……………………2g
聚乙烯吡咯烷酮…………………2g
小麦淀粉…………………………10g
乳糖………………………………100g
硬脂酸镁…………………………3g
Claims (15)
1.式(I)所示的化合物或与一种可药用酸的加成盐：
其中：
X代表：
单环或双环，饱和、部分不饱和或芳族杂环，其具有5到12个环原子，含1到3个选自氧，氮和硫的杂原子，但其中至少含一个氮原子，所述杂环通过所述氮原子连接到分子其它部分上，且所述杂环可被选择性取代，
或者是通式-NR2R3表示的基团，其中R2代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，R3代表选择性取代的芳基，1，3-二氢-2H-苯并咪唑-基-2-酮基团，或被具有5到12个环原子，含1到3个选自氧，氮和硫的杂原子，但其中至少含一个氮原子的单环或双环，饱和、部分不饱和或芳族杂环取代的直链或支链(C1-C6)烷基，所述杂环可被选择性取代，
n表0或1，
R1
代表氢原子或一直链或支链(C1-C6)烷基，
Ra代表单键或一直链或支链(C1-C6)亚烷基链，
A代表氮原子或CH基团，但是当Ra代表一单键时，A仅代表CH基团，当n代表0时，A仅代表氮原子，
E代表氮原子或CRe基团，其中Re代表氢原子或与W的碳原子相连的键，
应当理解的是A和E基团中至少有一个代表氮原子，
Rb代表单键或直链或支链(C1-C6)亚烷基链，其中一个碳原子选择性被氧原子或硫原子替代，
W代表芳基或杂芳基，各基团选择性被取代，
应当理解的是：
-“芳基基团”指的是选自苯基，联苯基，双环[4.2.0]八-1，3，5-三烯基，萘基，二氢萘基，四氢萘基，2，3-二氢化茚基和茚基的基团，
-“杂芳基”指的是在以上所限定的芳基中含1-3个选自氧，氮和硫的相同或不同的杂原子，
-与“杂环”，“芳基”或“杂芳基”相关的“选择性取代”指的是被一个或多个选自卤素，直链或支链(C1-C6)烷基，羟基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，巯基，直链或支链(C1-C6)烷硫基，直链或支链(C1-C6)三卤代烷基，氰基，硝基，氨基，直链或支链(C1-C6)烷氨基，其中各个烷基部分具有1到6个碳原子并为直链或支链的二烷氨基，和亚甲二氧基的相同或不同基团选择性取代。
2.如权利要求1的式(I)化合物或与一种可药用酸的加成盐，其特征在于其代表式(IA)表示的化合物：
其中X，R1，Ra，A，E，Rb和W为如权利要求1所定义。
3.如权利要求1的式(I)化合物或与一种可药用酸的加成盐，其特征在于X代表单环或双环，饱和、部分不饱和或芳族杂环，其具有5到12个环原子，含1到3个选自氧，氮和硫的杂原子，但其中至少含一个氮原子，所述杂环通过所述氮原子连接到分子其它部分上，且所述杂环可被选择性取代。
4.如权利要求1的式(I)化合物或与一种可药用酸的加成盐，其特征在于X代表通式-NR2R3表示的基团，其中R2代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，R3代表选择性取代的芳基，1，3-二氢-2H-苯并咪唑-基-2-酮基团，或被具有5到12个环原子，含1到3个选自氧，氮和硫的杂原子，但其中至少含一个氮原子的单环或双环，饱和、部分不饱和或芳族杂环取代的直链或支链(C1-C6)烷基，所述杂环可被选择性取代。
5.如权利要求1-3之一的式(I)化合物或与一种可药用酸的加成盐，其特征在于X代表选择性被如式(I)中所定义的一个或多个基团取代的1-吲哚基。
6.如权利要求1-3之一的式(I)化合物或与一种可药用酸的加成盐，其特征在于X代表选择性被式(I)所定义的一个或多个基团取代的2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基。
7.如权利要求1-3之一的式(I)化合物或与一种可药用酸的加成盐，其特征在于X代表通式-NR2R3所表示的基团，其中R2代表氢原子，R3代表选择性被取代的苯基。
8.如权利要求1的式(I)化合物或与一种可药用酸的加成盐，其特征在于W代表杂芳基。
9.如权利要求1-3之一的式(I)化合物或与一种可药用酸的加成盐，其特征在于W代表苯并呋喃或吲哚基。
10.如权利要求1的式(I)化合物或与一种可药用酸的加成盐，其特征在于-Rb-W一起形成芳氧基烷基，其中烷基部分具有1到5个碳原子，并为直链或支链形的，芳基部分是被选择性取代的。
11.如权利要求1的式(I)化合物为：
-3-苯胺基-4-({2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}氨基)-3-环丁烯-1，2-二酮及其甲磺酸盐，
-3-(4-氯代苯胺基)-4-({2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}氨基)-3-环丁烯-1，2-二酮及其甲磺酸盐，
-3-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-4-({2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}氨基)-3-环丁烯-1，2-二酮及其甲磺酸盐，
-3-({1-[2-(1-苯并呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基}氨基)-4-(4-氟代苯胺基)-3-环丁烯-1，2-二酮及其甲磺酸盐，
-4-{[2-({1-[2-(1-苯并呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基}氨基)-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基]氨基}苄腈及其甲磺酸盐，
-3-[(2-{4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)氨基]-4-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)氨基]-3-环丁烯-1，2-二酮及其甲磺酸盐，
-3-(5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-1-基)-4-({2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}氨基)-3-环丁烯-1，2-二酮及其二氢氯化物，
-3-[(2-{4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)氨基]-4-(5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-1-基)-3-环丁烯-1，2-二酮及其二氢氯化物，
-3-[(2-{4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)氨基]-4-(4，5，6-三甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-3-环丁烯-1，2-二酮及其甲磺酸盐，
-3-(6-氯代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-4-[(2-{4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)氨基]-3-环丁烯-1，2-二酮及其甲磺酸盐，
-3-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-4-[({1-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-哌啶基}甲基)氨基]-3-环丁烯-1，2-二酮及其氢氯化物，
-3-(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-4-[(2-{4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)氨基]-3-环丁烯-1，2-二酮及其甲磺酸盐，
-3-[(2-{4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)氨基]-4-(6-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-3-环丁烯-1，2-二酮及其甲磺酸盐，和
-3-(4，5-二甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-4-[(2-{4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)氨基]-3-环丁烯-1，2-二酮及其甲磺酸盐。
12.制备如权利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于用式(II)表示的化合物作起始原料：
使式(II)代表的化合物与式(III)代表的胺反应：
X-H (III)
以得到式(IV)代表的化合物：
其中通式(II)-(IV)中的G和X具有相同的含义，它们具体定义为：
G代表直链或支链(C1-C4)烷基，
X代表：
单环或双环，饱和、部分不饱和或芳族杂环，其具有5到12个环原子，含1到3个选自氧，氮和硫的杂原子，但其中至少含一个氮原子，所述杂环通过所述氮原子连接到分子其它部分上，且所述杂环可被选择性取代，
或者是通式-NR2R3表示的基团，其中R2代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，R3代表选择性取代的芳基，1，3-二氢-2H-苯并咪唑-基-2-酮基团，或被具有5到12个环原子，含1到3个选自氧，氮和硫的杂原子，但其中至少含一个氮原子的单环或双环，饱和、部分不饱和或芳族杂环取代的直链或支链(C1-C6)烷基，所述杂环可被选择性取代，
用式(V)代表的化合物处理式(IV)代表的化合物：
其中
n代表0或1，
R1
代表氢原子或一直链或支链(C1-C6)烷基，
Ra代表单键或一直链或支链(C1-C6)亚烷基链，
Rb代表单键或直链或支链(C1-C6)亚烷基链，其中一个碳原子选择性被氧原子或硫原子替代，
A代表氮原子或CH基团，但是当Ra代表一单键时，A仅代表CH基团，当n代表0时，A仅代表氮原子，
E代表氮原子或CRe基团，其中Re代表氢原子或与W的碳原子相连的键，
应当理解的是A和E基团中至少有一个代表氮原子，
W代表芳基或杂芳基，各基团选择性被取代，
以得到如式(I)所定义的化合物：
如果需要的话，用传统的纯化技术纯化式(I)表示的化合物，如果需要的话，用可药用酸将其转化为加成盐。
13.一种药物组合物，包括作为活性组分的至少一种如权利要求1到11中任何一项的式(I)化合物，并与一种或多种惰性，无毒，可药用赋形剂或载体结合。
14.权利要求13的药物组合物用于制备治疗已知的内皮功能失调导致的疾病或病理情况的药物的用途。
15.如权利要求14的用途，其中所述疾病或病理情况选自：动脉粥样硬化损害的发展，扩展和并发症，血管分流手术，血管扩张，血管重渗透和心脏移植后的血管并发症和心肌或外周局部缺血，心功能不全和肺动脉高压。
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