NO320702B1 - Nye cyklonbutendionforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem - Google Patents

Nye cyklonbutendionforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem Download PDF

Info

Publication number
NO320702B1
NO320702B1 NO20014945A NO20014945A NO320702B1 NO 320702 B1 NO320702 B1 NO 320702B1 NO 20014945 A NO20014945 A NO 20014945A NO 20014945 A NO20014945 A NO 20014945A NO 320702 B1 NO320702 B1 NO 320702B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
ethyl
amino
piperidinyl
dione
Prior art date
Application number
NO20014945A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20014945D0 (no
NO20014945L (no
Inventor
Jean-Louis Peglion
Jean-Paul Vilaine
Nicole Villeneuve
Christophe Poitevin
Marie-Pierre Bourguignon
Catherine Thollon
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of NO20014945D0 publication Critical patent/NO20014945D0/no
Publication of NO20014945L publication Critical patent/NO20014945L/no
Publication of NO320702B1 publication Critical patent/NO320702B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye cyklobutendionforbin-delser, en fremgangsmåte ved deres fremstilling og farma-søytiske sammensetninger inneholdende dem.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse er nyttige i behandlingen av sykdommer eller patologiske tilstander hvor endotelial dysfunksjon er kjent å være en patogen og/eller forverrende mekanisme. Slike patologier er: aterosklerose, eksistensen av vaskulære risikofaktorer (dyslipidemi, diabetes, systemisk arteriell hypertensjon), de forskjellige kliniske former av myokard- eller perifer iskemi, hjerteinsuffisiens og de forskjellige former av pulmonar arteriell hypertensjon. Forbindelsene er også nyttige i behandlingen av pasienter som undergår hjerte-transplantasjon eller vaskulær repermeabilisasjon, så som en bypass, trombolyse eller arteriell dilatasjon med eller uten en stent.
En reduksjon i den vaskulære tilgjengelighet av nitrogen-monoksid (NO) utgjør hovedmekanismen for endotelial dysfunksjon observert i sykdommene og de patologiske til-stan-der nevnt over og forklarer dens patogene rolle { Cardiovasc. Res., 1999, 43, 572; Coronary. Art. Dis. 1999, 10, 277; Coronary. Art. Dis., 1999, 10, 301; Coronary. Art. Dis., 1999, 10, 287; Coronary. Art. Dis., 1999, 10, 295).
I de nevnte patologiske tilstander kan den endoteliale dysfunksjon faktisk resultere fra to hovedmekanismer: 1) inadekvat produksjon av NO assosiert med hemming av endotelial NO-syntase av endogene inhibitorer, så som ADMA (asymmetrisk dimetylarginin), hvis plasmakonsentrasjon øker i pasienter som foreviser kardiovaskulære risikofaktorer ( Cardio- vasc. Res., 1999, £3, 542; Hypertension, 1997, 29, 242; Circulation, 1997, 95, 2068), 2) inaktivering av NO av superoksidanionet (O2") , hvis produksjon økes i patologiske tilstander { Cardiovasc. Res., 1999, 43_, 562; Eur. J Biochem. 1997, 245, 541; J. Clin. Invest., 1993, 912546).
Under normale tilstander fremkaller NO viktige effekter så som: 1) regulering av arteriell vasomotrisitet ved hjelp av sin vasodilatoreffekt ( N Engl. J Med., 1993, 329, 2002; Nature, 1980, 288, 373), 2) begrensning av plateadhesjon og aggregering (Trends Pharmacol. Sei., 1991, 12, 87), 3) kontroll av adhesjonen av levkocytter og monocytter til endotelceller ( Proe. Nati Acad. Sei. USA, 1991, 88, 4651), 4) hemming av proliferasjonen av vaskulære glattmuskelceller { Cardiovasc. Res., 1999, 43, 580, Circulation, 1993, 87 V51), som forklarer hvorfor mangelen på NO i arterie-veggen er fordelaktig for patologiske fenomener, så som vasokonstriksjon, trombose, lipidakkumulering og prolife-ras jon av vaskulære glattmuskelceller.
In vitro-eksperimenter har gjort det mulig å vise at forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse er i stand til å begrense den endoteliale dysfunksjon og reduserer vaskulær tilgjengelighet av NO som ble indusert ved tester som involverer de to fysiopatologiske mekanismer som allerede er nevnt: hemming av endotelial NO-syntase og oksidativt stress som skyldes produksjon av 02~.
Ved siden av det faktum at de er nye er forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse, i kraft av deres spesifikke farmakologiske aktivitet, hvilken er i stand til å begrense utviklingen av endotelial dysfunksjon, nyttige i forebyggingen av utviklingen, utbredelsen og komplikasjonene ved aterosklerotiske lesjoner, spesielt i pasienter som utviser en vaskulær risikofaktor (dyslipidemi, diabetes, arteriell hypertensjon), og i behandling av de forskjellige kliniske former av myokard- eller perifert iskemi, hjerteinsuffisiens og de forskjellige former av pulmonar arteriell hypertensjon. Forbindelsene anvendes også for forebygging av vaskulære komplikasjoner (spasme, trombose, restenose, ak-selerert aterosklerose) i pasienter som under-går en bypass, vaskulær dilatasjon med eller uten en stent eller andre former for vaskulær repermeabilisasjon og også hjertetransplantasjon.
Mer spesielt vedrører den foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel (I) :
hvori:
X representerer:
- en bicyklisk heterocykel, valgt blant dihydroindol eller dihydropyrrolopyridin, heterocykelen er bundet til resten av molekylet av nitrogenatomet, og heterocykelen er eventuelt substituert, - eller en gruppe med formel -NR2R3 hvori R2 representerer et hydrogenatom, og R3 representerer en arylgruppe eventuelt substituert, en 1,3-dihydro-2H-benzimidazolyl-2-on-gruppe, eller et lineær eller forgrenet (Ci-Ce)alkyl substituert med cyklobentenpyridin som eventuelt er substituert,
n representerer null eller 1,
Ri representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet (C1-C6) alkylgruppe,
Ra representerer en enkeltbinding eller en lineær eller forgrenet (C1-C6) alkylenkjede,
A representerer et nitrogenatom eller en CH-gruppe, men A representerer bare en CH-gruppe når Ra representerer en enkeltbinding, og A representerer bare et nitrogenatom når n representerer null,
E representerer et nitrogenatom eller en CRe-gruppe hvori Re representerer enten et hydrogenatom, eller en bin-ding til et karbonatom i W,
det er forstått at minst en av gruppene A og E representerer et nitrogenatom,
Rb representerer en enkeltbinding eller en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkylenkjede, hvorav ett av karbonatomene eventuelt er erstattet av et oksygenatom,
W representerer en aryl- eller heteroarylgruppe, hver av disse grupper er eventuelt substituerte,
deres optiske isomerer, deres hydrater, deres solvater og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre,
det er forstått at:
- "arylgruppe" er fenyl,
- "heteroarylgruppe" er forstått å bety en benzofuryl-eller indolylgruppe, - "eventuelt substituert", når forbundet med "heterocykel", "arylgruppe" eller "heteroarylgruppe", er forstått å bety eventuelt substituert med en eller flere identiske eller forskjellige grupper valgt fra halogen, lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkoksy, cyano, nitro og metylendioksy, - "optiske isomerer" er forstått å bety enantiomerene og diastereoisomerene.
Blant de farmasøytisk akseptable syrer, kan det nevnes de ikke-begrensende eksempler saltsyre, hydrobromsyre, svovel-syre, fosforsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, melkesyre, pyrodruesyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumarsyre, vinsyre, maleinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, oksalsyre, metansulfonsyre, kamfersyre.
Forbindelsene av oppfinnelsen er fortrinnsvis forbindelsene med formel (IA):
hvori X, Ri, Ra, A, E, Rb og W er som definert for formel (I) •
I henhold til en fordelaktig utførelse av oppfinnelsen er de foretrukne forbindelser forbindelsene med formel (I) hvori X representerer en heterocykel som definert for formel (I).
I henhold til en annen fordelaktig utførelse er de foretrukne forbindelser av oppfinnelsen forbindelsene med formel (I) hvori X representerer en gruppe med formel - NR2R3 som definert for formel (I).
Spesielt fordelaktig er de foretrukne forbindelser av oppfinnelsen forbindelsene med formel (I) hvori X representerer en 1-indolinyl gruppe eller 2,3-dihydro-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-l-ylgruppe, hver av disse grupper er eventuelt substituerte med en eller flere grupper som definert for formel (I).
Også spesielt fordelaktig er de foretrukne forbindelser av oppfinnelsen forbindelsene med formel (I) hvori X representerer en gruppe med formel -NR2R3 hvori R2 representerer et hydrogenatom og R3 representerer en eventuelt substituert fenylgruppe.
I henhold til en utførelse av oppfinnelsen av interesse er de foretrukne forbindelser av oppfinnelsen forbindelsene med formel (I) hvori W representerer en heteroarylgruppe, og fordelaktig representerer W en benzofuryl- eller indolylgruppe.
I henhold til en annen utførelse av oppfinnelsen av interesse er de foretrukne forbindelser av oppfinnelsen forbindelsene med formel (I) hvori -Rb-W sammen danner en aryloksyalkylgruppe hvor alkylenheten har fra 1 til 5 karbonatomer og er lineær eller forgrenet og arylenheten er eventuelt substituert.
De foretrukne forbindelser av oppfinnelsen er:
- 3-anilino-4-({2-[4-(fenoksymetyl)-1-piperidinyl]etyl}ami-no)-3-cyklobuten-l,2-dion og dets metansulfonat, - 3-(4-kloranilino)-4-({2-[4-(fenoksymetyl)-1-piperidi-nyl] etyl}amino) -3-cyklobuten-l, 2-dion og dets metansulfonat, - 3-(2,3-dihydro-ltf-indol-l-yl)-4-({2-[4-(fenoksymetyl)-1-piperidinyl]etyl}amino)-3-cyklobuten-l,2-dion og dets me-tansulf onat, - 3-({1-[2-(l-benzofuran-3-yl)etyl]-4-piperidinyl}amino)-4-(4-fluoranilino)-3-cyklo-buten-l,2-dion og dets metansulfonat, - 4-{[2-({l-[2-(l-benzofuran-3-yl)etyl]-4-piperidinyl}ami-no) -3, 4-diokso-l-cyklobuten-l-yl]amino}benzonitril og dets metansulfonat, - 3-[(2-{4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]-1-piperidinyl}etyl)ami-no] -4-[(2-okso-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl)amino]-3-cyklobuten-1,2-dion og dets metansulfonat - 3-(5-metoksy-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[2, 3-c]pyridin-l-yl) - 4-({2-[4-(fenoksymetyl)-1-piperidinyl]etyl}amino)-3-cyklobuten-l, 2-dion og dets dihydroklorid, - 3-[(2-{4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]-1-piperidinyl}etyl)ami-no] -4-(5-metoksy-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl)-3-cyklobuten-l,2-dion og dets dihydroklorid - 3-[(2-{4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]-1-piperidinyl}etyl)ami-no] -4-(4,5,6-trimetoksy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-3-cyklobuten-l, 2-dion og dets metansulfonat, - 3-(6-klor-2, 3-dihydro-lH-indol-l-yl)-4-[(2-{4-[2-(4-fluorfenoksy)-etyl]-1-piperidinyl}etyl)amino]-3-cyklobuten-1,2-dion og dets metansulfonat, - 3- (2, 3-dihydro-ltf-indol-l-yl) -4- [ ({1- [2- (lff-indol-3-yl)etyl]-3-piperidinyl}metyl)amino]-3-cyklobuten-l,2-dion og dets hydroklorid, - 3-(5,6-dimetoksy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-4-[(2-{4-[2-(4-fluor-fenoksy)etyl]-1-piperidinyl}etyl)amino]-3-cyklobuten-l, 2-dion og dets metansulfonat, - 3-[(2-{4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]-1-piperidinyl}etyl)ami-no] -4-(6-metoksy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-3-cyklobuten-1,2-dion og dets metansulfonat og - 3-(4,5-dimetoksy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-4-[(2-{4-[2-(4-fluor-fenoksy)etyl]-1-piperidinyl}etyl)amino]-3-cyklobuten-l, 2-dion og dets metansulfonat.
Isomerene, hydratene, solvatene og addisjonssaltene med en farmasøytisk akseptabel syre av de foretrukne forbindelser av oppfinnelsen danner en vesentlig del av oppfinnelsen.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også en fremgangsmåte ved fremstillingen av forbindelser med formel (I), karakterisert ved at det anvendes som startmateriale en forbindelse med formel (II):
hvori G representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C4) alkylgruppe, forbindelsen med formel (II) reageres med et amin med formel (III): hvori X er som definert for formel (I), for å gi en forbindelse med formel (IV):
hvori X og G er som definert tidligere,
forbindelsen med formel (IV) behandles med en forbindelse med formel (V):
hvori n, Ri, Ra, Rb, A, E og W er som definert for formel
(I),
for å gi forbindelser med formel (I) som definert:
forbindelsene med formel (I) renses, om nødvendig, i henhold til en konvensjonell renseteknikk, kan, hvis ønsket, separeres til sine forskjellige isomerer i henhold til en konvensjonell separationsteknikk, og konverteres, hvis ønsket, til addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre.
Forbindelsene med formlene (II), (III) og (V) er enten kom-mersielle produkter eller erholdes i henhold til konvensjo-nelle metoder i organisk syntese.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse er nyttige i behandlingen av sykdommer eller patologiske tilstander hvor endotelial dysfunksjon er kjent. Følgelig er, i kraft av deres spesifikke farmakologiske aktivitet, forbindelsene av oppfinnelsen nyttige i forebyging av utviklingen, utbredelsen og komplikasjonene ved aterosklerotiske lesjoner, i behandlingen av myokard- eller perifer iskemi, hjerteinsuffisiens, pulmonar arteriell hypertensjon, og i forebyggingen av vaskulære komplikasjoner etter vaskulær bypass, vaskulær dilatasjon, vaskulær repermeabilisasjon og hjertetransplantasjon.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også farmasøytiske sammensetninger omfattende som aktiv ingrediens minst en forbindelse med formel (I), en optisk isomer, et hydrat eller solvat eller et addisjonssalt derav med en farmasøy-tisk akseptabel syre, i kombinasjon med en eller flere inerte, ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable eksipienser eller bærere.
Blant de farmasøytiske sammensetninger i henhold til oppfinnelsen, kan det nevnes mer spesielt de som er egnet for oral, parenteral (intravenøs, intramuskulær eller subku-tan), per- eller transkutan, nasal, rektal, perlingval, ok-ulær eller respiratorisk administrasjon, og spesielt tabletter eller dragéer, sublingvale tabletter, myke gelatinkapsler, harde gelatinkapsler, suppositorier, kremer, sal-ver, dermale geler, injiserbare eller drikkbare preparater, aerosoler, øye- eller nesedråper.
Den nyttige dosering varies i henhold til pasientens alder og vekt, administrasjonsruten, forstyrrelsens natur og al-vorlighet, og ora noen assosierte behandlinger tas, og strekker seg fra 1 mg til 200 mg per dag i en eller flere administrasj oner.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen, men begren-ser den på ingen måte. De anvendte startmaterialer er kjente produkter eller fremstilles i henhold til kjente prose-dyrer. De forskjellige fremstillinger gir synteseinter-mediater for anvendelse i fremstillingen av forbindelsene av oppfinnelsen.
Strukturene til forbindelsene beskrevet i eksempelene ble bestemt i henhold til de vanlige spektrofotometriske tek-nikker (infrarød, kjernemagnetisk resonans, massespektro-metri, etc.).
Smeltepunktene ble bestemt ved å anvende en Kofler-varmeplate (K.) eller en varmeplate under et mikroskop (M.K.).
EKSEMPEL 1 : 3- anilino- 4-({ 2-[ 4-( fenoksymetyl)- 1- piperi-dinyl] etyl} amino)- 3- cyklobuten- l, 2- dion og dets metansulfonat
Trinn 1; 4- anilino- 3- etoksy- 3- cyklobuten- l, 2- dion
0,01 mol anilin tilsettes til en løsning av 0,01 mol 3,4-dietoksy-3-cyklobuten-l,2-dion i 30 ml vannfri etanol. Blandingen reflukseres i 12 timer og presipitatet som dannes filtreres fra mens det er varmt. Det resulterende residu stivner i nærvær av eter som setter det forventede produkt istand til å bli isolert.
Smeltepunkt (K): 110°C
Trinn 2: 3- anilino- 4-({ 2-[ 4-( fenoksymetyl)- 1- piperidi-nyl] etyl} amino)- 3- cyklobuten- l, 2- dion og dets metansulfonat
0,01 mol av produktet erholdt i trinn 1 og 0,01 mol 2-[4-(fenoksymetyl)-1-piperidinyl]etylamin i 66 ml vannfri etanol reflukseres i 18 timer. Det resulterende presipitat
filtreres fra mens det er varmt og tørkes for å gi det forventede produkt, som konverteres til sitt metansulfonatsalt ved virkningen av en løsning med 1,5 ekvivalenter metansulfonsyre i metanol ved refluks i 2 timer.
Smeltepunkt (M.K.): 258-262°C
EKSEMPEL 2: 3-( 4- fluoranilino)- 4-({ 2-[ 4-( fenoksymetyl)- 1-piperidinyl] etyl) amino)- 3- cyklobuten- l, 2- dion og dets metansulfonat
Trinn 1: 3- etoksy- 4-( 4- fluoranilino)- 3- cyklobuten- l, 2- dion
Produktet erholdes i henhold til prosessen beskrevet i trinn 1 i eksempel 1 ved å anvende p-fluoranilin i stedet for anilin.
Smeltepunkt (K): 180°C
Trinn 2: 3-( 4- fluoranilino)- 4-({ 2-[ 4-( fenoksymetyl)- 1-piperidinyl] etyl} amino)- 3- cyklobuten- l, 2- dion og dets metansulfonat
Produktet erholdes i henhold til prosessen beskrevet i trinn 2 i eksempel 1 ved å anvende forbindelsen beskrevet i i det foregående trinn.
Smeltepunkt (M.K.): 218-221°C
EKSEMPEL 3: 3-( 4- kloranilino)- 4-(( 2-[ 4-( fenoksymetyl)- 1-piperidinyl] etyl) amino)- 3- cyklobuten- l, 2- dion og dets metansulfonat
Trinn 1: 4-( 4- kloranilino)- 3- etoksy- 3- cyklobuten- l, 2- dion
Produktet erholdes i henhold til prosessen beskrevet i trinn 1 i eksempel 1 ved å anvende p-kloranilin i stedet for anilin.
Smeltepunkt (K): 149°C
Trinn 2: 3-( 4- kloranilino)- 4-({ 2-[ 4-( fenoksymetyl)- 1-piperidinyl] etyl} amino)- 3- cyklobuten- l, 2- dion og dets metansulfonat
Produktet erholdes i henhold til prosessen beskrevet i trinn 2 i eksempel 1 ved å anvende forbindelsen beskrevet i det foregående trinn.
Smeltepunkt (M.K.): 243-246°C
EKSEMPEL 4: 4-{[ 3, 4- diokso- 2-({ 2-[ 4-( fenoksymetyl)- 1-piperidinyl] etyl} amino)- 1- cyklobuten- l- yl] amino} benzonitril og dets metansulfonat
Trinn 1: 4-(4-cyanoanilino)-3-etoksy-3-cyklobuten-l,2-dion
Produktet erholdes i henhold til prosessen beskrevet i trinn 1 i eksempel 1 ved å anvende p-cyanoanilin i stedet for anilin.
Smeltepunkt (K): 230°C
Trinn 2: 4-{[ 3, 4- diokso- 2-({ 2-[ 4-( fenoksymetyl)- 1- piperi-dinyl] etyl} amino)- 1- cyklobuten- l- yl] amino} benzonitril og dets metansulfonat
Produktet erholdes i henhold til prosessen beskrevet i trinn 2 i eksempel 1 ved å anvende forbindelsen beskrevet i det foregående trinn.
Smeltepunkt (M.K.): 295-299°C
EKSEMPEL 5: 3-( 2, 3- dihydro- lH- indol- l- yl)- 4-({ 2-[ 4-( fenoksymetyl) - 1- piperidinyl] etyl} amino)- 3- cyklobuten- l, 2- dion og dets metansulfonat
Trinn 1: 3- etoksy- 4-( indolin- l- yl)- 3- cyklobuten- l, 2- dion
Produktet erholdes i henhold til prosessen beskrevet i trinn 1 i eksempel 1 ved å anvende indolin i stedet for anilin.
Smeltepunkt (K): 204°C
Trinn 2: 3-( 2, 3- dihydro- lH- indol- l- yl)- 4-({ 2-[ 4-( fenoksymetyl)- 1- piperidinyl] etyl} amino)- 3- cyklobuten- l, 2- dion og dets metansulfonat
Produktet erholdes i henhold til prosessen beskrevet i trinn 2 i eksempel 1 ved å anvende forbindelsen beskrevet i det foregående trinn.
Smeltepunkt (M.K.): 209-213°C
EKSEMPEL 6: 3- anilino- 4-({ 1-[ 2-( l- benzofuran- 3- yl) etyl]- 4-piperidinyl) amino)- 3- cyklobuten- l, 2- dion og dets metansulfonat
Produktet erholdes i henhold til prosessen i trinn 2 i eksempel 1, men ved å anvende som substrat produktet fra trinn 1 i eksempel 1 og 1-[2-(l-benzofuran-3-yl)etyl]4-piperidinylamin.
Smeltepunkt (M.K.): 276-280°C
EKSEMPEL 7: 3-({ 1-[ 2-( l- benzofuran- 3- yl) etyl]- 4- piperidi-nyl} amino)- 4-( 4- fluoranilino)- 3- cyklobuten- l, 2- dion og dets metansulfonat
Produktet erholdes i henhold til prosessen i eksempel 6 ved å anvende produktet fra trinn 1 i eksempel 2 i stedet for produktet fra trinn 1 i eksempel 1.
Smeltepunkt (M.K.): 266 -271°C
EKSEMPEL 8: 3-({ 1-[ 2-( 1- benzofuran- 3- yl) etyl]- 4- piperidi-nyl} amino)- 4-( 4- kloranilino)- 3- cyklobuten- l, 2- dion og dets metansulfonat
Produktet erholdes i henhold til prosessen i eksempel 6 ved å anvende produktet fra trinn 1 i eksempel 3 i stedet for produktet fra trinn 1 i eksempel 1.
Smeltepunkt (M.K.): 283 -287°C
EKSEMPEL 9: 4-{[ 2-({ 1-[ 2-( l- benzofuran- 3- yl) etyl]- 4- piperi-dinyl} amino) - 3, 4- diokso- l- cyklobuten- l- yl] amino} benzonitril og dets metansulfonat
Produktet erholdes i henhold til prosessen i eksempel 6 ved å anvende produktet fra trinn 1 i eksempel 4 i stedet for produktet fra trinn 1 i eksempel 1.
Smeltepunkt (M.K.): 295 - 299°C
EKSEMPEL 10: 3-(( 1-[ 2-( 1- benzofuran- 3- yl) etyl]- 4- piperi-dinyl} amino)- 4-( 2, 3- dihydro- lH- indol- l- yl)- 3- cyklobuten-1, 2- dion og dets metansulfonat
Produktet erholdes i henhold til prosessen i eksempel 6 ved å anvende produktet fra trinn 1 i eksempel 5 i stedet for produktet fra trinn 1 i eksempel 1.
Smeltepunkt (M.K.): 265-270°C
EKSEMPEL 11; 3-( 4- kloranilino)- 4-[( 2-{ 4-[ 2-( 4- fluorfenoksy) etyl]- 1- piperidinyl}- etyl) amino]- 3- cyklobuten- l, 2- dion og dets metansulfonat
Produktet erholdes i henhold til prosessen i eksempel 1 ved å anvende p-kloranilin som substrat i trinn 1 og 2-{4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]-1-piperidinyl}etylamin som substrat i trinn 2.
Smeltepunkt: 215-219°C
EKSEMPEL 12: 3-[( 2-{ 4-[ 2-( 4- fluorfenoksy) etyl]- 1- piperi-dinyl} etyl) amino]- 4-( 4- nitroanilino)- 3- cyklobuten- l, 2- dion og dets metansulfonat
Produktet erholdes i henhold til prosessen i eksempel 1 ved å anvende p-nitroanilin som substrat i trinn 1 og 2-{4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]-1-piperidinyl}etylamin som substrat i trinn 2.
Smeltepunkt: 223-227°C
EKSEMPEL 13: 3-[( 2-{ 4-[ 2-( 4- fluorfenoksy) etyl]- 1- piperi-dinyl} etyl) amino]-4-( 5- nitro- 2, 3- dihydro- lH- indol- l- yl)- 3-cyklobuten- 1, 2- dion og dets metansulfonat
Produktet erholdes i henhold til prosessen i eksempel 1 ved å anvende 5-nitroindolin som substrat i trinn 1 og 2-{4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]-1-piperidinyl}etylamin som substrat i trinn 2.
Smeltepunkt: 232-235°C
EKSEMPEL 14: 3-[( 2- okso- 2, 3- dihydro- lH- benzimidazol- 5-yl) amino]- 4-({ 2-[ 4-( fenoksymetyl)- 1- piperidinyl] etyl} ami-no)- 3- cyklobuten- l, 2- dion og dets metansulfonat
Produktet erholdes i henhold til prosessen i eksempel 1 ved å anvende 5-amino-l,3-dihydro-2tf-benzimidazol-2-on som substrat i trinn 1.
Smeltepunkt: 176-180°C
EKSEMPEL 15: 3-[( 2-{ 4-[ 2-( 4- fluorfenoksy) etyl]- 1- piperi-dinyl} etyl) amino]- 4-[( 2- okso- 2, 3- dihydro- lH- benzimidazol- 5-yl) amino]- 3- cyklobuten- l, 2- dion og dets metansulfonat
Produktet erholdes i henhold til prosessen i eksempel 1 ved å anvende 5-amino-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on som substrat i trinn 1 og 2-{4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]-1-piperi-dinyl Jetylamin som substrat i trinn 2.
Smeltepunkt: 184-188°C
EKSEMPEL 16: 3-( 6, 7- dihydro- 5H-[ 1, 3] dioksolo[ 4, 5- f] indol- 5-yl)- 4-({ 2-[ 4-( fenoksymetyl)- 1- piperidinyl] etyl} amino)- 3-cyklobuten- 1, 2- dion og dets metansulfonat
Produktet erholdes i henhold til prosessen i eksempel 1 ved å anvende 6, 7-dihydro-5H-[1,3]dioksolo[4, 5- f]indol som substrat i trinn 1.
Smeltepunkt: 193-196°C
EKSEMPEL 17: 3-( 5- metoksy- 2, 3- dihydro- lH- pyrrolo[ 2, 3- c] pyridin- l- yl)- 4-(( 2-[ 4-( fenoksymetyl)- 1- piperidinyl] etyl} ami-no) - 3- cyklobuten- l, 2- dion og dets dihydroklorid
Produktet erholdes i henhold til prosessen i eksempel 1 ved å anvende 5-metoksy-2, 3-dihydro-lff-pyrrolo [2, 3-c]pyridin som substrat i trinn 1.
Smeltepunkt: 190-195°C
EKSEMPEL 18: 3-[( 2-{ 4-[ 2-( 4- fluorfenoksy) etyl]- 1- piperi-dinyl} etyl) amino]- 4-( 5- metoksy- 2, 3- dihydro- lH- pyrrolo[ 2, 3-c] pyridin- l- yl)- 3- cyklobuten- l, 2- dion og dets dihydroklorid
Produktet erholdes i henhold til prosessen i eksempel 1 ved å anvende 5-metoksy-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin som substrat i trinn 1 og 2-{4-[2-(4-fluor-fenoksy)etyl]-1-piperidinyl}etylamin som substrat i trinn 2.
Smeltepunkt: 224-228°C
EKSEMPEL 19: 3-( 5- fluor- 2, 3- dihydro- lH- indol- l- yl)- 4-[( 2-{ 4-[ 2-( 4- fluorfenoksy)- etyl]- 1- piperidinyl} etyl) amino]-3-cyklobuten- 1, 2- dion og dets metansulfonat
Produktet erholdes i henhold til prosessen i eksempel 1 ved å anvende 5-fluorindolin som substrat i trinn 1 og 2-{4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]-1-piperidinylJetylamin som substrat i trinn 2.
Smeltepunkt: 166-170°C
EKSEMPEL 20: 3-[( 2-{ 4-[ 2-( 4- fluorfenoksy) etyl]- 1- piperi-dinyl ) etyl) amino]- 4-( 4, 5, 6- trimetoksy- 2, 3- dihydro- lH- indol-l- yl)- 3- cyklobuten- l , 2- dion og dets metansulfonat Produktet erholdes i henhold til prosessen i eksempel 1 ved å anvende 4,5,6-trimetoksy-indolin som substrat i trinn 1 og 2-{4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]-1-piperidinyl}-etylamin som substrat i trinn 2.
Smeltepunkt: 176-180°C
EKSEMPEL 21: 3-( 2, 3- dihydro- lH- indol- l- yl)- 4-[( 2-{ 4-[ 2-( 4-fluorfenoksy) etyl]- 1- piperidinyl} etyl) amino]- 3- cyklobuten-1, 2- dion og dets metansulfonat
Produktet erholdes i henhold til prosessen i eksempel 1 ved å anvende indolin som substrat i trinn 1 og 2-{4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]-1-piperidinyl}etylamin som substrat i trinn 2.
Smeltepunkt: 182-186°C
EKSEMPEL 22: 3-( 6- klor- 2, 3- dihydro- lH- indol- l- yl)- 4-[( 2-{ 4-[ 2-( 4- fluorfenoksy)- etyl]- 1- piperidinyl} etyl) amino]- 3- cyklobuten- l, 2- dion og dets metansulfonat
Produktet erholdes i henhold til prosessen i eksempel 1 ved å anvende 6-klorindolin som substrat i trinn 1 og 2-{4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]-1-piperidinyl}etylamin som substrat i trinn 2.
Smeltepunkt: 182-186°C
EKSEMPEL 23: 3-[( 2-{4-[2-( 4- fluorfenoksy) etyl]- 1- piperidi-nyl} etyl) amino]- 4-( 5- metoksy- 2, 3- dihydro- lH- indol- l- yl)- 3-cyklobuten- 1, 2- dion og dets metansulfonat
Produktet erholdes i henhold til prosessen i eksempel 1 ved å anvende 5-metoksyindolin som substrat i trinn 1 og 2-{4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]-1-piperidinyl}etylamin som substrat i trinn 2.
Smeltepunkt: 182-185°C
EKSEMPEL 24: 3-[( l-{ 3-[ 2-( 3, 4- difluorfenyl) etoksy] propyl}-4- piperidinyl) amino]-4-( 2, 3- dihydro- lH- indol- l- yl)- 3- cyklobuten- l, 2- dion og dets hydroklorid
Produktet erholdes i henhold til prosessen i eksempel 1 ved å anvende indolin som substrat i trinn 1 og l-{3-[2-(3,4-difluorfenyl)etoksy]propyl}-4-piperidinamin som substrat i trinn 2.
Smeltepunkt: 250-254°C
EKSEMPEL 25: 3-( 5- klor- 2, 3- dihydro- lH- indol- l- yl)- 4-[( 2-{ 4-[ 2-( 4- fluorfenoksy)- etyl]- 1- piperidinyl} etyl) amino]- 3- cyklobuten- l, 2- dion og dets metansulfonat
Produktet erholdes i henhold til prosessen i eksempel 1 ved å anvende 5-klorindolin som substrat i trinn 1 og 2-{4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]-1-piperidinyl}etylamin som substrat i trinn 2.
Smeltepunkt: 167-171°C
EKSEMPEL 26: 3-( 2, 3- dihydro- lH- indol- l- yl)- 4-{[ 2-( 4-{[( 4-fluorbenzyl) oksy] metyl}- 1- piperidinyl) etyl] amino}- 3- cyklobuten- l, 2- dion og dets hydroklorid
Produktet erholdes i henhold til prosessen i eksempel 1 ved å anvende indolin som substrat i trinn 1 og 2-(4-{[(4-fluorbenzyl)oksy]metyl}-1-piperidinyl)etanamin som substrat i trinn 2.
Smeltepunkt: 230-235°C
EKSEMPEL 27: 3-( 2, 3- dihydro- lH- indol- l- yl)- 4-[({ 1-[ 2-( 1H-indol- 3- yl) etyl]- 3- piperidinyl} metyl) amino]- 3- cyklobuten-1, 2- dion og dets hydroklorid
Produktet erholdes i henhold til prosessen i eksempel 1 ved å anvende indolin som substrat i trinn 1 og {1-[2-(lif-indol-3-yl)etyl]-3-piperidinyl}metanamin som substrat i trinn 2.
Smeltepunkt: 237-242°C
EKSEMPEL 28: 3-( 2, 3- dihydro- lH- indol- l^ yl)- 4-[(( 1-[ 2-( 3, 4-dimetoksyfenyl) etyl]- 3- piperidinyl} metyl) amino]- 3- cyklobuten- l, 2- dion og dets hydroklorid
Produktet erholdes i henhold til prosessen i eksempel 1 ved å anvende indolin som substrat i trinn 1 og {l-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl]-3-piperidinyl}metanamin som substrat i trinn 2.
Smeltepunkt: 228-232°C
EKSEMPEL 29: 3-( 5, 6- dimetoksy- 2, 3- dihydro- lH- indol- l- yl)- 4-[( 2-{ 4-[ 2- <4- fluor- fenoksy) etyl]- 1- piperidinyl} etyl) amino]-3- cyklobuten- l, 2- dion og dets metansulfonat
Produktet erholdes i henhold til prosessen i eksempel 1 ved å anvende 5,6-dimetoksy-indolin som substrat i trinn 1 og 2- {4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]-1-piperidinyl}-etylamin som substrat i trinn 2.
Smeltepunkt: 102-106°C
EKSEMPEL 30: 3-(( 1-[ 2-( 1- benzofuran- 3- yl) etyl]- 4- piperidi-nyl ) amino)- 4-( 5- metoksy- 2, 3- dihydro- lH- pyrrolo[ 2, 3-c] pyridin- l- yl)- 3- cyklobuten- l, 2- dion og dets hydroklorid
Produktet erholdes i henhold til prosessen i eksempel 1 ved å anvende 5-metoksy-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin som substrat i trinn 1 og 1-[2-(l-benzofuran-3-yl)etyl]-4-piperidinamin som substrat i trinn 2.
Smeltepunkt: 278-288°C
EKSEMPEL 31: 3-[( 2-{ 4-[ 2-( 4- fluorfenoksy) etyl]- 1- piperi-dinyl} etyl) amino]- 4-( 4- metoksy- 2, 3- dihydro- lH- indol- l- yl)-3- cyklobuten- l, 2- dion og dets metansulfonat
Produktet erholdes i henhold til prosessen i eksempel 1 ved å anvende 4-metoksyindolin som substrat i trinn 1 og 2-{4-
[2-(4-fluorfenoksy)etyl]-1-piperidinyl}etylamin som substrat i trinn 2.
Smeltepunkt: 240-244°C
EKSEMPEL 32:3-[( 2-( 4-[ 2-( 4- fluorfenoksy) etyl]- 1- piperi-dinyl} etyl) amino] - 4- ( 6- metoksy- 2, 3- dihydro- lH- indol- l- yl) - 3- cyklobuten- l, 2- dion og dets metansulfonat
Produktet erholdes i henhold til prosessen i eksempel 1 ved å anvende 6-metoksyindolin som substrat i trinn 1 og 2-{4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]-1-piperidinyl}etylamin som substrat i trinn 2.
Smeltepunkt: 178-182°C
EKSEMPEL 33: 3-( 5- metoksy- 2, 3- dihydro- lH- pyrrolo[ 2, 3-c] pyridin- l- yl)- 4-({ 2-[ 4-( 2, 3, 4- trimetoksybenzyl)- 1- pipe-razinyl] etyl} amino)- 3- cyklobuten- l, 2- dion og dets trihyd-roklorid
Produktet erholdes i henhold til prosessen i eksempel 1 ved å anvende 5-metoksy-2,3-dihydro-lft-pyrrolo[2,3-c]pyridin som substrat i trinn 1 og 2-[4-(2,3,4-trimetoksy-benzyl)-1-piperazinyl]etylamin som substrat i trinn 2.
Smeltepunkt: 181-183°C
EKSEMPEL 34: 3-( 5- metoksy- 2, 3- dihydro- lH- pyrrolo[ 2, 3-c] pyridin- l- yl)- 4-[ 4-( 2, 3, 4- trimetoksybenzyl)- 1- piperazi-nyl]- 3- cyklobuten- l, 2- dion og dets fumarat
Produktet erholdes i henhold til prosessen i eksempel 1 ved å anvende 5-metoksy-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin som substrat i trinn 1 og 4-(2,3,4-trimetoksybenzyl)-1-pi-perazin som substrat i trinn 2.
Produktet konverteres til sitt fumarat ved virkningen av en løsning med fumarsyre.
Smeltepunkt: 190-195°C
EKSEMPEL 35: 3-[( 2-{ 4-[ 2-( 4- fluorfenoksy)- etyl]- 1- piperi-dinyl) - etyl) - amino]-4-{[( 1- metoksy- cyklobuta[ c] pyridin- 6-yl)- metyl]- amino}- 3- cyklobuten- l, 2- dion og dets hemifumarat
Produktet erholdes i henhold til prosessen i eksempel 1 ved å anvende 6-aminometyl-l-metoksy-cyklobuta[c]pyridin som substrat i trinn 1 og 2-{4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]-1-pipe-ridinyl }-etylamin som substrat i trinn 2.
Produktet konverteres til sitt hemifumarat ved virkningen av en løsning med fumarsyre.
Smeltepunkt: 190-197°C
EKSEMPEL 36: 3-( 5- metoksy- 2, 3- dihydro- lH- pyrrolo[ 2, 3- c]pyridin -1 -yl) -4{[ 2-( spiro[ 2, 3- dihydro- l- benzofuran- 3:4' - pi-peridin- l- yl])- etyl]- amino}- 3- cyklobuten- l, 2- dion og dets sesquihydroklorid
Produktet erholdes i henhold til prosessen i eksempel 1 ved å anvende 5-metoksy-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin som substrat i trinn 1 og 1-(2-aminoetyl)-spiro[2,3-dihydro-l-benzofuran-3:4'-piperidin] som substrat i trinn 2. Produktet konverteres til sitt sesquihydroklorid ved virkningen av en løsning med saltsyre.
Smeltepunkt: 275-280°C
EKSEMPEL 37: 3-( 4, 5- dimetoksy- 2, 3- dihydro- lH- indol- l- yl)- 4-[( 2-{ 4-[ 2-( 4- fluor- fenoksy) etyl]- 1- piperidinyl} etyl) amino]-3- cyklobuten- l, 2- dion og dets metansulfonat
Produktet erholdes i henhold til prosessen i eksempel 1 ved å anvende 4,5-dimetoksy-indolin som substrat i trinn 1 og 2-{4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]-1-piperidinyl}-etylamin som substrat i trinn 2.
Smeltepunkt: 202-207°C
EKSEMPEL 38: 3- ( 4, 5- dimetoksy- 2, 3- dihydro- lH- indol- l- yl)- 4-[( 2-( 4-( fenoksymetyl)- 1- piperidinyl}- etyl)- amino]- 3- cyklobuten- l , 2- dion og dets metansulfonat
Produktet erholdes i henhold til prosessen i eksempel 1 ved å anvende 4,5-dimetoksyindolin som substrat i trinn 1.
Smeltepunkt: 209-213°C
EKSEMPEL 39: 3-( 4, 6- dimetoksy- 2, 3- dihydro- lH- indol- l- yl) - 4-[( 2-( 4-[ 2-( 4- fluorfenoksy) etyl]- 1- piperidinyl}- etyl) amino]-3- cyklobuten- l, 2- dion og dets metansulfonat
Produktet erholdes i henhold til prosessen i eksempel 1 ved å anvende 4,6-dimetoksy-indolin som substrat i trinn 1 og 2-{4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]-1-piperidinyl}-etylamin som substrat i trinn 2.
Smeltepunkt: 175-180°C
EKSEMPEL 40: 3-( 4, 6- dimetoksy- 2, 3- dihydro- lH- indol- l- yl)- 4-.[ ( 2-{ 4- ( fenoksymetyl) - 1- piperidinyl}- etyl) - amino] -3-cyklobuten-l ,2-dion og dets metansulfonat
Produktet erholdes i henhold til prosessen i eksempel 1 ved å anvende 4,6-dimetoksyindolin som substrat i trinn 1.
Smeltepunkt: 236-240°C
FARMAKOLOGISK STUDIE AV FORBINDELSENE AV OPPFINNELSEN
Under standard in vitro-betingelser reflekterer relaksasjon av aortiske ringer forårsaket av acetylkolin (ACh), hvilken relaksasjon er fullstendig avhengig av nærvær av endoteli-um, produksjonen av NO (stimulert av ACh), som, ved å diffundere til glattmuskelceller, forårsaker arteriell relaksasjon { Nature, 1980, 288, 373).
Forbindelsene av oppfinnelsen ble testet med hensyn på to modeller som involverer to forskjellige mekanismer impli-sert i den endoteliale dysfunksjon observert i patologi: - den første modell består av å forårsake hemming av relaksasjonen på grunn av ACh ved å blokkere den enzymatiske aktivitet (endotelial NOS) ansvarlig for produksjonen av NO;
- den andre modell består av å forårsake oksidativt stress in vitro ved å anvende et enzymatisk system som genererer O2" (xantinoksidase -X0 og hypoxantin -Hypo).
EKSEMPEL 41: Vaskulære beskyttende effekter med hensyn på endotelial dysfunksjon forårsaket av en inhibitor av NOS
Den torakale aorta fra en Wistar-rotte (325-375 g), ane-stesert ved den intraperitoneale rute ved å anvende pento-barbitalnatrium (30 mg/kg), fjernes og dissekeres i ringer med en lengde på 3 mm. Hver ring suspenderes fra en iso-metrisk spenningssensor forbundet med et opptakssystem og den initielle appliserte spenning er 2,5 g. Den anvendte fysiologiske løsning, som holdes termostatisk ved 37°C og oksygeneres (95% 02 + 5% C02), omfatter (i mM) : NaCl 112,0; KC1 5,0; CaCl2 2,5; KH2P04 1,0; MgS04 1,2; NaHC03 25,0; glukose 11,5; Ca-EDTA 0,016.
Etter en 90-minutters stabiliseringsperiod, trekkes preparatene sammen ved å anvende fenylefrin (PHE 10"<6>M) og relakseres ved å tilsette 10~<5>M acetylkolin for å verti-fisere integriteten til endotellaget. Hvis det bekreftes, skylles preparatene og en konsentrasjon av testproduktet tilsettes til mediumet etterfulgt av 3xlO"<7>M NG<->nitro-L-arginin (LNA). Preparatene trekkes igjen sammen ved å anvende fenylefrin og, etter 30 minutter, vurderes relak-sasjonene som skyldes acetylkolin (ACh-10"<8>M til 10"<5>M) i nærvær av indometacin (10"5M) .
Relaksasjonsverdiene uttrykkes som en prosent relativ til maksimumskonsentrasjonen forårsaket av PHE. De beskyttende effekter av forbindelsene med hensyn på den endoteliale dysfunksjon tilsvarer forskjellen mellom den prosentvise maksimumsrelaksasjon observert i nærvær eller fravær av produkt.
Eksempelvis hemmer forbindelsen i eksempel 5 ved 10"<7>M den endoteliale dysfunksjon forårsaket av LNA med 27%.
EKSEMPEL 42: Beskyttende vaskulære effekter med hensyn på endotelialdysfunksjon forårsaket av et system som genererer 02"
Denne protokoll, utført på aortiske ringer fra New Zealand kaniner (2,5-3 kg), er sammenlignbar med den tidligere pro^ tokoll unntatt på de følgende punkter: den initielt appliserte spenning er 5 g og kombinasjonen XO (3 mU/ml) -Hypo (10"<4>M) anvendes isteden for LNA.
Eksempelvis hemmer forbindelsen i eksempel 5 ved 10"<7>M den endoteliale dysfunksjon forårsaket av XO-Hypo-kombinasjonen med 17%.
EKSEMPEL 43: Involvering av NO i de vaskulære beskyttende effekter detektert: vurdering av aortisk produksjon av cGMP
Ved å diffundere til glattmuskelcellene, aktiverer NO pro-dusert av endotelcellene løslig guanylat cyklase, som forårsaker en økning i cyklisk GMP, som er ansvarlig for relaksasjon.
Innholdet av denne mediator i aortiske ringer fra rotte ble derfor bestemt for å demonstrere at de beskyttende effekter av forbindelsene med hensyn på endotelial dysfunksjon er mediert av en økning i tilgjengeligheten av NO.
De aortiske ringer fra rotte prepareres som tidligere. Effektene av 30-minutter inkubasjon av forbindelser av oppfinnelsen ved forskjellige konsentrasjoner vurderes på produksjonen av cGMP stimulert av ACh (10"<5>M - 1 minutt) i nærvær av LNA (3xlO"6M) . Eksperimentene utføres i nærvær av isobutylmetylxantin (10"<5>M) for å unngå cGMP-degradering av fosfodiesteraser. Ringene fryses i flytende nitrogen og holdes ved -80°C inntil testen er utført. cGMP-inneholdet vurderes ved radioimmunoassay og uttrykkes i forhold til proteinmengden inneholdt i vevet (assay ved Bradford-metoden).
Eksempelvis øker forbindelsen i eksempel 5, ved 3xlO"<7>M, produksjonen av cGMP stimulert av ACh i nærvær av LNA med 39%.
EKSEMPEL 44: Farmasøytisk sammensetning - Tablett
Formulering for fremstillingen av 1000 tabletter hver inneholdende en dose på 10 mg

Claims (15)

1. Forbindelser med formel (I): hvori: X representerer: - en bicyklisk heterocykel, valgt blant dihydroindol eller dihydropyrrolopyridin, heterocykelen er bundet til resten av molekylet av nitrogenatomet, og heterocykelen er eventuelt substituert, - eller en gruppe med formel -NR2R3 hvori R2 representerer et hydrogenatom, og R3 representerer en arylgruppe eventuelt substituert, en 1,3-dihydro-2H-benzimidazolyl-2-on-gruppe, eller et lineær eller forgrenet (Ci-Ce)alkyl substituert med cyklobentenpyridin som eventuelt er substituert, n representerer null eller 1, Ri representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkylgruppe, Ra representerer en enkeltbinding eller en lineær eller forgrenet (Ci-Ce) alkylenkjede, A representerer et nitrogenatom eller en CH-gruppe, men A representerer bare en CH-gruppe når Ra representerer en enkeltbinding, og A representerer bare et nitrogenatom når n representerer null, E representerer et nitrogenatom eller en CRe-gruppe hvori Re representerer enten et hydrogenatom, eller en bin-ding til et karbonatom i W, det er forstått at minst en av gruppene A og E representerer et nitrogenatom, Rb representerer en enkeltbinding eller en lineær eller forgrenet (C1-C6)alkylenkjede, hvorav ett av karbonatomene eventuelt er erstattet av et oksygenatom, W representerer en aryl- eller heteroarylgruppe, hver av disse grupper er eventuelt substituerte, deres optiske isomerer, deres hydrater, deres solvater og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre, det er forstått at: - "arylgruppe" er fenyl, - "heteroarylgruppe" er forstått å bety en benzofuryl-eller indolylgruppe, - "eventuelt substituert", når forbundet med "heterocykel", "arylgruppe" eller "heteroarylgruppe", er forstått å bety eventuelt substituert med en eller flere identiske eller forskjellige grupper valgt fra halogen, lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkoksy, cyano, nitro og metylendioksy, - "optiske isomerer" er forstått å bety enantiomerene og diastereoisomerene.
2. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, som representerer forbindelser med formel (IA): hvori X, Ri, Ra, A, E, Rb og W er som definert for formel (I), deres optiske isomerer, deres hydrater, deres solvater. og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre.
3. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori X representerer en heterocykel som definert for formel (I), deres optiske isomerer og addisjonssalter derav med en far-masøytisk akseptabel syre.
4. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori X representerer en gruppe med formel -NR2R3 som definert for formel (I), deres optiske isomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre.
5. Forbindelser med formel (I) ifølge enten krav 1 eller krav 3, hvori X representerer en 1-indolinylgruppe eventuelt substituert med en eller flere grupper som definert for formel (I), deres optiske isomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre.
6. Forbindelser med formel (I) ifølge enten krav 1 eller krav 3, hvori X representerer en 2,3-dihydro-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-l-ylgruppe eventuelt substituert med en eller flere grupper som definert for formel (I), deres optiske isomerer og addisjonssalter derav med en farmasøy-tisk akseptabel syre.
7. Forbindelser med formel (I) ifølge enten krav 1 eller krav 4, hvori X representerer en gruppe med formel -NR2R3 hvori R2 representerer et hydrogenatom og R3 representerer en eventuelt substituert fenylgruppe, deres optiske isomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre.
8. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori W representerer en heteroarylgruppe, deres optiske isomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre.
9. Forbindelser med formel (I) ifølge enten krav 1 eller krav 8, hvori W representerer en benzofuryl- eller indolylgruppe, deres optiske isomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre.
10. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori -Rb-W sammen representerer en aryloksyalkylgruppe hvor alkylenheten har fra 1 til 5 karbonatomer og er lineær eller forgrenet og arylenheten er eventuelt substituert, deres optiske isomerer og addisjonssalter derav med en far-masøytisk akseptabel syre.
11. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, som er: - 3-anilino-4-({2-[4-(fenoksymetyl)-1-piperidi-nyl] etyl}amino) -3-cyklobuten-l, 2-dion og dets metansulfonat, - 3-(4-kloranilino)-4-({2-[4-(fenoksymetyl)-1-piperidi-nyl] etyl}amino) -3-cyklobuten-l, 2-dion og dets metansulfonat, - 3- (2, 3-dihydro-lff-indol-l-yl) -4- ({2- [4- (fenoksymetyl) -1-piperidinyl]etyl}amino)-3-cyklobuten-l,2-dion og dets metansulfonat, - 3-({1-[2-(l-benzofuran-3-yl)etyl]-4-piperidinyl}amino)-4-(4-fluoranilino)-3-cyklo-buten-l,2-dion og dets metansulfonat, - 4-{[2-({1-[2-(l-benzofuran-3-yl)etyl]-4-piperidi-nyl }amino)-3,4-diokso-l-cyklobuten-l-yl]aminojbenzonitril og dets metansulfonat, - 3-[(2-{4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]-1-piperidi-nyl} etyl) amino] -4-[(2-okso-2,3-dihydro-l#-benzimidazol-5-yl)amino]-3-cyklobuten-l,2-dion og dets metansulfonat, - 3-(5-metoksy-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-l-yl)-4-({2-[4-(fenoksymetyl)-1-piperidinyl]etyl}amino)-3-cyklobuten-l, 2-dion og dets dihydroklorid, - 3-[(2-{4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]-1-piperidi-nyl} et yl) amino] -4-(5-metoksy-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[2, 3-c]pyridin-l-yl)-3-cyklobuten-l,2-dion og dets dihydroklorid, - 3-[(2-{4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]-l-piperidi-nyl}etyl)amino]-4-(4,5,6-trimetoksy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-3-cyklobuten-l,2-dion og dets metansulfonat, - 3-(6-klor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-4-[(2-{4-[2-(4-fluorfenoksy)-etyl]-1-piperidinyl}etyl)amino]-3-cyklobuten-1,2-dion og dets metansulfonat, - 3- (2, 3-dihydro-lH-indol-l-yl) -4- [ ({1- [2- (lif-indol-3-yl)etyl]-3-piperidinyl}metyl)amino]-3-cyklobuten-l,2-dion og dets hydroklorid, - 3-(5,6-dimetoksy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-4-[(2-{4-[2-(4-fluor-fenoksy)etyl]-l-piperidinyl}etyl)amino]-3-cyklobuten-l, 2-dion og dets metansulfonat, 3-[(2-{4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]-1-piperidi- nyl}etyl)amino]-4-(6-metoksy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-3-cyklobuten-1,2-dion og dets metansulfonat og - 3-(4,5-dimetoksy-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-4-[(2-{4-[2-(4-fluor-fenoksy)etyl]-l-piperidinyl}etyl)amino]-3-cyklobuten-l, 2-dion og dets metansulfonat.
12. Fremgangsmåte ved fremstillingen av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes som startmateriale en forbindelse med formel (II): hvori G representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C4) alkylgruppe, forbindelsen med formel (II) reageres med et amin med formel (III): hvori X er som definert for formel (I), for å gi en forbindelse med formel (IV): hvori X og G er som definert tidligere, forbindelsen med formel (IV) behandles med en forbindelse med formel (V): hvori n, Ri, Ra, Rb, A, E og W er som definert for formel (I), for å gi forbindelser med formel (I) som definert: forbindelsene med formel (I) renses, om nødvendig, i henhold til en konvensjonell renseteknikk, kan, hvis ønsket, separeres til sine forskjellige optiske isomerer i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk, og konverteres, hvis ønsket, til addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre.
13. Farmasøytiske sammensetninger omfattende som aktiv ingrediens minst en forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 11, i kombinasjon med en eller flere inerte, ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable eksipienser eller bærere.
14. Farmasøytiske sammensetninger ifølge krav 13, omfattende minst en aktiv ingrediens ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 11 for anvendelse i behandlingen av sykdommer eller patologiske tilstander hvor endotelial dysfunksjon er kjent.
15. Farmasøytiske sammensetninger ifølge krav 13, omfattende minst en aktiv ingrediens ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 11 for anvendelse i forebygging av utviklingen, utbredelsen og komplikasjonene ved aterosklerotiske lesjoner,"<i>-"forebygging av "vask~ulære" komplTkas j~oner etter vaskulær bypass, vaskulær dilatasjon, vaskulær repermeabilisasjon og hjertetransplantasjon, eller i behandlingen av myokard- eller perifer iskemi, hjerteinsuffisiens og pulmonar arteriell hypertensjon.
NO20014945A 2000-10-12 2001-10-11 Nye cyklonbutendionforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem NO320702B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0013072A FR2815345B1 (fr) 2000-10-12 2000-10-12 Nouveaux derives de cyclobutene-dione, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20014945D0 NO20014945D0 (no) 2001-10-11
NO20014945L NO20014945L (no) 2002-04-15
NO320702B1 true NO320702B1 (no) 2006-01-16

Family

ID=8855275

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20014945A NO320702B1 (no) 2000-10-12 2001-10-11 Nye cyklonbutendionforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6696469B2 (no)
EP (1) EP1197485B1 (no)
JP (1) JP3566685B2 (no)
KR (1) KR100511132B1 (no)
CN (1) CN1274675C (no)
AR (1) AR033683A1 (no)
AT (1) ATE273276T1 (no)
AU (1) AU781002B2 (no)
BR (1) BR0104471A (no)
CA (1) CA2358724C (no)
DE (1) DE60104791T2 (no)
DK (1) DK1197485T3 (no)
EA (1) EA004268B1 (no)
ES (1) ES2227092T3 (no)
FR (1) FR2815345B1 (no)
HK (1) HK1045517B (no)
HU (1) HUP0104272A3 (no)
MX (1) MXPA01010049A (no)
NO (1) NO320702B1 (no)
NZ (1) NZ514758A (no)
PL (1) PL350104A1 (no)
PT (1) PT1197485E (no)
SI (1) SI1197485T1 (no)
TR (1) TR200402070T4 (no)
ZA (1) ZA200108404B (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006009734A1 (en) 2004-06-17 2006-01-26 Wyeth Gonadotropin releasing hormone receptor antagonists
NZ552093A (en) 2004-06-17 2009-06-26 Wyeth Corp Processes for preparing gonadotropin releasing hormone receptor antagonists
WO2006058012A2 (en) * 2004-11-23 2006-06-01 Wyeth Gonadotropin releasing hormone receptor antagonists
ES2327840T3 (es) * 2004-12-23 2009-11-04 Gpc Biotech Ag Derivados de acido escuarico con actividad antiproliferativa.
US7538113B2 (en) 2005-02-18 2009-05-26 Wyeth 4-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7534796B2 (en) 2005-02-18 2009-05-19 Wyeth Imidazo[4,5-b]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7582634B2 (en) 2005-02-18 2009-09-01 Wyeth 7-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US20060189619A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-24 Wyeth 3-({4-[2-(4-Tert-butylphenyl)-1h-benzimidazol-4-yl]piperazin-1-yl}methyl)pyrido[2,3-b]]pyrazi ne compounds
US7531542B2 (en) 2005-05-18 2009-05-12 Wyeth Benzooxazole and benzothiazole antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7582636B2 (en) 2005-05-26 2009-09-01 Wyeth Piperazinylimidazopyridine and piperazinyltriazolopyridine antagonists of Gonadotropin Releasing Hormone receptor
US8450348B2 (en) * 2007-02-21 2013-05-28 Forma Tm, Llc Derivatives of squaric acid with anti-proliferative activity
EP2318369A1 (en) 2008-06-24 2011-05-11 TopoTarget A/S Squaric acid derivatives as inhibitors of the nicotinamide
EP2760821B1 (en) 2011-09-02 2017-10-11 Novartis AG Choline salt of an anti-inflammatory substituted cyclobutenedione compound

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1105377B1 (en) * 1998-08-21 2003-10-08 SmithKline Beecham plc Pyrimidinone derivatives for the treatment of atherosclerosis
BR9916211A (pt) * 1998-12-14 2001-09-11 American Home Prod Derivados de 3,4-diamino-3-ciclobuteno-1,2-diona que inibem adesão de leucócito mediada por vla-4
US6432960B2 (en) * 2000-05-10 2002-08-13 Bristol-Myers Squibb Company Squarate derivatives of dihydropyridine NPY antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
ES2227092T3 (es) 2005-04-01
DK1197485T3 (da) 2004-11-29
CA2358724A1 (fr) 2002-04-12
HU0104272D0 (en) 2001-12-28
NO20014945D0 (no) 2001-10-11
KR20020029319A (ko) 2002-04-18
CN1274675C (zh) 2006-09-13
MXPA01010049A (es) 2002-04-22
TR200402070T4 (tr) 2004-09-21
DE60104791T2 (de) 2005-08-18
HUP0104272A3 (en) 2004-01-28
JP2002193932A (ja) 2002-07-10
HK1045517B (zh) 2007-03-23
US6696469B2 (en) 2004-02-24
CN1347875A (zh) 2002-05-08
BR0104471A (pt) 2002-05-28
EP1197485B1 (fr) 2004-08-11
US20020065419A1 (en) 2002-05-30
AU7938601A (en) 2002-05-02
ZA200108404B (en) 2002-06-05
AU781002B2 (en) 2005-04-28
FR2815345A1 (fr) 2002-04-19
PT1197485E (pt) 2004-10-29
PL350104A1 (en) 2002-04-22
ATE273276T1 (de) 2004-08-15
SI1197485T1 (en) 2004-12-31
KR100511132B1 (ko) 2005-08-31
EP1197485A1 (fr) 2002-04-17
EA200100969A1 (ru) 2002-04-25
NZ514758A (en) 2002-09-27
NO20014945L (no) 2002-04-15
EA004268B1 (ru) 2004-02-26
DE60104791D1 (de) 2004-09-16
JP3566685B2 (ja) 2004-09-15
FR2815345B1 (fr) 2002-12-13
AR033683A1 (es) 2004-01-07
HUP0104272A2 (hu) 2002-07-29
HK1045517A1 (no) 2002-11-29
CA2358724C (fr) 2005-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO320702B1 (no) Nye cyklonbutendionforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem
WO2005082367A1 (en) Kinase inhibitors
ZA200502009B (en) 1-Pyridiin-4-yl-urea derivatives.
US6323217B2 (en) Piperidine-4 sulphonamide compounds
ES2280482T3 (es) Ureas lineales o ciclicas, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que las contienen.
AU2004202768B2 (en) New linear or cyclic ureas, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US20070010516A1 (en) Novel piperidine derivatives
JP2006052181A (ja) 新規なキノリン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees