EA004268B1 - Производные циклобутендиона, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции - Google Patents

Производные циклобутендиона, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции Download PDF

Info

Publication number
EA004268B1
EA004268B1 EA200100969A EA200100969A EA004268B1 EA 004268 B1 EA004268 B1 EA 004268B1 EA 200100969 A EA200100969 A EA 200100969A EA 200100969 A EA200100969 A EA 200100969A EA 004268 B1 EA004268 B1 EA 004268B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
ethyl
amino
dione
group
Prior art date
Application number
EA200100969A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200100969A1 (ru
Inventor
Жан-Луи Пеглиён
Жан-Поль Вилайне
Николь Вийенёв
Катрин Толлон
Мари-Пьер Бурньён
Кристоф Пуатевин
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of EA200100969A1 publication Critical patent/EA200100969A1/ru
Publication of EA004268B1 publication Critical patent/EA004268B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Соединения формулы (I)в которой Х обозначает гетероцикл, связанный с остальной молекулой посредством своего атома азота, или группу -NRR, в которой Rпредставляет собой атом водорода или алкильную группу, Rобозначает арильную группу, 1,3-дигидро-2Н-бензимидазолил-2-оновую группу или алкильную группу, замещенную гетероциклом,n равно нулю или 1,Rобозначает атом водорода или алкильную группу,Ra представляет собой простую связь или алкиленовую цепь,А обозначает атом азота или СН-группу,Е представляет собой атом азота или CRe-группу, в которой Re принимает значения, приведенные в описании,Rb обозначает простую связь или алкиленовую цепь, приведенную в описании,W обозначает арильную или гетероарильную группу,их оптические изомеры и соли, получаемые путем присоединения к этим соединениям фармацевтически приемлемой кислоты. Лекарственные средства.

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениям циклобутендиона, способу их получения и содержащим их фармацевтическим композициям.
Соединения по настоящему изобретению можно применять при лечении заболеваний или патологических состояний, при которых в качестве патогенного механизма и/или такового аггравации выступает эндотелиальная дисфункция. Подобными патологиями являются атеросклероз, наличие факторов риска возникновения сосудистых заболеваний (дислипидемия, диабет, системная артериальная гипертензия), различные клинические формы ишемии миокарда или периферической ишемии, сердечная недостаточность и ряд форм гипертензии легочной артерии. Упомянутые соединения также могут применяться при лечении пациентов, с которыми проводят операции по трансплантации сердца или возобновлению проходимости сосудов, такие как шунтирование, тромболиз или расширение артерий с использованием стента или без него.
Понижение уровня закиси азота (N0) в сосудах представляет собой основной механизм развития эндотелиальной дисфункции, наблюдаемой при вышеупомянутых заболеваниях и патологических состояниях, и отражает патогенную роль этого процесса (Сатбюуакс. Век., 1999, 43, 572; Согопагу. Ай. Όίκ. 1999, 10, 277; Согопагу. Ай. Όίκ., 1999, 10, 301; Согопагу. Ай. Όίκ., 1999, 10, 287; Согопагу. Ай. Όίκ., 1999, 10, 295).
При указанных патологических состояниях причинами эндотелиальной дисфункции могут быть, фактически, две: 1) недостаточная продукция N0, связанная с ингибированием эндотелиальной ΝΟ-синтазы эндогенными ингибиторами, такими как АДМА (асимметричный диметиларгинин), присутствующими в повышенных концентрациях в плазме пациентов, у которых наблюдаются факторы риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний (Сагбюуакс. Век., 1999, 43, 542; Нурейепкюп, 1997, 29, 242; С1теи1айоп, 1997, 95, 2068), 2) инактивация ΝΟ анионом супероксида (02 -), продукция которого повышается при патологических состояниях (Сатбюуакс. Век., 1999, 43, 562; Еиг. 1 Вюсйеш. 1997, 245. 541; 1. С1ш. 1пуекй, 1993, 91, 2546).
В нормальных условиях основными функциями N0 являются такие, как: 1) регуляция артериальной вазомоторики, когда она действует в качестве вазодилататора (Ν Епд1. 1. Меб., 1993, 329, 2002; \;11иге. 1980, 288, 373), 2) ограничение адгезии и агрегации тромбоцитов (Тгепбк РйатшасоБ 8οί., 1991, 12, 87), 3) устранение адгезии лейкоцитов и моноцитов с эндотелиальными клетками (Ргос. Νη11 Асаб. 8οί. И8А, 1991, 88, 4651), 4) ингибирование пролиферации клеток гладкой мышечной ткани сосудов (Сатбюуакс. Век., 1999, 43, 580, С1тси1айоп,
1993, 87, У51), что является объяснением того, почему дефицит N0 в стенке артерии способствует возникновению патологических явлений, таких как вазоконстрикция, тромбоз, аккумуляция липидов и пролиферация клеток гладкой мышечной ткани сосудов.
Эксперименты ш уйто позволили продемонстрировать, что соединения по настоящему изобретению способны ограничивать эндотелиальную дисфункцию и понижение уровня N0 в сосудах, индуцированные в ходе исследований с использованием двух уже упомянутых физиопатологических механизмов: ингибирования эндотелиальной NΟ-синтазы и окислительного стресса, возникающего в результате продукции 02 -.
Помимо новизны, соединения по настоящему изобретению, благодаря их специфической фармакологической активности, позволяющей им ограничивать развитие эндотелиальной дисфункции, могут применяться для предупреждения развития и увеличения площади атеросклеротических повреждений, а также связанных с ними осложнений, в особенности, у пациентов, у которых наблюдается фактор риска возникновения сосудистого заболевания (дислипидемия, диабет, артериальная гипертензия), а также при лечении различных клинических форм ишемии миокарда или периферической ишемии, сердечной недостаточности и ряда форм гипертензии легочной артерии. Соединения также применяют для предупреждения сосудистых осложнений (спазм, тромбоз, рестеноз, ускоренный атеросклероз) у пациентов, с которыми проводят операции по шунтированию, расширению сосудов с использованием стента или без него либо другие операции, направленные на возобновление проходимости сосудов, или таковые по трансплантации сердца.
В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
в которой
Х обозначает моноциклический или бициклический, насыщенный, частично ненасыщенный либо ароматический гетероцикл с 5-12 членами кольца, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, которые выбирают из кислорода, азота и серы, однако по меньшей мере один атом азота, причем указанный гетероцикл связан с остальной молекулой посредством упомянутого атома азота и необязательно замещен, или группу формулы -ЫВ2В3, в которой В2 представляет собой атом водорода либо линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, а В3 обозначает необязательно замещенную арильную группу, 1,3-дигидро-2Нбензимидазолил-2-оновую группу или линейную либо разветвленную (С1-С6)алкильную группу, замещенную моноциклическим или бициклическим, насыщенным, частично ненасыщенным либо ароматическим гетероциклом с 512 членами кольца, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, которые выбирают из кислорода, азота и серы, однако по меньшей мере один атом азота, причем упомянутый гетероцикл необязательно замещен, п равна нулю или 1,
Я1 обозначает атом водорода или линейную либо разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
На представляет собой простую связь или линейную либо разветвленную (С1-С6)алкиленовую цепь,
А обозначает атом азота или СН-группу, причем СН-группа возможна только в том случае, если На обозначает простую связь, а атом азота - если п равна нулю,
Е представляет собой атом азота или СНегруппу, в которой Не обозначает либо атом водорода, либо связь с атомом углерода причем по меньшей мере одна из групп А и Е обозначает атом азота,
НЬ представляет собой простую связь или линейную либо разветвленную (С1-С6)алкиленовую цепь, один из атомов углерода которой необязательно замещен атомом кислорода или серы, обозначает арильную или гетероарильную группу, каждая из которых необязательно замещена, их оптическим изомерам, гидратам, сольватам и солям, получаемым путем присоединения к этим соединениям фармацевтически приемлемой кислоты, причем арильная группа обозначает группу, которую выбирают из фенила, бифенила, бицикло[4,2,0]окта-1,3,5-триенила, нафтила, дигидронафтила, тетрагидронафтила, инданила и инденила, под гетероарильной группой подразумевается указанная выше арильная группа, содержащая 1-3 идентичных или отличающихся друг от друга гетероатомов, которые выбирают из кислорода, азота и серы, определение необязательно замещенный, если оно употребляется применительно к гетероциклу, арильной группе или гетероарильной группе, обозначает, что они необязательно замещены одной или несколькими идентичными либо отличающимися друг от друга группами, которые выбирают из галогеновой, линейной или разветвленной (С1-С6)алкильной, гидрокси-, линейной либо разветвленной (С1-С6)алкокси-, меркапто-, линейной или разветвленной (С1-С6)алкилтио-, линейной либо разветвленной (С1-С6)тригалоалкильной, циано-, нитро-, амино-, линейной или разветвленной (С1-С6)алкиламино-, диалкиламиногруппы, в которой каждая алкильная часть имеет 1-6 атомов углерода и является линейной или разветвленной, и метилендиоксигруппы, под оптическими изомерами подразумеваются энантиомеры и диастереомеры.
В качестве примеров фармацевтически приемлемых кислот, среди прочего, можно упомянуть о соляной кислоте, бромисто-водородной кислоте, серной кислоте, фосфорной кислоте, уксусной кислоте, трифтороуксусной кислоте, молочной кислоте, пировиноградной кислоте, малоновой кислоте, янтарной кислоте, глутаровой кислоте, фумаровой кислоте, винной кислоте, малеиновой кислоте, лимонной кислоте, аскорбиновой кислоте, щавелевой кислоте, метансульфокислоте, камфорной кислоте.
Соединения по настоящему изобретению предпочтительно представляют собой соединения формулы (ΙΑ)
X Ν—Ка--X Е—КЬ—V/' д
о о в которой X, К.,, На, Α, Е, НЬ и принимают значения, приведенные для формулы (Ι).
Согласно выгодному варианту осуществления данного изобретения предпочтительными соединениями являются таковые формулы (Ι), в которой Х обозначает гетероцикл, приведенный для формулы (Ι).
Согласно другому выгодному варианту осуществления настоящего изобретения предпочтительными соединениями по данному изобретению являются таковые формулы (Ι), в которой Х представляет собой группу формулы МНЮ, приведенной для формулы (I).
В особо выгодном варианте предпочтительные соединения по настоящему изобретению представляют собой таковые формулы (I), в которой Х обозначает 1-индолинильную или 2,3-дигидро -1Н-пирроло [2,3-с] пиридин-1-ильную группу, каждая из которых необязательно замещена одной или несколькими группами, приведенными для формулы (I).
Также в особо выгодном варианте предпочтительные соединения по настоящему изобретению являются таковыми формулы (I), в которой Х обозначает группу формулы -ЫН2Н3, в которой Н2 представляет собой атом водорода, а Н3 обозначает необязательно замещенную фенильную группу.
Согласно представляющему интерес варианту осуществления данного изобретения, предпочтительные соединения по настоящему изобретению представляют собой таковые формулы (I), в которой обозначает гетероарильную группу, в выгодном варианте бензофурильную или индолильную группу.
Согласно другому представляющему интерес варианту осуществления данного изобретения предпочтительные соединения по настоящему изобретению являются таковыми формулы (I), в которой -НЬ-^ совместно образуют арилоксиалкильную группу, в которой алкильная часть имеет 1-5 атомов углерода и является линейной или разветвленной, а арильная часть необязательно замещена.
Предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются
3-анилино -4-({2-[4-(феноксиметил)-1пиперидинил]этил}амино)-3-циклобутен-1,2дион и его метансульфонат,
3-(4-хлороанилино)-4-({2-[4-(феноксиметил)-1 -пиперидинил] этил } амино)-3-цикло бутен-1,2-дион и его метансульфонат,
3-(2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-4-({2-[4(феноксиметил)-1 -пиперидинил]этил}амино)-3циклобутен-1,2-дион и его метансульфонат,
3- ({1-[2-(1-бензофуран-3 -ил)этил]-4пиперидинил}амино)-4-(4-фтороанилино)-3циклобутен-1,2-дион и его метансульфонат,
4- {[2-({1-[2-(1-бензофуран-3-ил)этил]-4пиперидинил}амино)-3,4-диоксо-1-циклобутен1-ил]амино}бензонитрил и его метансульфонат,
3-[(2-{4-[2-(4-фторофенокси)этил]-1-пиперидинил}этил)амино]-4-[(2-оксо-2,3-дигидро1Н-бензимидазол-5-ил)амино]-3-циклобутен-
1.2- дион и его метансульфонат,
3-(5-метокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3с]пиридин-1-ил)-4-({2-[4-(феноксиметил)-1пиперидинил]этил}амино)-3-циклобутен-1,2дион и его дихлоргидрат,
3-[(2-{4-[2-(4-фторофенокси)этил]-1пиперидинил}этил)амино]-4-(5-метокси-2,3дигидро-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-1-ил)-3 циклобутен-1,2-дион и его дихлоргидрат,
3-[(2-{4-[2-(4-фторофенокси)этил]-1пиперидинил}этил)амино]-4-(4,5,6-триметокси-
2.3- дигидро-1Н-индол-1 -ил)-3-циклобутен-1,2дион и его метансульфонат,
3-(6-хлоро-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-4[(2-{4-[2-(4-фторофенокси)этил]-1 -пиперидинил}этил)амино]-3-циклобутен-1,2-дион и его метансульфонат,
3-(2,3-дигидро-1Н-индол-1 -ил)-4-[({ 1-[2(1Н-индол-3 -ил)этил]-3-пиперидинил}метил)амино]-3-циклобутен-1,2-дион и его хлоргидрат,
3-(5,6-диметокси-2,3-дигидро-1Н-индол-1ил)-4-[(2-{4-[2-(4-фторофенокси)этил]-1пиперидинил}этил)амино]-3 -циклобутен-1,2дион и его метансульфонат,
3-[(2-{4-[2-(4-фторофенокси)этил]-1пиперидинил } этил) амино] -4-(6 -метокси-2,3 дигидро-1Н-индол-1 -ил)-3-циклобутен-1,2-дион и его метансульфонат и
3-(4,5-диметокси-2,3-дигидро-1Н-индол-1ил)-4-[(2-{4-[2-(4-фторофенокси)этил]-1-пиперидинил}этил)амино]-3-циклобутен-1,2-дион и его метансульфонат.
Изомеры, гидраты, сольваты и соли предпочтительных соединений по настоящему изобретению, получаемые путем присоединения к последним фармацевтически приемлемой кислоты, являются неотъемлемой частью данного изобретения.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), отличающемуся тем, что в качестве исходного материала используют соединение формулы (II)
в которой С обозначает линейную или разветвленную (С1-С4)алкильную группу, вводя соединение формулы (II) в реакцию с амином формулы (III)
Х-Н (III) в которой Х принимает значения, приведенные для формулы (I), и получая соединение формулы (IV)
(V) в которой Х и С принимают приведенные выше значения, после чего соединение формулы (IV) обрабатывают соединением формулы (V) ί 1 г-у ί К-71 в которой п, К1, На, КЬ, А, Е и V принимают значения, указанные для формулы (I), получая соединения формулы (I)
Е—кЪ—XV
после чего соединения формулы (I), если это необходимо, очищают с помощью традиционной методики очистки, при желании, обычным методом разделения разделяют на различные изомеры и, при желании, переводят в их соли, получаемые путем присоединения к этим соединениям фармацевтически приемлемой кислоты.
Соединения формул (II), (III) и (V) можно либо приобрести в торговой сети, либо получить традиционными методами органического синтеза.
Соединения по настоящему изобретению можно применять при лечении заболеваний или патологических состояний, при которых наблюдается эндотелиальная дисфункция. Таким образом, соединения по настоящему изобретению, благодаря их специфической фармакологической активности, можно применять для преду преждения развития и увеличения площади атеросклеротических повреждений, а также связанных с ними осложнений, при лечении ишемии миокарда или периферической ишемии, сердечной недостаточности, гипертензии легочной артерии, а также для предупреждения сосудистых осложнений после операций по сосудитации сердца.
Также настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение формулы (I), его оптичестому шунтированию, расширению сосудов, операций, направленных на возобновление проходимости сосудов, или таковых по транспланΊ ский изомер, гидрат или сольват либо соль, полученную путем присоединения к этому соединению фармацевтически приемлемой кислоты, в комбинации с одним или несколькими инертными, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми эксципиентами или носителями.
В качестве примеров фармацевтических композиций по настоящему изобретению более подробно можно остановиться на таковых, пригодных для орального, парентерального (внутривенного, внутримышечного или подкожного), чрескожного, назального, ректального, чрезъязычного, глазного введения или такового через дыхательные пути, в частности, таблетках или драже, подъязычных таблетках, мягких желатиновых капсулах, твердых желатиновых капсулах, суппозиториях, кремах, мазях, накожных гелях, препаратах для инъекций или питья, аэрозолях, глазных каплях или каплях в нос.
Дозировка зависит от возраста и веса пациента, формы применения, характера и тяжести заболевания, а также того, проходит ли пациент курс какого-либо ассоциированного лечения, и колеблется от 1 до 200 мг в сутки за один или несколько приемов.
Следующие примеры приведены с иллюстративными целями и никоим образом не ограничивают объем настоящего изобретения. Используемые исходные материалы либо представляют собой широко известные продукты, либо могут быть получены с помощью известных методик. Посредством целого ряда последних получают промежуточные продукты синтеза, которые затем можно использовать для получения соединений по настоящему изобретению.
Структуры описанных в примерах соединений были определены с помощью традиционных спектрофотометрических методик (инфракрасная спектрометрия, ядерный магнитный резонанс, масс-спектрометрия и т.д.).
Точки плавления определяли с использованием горячей пластинки Кофлера (КоДет) (К.) или горячей пластинки под микроскопом (М.К.).
Пример 1. 3-Анилино-4-({2-[4-(феноксиметил)-1 -пиперидинил]этил(амино)-3-циклобутен-
1,2-дион и его метансульфонат.
Стадия 1. 4-Анилино-3-этокси-3-циклобутен-1,2-дион.
0,01 моля анилина добавляют к раствору из 0,01 моля 3,4-диэтокси-3-циклобутен-1,2диона в 30 мл безводного этанола. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 12 ч и образовавшийся осадок, пока он не остыл, отфильтровывают. Полученный осадок отверждают в присутствии простого эфира, позволяющего выделить ожидаемый продукт.
Точка плавления (К): 110°С
Стадия 2. 3-Анилино-4-({2-[4-(феноксиметил)-1 -пиперидинил]этил(амино)-3-циклобутен1,2-дион и его метансульфонат.
0,01 моля продукта, полученного на стадии 1, и 0,01 моля 2-[4-(феноксиметил)-1-пиперидинил]этиламина в 66 мл безводного этанола нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч. Образовавшийся осадок, пока он не остыл, отфильтровывают и сушат, получая ожидаемый продукт, который переводят в его метансульфонат, подвергая воздействию раствора 1,5 эквивалента метансульфокислоты в метаноле в процессе нагрева с обратным холодильником в течение 2 ч.
Точка плавления (М.К.): 258-262°С
Пример 2. 3-(4-Фтороанилино)-4-({2-[4(феноксиметил)-1 -пиперидинил]-этил(амино)-3циклобутен-1,2-дион и его метансульфонат.
Стадия 1. 3-Этокси-4-(4-фтороанилино)-3циклобутен-1,2-дион.
Продукт получают способом, описанным для стадии 1 примера 1, с использованием вместо анилина р-фтороанилина.
Точка плавления (К): 180°С
Стадия 2. 3-(4-Фтороанилино)-4-({2-[4(феноксиметил)-1 -пиперидинил]этил(амино)-3циклобутен-1,2-дион и его метансульфонат.
Продукт получают способом, описанным для стадии 2 примера 1, с использованием соединения, описанного для предыдущей стадии.
Точка плавления (М.К.): 218-221°С
Пример 3. 3-(4-Хлороанилино)-4-({2-[4(феноксиметил)-1 -пиперидинил]этил(амино)-3циклобутен-1,2-дион и его метансульфонат.
Стадия 1. 4-(4-Хлороанилино)-3-этокси-3циклобутен-1,2-дион.
Продукт получают способом, описанным для стадии 1 примера 1, с использованием вместо анилина р-хлороанилина.
Точка плавления (К): 149°С
Стадия 2. 3-(4-Хлороанилино)-4-({2-[4(феноксиметил)-1 -пиперидинил]этил(амино)-3циклобутен-1,2-дион и его метансульфонат.
Продукт получают способом, описанным для стадии 2 примера 1, с использованием соединения, описанного для предыдущей стадии.
Точка плавления (М.К.): 243-246°С
Пример 4. 4-{[3,4-Диоксо-2-({2-[4-(феноксиметил)- 1-пиперидинил] этил } амино )-1-циклобутен-1-ил]амино (бензонитрил и его метансульфонат.
Стадия 1. 4-(4-Цианоанилино)-3-этокси-3циклобутен-1,2-дион.
Продукт получают способом, описанным для стадии 1 примера 1, с использованием вместо анилина р-цианоанилина.
Точка плавления (К): 230°С
Стадия 2. 4-{[3,4-Диоксо-2-({2-[4-(феноксиметил)- 1-пиперидинил] этил } амино )-1-циклобутен-1-ил]амино (бензонитрил и его метансульфонат.
Продукт получают способом, описанным для стадии 2 примера 1, с использованием соединения, описанного для предыдущей стадии.
Точка плавления (М.К.): 295-299°С
Пример 5. 3-{2,3-Дигидро-1Н-индол-1-ил)-4({2- [4-(феноксиметил)-1 -пиперидинил] этил}амино)-3-циклобутен-1,2-дион и его метансульфонат.
Стадия 1. 3-Этокси-4-(индолин-1-ил)-3циклобутен-1,2-дион.
Продукт получают способом, описанным для стадии 1 примера 1, с использованием вместо анилина индолина.
Точка плавления (К): 204°С
Стадия 2. 3-(2,3-Дигидро-1Н-индол-1-ил)-4({2-[4-(феноксиметил)-1-пиперидинил]этил}амино)-
3- циклобутен-1,2-дион и его метансульфонат.
Продукт получают способом, описанным для стадии 2 примера 1, с использованием соединения, описанного для предыдущей стадии.
Точка плавления (М.К.): 209-213°С
Пример 6. 3-Анилино-4-({1-[2-(1-бензофуран-3 -ил)этил]-4-пиперидинил}амино)-3-циклобутен-1,2-дион и его метансульфонат.
Продукт получают способом, описанным для стадии 2 примера 1, однако, с использованием в качестве субстрата продукта со стадии 1 примера 1 и 1-[2-(1-бензофуран-3-ил)этил]-4пиперидиниламина.
Точка плавления (М.К.): 276-280°С
Пример 7. 3-({1-[2-(1-Бензофуран-3-ил)этил]-4пиперидинил}амино)-4-(4-фгороанилино)-3-циклобутен-1,2-дион и его метансульфонат.
Продукт получают способом из примера 6 с использованием вместо продукта со стадии 1 примера 1 такового со стадии 1 примера 2.
Точка плавления (М.К.): 266-271°С
Пример 8. 3-({1-[2-(1-Бензофуран-3-ил)этил]-
4- пиперидинил}амино)-4-(4-хлороанилино)-3-циклобутен-1,2-дион и его метансульфонат.
Продукт получают способом из примера 6 с использованием вместо продукта со стадии 1 примера 1 такового со стадии 1 примера 3.
Точка плавления (М.К.): 283-287°С
Пример 9. 4-{[2-({1-[2-(1-Бензофуран-3-ил) этил] -4-пиперидинил}амино)-3,4-диоксо-1 -циклобутен-1-ил]амино}бензони1рил и его метансульфонат.
Продукт получают способом из примера 6 с использованием вместо продукта со стадии 1 примера 1 такового со стадии 1 примера 4.
Точка плавления (М.К.): 295-299°С
Пример 10. 3-({1-[2-(1-Бензофуран-3-ил)этил]4-пиперидинил}амино)-4-(2,3-дигидро-1Н-индол-1ил)-3-циклобутен-1,2-дион и его метансульфонат.
Продукт получают способом из примера 6 с использованием вместо продукта со стадии 1 примера 1 такового со стадии 1 примера 5.
Точка плавления (М.К.): 265-270°С
Пример 11. 3-(4-Хлороанилино)-4-[(2-{4-[2-(4фторофенокси)этил] -1 -пиперидинил}этил)амино] -3 циклобутен-1,2-дион и его метансульфонат.
Продукт получают способом из примера 1 с использованием в качестве субстрата на стадии 1 р-хлороанилина, а на стадии 2 - 2-{4-[2-(4фторофенокси)этил]-1 -пиперидинил}этиламина.
Точка плавления: 215-219°С
Пример 12. 3-[(2-{4-[2-(4-Фторофенокси}этил] -1 -пиперидинил } этил)амино] -4-(4 -нигроанилино) -3циклобутен-1,2-дион и его метансульфонат.
Продукт получают способом из примера 1 с использованием в качестве субстрата на стадии 1 р-нитроанилина, а на стадии 2 - 2-{4-[2-(4фторофенокси)этил]-1 -пиперидинил }этиламина.
Точка плавления: 223-227°С
Пример 13. 3-[(2-{4-[2-(4-Фторофенокси)этил] -1 -пиперидинил}этил)амино] -4-(5 -нигро-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-3-циклобутен-1,2-дион и его метансульфонат.
Продукт получают способом из примера 1 с использованием в качестве субстрата на стадии 1 5нитроиндолина, а на стадии 2 - 2-{4-[2-(4-фторофенокси)этил] -1 -пиперидинил}этиламина.
Точка плавления: 232-235°С
Пример 14. 3-[(2-Оксо-2,3-дигидро-1Нбензимидазол-5-ил)амино]-4-({2-[4-(феноксиметил)-1 -пиперидинил}амино)-3-циклобутен-1,2дион и его метансульфонат.
Продукт получают способом из примера 1 с использованием в качестве субстрата на стадии 1 5-амино-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2она.
Точка плавления: 176-180°С
Пример 15. 3-[(2-{4-[2-(4-(фторофенокси)этил] -1 -пиперидинил}этил)амино] -4- [(2-оксо-2,3дигидро- 1Н-бензимидазол-5-ил)амино] -3 -циклобутен-1,2-дион и его метансульфонат.
Продукт получают способом из примера 1 с использованием в качестве субстрата на стадии 1 5-амино-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2она, а на стадии 2 -2-{4-[2-(4-фторофенокси)этил]- 1-пиперидинил}этиламина.
Точка плавления: 184-188°С
Пример 16. 3-(6,7-Дигидро-5Н-[1,3]диоксоло[4,5-1]индол-5-ил)-4-({2-[4-{(феноксиметил)-1 -пиперидинил]этил}амино)-3-циклобутен-
1,2-дион и его метансульфонат.
Продукт получают способом из примера 1 с использованием в качестве субстрата на стадии 1 6,7дигидро-5Н-[1,3]диоксоло[4,5-1] индола.
Точка плавления: 193-196°С
Пример 17. 3-(5-Метокси-2,3-дигидро-1Нпирроло [2,3 -с] пиридин-1 -ил)-4-({2-[4-(феноксиметил)-1 -пиперидинил]этил}амино)-3-циклобутен-1,2-дион и его дихлоргидрат.
Продукт получают способом из примера 1 с использованием в качестве субстрата на стадии 1 5метокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридина.
Точка плавления: 190-195°С
Пример 18. 3-[(2-{4-[2-(4-фторофенокси)этил] -1-пиперидинил}этил)амино] -4-(5-метокси-2,3 -дигидро- 1Н-пирроло [2,3 -с]пиридин-1-ил)-3-циклобутен-1,2-дион и его дихлоргидрат.
Продукт получают способом из примера 1 с использованием в качестве субстрата на стадии 1 5-метокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3с]пиридина, а на стадии 2 - 2-{4-[2-(4фторофенокси)этил]- 1-пиперидинил}этиламина.
Точка плавления; 224-228°С
Пример 19. 3-(5-Фторо-2,3-дигидро-1Ниндол-1-ил)-4-[(2-{4-[2-(4-фторофенокси)этил]1-пиперидинил}этил)амино]-3 -циклобутен-1,2дион и его метансульфонат.
Продукт получают способом из примера 1 с использованием в качестве субстрата на стадии 1 5-фтороиндолина, а на стадии 2 - 2-{4-[2(4-фторофенокси)этил]-1-пиперидинил}этиламина.
Точка плавления: 166-170°С
Пример 20. 3-[(2-{4-[2-(4-Фторофенокси)этил]-
1- пиперидинил}этил)амино]-4-(4,5,6-триметокси2,3-дигидро-1Н-индол-1 -ил)-3 -циклобутен-1,2-дион и его метансульфонат.
Продукт получают способом из примера 1 с использованием в качестве субстрата на стадии 1 4,5,6-триметоксииндолина, а на стадии 2 -
2- {4-[2 -(4-фторофенокси)этил]-1 -пиперидинил}этиламина.
Точка плавления: 176-180°С
Пример 21. 3-(2,3-Дигидро-1Н-индол-1-ил)-4[(2-{4-[2-(4-фторофенокси)этил]-1-пиперидинил}этил)амино]-3-циклобутен-1,2-дион и его метансульфонат.
Продукт получают способом из примера 1 с использованием в качестве субстрата на стадии 1 индолина, а на стадии 2 - 2-{4-[2-(4фторофенокси)этил]-1-пиперидинил}этиламина.
Точка плавления: 182-186°С
Пример 22. 3-(6-Хлоро-2,3-дигидро-1Ниндол-1-ил)-4-[(2-{4-[2-(4-фторофенокси)этил]1-пиперидинил}этил)амино]-3 -циклобутен-1,2дион и его метансульфонат.
Продукт получают способом из примера 1 с использованием в качестве субстрата на стадии 1 6-хлороиндолина, а на стадии 2 - 2-{4-[2(4-фторофенокси)этил]-1-пиперидинил}этиламина.
Точка плавления: 182-186°С
Пример 23. 3-[(2-{4-[2-(4-Фторофенокси}этил] -1 -пиперидинил}этил)амино] -4-(5-метокси-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-3-циклобутен-1,2-дион и его метансульфонат.
Продукт получают способом из примера 1 с использованием в качестве субстрата на стадии 1 5-метоксииндолина, а на стадии 2 - 2-{4[2-(4-фторофенокси)этил]-1 -пиперидинил}этиламина.
Точка плавления: 182-185°С
Пример 24. 3-[(1-{3-[2-(3,4-Дифторофенил)этокси]пропил}-4-пиперидинил)амино]-4(2,3-дигидро-1Н-индол-1 -ил)-3 -циклобутен-1,2дион и его хлоргидрат.
Продукт получают способом из примера 1 с использованием в качестве субстрата на стадии 1 индолина, а на стадии 2 - 1-{3-[2-(3,4дифторофенил)этокси]пропил}-4-пиперидинамина.
Точка плавления: 250-254°С
Пример 25. 3-(5-Хлоро-2,3-дигидро-1Ниндол-1-ил)-4-[(2-{4-[2-(4-фторофенокси)этил]1-пиперидинил}этил)амино]-3 -циклобутен-1,2дион и его метансульфонат.
Продукт получают способом из примера 1 с использованием в качестве субстрата на стадии 1 5-хлороиндолина, а на стадии 2 - 2-{4-[2(4-фторофенокси)этил]-1 -пиперидинил}этиламина.
Точка плавления: 167-171°С
Пример 26. 3-(2,3-Дигидро-1Н-индол-1ил)-4-{ [2-(4-{ [(4-фторобензил)окси]метил}-1пиперидинил)этил] амино }-3-циклобутен-1,2дион и его хлоргидрат.
Продукт получают способом из примера 1 с использованием в качестве субстрата на стадии 1 индолина, а на стадии 2 - 2-(4-{[(4фторобензил)окси] метил }-1-пиперидинил)этанамина.
Точка плавления: 230-235°С
Пример 27. 3-(2,3-Дигидро-1Н-индол-1ил)-4-[({1-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]-3 -пиперидинил}метил)амино]-3-циклобутен-1,2-дион и его хлоргидрат.
Продукт получают способом из примера 1 с использованием в качестве субстрата на стадии 1 индолина, а на стадии 2 - {1-[2-(1Н-индол3-ил)этил]-3-пиперидинил}метанамина.
Точка плавления: 237-242°С
Пример 28. 3-(2,3-Дигидро-1Н-индол-1ил)-4-[({1-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]-3-пиперидинил}метил)амино]-3-циклобутен-1,2дион и его хлоргидрат.
Продукт получают способом из примера 1 с использованием в качестве субстрата на стадии 1 индолина, а на стадии 2 - {1-[2-(3,4диметоксифенил)этил]-3-пиперидинил}метанамина.
Точка плавления: 228-232°С
Пример 29. 3-(5,6-Диметокси-2,3-дигидро1Н-индол-1-ил)-4-[(2-{4-[2-(4-фторофенокси)этил]-1-пиперидинил}этил)амино]-3 -циклобутен-1,2-дион и его метансульфонат.
Продукт получают способом из примера 1 с использованием в качестве субстрата на стадии 1 5,6-диметоксииндолина, а на стадии 2 - 2{4-[2-(4-фторофенокси)этил]-1 -пиперидинил} этиламина.
Точка плавления: 102-106°С
Пример 30. 3-({1-[2-(1-Бензофуран-3-ил) этил]-4-пиперидинил}амино)-4-(5-метокси-2,3дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-1-ил)-3-циклобутен-1,2-дион и его хлоргидрат.
Продукт получают способом из примера 1 с использованием в качестве субстрата на стадии 1 5-метокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3с]пиридина, а на стадии 2 - 1-[2-(1-бензофуран3-ил)этил]-4-пиперидинамина.
Точка плавления: 278-288°С
Пример 31. 3-[(2-{4-[2-(4-Фторофенокси) этил]-1-пиперидинил}этил)амино]-4-(4-метокси-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-3-циклобутен1,2-дион и его метансульфонат.
Продукт получают способом из примера 1 с использованием в качестве субстрата на стадии 1 4-метоксииндолина, а на стадии 2 - 2-{4[2-(4-фторофенокси)этил]- 1-пиперидинил }этиламина.
Точка плавления: 240-244°С
Пример 32. 3-[(2-{4-[2-(4-Фторофенокси) этил]-1 -пиперидинил}этил)амино] -4-(6-метокси-2,3-дигидро-1Н-индол-1 -ил)-3-циклобутен-
1,2-дион и его метансульфонат.
Продукт получают способом из примера 1 с использованием в качестве субстрата на стадии 1 6-метоксииндолина, а на стадии 2 - 2-{4[2-(4-фторофенокси)этил]-1 -пиперидинил }этиламина.
Точка плавления: 178-182°С
Пример 33. 3-(5-Метокси-2,3-дигидро-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-1-ил)-4-({2-[4-(2,3,4триметоксибензил)-1-пиперазинил]этил}амино)-3-циклобутен-1,2-дион и его трихлоргидрат.
Продукт получают способом из примера 1 с использованием в качестве субстрата на стадии 1 5-метокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с] пиридина, а на стадии 2 - 2-[4-(2,3,4-триметоксибензил)-1-пиперазинил]этиламина.
Точка плавления 181-183°С
Пример 34. 3-(5-Метокси-2,3-дигидро-1Нпирроло [2,3-с]пиридин-1 -ил)-4-[4-(2,3,4-триметоксибензил)-1-пиперазинил]-3 -циклобутен-1,2дион и его фумарат.
Продукт получают способом из примера 1 с использованием в качестве субстрата на стадии 1 5-метокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3с]пиридина, а на стадии 2 - 4-(2,3,4-триметоксибензил)-1-пиперазина.
Продукт переводят в его фумарат, подвергая воздействию раствора фумаровой кислоты.
Точка плавления: 190-195°С
Пример 35. 3-[(2-{4-[2-(4-Фторофенокси)этил]- 1-пиперидинил}этил)амино]-4-{[(1-метоксициклобута[с] пиридин-6-ил)метил] амино }3-циклобутен-1,2-дион и его гемифумарат.
Продукт получают способом из примера 1 с использованием в качестве субстрата на стадии 1 6-аминометил-1-метоксициклобута[с]пиридина, а на стадии 2 -2-{4-[2-(4-фторофенокси)этил]-1 -пиперидинил }этиламина.
Продукт переводят в его гемифумарат, подвергая воздействию раствора фумаровой кислоты.
Точка плавления: 190-197°С
Пример 36. 3-(5-Метокси-2,3-дигидро-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-1-ил)-4-{[2-(спиро[2,3дигидро-1 -бензофуран-3:4'-пиперидин-1-ил]) этил]амино}-3-циклобутен-1,2-дион и его полуторный хлоргидрат.
Продукт получают способом из примера 1 с использованием в качестве субстрата на стадии 1 5-метокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3с]пиридина, а на стадии 2 - 1-(2-аминоэтил)спиро [2,3-дигидро-1 -бензофуран-3:4'-пиперидина].
Продукт переводят в его полуторный хлоргидрат, подвергая воздействию раствора соляной кислоты.
Точка плавления: 275-280°С
Пример 37. 3-(4,5-Диметокси-2,3-дигидро1Н-индол-1-ил)-4-[(2-{4-[2-(4-фторофенокси) этил] -1 -пиперидинил}этил)амино]-3 -циклобутен-1,2-дион и его метансульфонат.
Продукт получают способом из примера 1 с использованием в качестве субстрата на стадии 1 4,5-диметоксииндолина, а на стадии 2 - 2{4-[2-(4-фторофенокси)этил]-1 -пиперидинил} этиламина.
Точка плавления: 202-207°С
Пример 38. 3-(4,5-Диметокси-2,3-дигидро1Н-индол-1-ил)-4-[(2-{4-(феноксиметил)-1-пиперидинил}этил)амино]-3-циклобутен-1,2-дион и его метансульфонат.
Продукт получают способом из примера 1 с использованием в качестве субстрата на стадии 1 4,5-диметоксииндолина.
Точка плавления: 209-213°С
Пример 39. 3-(4,6-Диметокси-2,3-дигидро1Н-индол-1-ил)-4-[(2-{4-[2-(4-(фторофенокси) этил] -1 -пиперидинил}этил)амино]-3 -циклобутен-1,2-дион и его метансульфонат.
Продукт получают способом из примера 1 с использованием в качестве субстрата на стадии 1 4,6-диметоксииндолина, а на стадии 2 - 2{4-[2-(4-фторофенокси)этил]-1 -пиперидинил} этиламина.
Точка плавления; 175-180°С
Пример 40. 3-(4,6-Диметокси-2,3-дигидро1Н-индол-1-ил)-4-[(2-{4-(феноксиметил)-1-пиперидинил}этил)амино]-3-циклобутен-1,2-дион и его метансульфонат.
Продукт получают способом из примера 1 с использованием в качестве субстрата на стадии 1 4,6-диметоксииндолина.
Точка плавления: 236-240°С
Фармакологическое исследование соединений по настоящему изобретению
В стандартных условиях ίη νίίτο релаксация аортальных колец, вызываемая действием ацетилхолина (АСй) и возможная только в присутствии эндотелия, свидетельствует о продукции N0 (стимулируемой АС11). которая, диффундируя в клетки гладкой мышечной ткани, способствует релаксации артерий (ΝαΙιιΐΌ, 1980, 288, 373).
Соединения по настоящему изобретению испытывали на двух моделях с использованием двух различных механизмов эндотелиальной дисфункции, наблюдаемой при патологии:
первая модель состоит в индуцировании ингибирования релаксации, имеющей место благодаря действию АС11, путем блокирования активности фермента (эндотелиальная N08), отвечающего за продукцию N0;
вторая модель состоит в индуцировании окислительного стресса ίη νίίτο с использовани15 ем ферментной системы, генерирующей О2 (ксантиноксидаза -ХО и гипоксантин - Нуро).
Пример 41. Защитное действие в отношении сосудов при эндотелиальной дисфункции, вызванной ингибитором N08.
Грудную аорту крысы \УМаг (325-375 г), анестезированной путем интраперитонеального введения пентобарбитала натрия (30 мг/кг), удаляют и разделяют на кольца длиной 3 мм. Каждое кольцо подвешивают к детектору изометрического растяжения, подключенному к записывающему устройству. Начальное растягивающее усилие составляет 2,5 г. Используемый насыщенный кислородом (95% О2+5% СО2) физиологический раствор, температура которого с помощью термостата поддерживается на отметке 37°С, включает (в мМ): ИаС1 112,0; КС1 5,0; СаС12 2,5; КН2РО4 1,0; Мд8О4 1,2; ИаНСО3 25,0; глюкозу 11,5; Са-этилендиаминтетрауксусную кислоту 0,016.
По завершении 90-минутного периода стабилизации препараты сокращают с использованием фенилэфрина (РНЕ 10-6М) и, добавляя 10-5М ацетилхолина, вновь вводят в состояние релаксации, чтобы таким образом убедиться в целостности эндотелиального слоя. Если результат положителен, препараты промывают и в среду сперва в некоторой концентрации добавляют испытуемый продукт, а затем -3х10-7М №-нитро-Ь-аргинин (БИА). Препараты повторно сокращают с помощью фенилэфрина и через 30 мин, в присутствии индометацина (10-5М) оценивают степень релаксации, индуцированной с использованием ацетилхолина (АСП от 10-8М до 10-5М).
Значения, полученные для релаксации, выражают в процентах от максимального сокращения, вызванного РНЕ. Защитное действие соединений по настоящему изобретению при эндотелиальной дисфункции соответствует разности максимальной релаксации, наблюдаемой в присутствии продукта, и таковой в его отсутствие в процентном выражении.
К примеру, соединение из примера 5 в концентрации 10-7М ингибирует эндотелиальную дисфункцию, вызванную действием БИА, на 27%.
Пример 42. Защитное действие в отношении сосудов при эндотелиальной дисфункции, вызванной системой, генерирующей О2 -.
Этот протокол, составленный на основе экспериментов с аортальными кольцами новозеландских кроликов (2,5-3 кг), сопоставим с предыдущим за исключением следующих моментов: начальное растягивающее усилие составляет 5 г, и вместо БИА используют комбинацию ХО (3 миллиединицы/мл)-Нуро (10-4М). К примеру, соединение из примера 5 в концентрации 10-7М ингибирует эндотелиальную дисфункцию, вызванную действием комбинации ХО-Нуро, на 17%.
Пример 43. Участие ИО в обнаруженном защитном действии в отношении сосудов: оценка продукции сОМР в аорте.
Диффундируя в клетки гладкой мышечной ткани, вырабатываемая эндотелиальными клетками ИО активирует растворимую гуанилатциклазу, способствующую повышению уровня циклического ОМР, отвечающего за релаксацию.
Таким образом, в аортальных кольцах крысы определяли содержание этого медиатора, что позволяло продемонстрировать тот факт, что защитное действие соединений при эндотелиальной дисфункции обусловливается повышением уровня ИО. Аортальные кольца крысы получают, как описано ранее. Результаты 30минутного инкубирования с соединениями по настоящему изобретению в различных концентрациях оценивают по интенсивности стимулируемой ЛС11 (10-5М - 1 мин) продукции сОМР в присутствии БИА (3х10-6М). Упомянутые эксперименты проводят в присутствии изобутилметилксантина (10-5М), что дает возможность избежать расщепления сОМР фосфодиэстразами. Кольца замораживают в жидком азоте и выдерживают при -80°С до момента проведения испытания. Содержание сОМР оценивают методом радиоиммуноэлектрофореза и выражают в отношении к количеству протеинов, содержащихся в ткани (анализ методом Брэдфорда). К примеру, соединение из примера 5 в концентрации 3х10-7М повышает стимулируемую АСП продукцию сОМР в присутствии БИА на 39%.
Пример 44. Фармацевтическая композиция таблетка.
Состав препарата, включающего 1000 таблеток, каждая из которых содержит дозу, составляющую 10 мг
Соединение из примера 5 10 г
Гидроксипропилцеллюлоза 2 г
Поливинилпирролидон 2 г
Пшеничный крахмал 10 г
Лактоза 100 г
Стеарат магния 3 г

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединения формулы (I) в которой Х обозначает моноциклический или бициклический, насыщенный, частично ненасыщенный либо ароматический гетероцикл с 512 членами кольца, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, которые выбирают из кислорода, азота и серы, однако по меньшей мере один атом азота, причем указанный гетероцикл связан с остальной молекулой посредством упомянутого атома азота и необязательно замещен, или группу формулы -ИЯ2Я3, в которой Я2 представляет собой атом водорода либо линейную или разветвленную (Ск-С6)алкильную группу, а Я3 обозначает необязательно замещенную арильную группу, 1,3-дигидро-2Н17 каждая алкильная часть имеет 1-6 атомов углерода и является линейной или разветвленной, и метилендиоксигруппы, под оптическими изомерами подразумеваются энантиомеры и диастереомеры.
  2. 2. Соединения формулы (I) по п.1, отличающиеся тем, что они представляют собой соединения формулы (ΙΑ) бензимидазолил-2-оновую группу или линейный либо разветвленный (С1-С6)алкил, замещенный моноциклическим или бициклическим, насыщенным, частично ненасыщенным либо ароматическим гетероциклом с 5-12 членами кольца, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, которые выбирают из кислорода, азота и серы, однако по меньшей мере один атом азота, причем упомянутый гетероцикл необязательно замещен, п равно нулю или 1,
    В1 обозначает атом водорода или линейную либо разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
    Ва представляет собой простую связь или линейную либо разветвленную (С1-С6)алкиленовую цепь,
    А обозначает атом азота или СН-группу, причем СН-группа возможна только в том случае, если Ва обозначает простую связь, а атом азота, если п равно нулю,
    Е представляет собой атом азота или СВегруппу, в которой Ве обозначает либо атом водорода, либо связь с атомом углерода группы А, причем по меньшей мере одна из групп А и Е обозначает атом азота,
    ВЬ представляет собой простую связь или линейную либо разветвленную (С1-С6)алкиленовую цепь, один из атомов углерода которой необязательно замещен атомом кислорода или серы,
    А обозначает арильную или гетероарильную группу, каждая из которых необязательно замещена, их оптические изомеры, гидраты, сольваты и соли, получаемые путем присоединения к этим соединениям фармацевтически приемлемой кислоты, причем арильная группа обозначает группу, которую выбирают из фенила, бифенила, бицикло[4,2,0]окта-1,3,5-триенила, нафтила, дигидронафтила, тетрагидронафтила, инданила и инденила, под гетероарильной группой подразумевается указанная выше арильная группа, содержащая 1-3 идентичных или отличающихся друг от друга гетероатома, которые выбирают из кислорода, азота и серы, определение необязательно замещенный, если оно употребляется применительно к гетероциклу, арильной группе или гетероарильной группе, обозначает, что они необязательно замещены одной или несколькими идентичными либо отличающимися друг от друга группами, которые выбирают из галогеновой, линейной или разветвленной (С1-С6)алкильной, гидрокси-, линейной либо разветвленной (С1-С6)алкокси-, меркапто-, линейной или разветвленной (С1-С6)алкилтио-, линейной либо разветвленной (С1-С6)тригалоалкильной, циано-, нитро-, амино-, линейной или разветвленной (С1-С6)алкиламино-, диалкиламиногруппы, в которой в которой X, В!, Ва, А, Е, ВЬ и А принимают значения, приведенные для формулы (I), их оптические изомеры, гидраты, сольваты и соли, получаемые путем присоединения к этим соединениям фармацевтически приемлемой кислоты.
  3. 3. Соединения формулы (I) по п.1, отличающиеся тем, что Х обозначает гетероцикл, приведенный для формулы (I), их оптические изомеры и соли, получаемые путем присоединения к этим соединениям фармацевтически приемлемой кислоты.
  4. 4. Соединения формулы (I) по п.1, отличающиеся тем, что Х представляет собой группу формулы -ИВ2В3, приведенную для формулы (I), их оптические изомеры и соли, получаемые путем присоединения к этим соединениям фармацевтически приемлемой кислоты.
  5. 5. Соединения формулы (I) по п.1 или 3, отличающиеся тем, что Х обозначает 1-индолинильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами, приведенными для формулы (I), их оптические изомеры и соли, получаемые путем присоединения к этим соединениям фармацевтически приемлемой кислоты.
  6. 6. Соединения формулы (I) по п.1 или 3, отличающиеся тем, что Х представляет собой 2,3-дигидро -1 Н-пирроло [2,3-с] пиридин-1-ильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами, приведенными для формулы (I), их оптические изомеры и соли, получаемые путем присоединения к этим соединениям фармацевтически приемлемой кислоты.
  7. 7. Соединения формулы (I) по п.1 или 4, отличающиеся тем, что Х обозначает группу формулы -№В2Вз, в которой В2 представляет собой атом водорода, а В3 обозначает необязательно замещенную фенильную группу, их оптические изомеры и соли, получаемые путем присоединения к этим соединениям фармацевтически приемлемой кислоты.
  8. 8. Соединения формулы (I) по п.1, отличающиеся тем, что А обозначает гетероарильную группу, их оптические изомеры и соли, получаемые путем присоединения к этим соединениям фармацевтически приемлемой кислоты.
  9. 9. Соединения формулы (I) по п.1 или 8, отличающиеся тем, что А представляет собой бензофурильную или индолильную группу, их оптические изомеры и соли, получаемые путем присоединения к этим соединениям фармацевтически приемлемой кислоты.
  10. 10. Соединения формулы (I) по п.1, отличающиеся тем, что -КЬ-^ совместно обозначают арилоксиалкильную группу, в которой алкильная часть имеет 1-5 атомов углерода и является линейной или разветвленной, а арильная часть необязательно замещена, их оптические изомеры и соли, получаемые путем присоединения к этим соединениям фармацевтически приемлемой кислоты.
  11. 11. Соединения формулы (I) по п.1, представляющие собой
    3-анилино-4-({2-[4-(феноксиметил)-1-пиперидинил]этил}амино)-3-циклобутен-1,2-дион и его метансульфонат,
    3-(4-хлороанилино)-4-({2-[4-(феноксиметил)-1 -пиперидинил] этил } амино)-3-цикло бутен-1,2-дион и его метансульфонат,
    3-(2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-4-({2-[4(феноксиметил)-1 -пиперидинил]этил}амино)-3циклобутен-1,2-дион и его метансульфонат,
    3- ({1-[2-( 1-бензофуран-3 -ил)этил]-4пиперидинил}амино)-4-(4-фтороанилино)-3циклобутен-1,2-дион и его метансульфонат,
    4- {[2-({1-[2-(1-бензофуран-3-ил)этил]-4пиперидинил}амино)-3,4-диоксо-1-циклобутен1-ил]амино}бензонитрил и его метансульфонат,
    3-[(2-{4-[2-(4-фторофенокси)этил]-1пиперидинил}этил)амино]-4-[(2-оксо-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил)амино]-3 циклобутен-1,2-дион и его метансульфонат,
    3-(5 -метокси-2,3 -дигидро-1Н-пирроло [2,3с]пиридин-1-ил)-4-({2-[4-(феноксиметил)-1пиперидинил]этил}амино)-3-циклобутен-1,2дион и его дихлоргидрат,
    3-[(2-{4-[2-(4-фторофенокси)этил]-1пиперидинил}этил)амино]-4-(5-метокси-2,3дигидро-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-1-ил)-3 циклобутен-1,2-дион и его дихлоргидрат,
    3-[(2-{4-[2-(4-фторофенокси)этил]-1пиперидинил}этил)амино]-4-(4,5,6-триметокси2,3-дигидро-1Н-индол-1 -ил)-3-циклобутен-1,2дион и его метансульфонат,
    3-(6-хлоро-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-4[(2-{4-[2-(4-фторофенокси)этил]-1-пиперидинил}этил)амино]-3-циклобутен-1,2-дион и его метансульфонат,
    3-(2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-4-[({1-[2(1Н-индол-3 -ил)этил]-3-пиперидинил}метил)амино]-3-циклобутен-1,2-дион и его хлоргидрат,
    3-(5,6-диметокси-2,3-дигидро-1Н-индол-1ил)-4-[(2-{4-[2-(4-фторофенокси)этил]-1пиперидинил}этил)амино]-3 -циклобутен-1,2дион и его метансульфонат,
    3-[(2-{4-[2-(4-фторофенокси)этил]-1пиперидинил } этил) амино] -4-(6 -метокси-2,3 дигидро-1Н-индол-1 -ил)-3-циклобутен-1,2-дион и его метансульфонат и
    3-(4,5-диметокси-2,3-дигидро-1Н-индол-1ил)-4-[(2-{4-[2-(4-фторофенокси)этил]-1пиперидинил}этил)амино]-3 -циклобутен-1,2дион и его метансульфонат.
  12. 12. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что в качестве исходного материала используют соединение формулы (II) в которой С обозначает линейную или разветвленную (С1-С4)алкильную группу, вводя соединение формулы (II) в реакцию с амином формулы (III)
    Х-Н
    III) в которой Х принимает значения, приведенные для формулы (I), и получая соединение форму лы (IV) в которой Х и С принимают приведенные выше значения, после чего соединение формулы (IV) обрабатывают соединением формулы (V)
    Г Ϊ1
    ΗΝ—1 в которой п, К.1, Ка, КЬ, А, Е и принимают значения, указанные для формулы (I), получая соединения формулы (I) после чего соединения формулы (I), если это необходимо, очищают с помощью традиционной методики очистки, при желании, обычным методом разделения разделяют на различные оптические изомеры и, при желании, переводят в их соли, получаемые путем присоединения к этим соединениям фармацевтически приемлемой кислоты.
  13. 13. Фармацевтические композиции, вклю чающие в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение формулы (I) по любому из пп.1-11 в комбинации с одним или несколькими инертными, нетоксичными, фар мацевтически приемлемыми экспипиентами или носителями.
  14. 14. Фармацевтические композиции по п.13, включающие по меньшей мере один активный ингредиент по любому из пп.1-11, предназначенные для применения при лечении заболеваний и патологических состояний, при которых наблюдается эндотелиальная дисфункция.
  15. 15. Фармацевтические композиции по п.13, включающие по меньшей мере один активный ингредиент по любому из пп.1-11, предназна ченные для применения с целью предупреждения развития и увеличения площади атеросклеротических повреждений, а также связанных с ними осложнений, предупреждения сосудистых осложнений после операций по сосудистому шунтированию, расширению сосудов, операций, направленных на возобновление проходимости сосудов, или таковых по трансплантации сердца, либо лечения ишемии миокарда или периферической ишемии, сердечной недостаточности и гипертензии легочной артерии.
EA200100969A 2000-10-12 2001-10-12 Производные циклобутендиона, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции EA004268B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0013072A FR2815345B1 (fr) 2000-10-12 2000-10-12 Nouveaux derives de cyclobutene-dione, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200100969A1 EA200100969A1 (ru) 2002-04-25
EA004268B1 true EA004268B1 (ru) 2004-02-26

Family

ID=8855275

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100969A EA004268B1 (ru) 2000-10-12 2001-10-12 Производные циклобутендиона, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6696469B2 (ru)
EP (1) EP1197485B1 (ru)
JP (1) JP3566685B2 (ru)
KR (1) KR100511132B1 (ru)
CN (1) CN1274675C (ru)
AR (1) AR033683A1 (ru)
AT (1) ATE273276T1 (ru)
AU (1) AU781002B2 (ru)
BR (1) BR0104471A (ru)
CA (1) CA2358724C (ru)
DE (1) DE60104791T2 (ru)
DK (1) DK1197485T3 (ru)
EA (1) EA004268B1 (ru)
ES (1) ES2227092T3 (ru)
FR (1) FR2815345B1 (ru)
HK (1) HK1045517B (ru)
HU (1) HUP0104272A3 (ru)
MX (1) MXPA01010049A (ru)
NO (1) NO320702B1 (ru)
NZ (1) NZ514758A (ru)
PL (1) PL350104A1 (ru)
PT (1) PT1197485E (ru)
SI (1) SI1197485T1 (ru)
TR (1) TR200402070T4 (ru)
ZA (1) ZA200108404B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9006426B2 (en) 2008-06-24 2015-04-14 Topotarget A/S Squaric acid derivatives as inhibitors of the nicotinamide

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7714130B2 (en) 2004-06-17 2010-05-11 Wyeth Processes for preparing gonadotropin releasing hormone receptor antagonists
WO2006009734A1 (en) 2004-06-17 2006-01-26 Wyeth Gonadotropin releasing hormone receptor antagonists
JP2008520732A (ja) * 2004-11-23 2008-06-19 ワイス ゴナドトロピン放出ホルモン受容体アンタゴニスト
ATE432921T1 (de) * 2004-12-23 2009-06-15 Gpc Biotech Ag Quadratsäurederivate mit antiproliferativer wirkung
US7538113B2 (en) 2005-02-18 2009-05-26 Wyeth 4-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7534796B2 (en) 2005-02-18 2009-05-19 Wyeth Imidazo[4,5-b]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7582634B2 (en) 2005-02-18 2009-09-01 Wyeth 7-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US20060189619A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-24 Wyeth 3-({4-[2-(4-Tert-butylphenyl)-1h-benzimidazol-4-yl]piperazin-1-yl}methyl)pyrido[2,3-b]]pyrazi ne compounds
US7531542B2 (en) 2005-05-18 2009-05-12 Wyeth Benzooxazole and benzothiazole antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7582636B2 (en) 2005-05-26 2009-09-01 Wyeth Piperazinylimidazopyridine and piperazinyltriazolopyridine antagonists of Gonadotropin Releasing Hormone receptor
US8450348B2 (en) * 2007-02-21 2013-05-28 Forma Tm, Llc Derivatives of squaric acid with anti-proliferative activity
BR112014004963A2 (pt) 2011-09-02 2017-03-21 Novartis Ag sal de colina do composto anti-inflamatório ciclobutanodiona substituído

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE251613T1 (de) * 1998-08-21 2003-10-15 Smithkline Beecham Plc Pyrimidinonderivate zur behandlung von atheroscleros
EP1140792A1 (en) * 1998-12-14 2001-10-10 American Home Products Corporation 3,4-diamino-3-cyclobutene-1,2-dione derivatives which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
US6432960B2 (en) * 2000-05-10 2002-08-13 Bristol-Myers Squibb Company Squarate derivatives of dihydropyridine NPY antagonists

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9006426B2 (en) 2008-06-24 2015-04-14 Topotarget A/S Squaric acid derivatives as inhibitors of the nicotinamide

Also Published As

Publication number Publication date
AU7938601A (en) 2002-05-02
AR033683A1 (es) 2004-01-07
DK1197485T3 (da) 2004-11-29
KR100511132B1 (ko) 2005-08-31
ZA200108404B (en) 2002-06-05
HK1045517A1 (ru) 2002-11-29
NZ514758A (en) 2002-09-27
MXPA01010049A (es) 2002-04-22
NO320702B1 (no) 2006-01-16
ES2227092T3 (es) 2005-04-01
KR20020029319A (ko) 2002-04-18
HUP0104272A3 (en) 2004-01-28
CN1274675C (zh) 2006-09-13
CN1347875A (zh) 2002-05-08
US20020065419A1 (en) 2002-05-30
DE60104791D1 (de) 2004-09-16
AU781002B2 (en) 2005-04-28
FR2815345B1 (fr) 2002-12-13
DE60104791T2 (de) 2005-08-18
TR200402070T4 (tr) 2004-09-21
HK1045517B (zh) 2007-03-23
HU0104272D0 (en) 2001-12-28
PL350104A1 (en) 2002-04-22
BR0104471A (pt) 2002-05-28
JP3566685B2 (ja) 2004-09-15
CA2358724A1 (fr) 2002-04-12
JP2002193932A (ja) 2002-07-10
SI1197485T1 (en) 2004-12-31
EP1197485A1 (fr) 2002-04-17
PT1197485E (pt) 2004-10-29
NO20014945L (no) 2002-04-15
CA2358724C (fr) 2005-09-13
EA200100969A1 (ru) 2002-04-25
FR2815345A1 (fr) 2002-04-19
NO20014945D0 (no) 2001-10-11
HUP0104272A2 (hu) 2002-07-29
EP1197485B1 (fr) 2004-08-11
US6696469B2 (en) 2004-02-24
ATE273276T1 (de) 2004-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6294555B1 (en) 1-[(1-Substituted-4-piperidinyl)methyl]-4-piperidine derivative, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds
EP0591280B1 (en) Use of tetrahydrocarbazole derivatives as 5ht1-receptor agonists
KR19990045726A (ko) 선택적 β3 아드레날린 효능제
EA004268B1 (ru) Производные циклобутендиона, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
DK151017B (da) Analogifremgangsmaade til fremstiiling af substituerede n-(4-indolyl-piperidino-alkyl)-benzimidazoloner eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf
CZ342397A3 (cs) Piperazinové deriváty jako antagonisté neurokininu
JP3396671B2 (ja) 新規な線状又は環状尿素、その製造法、及びそれを含有する医薬組成物
KR100608473B1 (ko) α 1ａ 수용체 길항제로서의 프탈이미도 아릴피페라진 및 이를 포함하는 양성 전립선 과형성 치료용 약제학적 조성물
AU2004202768B2 (en) New linear or cyclic ureas, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them