CN1264307B - 改善上胃肠道功能的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及胰高血糖素相关肽及其用于预防和治疗包括食管和胃在内的上胃肠道功能紊乱的用途。特别是，现已表明GLP-2和GLP-2类似物能导致上胃肠道组织的增殖。因此，本发明提供了一种使需要的受疗者上胃肠道增殖的方法。而且，本发明的方法用于治疗或预防上胃肠道炎症，包括炎性疾病。当与其他肽类激素联合施用时，GLP-2刺激上胃肠道组织的生长。本发明进一步提供了GLP-2与其他至少一种肽类激素组合而成的药物组合物，本发明还提供了通过增高GLP-2与其他至少一种肽类激素的血清水平，从而促进上胃肠道组织生长、改善上胃肠道功能紊乱的方法。本发明还提供了一种实施本发明方法的试剂盒。
Description
发明领域
本发明涉及胰高血糖素相关多肽及其用途，单独或与其他肽类激素联合用于预防和治疗上胃肠道功能紊乱。
发明背景
胰高血糖素样肽-2(GLP-2)是一种由多效性胰高血糖素基因以组织特异性的方式表达的33个氨基酸的多肽。在氨基酸序列方面，GLP-2与胰高血糖素及胰高血糖素样肽-1(GLP-1)之间具有显著同源性。而且，不同哺乳动物的GLP-2之间也是高度保守的。例如，人GLP-2和degu(一种南美洲的啮齿动物)GLP-2与鼠GLP-2之间的差异分别为1个和3个氨基酸。当GLP-2是外源基因时，它能够随实验小鼠小肠上皮细胞的增殖而出现显著的增加，而且明显地无任何不合需要的副作用(Drucker et al.，1996，PNAS：USA93：7911-7916)。随后研究表明，对天然GLP-2的肽链序列进行某种修饰后得到的多肽类似物在小肠内具有增强了的营养活性(见1996年6月28日提交的序列号为08/669,791的美国的同时待审查申请，在此引入作为参考)。进一步表明：GLP-2能使大肠组织增殖(1996年12月10日提交的序列号为08/763,177的美国的同时待审申请，1997年5月2日提交的序列号为08/850,664的美国申请，以及Litvak et al.，1997，肠胃病学(Gastroenterology)，vol.112(4增刊)，第A1455页，所有文献在此引入作为参考)。而且，还表明GLP-2能加快D-葡萄糖通过肠基侧膜(intestinal basolateral member)的最大转运速度(Cheeseman和Tseng，1996，美国生理学杂志(Ametican Journal of Physiology)271：G477-G482)。
研究已经表明，大量结构上与GLP-2无关的肽类激素也具有不同程度的营养活性。例如，胰岛素样生长因子-2(IGF-2)能够促进体内小肠隐窝细胞(crypt cell)的有丝分裂(美国专利US5482926)。胰岛素样生长因子-1(IGF-1)与IGF-2有64％的序列同源性，IGF-1及其肽类似物能够加速体内消化道组织的生长(W091/12018)。生长激素(GH)具有多种生理学效应，包括促进肠粘膜增殖(见，例如， Willmore，美国专利US5288703)，从而增大消化道的吸收容量。然而，上述肽类激素都不具有GLP-2促进下胃肠道组织增殖的效力或特性。
发明概述
部分地，本发明是建立在下列发现的基础之上：GLP-2受体激动剂能够增强上胃肠道的功能。特别地，研究表明GLP-2能促进食管和胃组织的增殖。因此，本发明的主要目的为开发GLP-2受体激动剂在治疗及相关方面的用途。
特别是，已经证明GLP-2和GLP-2的肽类类似物能导致上胃肠道组织的增殖。因此，本发明一方面提供了一种促进需要治疗的受疗者上胃肠道组织增殖的方法，其中包括将促进上胃肠道增殖的量的GLP-2或GLP-2类似物释放到受疗者的上胃肠道。
此外，已经表明GLP-2能改善非甾醇类抗炎药(NSAID)引起的胃肠道毒性。因此，本发明提供了一种从治疗或预防角度对包括上胃肠道的胃肠有出现炎症危险的受疗者进行治疗的方法，其中包括将有效量的GLP-2或GLP-2类似物释放到上胃肠道。
更具体地，根据本发明的一个方面，提供了一种对上胃肠道出现病变的受疗者进行治疗的方法，其中将GLP-2或GLP-2类似物按能够改善病情的量释放到上胃肠道。
本发明的一个相关方面，提供了一种对食管受到损伤、部分被切除、侵蚀或出现炎症的受疗者进行治疗的方法，其中包括将用制药学或兽医学上可接受载体携带的改善剂量的GLP-2或GLP-2类似物释放到受疗者上胃肠道。另一方面，以制药学或兽医学上可接受的形式以能导致上胃肠道增殖的有效量提供GLP-2或GLP-2类似物。
本发明的另一个方面，提供了一种对胃部出现损伤、萎缩或炎症的受疗者进行治疗的方法，其中包括将以制药学或兽医学上可接受载体携带的改善剂量的GLP-2或GLP-2类似物释放到受疗者胃的损伤或炎症部位。另一个方面，以制药学或兽医学上可接受的形式以能导致胃组织增殖的有效剂量提供GLP-2。
另一个方面，本发明提供了一种从治疗或预防角度对包括上胃肠道的胃肠道上有出现炎症危险的受疗者进行预防性治疗的方法，其中包括下列步骤：
a)鉴定出在上胃肠道上有出现炎症危险的受疗者；以及
b)向受疗者施用有效抑制炎症发生的量的GLP-2或GLP-2类似物。
本发明的另一个方面提供了一种鉴定用于治疗涉及上胃肠道炎症的多肽的方法，其中包括：
a)得到一种脊椎动物GLP-2多肽类似物，该类似物至少有一个氨基酸替代、缺失、添加或含有一个带有保护基团的氨基酸；
b)在实验动物的上胃肠道诱发炎症；
c)在使用人[Gly2]GLP-2时，按照能改善上胃肠道炎症状况的给药方案，用类似物治疗上述带有诱发上胃肠道炎症的实验动物；以及
d)与未接受这种多肽的对照动物相比，测定上述类似物对实验动物的健康状况或死亡率的影响，或者与未接受这种多肽的对照动物相比，测定实验动物的上胃肠道的质量。
本发明的另一个方面提供了一种鉴定用于防止或改善涉及上胃肠道的炎症的多肽的方法，包括下列步骤：
a)得到脊椎动物GLP-2多肽的一种类似物，该类似物至少有一个氨基酸替代、缺失、添加或含有一个带有保护基团的氨基酸；
b)在使用人[Gly2]GLP-2时，按照能改善上胃肠道炎症状况的给药方案，用类似物治疗实验动物；以及
c)在实验动物的上胃肠道诱发炎症；
e)与未接受这种多肽的对照动物相比，测定上述类似物对实验动物的健康状况或死亡率的影响，或者与未接受这种多肽的对照动物相比，测定实验动物的上胃肠道的质量。
另一个方面，本发明提供了一种从预防角度对在包括上胃肠道的胃肠道上有出现炎症危险的受疗者进行医治的方法，其中包括下列步骤：
a)鉴定出在上胃肠道上有出现炎症危险的受疗者；以及
b)向受疗者施用有效抑制炎症发生和/或改善炎症状况量的GLP-2或GLP-2类似物。
本发明的一个相关方面，提供了一种用于鉴定能够促进上胃肠道组织增殖的多肽的方法，其中包括步骤：
a)得到一种脊椎动物GLP-2多肽类似物，该类似物至少有一个氨 基酸替代、缺失、添加或含有一个带有保护基团的氨基酸；
b)当使用人[Gly2]GLP-2时，采用能使上胃肠道增殖的给药方案，将上述类似物释放到实验动物的上胃肠道；以及
c)在给药方案结束后，评定上胃肠道或其代表性部分在质量、长度或总蛋白含量上的增加。
在另一个方面，本发明提供了一种使上胃肠道组织或从其得到的细胞生长的方法，该方法包括以下步骤：用添加有促进生长量的GLP-2或GLP-2类似物的培养基培养上述组织或细胞。
部分地，本发明也是建立在以下预见的基础上：GLP-2或GLP-2类似物与肽类激素IGF-1和/或GH协同作用促进细胞的增殖。而且，GLP-2与IGF-1或GH联合施用导致细胞增殖。这种联合治疗对小肠和大肠的营养效果比单独施用GLP-2、IGF-1或GH的效果更强。本发明的另一个方面是GLP-2与IGF-1或GH联合施用促进生长。
因此，本发明的一个方面是促进哺乳动物上胃肠道组织生长的组合物，其中包括将GLP-2或GLP-2的营养类似物与至少一种选自IGF-1、IGF-2或GH的其它肽类激素以及制药学上可接受的载体混合在一起。替代地，本发明的这些组合物可以包括具有营养活性的GLP-2、IGF-1、IGF-2和/或GH的类似物。
另一个方面，本发明提供了一种促进哺乳动物上胃肠道组织生长的方法，该方法包括治疗哺乳动物，提高下列多肽的血清水平：GLP-2或GLP-2类似物与其他至少一种选自IGF-1、IGF-1类似物(胰岛素样生长因子-1类似物)、IGF-2、IGF-2类似物、GH和GH类似物的多肽。本发明的这种方法包括向哺乳动物联合施用有效量的GLP-2和有效量的其他至少一种选自IGF-1、IGF-1类似物、IGF-2、IGF-2类似物、GH和GH类似物的多肽，用激素或能够提高GLP-2、IGF-1、IGF-2和/或GH血清水平的小的有机分子治疗哺乳动物，以及应用基因疗法引发哺乳动物细胞内源性生成GLP-2、IGF-1、IGF-2和/或GH，或者构建能够单独或联合表达GLP-2、IGF-1、IGF-2和/或GH的细胞，然后将该细胞移植到哺乳动物中产生预期的生物效应。
本发明还提供了一种治疗受疗者增强上胃肠道功能的方法，其中包括治疗哺乳动物，提高下列多肽的血清水平：GLP-2或GLP-2类似物与其他至少一种选自IGF-1、IGF-1类似物、IGF-2、IGF-2类似物、 GH和GH类似物的多肽。
本发明的组合物和方法用于恢复或保持胃肠道功能，用于促进损伤、溃疡/发炎的肠粘膜康复和再生，用于减小肠道疾病的危险，用于改善哺乳动物的营养状况，以及用于治疗或防止哺乳动物，特别是人的营养失调或上胃肠道紊乱。
替代地，本发明的组合物和方法能够用于促进健康哺乳动物上胃肠道增殖，例如，能够增加牛对营养物的吸收，使其更早断乳或增加乳和肉的产量。
本发明的另一个方面还提供了GLP-2或GLP-2类似物用于生产能够加速上胃肠道组织生长的药用或兽药用制剂的用途。本发明的一个特别优选的方面，这种制剂还包括另外一种选自IGF-1、IGF-1类似物、IGF-2、IGF-2类似物、GH和GH类似物的肽类激素。
本发明进一步还提供了试剂盒，其中包括GLP-2或GLP-2类似物与其他至少一种选自IGF-1、IGF-1类似物、IGF-2、IGF-2类似物、GH和GH类似物的多肽。这类组合物以有效治疗的单位剂量或多剂量的药量来提供。
本发明还提供了一种用于促进上胃肠道组织或细胞生长的方法，其中包括以下步骤：
用含有促进生长的GLP-2或GLP-2类似物与其他至少一种选自IGF-1、IGF-1类似物、IGF-2、IGF-2类似物、GH和GH类似物的多肽激素二者结合的培养基培养上述组织或细胞。这些方法可以培养细胞或体内的形式应用于细胞。
本发明的另一个方面还提供了一种治疗患者恢复上胃肠道组织的方法，该方法按下列步骤进行：(a)用促进组织生长的量的GLP-2或GLP-2类似物与其他至少一种选自IGF-1、IGF-1类似物、IGF-2、IGF-2类似物、GH和GH类似物的多肽激素二者的结合，培养来自患者的组织或细胞，然后(b)把这些组织或细胞移植到接受治疗的患者体内。
最后，本发明还提供了一种用于当一种激素与GLP-2联用时测定该激素活性的方法，其中包括步骤：(1)将该激素与一定量的GLP-2或GLP-2类似物联合施用给实验哺乳动物；(2)评定实验哺乳动物上胃肠道组织的继发生长；以及(3)测定试验哺乳动物上胃肠道组织的生长相对于单独用GLP-2处理的对照哺乳动物是否被加快。
附图简述
图1给出的是用GLP-2处理后，食管粘膜上皮和肌肉层中5-溴脱氧尿苷染色细胞数目的变化。
图2给出的是用GLP-2治疗后食管中总蛋白含量的变化。
图3给出的是用GLP-2治疗后胃的重量的变化。
发明详述
本发明涉及GLP-2和GLP-2类似物的治疗、预防以及相关的用途，具体地用于改善上胃肠道功能因疾病或损伤减弱的医学或兽医学的状况。例如，该方法有效地用于治疗患有上胃肠道炎症的受疗者，上胃肠道经过切除的受疗者，或者上胃肠道受到毒物等伤害的受疗者。
此处使用的“上胃肠道”是指胃肠道(GI)中包括食管和胃的部分。所述的食管是指胃肠道中从接近咽食管结合处开始向远延伸经由后纵隔至胃食管结合处为止的部分。所述的胃是指从胃食管结合处延伸至十二指肠为止的可膨胀的结构。
此处使用的术语“受疗者”包括人或其他哺乳动物以及包括家畜和宠物。
此处使用的术语“GLP-2受体激动剂”是指任意一种能结合到GLP-2受体上导致GLP-2受体活化的分子，包括例如GLP-2或GLP-2的肽类类似物。近来发现GLP-2受体是一种G-蛋白偶联受体。已经分离到了GLP-2受体的编码核酸(见1996年12月13日提交的序列号为US08/767,224以及1997年4月24日提交的序列号为US08/845,546的待审查的美国申请，这两篇专利在此引作参考)。因此，本领域中鉴定G-蛋白偶联受体通用方法也可以用于GLP-2受体。上面提及的待审查申请中公开了一种用于评定化合物的GLP-2受体激动剂活性的特别有效的方法。简而言之，将GLP-2受体编码核酸转化到COS细胞等合适的细胞中，从而在细胞表面提供功能性受体。然后通过让转化细胞与受试化合物接触，测定受试化合物的激动剂活性；受试化舍物与转化细胞结合引起环腺苷酸单磷酸酯胞内水平的升高，这种现象显示激动剂活性。
用这种方法可以从GLP-2肽类类似物和被选择的化学文库筛选GLP-2受体激动剂活性。这里给出了有关于可以有效地应用到这种方 法中的肽类类似物的指导，这种指导还可见于1996年4月12日提交的序列号为US08/632,533和08/631,273的待审查美国申请，这些文献在此引入作为参考。而且，通过高流通量或紫外高流通量筛选技术，购买获得的任何一种化学文库都可以有效地用于筛选小分子的GLP-2受体激动剂。使用此处以及科学文献中描述的方式，可以从GLP-2肽类类似物以及鉴定为GLP-2受体激动剂的小分子激动剂中筛选用于治疗以及与上胃肠道疾病医治相关的用途。
任何一个需要增强上胃肠道活力的受疗者都可能是一个接受本发明的GLP-2激动剂治疗的候选人。特别是，根据本发明可以有效治疗的一组疾病包括食管疾病。出现下列一种或多种症状后的患者就可以被典型地诊断为患有这种疾病：吞咽时疼痛或不适，吞咽液体或固体时疼痛或不适，烧心，口中有点异味，咽喉中吞咽时有食物刺痛感(往往咽喉中出现肿块)以及气短。可以用食管胃镜探察食管来证实食管中损伤或病变的存在。替代地，可以利用放射学方法使用钡剂消化道X-射线造影术或CT探测口服造影物质的方法进行食管探测。也可以通过测压法来评定食管功能。可以使用Bernstein实验从功能上评定食管疾病，特别是食管炎的存在。为了更确切地诊断食管疾病，可以对食管采取活组织检查来分析炎症的组织学证据，还可以进一步对这些材料进行培养以测定是否存在着细菌、病毒或真菌感染以及炎症。
食管的炎症包括炎性血管炎(inflammation-vasculitis)、感染后炎症、浸润性疾病，例如，硬皮病和淀粉样蛋白，以及由于乙醇、酸和碱等有毒物质突发性过量的作用引起炎症的疾病。
根据本发明，另外一组可以有效治疗的疾病是涉及胃部的疾病，例如肽溃疡(peptidic ulcer)。出现下列症状后的患者就可以典型地诊断为具有胃部疾病：休息或吃饭时，或者两种情况下都出现腹痛。然而，胃部疾病的症状可以是非典型性的，难以区分出食管疼痛和胃部疼痛之间的区别。
此外，GLP-2也可以有效地应用于被诊断为有出现上胃肠道机能紊乱危险的患者，以防止疾病的发生或减轻发病的严重程度。这类患者包括：吸烟者和血型为与十二指肠溃疡及幽门前溃疡有关的O型血的患者，服用或将要服用一种或多种NSAIDS的患者，接受或将要接受化疗的患者，以及应激性溃疡(stress-induced ulceraton)患者。
证明用GLP-2激动剂治疗能够加快上胃肠道的组织生长。从潜在的治疗学角度来看，用于测定何种GLP-2类似物具有上胃肠道增殖活性的合适模式可以用于医治实施例1和实施例3中描述的上胃肠道医学疾病或兽医学疾病。
这些文献(见，例如，Ann.Surg.Oncol.1(3)：252-261(1994)；Ann.Emerg.Med.22(2)：178-182(1993))中描述了用于研究食管疾病的动物模型，这些动物模型包括食管的机械性损伤或酸诱发性损伤。因此，本领域中描述的动物模型能够用于评定被鉴定为能够改善上胃肠道炎性状况的GLP-2激动剂的化合物的效力。
文献(见，例如，Experimental and Molecular Pathology59：136-154(1993))中描述了研究胃部疾病使用的动物模型。这些模型包括服用非特异性抗炎性药物诱发胃十二指肠炎，以及单独使用乙醇或与其他药剂联用诱发胃部损伤。因此，本领域中描述的动物模型可以用于评定被鉴定为能够改善胃部病情的GLP-2激动剂的化合物的效力。
GLP-2的各种脊椎动物形式包括，例如，大鼠GLP-2及其同源性物质，包括公牛(OX)GLP-2、猪GLP-2、degu GLP-2、牛GLP-2、豚鼠GLP-2、仓鼠GLP-2、人GLP-2、虹鳟鱼GLP-2以及鸡GLP-2。已经有许多文献报道了上述这些形式的GLP-2的序列，这些文献包括Buhl et al.in J.Biol.Chem.，1988，263(18)：8621，Nishi and Steiner，Mol.Endocrinol.，1990，4：1192-8以及Irwin and Wong，Mo1.Endocrino1.，1995，9(3)：267-77。这些作者报道的序列在此引入作为参考。
完全根据本发明提供的指导，利用一般肽化学技术就能够生产出脊椎动物GLP-2类似物，并能评定它们对于上胃肠道的营养活性。本发明特别优选的类似物是以人GLP-2序列为基础的类似物，该序列为：
His-Ala-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Met-Asn-Thr-Ile-Leu-Asp-Asn-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp
其中的1个或多个氨基酸残基被另外1个氨基酸残基保守性地取代，只要该类似物保留了对上胃肠道的营养活性，即测量时下列指数中至 少有1个增加：上胃肠道长度、蛋白含量、质量或上胃肠道细胞的有丝分裂/细胞分裂的速度，例如通过使用5-溴脱氧尿苷(BrDU)等有丝分裂间接指示剂测量得到的。
任一种天然存在的GLP-2，优选人GLP-2序列的保守性取代可以定义为下列5组任一组中的互换：
I.Ala、Ser、Thr、Pro、Gly
II.Asn、Asp、Glu、Gln
III.His、Arg、Lys
IV.Met、Leu、Ile、Val、Cys
V.Phe、Tyr、Trp
本发明还包括对任一种脊椎动物GLP-2序列中氨基酸的非保守性取代，只要这种非保守性取代发生在从不同种分离的GLP-2中已知的变化的氨基酸位置上。通过对比所有已知脊椎动物GLP-2序列可以容易地测定出非保守性残基的位置。例如，Buhl等人在J.Biol.Chem.1988，263(18)：8621一文中比较了来自人、猪、大鼠、仓鼠、豚鼠以及牛的GLP-2序列，发现第13、16、19、27和28位是非保守性的(位置序号是参照人GLP-2序列的相应位置编排的)。Nishi And Steiner，Mol.Endocrinol.，1990，4：1192-8中发现GLP-2编码序列中的另外一个残基，即上述人序列中的第20位残基在degu中也发生了变化，degu是南美洲的一种土著鼠种。因此，在这种情况下，哺乳动物中变化的以及优选可以被非保守性氨基酸取代的氨基酸位置为第13、16、19、20、27和28位。脊椎动物中变化的以及也可以被非保守性残基取代的另外的氨基酸残基发生在第2、5、7、8、9、10、12、17、21、22、23、24、26、29、30、31、32和33位。
替代地，可以在任一位置上进行非保守性取代，其中丙氨酸扫描诱变(alanine-scanning mutagenesis)显示，对丙氨酸取代一种氨基酸的突变的耐受不会破坏对于上胃肠道的全部活性。丙氨酸扫描诱变技术的描述见Cunningham and Wells，Science，1989，244：1081，在此引入作为参考。由于多数的GLP-2序列仅由约33个氨基酸组成(并且在人GLP-2中总含有4个丙氨酸)，因此如下面实施例中教导的那样，本领域技术人员能够容易地测试在其余任一位置上用丙氨酸模拟的效果。
在本发明的一个特定的实施例中，所述的GLP-2肽选自1)具有下列序列的大鼠GLP-2：
His-Ala-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Met-Asn-Thr-Ile-Leu-Asp-Asn-Leu-Ala-Thr-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp；
2)人GLP-2，Ala19取代了大鼠GLP-2中的Thr19，表示如下：
His-Ala-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Met-Asn-Thr-Ile-Leu-Asp-Asn-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp；
3)人[Gly2]GLP-2(人GLP-2中第2位上的丙氨酸被甘氨酸所置换)；
4)GLP-2’s和GLP-2类似物，这些类似物中掺入了例如Arg或Arg-Arg等N-端保护基团和/或N-端延伸；和/或掺入了例如Arg或Arg-Arg等C-端保护基团和/或C-端延伸。
另外，1997年4月11日提交的PCT申请PCT/CA97/00252中描述了大量的GLP-2激动剂肽，在此引入作为参考，这些肽也可以用于本发明的方法。
R1和R2表示的“保护基团”是肽化学领域中常用的能赋予生化稳定性和外肽酶抗性的化学基团。合适的N-端保护基团包括，例如，C1-5烷酰基例如乙酰基。合适的N-端保护基团还有不含氨基官能团的氨基酸类似物。合适的C-端保护基团包括能在C-端羧基的碳原子上生成酮或酰胺的基团，或者在羧基的氧原子处生成酯的基团。生成酮和酯的基团包括烷基，具体为支链或无支链的C1-5烷基，例如，甲基、乙基和丙基，生成酰胺的基团包括伯胺、烷基胺等氨基官能团，例如，单-C1-5烷氨基和双-C1-5烷氨基官能团例如甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲乙氨基等。氨基酸类似物也适合用于保护本发明化合物的C-末端，例如，鲱精胺等脱羧氨基酸类似物。
可以用于本发明的GLP-2肽包括刚刚描述过的各种GLP-2的衍生物，其中各种官能团被偶联到肽链上，例如，为了延长半衰期、增强稳定性、指导(direct)GLP-2作用等。在一个实施方案中，为了引入亲脂性部分以延长半衰期，在赖氨酸和精氨酸等现有或取代后的氨基酸上对GLP-2进行修饰。1998年3月5日公开的W098/08872中对这类亲脂性部分做了描述，其中包括十四烷酰和羧基十九烷酰 (carboxynonadecanoyl)基，这些基团被连接到，例如，附加的C-末端赖氨酸或取代了GLP-2(1～33)第20位残基的赖氨酸的ε位氨基上。
通过多种公知的生产多肽的技术能够制备出为促进上胃肠道生长而选用的特定形式的GLP-2。脊椎动物形式的GLP-2当然可以通过适当组合使用蛋白质分离技术从自然来源提取得到。如上述Buhl et al.，一文中描述，对回肠粘膜进行酸-乙醇抽提，结合大小选择和以HPLC为基础的分级分离，以及借助抗合成胰高血糖素原126-159抗体来检测印迹，通过上述这些手段可以成功地分离和纯化出猪GLP-2。作为GLP-2提取物的替代物，那些只引入了L-氨基酸形式的GLP-2，不管是脊椎动物GLP-2还是其类似物，可以通过应用重组DNA技术进行商品化数量的生产。因此，把预期的GLP-2或GLP-2类似物的编码DNA插入到表达载体，然后转化到酵母等微生物或其他宿主细胞中，然后将转化微生物或宿主细胞在适合GLP-2表达的条件下培养。多种基因表达系统都可以用来实现上述目的，典型地，预期基因的驱动表达(drive expression)来自所选宿主天然使用的表达调控。因为GLP-2翻译后不需要糖基化就具有活性，所以它的生产使用大肠杆菌等细菌宿主就能最方便地实现。为了实现这类生产，可以将选择的GLP-2肽的编码DNA有效地置于大肠杆菌的1ac、trp或PL基因的表达调控下。作为GLP-2基因自身DNA编码表达的替代形式，可以让宿主以融合蛋白的形式来表达GLP-2肽，在融合蛋白中GLP-2以可释放的形式连接到一种载体蛋白上，该载体蛋白有利于表达产物的分离和稳定。
生产选择的GLP-2或GLP-2类似物通用的技术，以及生产引入了非基因编码氨基酸和N-及C-末端衍生形式的GLP-2肽需要使用的技术，已经建立完善的自动肽链合成技术都被使用，总体描述见，例如，J.M.Stewart and J.D.Young，固相肽链合成，第2版，1984Pierce Chemical Company，Rockford，Illinois；M.Bodanszky and A.Bodanszky，合成肽的操作，1984，Springer-Verlag，纽约；应用生物系统430A使用者手册，1987，ABI Inc.Foster City，California。这些技术中，使用Fmoc和tBoc操作通过连续加上合适的保护了的氨基酸使GLP-2肽从C-端树脂-偶联残基而延长，具体描述见例如Orskov et al.，Febs Letters，1989，247(2)：193-196。
为了引入N-和/C-端保护基团，也可以采用固相肽链合成方法中的常用操作。例如，为了引入C-端保护基团，目的肽链合成典型地采用一种支持树脂作为固相，该树脂经过化学修饰因而从树脂上裂解下来后导致GLP-2肽链带有所述的目的C-端保护基团。例如，为了提供一种C-端带有伯氨基保护基团的肽链，合成时采用p-甲基二苯甲基胺(MBHA)树脂，因而使得当肽链合成完成时，用氢氟酸处理就可以释放出期望的末端氨化后的肽链。类似地，使用N-甲氨基乙基-衍生的DVB树脂可以完成在C-端引入N-甲胺保护基团，用HF处理时释放出C-端甲酰胺化的肽链。也可以使用常用方法通过酯化保护C-端。这种技术要求所使用的树脂/保护基团的结合能够允许侧链被保护的肽链从树脂上释放下来，从而使得随后与预期的醇发生反应，形成酯官能团。FMOC保护基团，与经甲氧基烷氧基苯基乙醇(methoxyalkoxybenxyl alcohol)或等效连接物(equivalent linker)衍生后的DVB树脂结合，能够用于实现这种目的，在二氯甲烷中在三氟乙酸(TFA)的作用下从载体上释放下来。适当活化后的羧基官能团的酯化，例如用DCC，能够随后加入需要的醇，然后对酯化后的GLP-2肽链去保护并分离。
当合成的GLP-2肽链还连接在树脂上的时候，能够实现N-端保护基团的引入，例如用合适的酸酐和腈处理。例如，为了在N-端引入乙酰基保护基团，可以用20％乙酐的乙腈溶液对树脂偶联的肽链进行处理。然后把N-端保护的GLP-2肽链从树脂上裂解下来，去保护，随后进行分离。
一旦期望的GLP-2已经合成完毕，就可以从树脂上裂解下来并完全去保护，然后纯化肽链以确保具有选定的氨基酸序列的单链寡肽得到回收。使用任何一种一般方法都能实现纯化，这些方法包括在烷基化硅柱上进行反向高压液相色谱(RP-HPLC)，例如，C4-、C8-或C18-硅。这种柱的分级分离通常用线性梯度洗脱来完成，例如，从10％增加到90％有机溶剂，例如乙腈，在含水的缓冲液中，通常含有少量(例如，0.1％)TFA或TEA等配对试剂。替代地，可以根据带电特性用离子交换HPLC实现肽链种类的分离。收集柱级分，任选地将含预期/需要纯度的肽链的级分合并。在本发明的一个实施方案中，为了生产这种肽链的一种药学上可接受的酸加成盐，然后用乙酸、盐酸、磷酸、 马来酸、酒石酸、琥珀酸等药学上可接受的酸替换裂解酸(例如，TFA)，用已经建立的方式处理GLP-2肽链。
为了应用于患者，本发明的一个方面以药学上可接受的方式提供了GLP-2肽或其盐，例如，作为通过除茵过滤的一种制剂，例如，用0.22μ滤器过滤，达到基本无热源。理想地，设计制备成的GLP-2肽链以单一峰或孤峰在HPLC上迁移，表现出均一并且真正的氨基酸组成，而且对其进行分析得到的序列也应该满足规范药品质量的各种国家部门制定的标准。
为了应用于治疗的用途，选择的GLP-2或GLP-2类似物应配有一种载体，该载体药学上可接受，并且适合通过选择的给药途径把肽施用给患者从而把肽释放到上胃肠道。合适的药学上可接受载体是常规与以肽链为基的药一起使用的那些，例如稀释剂、赋形剂等。药物制剂的普遍性指导，可以参考“Remington’s药物科学”，第17版，Mack出版公司，Easton，Penn.，1985。本发明的一个实施方案中，化合物配制成适于灌输给药的形式，例如，当该化合物作为接受完全胃肠外营养治疗的患者的液体营养供应，或者通过注射给药时，例如，皮下、肌内或静脉内注射，因此要以灭菌、无热源的含水溶液形式使用，并且任选地调整为生理可耐受的pH值，例如，微酸性或生理pH值。因此，可以将化舍物溶于蒸馏水等赋形剂中给药，或更理想地，溶于盐水、磷酸盐缓冲液或5％葡萄糖溶液。如果需要，可以通过加入乙酸或氢氧化钠等溶解度增强剂，增强GLP-2或GLP-2类似物的水溶性。
含水载体或赋形剂可以注射剂的形式提供，带有大量能够实现储存功效的白明胶，其期望范围为10～20％。替代地，也可以用胶凝剂，例如透明质酸作为储存剂(也可以用于兽医用途)。
作为注射剂的替代形式，可以将GLP-2或GLP-2类似物配制成通过其他途径向患者给药，释放到上胃肠道。可以根据一般的药学实践配制成口服形式，例如片剂、胶囊等。
也可以将该化合物配制成液体形式以便能与食管及胃直接接触，配制成锭剂或其他类似制剂允许食管或胃的内壁与化合物之间直接接触。另外，可以以一般制剂的形式释放，实现化合物快速、高水平地出现在循环系统中。
为了实现GLP-2的长期持续给药，也可以将本发明的GLP-2’s及 GLP-2类似物配制成缓慢释放的植入装置。这类持续释放制剂的实例包括生物相容聚合物的复合材料，例如聚(乳酸)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(lactic-co-glycolic acid)、甲基纤维素、透明质酸、胶原质等。关于药物释放载体中的可降解聚合物的结构、选择及使用在一些出版物中已被综述，其中包括A.Domb et al.，Polymers for Advanced Technologies3：279-292(1992)。药物制剂中选择和使用聚合物的另外的指导参见由M.Chasin和R.Langer编著的“用作药物释放系统的生物降解聚合物”，第45卷“药物及制药科学”，M.Dekker，纽约，1990。也可以使用脂质体实现GLP-2或GLP-2类似物的持续释放。关于如何使用和制备有意义的脂质体药剂的详细描述的其他出版物可以参见，美国专利US4921706，US5008050，US4921706，US4927637，US4452747，US4016100，US43l1712，US4370349，US4372949，US4529561，US5009956，US4725442，US4737323，US4920016。当需要提供局部高浓度的GLP-2或GLP-2类似物时，例如为了促进发炎的上胃肠道中上胃肠道的生长在上胃肠道中或其附近提供高浓度的GLP-2或GLP-2类似物，采用持续释放制剂特别有效。
为了用于刺激包括人的哺乳动物的上胃肠道生长和/或增强其上胃肠道功能，本发明的一个方面提供了一种包装，以无菌填入的管瓶或安瓿形式，这种包装中含有促进组织生长量的GLP-2或GLP-2类似物，以单位剂量或多单位量，其中该包装中放入一个指导其用于促进生长的内容物的使用的标签。在本发明的一个实施方案中，作为现成给药制剂，包装中含有GLP-2或GLP-2类似物以及需要的载体。替代地，根据本发明的另一个实施方案，所述包装以适于再组成到磷酸盐缓冲液等合适载体中的形式提供GLP-2或GLP-2类似物，例如冻干形式。
在一个实施方案中，所述包装是无菌填入的管瓶或安瓿，其中装有注射液，该注射液包括溶解在含水赋形剂中的有效的、促进上胃肠道增殖量的GLP-2或GLP-2类似物。
根据本发明，可以施用GLP-2或GLP-2类似物治疗打算从上胃肠道组织增长获益的患者。此外，打算从增强上胃肠道功能获益的患者，无论是否是由组织生长增加引起的，都是接受本发明治疗的候选 人。通常，打算从增加上胃肠道质量和/或增强上胃肠道粘膜功能获益的患者是接受GLP-2或GLP-2类似物治疗的候选人。可以用GLP-2治疗的具体疾病包括胃部或食管各种形式的炎性疾病，以及部分或几乎全部切除上胃肠道的患者。下列表中非穷举列出了可以用目的GLP-2或联用治疗的包括胃和食管在内的上胃肠道的疾病。
表1
见tadataka yamada M.D.编著的肠胃病学教科书第1卷(第2版，1985)中的john h.Yardley和thomas r.Hendrix撰写的胃炎、十二指肠炎及相关的溃疡性病变。
表2
见Tadataka Yamada M.D.编著的肠胃病学教科书第1卷(第2版，1985)中的各种各样的食管疾病。
可以利用例如内窥镜检查法、钡餐检查或CT检测GLP-2对于食管的治疗效果。例如，以足以达到下述效果的量将GLP-2或GLP-2类似物施用给上胃肠道炎症的患者：缓解食管不适、减轻疼痛、促进吞咽、减轻胸痛、减轻烧心、减少吞咽或吞食后固体或液体的返流、减轻呕吐或者改善体重或增强活力。可以通过减轻疼痛或不适检测GLP-2对胃的治疗效果。此外，也可以将GLP-2或GLP-2类似物施用给被确定为发展成上胃肠道炎症危险的患者，例如用非甾醇类抗炎药(“NSAIDS”)治疗过的患者。NSAIDS的一些实例有阿司匹林、布洛芬、舒林酸以及吲哚美辛。
当然，最适合患者治疗的治疗剂量和治疗方案要随所医治的疾病或病情的不同而变化，并且参考患者体重以及其他参数。下面实施例 1～3中给出的结果显示：每天2次共2天用GLP-2或GLP-2类似物治疗导致上胃肠道细胞增殖以及蛋白合成的增加。治疗12天导致胃的质量增加。实施例4表明GLP-2治疗能改善非甾醇类抗炎药的胃肠道毒性。小得多的剂量以及更短或更长的治疗周期或治疗频率也将能够产生有效的治疗效果，即特别是上胃肠道质量统计学上显著增加，和/或增强上胃肠道功能。最适合人的剂量大小及服用方法(dosing regimen)可以用本发明给出的结果指导，而且能够用精确设计的临床试验来证实。
有效剂量和治疗方法可以用常规方法来测定，从对实验动物小剂量给药开始，然后在观察效果(例如，组织学、疾病活性评分(disease ac“vity scores)、粘膜酶活性、小肠或大肠上皮特异性基因表达、炎性反应标记物例如细胞因子和髓过氧化物酶、GLP-2含量的表达)的同时增加剂量，而且系统地调整给药方案。在确定给定受疗者的最佳剂量时临床医师要考虑大量因素。其中主要考虑的是血浆中GLP-2的正常循环量，对于健康成年人来说，休息状态大约为151pM/mL，摄入营养后增加到225pM/mL(Orskov，C.and Holst，J.J.，1987，Scand.J.Clin.Lab.Invest.47：165)。另外的因素还包括患者的身材、患者年龄、患者的一般状况、治疗的特定疾病、疾病的严重程度、患者服用其他药物、GLP-2肽的体内活性等。实验剂量应该在考虑了动物实验结果和临床文献后选定。本领域普通技术人员应该能预见到GLP-2的体外结合竞争实验得到的结合常数和Ki等信息也可以用于计算剂量。
GLP-2肽的典型的人服用剂量为约10μg/kg体重/天～约10mg/kg/天，优选约50μg/kg体重/天～约5mg/kg/天，最优选约100μg/kg体重/天～约1mg/kg/天。
另一方面，本发明提供了用植入细胞对刚刚确定的患者候选人进行治疗，所述的植入细胞已经经过了下述处理：在体外或体内用GLP-2或GLP-2类似物预先温育或处理而使细胞处于合适的状态，或者用遗传学手段构建使细胞能够生产GLP-2或GLP-2类似物。离体(ex vivo)细胞的状态只需要将要移植的细胞或组织置于已经加入促进生长的量的GLP-2或GLP-2类似物而且其他方面都适于培养这类细胞的培养基中生长来实现。合适的调理期过后，接着就可以将细胞直接植 入患者或者用现有的细胞胶囊化技术将细胞装入胶囊移植到体内。
本发明另一方面还包括为了促进食管组织的生长，在体内用GLP-2肽处理动物。在上胃肠道继发增大后，就可以将这些组织用于异源移植疗法。由于要移植器官或组织的大小经常会限制异源移植疗法的成功，所以在将组织从一种非人的动物异源移植给人之前先进行上述这种GLP-2肽处理是有益的。例如，为了在将猪上胃肠道组织异种移植给需要这种器官的人之前增大上胃肠道的大小，可以先用GLP-2肽对猪供体动物进行处理。
替代地，要移植的细胞可以体外从已经经过遗传学手段构建，能够表达或过量表达胰高血糖素基因或者直接单独表达GLP-2的编码DNA的细胞产生。由于用这种方式只能生产出含有遗传编码氨基酸的GLP-2形式这一局限性，所以这种DNA序列能够容易地从选定的GLP-2的氨基酸序列中测定出来。适于将遗传信息导入人细胞的各种病毒载体都能被采用，可以在能在宿主细胞中发挥作用的表达调控单元(expression controls)下将GLP-2编码DNA引入其中。一旦发生了遗传学改变，然后就可以利用本领域现有技术将构建后的细胞植入。(见，例如，Drucker et al.，1996，PNAS：USA93：7911-7916.)
GLP-2与其他肽类激素联用
本发明涉及GLP-2与其他至少一种选自IGF-1、IGF-2和GH的肽类激素治疗上有效的联合。令人惊奇的是，给哺乳动物单独施用GLP-2(及其类似物)可以引发上胃肠道的生长。意料之中的是，当将GLP-2与其他至少一种选自IGF-1、IGF-2和GH的肽类激素联用时，可以观察到对上胃肠道组织生长的明显效果。
本发明的GLP-2’s和GLP-2类似物也可以与至少一种已知的食管或胃生长因子的其他肽类激素混合使用。已知的食管和胃生长因子包括上皮生长因子(EGF)、胰岛素样生长因子1(IGF-1)、肝细胞生长因子(HGF)以及角质形成细胞生长因子(KGF)。
用于治疗胃部疾病例如肽溃疡的GLP-2的特定附属治疗物包括：(1)能够阻断胃的酸分泌的药物，例如，H2受体拮抗物、质子泵抑制剂以及前列腺素；(2)能够在胃中形成保护性屏障的药物，例如硫糖铝；(3)含铋化合物，以及(4)控制幽门螺杆菌因子。
更具体地，本发明涉及当与其他至少一种选自IGF-1和GH的肽类 激素联用时，GLP-2的治疗及相关用途。甚至更具体地，本发明涉及上述能够增强上胃肠道功能的联合的用途。更具体地，本发明涉及上述能够促进上胃肠道的粘膜上皮细胞和肌肉细胞增殖的联合的治疗及相关用途。
除了另有特别说明外，术语“GLP-2”在本发明中共同指GLP-2的各种天然生成形式，特别是哺乳动物形式。本发明还包括那些表现出活性的GLP-2的类似物。测试GLP-2类似物的活性可以采用本发明和序列号为US08/631273的待审查申请中描述的小鼠模型。简而言之，这种测试包括：按每公斤体重2.5mg的量，皮下注射GLP-2类似物(溶于PBS中)，每天给药两次(b.i.d)，共10～14天，用只注射了PBS的相应的未处理动物作为对照。替代地，上述类似物也可以采取一天一次或隔天给药。给药完成后，杀死这些动物，取出上胃肠道，称重。这种情况下，可以评定GLP-2类似物对上胃肠道的效果。
关于有效地应用于本发明的GLP-2的特定类似物及变体的指导，以及如何生产其他的GLP-2类似物及变体的指导，参见1996年4月12日提交的序列号为US08/632,533和08/631,273的待审查申请，这些申请的公开内容在此引入作为参考。简单地说，GLP-2的任意一种不破坏GLP-2活性的取代、添加或缺失都可以有效地应用于本发明。在优选的实施方案中，所述的GLP-2类似物至少具有与人GLP-2相同的活性。最优选的实施方案中，与人GLP-2相比所述的GLP-2类似物具有增强了的活性。例如，这类类似物可以表现出增强了的血清稳定性、增强了的受体结合活性及增强了的信号传导活性。可以有效地应用于本发明的GLP-2和GLP-2类似物的其他修饰是赋予该分子抗氧化性能。
GLP-2类似物合适地是人GLP-2(人[Gly2]GLP-2)或大鼠GLP-2(rGLP-2)。在本发明的一个优选实施方案中，用Gly取代Ala使大鼠或人GLP-2的第2位发生变化从而赋予其DPP-IV抗性。本发明中将第2位上用Gly取代了Ala的人GLP-2称为[Gly2]人[Gly2]GLP-2。
类似地，本发明使用的术语“IGF-1”、“IGF-2”和“GH”不但包括天然多肽而且包括天然生成的多肽的有效类似物和突变体。关于可以有效地应用于本发明的IGF-1、IGF-2和GH的特定类似物及突变 体的指导参见下列在此引入作为参考的出版物：Vanderhoof et al.(1992)胃肠病学102：1949-1956；Steeb et al.(1994)Am.T.Physiol.266：G1090-G1098；以及Jones et al.(1995)Endocrine ReViews16：3-34；Conlon et al.(1995)Journal of Endocrinology 146：247-253；Francis et al.(1993)Biochemical Journal293：713-719；Lewis et al.，W093/20836；以及Bozyczkocoyne et al.，W093/08826。
目标肽类激素的促分泌素，即能增加这些激素内源性产量的因子也可以作为治疗方案的一部分包括于其中，可以代替目标肽类激素或者作为目标肽类激素的补充刺激目标肽类激素的释放。因此，将这类因子包括进来是本领域普通技术人员众所周知的，属于本发明的范围之内。例如，用生长激素释放因子(GHRF)和精氨酸能够增加内源性GH的产量。类似地，本领域技术人员会意识到：能够作用于适当受体从而引发任一种目标肽类激素血清水平升高的化合物，例如小分子，也可以有效地应用于本发明。
如本发明中使用的那样，当两种化合物的生理效应或者它们的升高后的血清浓度能够同时测量时，一种化合物，例如肽，就可以被说成是与另一种化合物“联用”或“联合”。由于化合物能够增高内源性产量水平，所以在“联用”或“联合”时也可以同时测量内源性生成激素和另一种被施用药物的血清浓度。因此，化合物可以同时施用，分开施用或混合成组合物施用，或者顺序施用以使它们在血清中的水平能够恒定升高。
除另有说明之外，本发明中使用的术语“联合治疗”和“联合医治”都是指涉及目标肽类激素的联用导致患者营养状态的改善或肠质量的增加。
本发明使用的术语“改善后的营养状态”和“增强后的胃功能”是指与治疗前相比机体营养物质摄入量的增加。这类营养物质包括，但不限于，碳水化合物、蛋白质及氨基酸、脂肪、胆固醇及脂溶性维生素，水溶性维生素以及矿物质。通过本发明方法能够增加其摄入量的矿物质包括Na、Ca、Mg、K、Zn和Fe。本发明能够增加吸收的维生素包括，但不限于，维生素A、D、E和K等脂溶性维生素以及B12和叶酸等水溶性维生素。
本发明使用的“患者”打算包括，但不限于，家畜和宠物。
当哺乳动物的胃肠吸收功能减退，和/或胃肠道出现炎症或损伤导致不适和病态时，该哺乳动物可以被说成是胃肠患有胃肠紊乱、疾病和不适(medical conditions)可以使用多种试验来测定哺乳动物是否患有吸收障碍综合症。这些包括粪中脂含量，木糖吸收，胃肠X-射线研究，小肠活组织检查试验，用于维生素B12吸收的Schilling试验和促胰液素试验。
本发明的一个方面，GLP-2与其他至少一种选自IGF-1、IGF-2和GH的肽类激素以药学上可接受的形式(例如，用0.22μm滤器过滤除菌并且基本无热源的制剂)混合施用给患者。理想地，混合状态的肽链在HPLC上以单一峰迁移。
本发明选用的具体形式的GLP-2、IGF-1、IGF-2和GH可以通过多种众所周知的生产肽链的技术来制备。使用适当结合的蛋白分离技术，当然能够通过从天然来源提取获得这些天然存在形式的GLP-2、IGF-1、IGF-2或GH。例如，如Buhl et al.In J.Biol.Chem.，1988，263(18)：8621-8624一文中的描述，对回肠粘膜进行酸-乙醇抽提，结合大小选择和以HPLC为基础的分级分离，以及借助抗合成胰高血糖素原126-159抗体来检测印迹，通过这些手段可以成功地分离和纯化出了猪GLP-2。类似地，如美国专利US2974088中描述的那样，GH能够从尸体中提取获得。
作为提取方法的替换方式，应用重组DNA技术，能够可再生性地生产出商品化数量的GLP-2、IGF-1、IGF-2和GH的只引入L-氨基酸的形式。为了实现这个目的，把目的形式的GLP-2、IGF-1(见，例如，美国专利US5288931)、IGF-2以及GH(见，例如，Goeddel et a1.(1979)Nature281：544-548)的编码核酸以可表达的方式导入宿主细胞，然后在适合特定多肽或蛋白质表达的条件下培养转化细胞。多种基因表达系统都可以用来实现上述目的，典型地，预期基因的驱动表达来自所选宿主天然使用的表达调控。因为GLP-2、IGF-1、IGF-2以及GH翻译后不需要修饰就具有活性，所以它的生产使用大肠杆菌等细菌宿主就能最方便地实现。为了实现这类生产，可以将选择的GLP-2、IGF-1、IGF-2或GH的编码DNA有效地置于大肠杆菌的lac、trp或PL基因的表达调控下。作为GLP-2、IGF-1、IGF-2或GH自身编码DNA 表达的替代形式，可以让宿主以融合蛋白的形式来表达GLP-2、IGF-1、IGF-2或GH，在融合蛋白中GLP-2、IGF-1、IGF-2或GH以可释放的形式连接到一种载体蛋白上，该载体蛋白有利于表达产物的分离和稳定。
为了应用于治疗的用途，选择用于联合治疗的肽类激素应配制有至少一种制药学上可接受的载体，而且该载体适合通过选定的给药途径释放目的多肽。合适的药学上可接受载体是那些常规只与以肽链为基的药一起使用的载体，例如稀释剂、赋形剂等。药物制剂，可以参考“Remington’s药物科学”，第17版，Mack出版公司，Easton，Penn.，1985。本发明的一个实施方案中，化合物配制成适于灌输或通过注射给药的形式，皮下或静脉内给药，因此要以灭菌、无热源的含水溶液形式使用，并且任选地调整为微酸性或生理pH值。因此，可以将化合物溶于蒸馏水中给药，或者更理想地，溶于盐水、磷酸盐缓冲液或5％葡萄糖溶液。如果需要，可以通过在GLP-2制剂中加入乙酸来增强这些化合物的水溶性。
本发明还提供了各种肽类激素缀合物。本发明的肽类激素组合物包括共价连接到一种或多种水溶性聚合物上的肽类激素。已经将水溶性聚合物，特别是将聚乙二醇缀合连接到蛋白质上以此来提供附加的期望特性，同时能保留，或至少部分地保留该肽类激素引发生长的特性。这些期望的特性包括：增加在水溶液中的溶解度，增强存储稳定性，减小免疫原性，增强对蛋白酶解的抗性以及延长体内半衰期。适合用于本发明组合物的水溶性聚合物包括聚乙二醇均聚物、聚丙二醇均聚物、乙二醇与丙二醇的共聚物，其中所述的均聚物和共聚物可以是未取代的或者可以是一个末端用下列基团取代：烷基、聚环氧乙烷化聚醇(polyoxethylated polyols)、聚乙烯醇、多聚糖、聚乙烯乙醚以及α，β-聚[(2-羟乙基)-DL-天冬酰胺]。聚乙二醇是特别优选的。描述蛋白质的水溶性聚合物缀合物制备方法的其他文献可以参见，US4179337、US4609546、US4261973、US4055635、US3960830、US4415665、US4412989、US4002531、US4414147、US3788948、US4732863、US4745180、EP152847、EP98110(1984年1月11日公开)、JP5792435。
本发明另一方面提供了能够持续释放肽类激素的制剂。这类持续 释放制剂的实例包括生物相容聚合物的复合材料，例如聚(乳酸)、聚(乳酸-共-乙醇酸)、甲基纤维素、透明质酸、胶原质等。关于药物送递赋形剂中的可降解聚合物的结构、选择及使用在一些出版物中已被综述，其中包括A.Domb et al.，Polymers for Advanced Technologies3：279-292(1992)。药物制剂中选择和使用聚合物的另外的指导参见由M.Chasin和R.Langer编著的“用作药物释放系统的生物降解聚合物”，第45卷“药物及制药科学”，M.Dekker，纽约，1990。也可以使用脂质体提供肽激素的持续释放。关于如何使用和制备有意义的脂质体药剂详细描述的其他文献可以参见，美国专利US4944948，US5008050，US4921706，US4927637，US4452747，US4016100，US4311712，US4370349，US4372949，US4529561，US5009956，US4725442，US4737323，US4920016。当需要提供本发明组合物的局部高浓度时，例如上胃肠道中或其附近提供高浓度的本发明的组合物时，采用持续释放制剂特别有效。
为了用于刺激包括人的哺乳动物的上胃肠道生长和/或增强其上胃肠道功能，本发明的一个方面提供了一种包装，为无菌填入的管瓶或安瓿，这种包装中含有促进组织生长量的GLP-2与其他至少一种选自IGF-1、IGF-2和GH的肽类激素混合，以单位剂量或多单位量提供，其中该包装中放入一个指导其中例如用于促进上胃肠道生长的促进胃肠道功能的内容物的使用的标签。在本发明的一个实施方案中，作为现成给药制剂，包装中含有GLP-2与其他至少一种选自IGF-1、IGF-2和GH的肽类激素以及需要的载体。
替代地，根据本发明的另一个实施方案，所述包装以提供了所述包装以适于再组成到磷酸盐缓冲液等合适载体中的形式提供GLP-2和其他至少一种选自IGF-1、IGF-2和GH的肽类激素，例如冻干形式。还有另一种技术方案，所述包装是无菌填入的管瓶或安瓿，其中装有注射液，该注射液包括溶解在含水赋形剂中的有效量的GLP-2与其他至少一种选自IGF-1、IGF-2和GH的肽类激素。
根据本发明，可以将GLP-2与其他至少一种选自IGF-1、IGF-2和GH的肽类激素联合施用，治疗打算从上胃肠道功能增强中获益的患者。一个方面，患者候选人是那些打算从上胃肠道组织增殖中获益的患者。此外，患者候选人是那些打算从增强上胃肠道组织功能获益 的患者，无论上胃肠道功能的增强是否是由组织生长增加的结果。联合治疗在这些组织上的作用显然会使那些受疾病或异常状态折磨的患者受益。通常，打算从增加上胃肠道质量或者先存的正常粘膜上皮细胞的再生与康复中获益的患者是接受本发明治疗的候选人。此外，打算从增强上胃肠道组织功能获益的患者，无论上胃肠道功能的增强是否是组织生长增加的结果，都是接受本发明的治疗的候选人。例如可以在接受化疗或放疗之前或之后，胃肠道炎症发病前、中或后，接受胃肠外营养治疗一段时间以后，活跃的胃肠道疾病发病后或发病的过程中，或者如果患者是一名胃肠道未完全发育成熟的未成年的幼儿，和/或坏死性小肠结肠炎为例的胃肠道(GI)炎症，对患者进行医治。
接受GLP-2治疗的另外的候选人包括那些住院患者，往往是住进加护病房的患者，已知他们患上胃肠道炎症及溃疡的危险不断的增加，或者他们服用了能够增加患上胃肠道炎症及溃疡危险的药物，例如NSAIDs和/或糖皮质类固醇。
在确定给定受疗者的最佳剂量时临床医师要考虑大量因素。其中主要考虑的是机体正常生成的肽类激素的量。另外的因素还包括患者的身材、患者年龄、患者的一般状况、治疗的特定疾病、疾病的严重程度、患者服用其他药物、肽或肽类似物的体内活性等。实验剂量应该在考虑了关于肽类激素及肽类激素促分泌素给药的动物实验结果和临床文献后选定。本领域普通技术人员应该能预见到体外结合竞争实验得到的结合常数和Ki的信息也可以用于计算剂量。预期联合治疗剂量相当于GLP-2和GLP-2类似物为0.1mg/kg、每天两次，配合给药的IGF-1为约2mg/kg、每天两次，以及GH约1mg/kg、每天一次，联合用药10天后能产生上胃肠道极其显著的改善。期望小得多的剂量，μg/kg以及或许ng/kg范围，以及更短或更长的治疗周期或治疗频率也希望能够产生有效的治疗效果，例如，特别是小肠质量在统计学上的显著增加。
GLP-2肽的典型的人施用剂量为约10μg/kg体重/天～约10mg/kg/天，优选约50ug/kg体重/天～约5mg/kg/天，最优选约100μg/kg体重/天～约1mg/kg/天。由于本发明的GLP-2类似物能够比GLP-2更有效达10～甚至100倍，所以这样的GLP-2类似物的典 型剂量可以更低，例如，约100ng/kg体重/天～约1mg/kg/天，优选约1μg/kg体重/天～约500μg/kg/天，甚至更优选约1μg/kg体重/天～约100μg/kg/天。
关于GH对哺乳动物的给药，具体为对人给药，可以使用的剂量范围为0.02～2.5mg/kg/天，优选的GH剂量范围为约0.1～2mg/kg/天。关于IGF’s的给药，剂量范围为1μg～1g/kg/天。优选地，IGF-1对人给药的范围为约0.03～10mg/kg/天，更优选约0.1～4mg/kg/天，最优选约0.5～1mg/kg/天。IGF-2的典型剂量为约0.5～5mg/kg/天。对于IGF类似物来说，所需剂量可以比天然生成的IGF少20～50％。而且，在精确设计的临床试验中，能够测定出最适合于人的剂量大小以及给药方案。
另一方面，本发明提供了用植入的肠细胞对刚刚确定的患者候选人进行治疗，所述的植入肠细胞在移植或转化到受体中以前已经经过再生或刺激能够在体内或体外增殖。来自体内细胞的状态只需要将要移植的细胞或组织置于已经加入促进生长的量的联合肽而且其他方面都适于培养这类细胞的培养基中生长来实现。合适的调理期过后，接着就可以将细胞直接植入患者或者用现有的细胞胶囊化技术将细胞装入胶囊移植到体内。用其他器官进行类似操作，例如用皮肤，在人试验中已经取得了临床上的显著进展。例如，皮肤可以在体外再生，通过把来自供体的皮肤细胞进行组织培养，然后这种经过扩增的皮肤移植回患者从而达到治疗的目的(例如，烧伤、溃疡等的治疗)。
进一步，可以用基因治疗实现本发明的方法。作为受体的哺乳动物或患者细胞(可以是任意一种细胞但优选成纤维细胞或角质形成细胞)能够被构建用来表达一种或多种目的生长因子，或者是GLP-2与IGF-1和/或IGF-2和/或GH的体外联合，然后进行移植，优选置于胶囊中，体内释放治疗剂量的这些肽。目前现有的多种转染技术可以用来体外把DNA转化到细胞中；包括磷酸钙-DNA沉淀、二乙氨乙基(DEAE)-葡萄糖转染，电穿孔、脂质体介导的DNA转化或重组病毒载体的转导。这种离体治疗方法已经被用于把DNA转化到多种不同的细胞类型包括上皮细胞(US4868116；Morgan and Mulligan W087/00201；Morgan et al.，1987，Science237：1476-1479；Morgan and Mulligan US4980286)、内皮细胞(W089/05345)、肝细 胞(W089/07136；Wolff et al.，1987，Proc.Natl.Acad.Sci.USA84：3344-3348；Ledley et al.，1987，Proc.Natl.Acad.Sci.84：5335-5339；Wilson and Mulligan，W089/07136；Wilson et al.，1990，Proc.Natl.Acad.Sci.87：8437-8441)、成纤维细胞(Palmer et al.，1987，Proc.Natl.Acad.Sci.USA84：1055-1059；Anson et al.，1987，Mol.Biol.Med.4：11-20；Rosenberg et al.，1988，Science242：1575-1578；Naughton＆Naughton，US4963489)、淋巴细胞(Anderson et al.，US5399346；Blaese，R.M.，et al.，1995，Science270：475-480)以及造血干细胞(Lim，B.，et al.1989，，Proc.Natl.Acad.Sci.USA86：8892-8896；Anderson et al.，US5399346)。
可以预料到基因治疗是提供用于实现本发明的生长激素的可行方法。特别地，能够实施这样一种实验，即把来自能够分泌全部胰高血糖素的细胞系的细胞植入到小鼠体内。植入细胞生长成为分泌GLP-2和引发小肠生长的肿瘤。由于GLP一2是从胰高血糖素衍生的唯一的已知能显著刺激小肠生长的多肽，所以这种实验中观察到的对小肠生长效应最可能是由GLP-2的分泌引起的。类似地，也可以构建单独生产GLP-2，和/或其他至少一种选自IGF-1、IGF-2和GH的肽类激素的细胞，并植入哺乳动物。
替代地，可以使用基因治疗体内转染受体细胞。用于这类体内方法的核酸制剂可以包括：裸DNA、包裹到脂质体或与病毒囊膜受体蛋白结合的脂质体中的核酸(Nicolau et al.，1983，Proc.Natl.Acad.Sci.USA80：1068)、偶连到聚赖氨酸-糖蛋白载体复合物上的DNA以及核酸沉淀。核酸制剂的体内导入可以采用本领域已知的任一种技术，例如，直接注射、电穿孔以及粒子轰击。此外，“基因枪”也已经用于基因释放进入细胞(澳大利亚专利9068389)。
一种相关方法可能涉及使用改良的基因治疗和编码下列基因产物的病毒载体：GLP-2与其他至少一种选自IGF-1、IGF-2和GH的肽类激素。这类病毒载体可以用来感染肠损伤患者的残存肠上皮细胞，从而实现体内把这些物质有目的地局部释放到肠中。然而，实施本发明并不需要转化全部肠细胞，即使那些细胞能够被转化。其实，任意一种组织中的能够分泌选定激素进入循环系统的细胞，例如肌细胞，都 可以用于内源性地生产激素。
这种方式能够生产出只含基因编码氨基酸的形式，由于这一限制，所以能够容易地从选定的GLP-2、IGF-1、IGF-2和GH的氨基酸序列测定出用于实施基因治疗方法的这类DNAs的序列。各种适合把遗传信息导入到人体细胞的表达载体，包括病毒载体，都能使用，并且能把GLP-2、IGF-1、IGF-2和GH的编码DNA’s引入到宿主细胞的表达控制功能之下。一旦实现了遗传学变化，然后就能够利用本领域中已经建立的方法把构建的细胞植入。
本发明已经做了描述，下面提供的实施例应该视为是对本发明的说明，而并非限制。
实施例1
本实验中，检测了GLP-2在促进食管粘膜上皮细胞和肌肉层增殖方面的作用。
将雌性CDI小鼠(6周龄，约25g，Charles River)圈养在塑料底、金属线顶盖的笼子中，保持12小时的光/暗循环，允许其随意获得饲料和水。用Mettler PJ300秤称小鼠的重量，并将它们随机地分配到对照组(注射磷酸盐缓冲液(PBS))或实验组(注射人[Gly2]GLP-2)中。每个对照组或实验组均由圈养在同一个笼子中2只小鼠组成。
在注射(50μg/g体重，共0.5ml)5-溴脱氧尿苷(“BrdU”)之前，只用人[Gly2]GLP-22.5μg或PBS处理(皮下)上述雌性CD1小鼠，每天两次8a.m.和6p.m.，共两天。在起初的50个小时内，这些小鼠接受共5次人[Gly2]GLP-2或盐水的注射。在宰杀前21小时停止饲喂。注射BrdU2小时后宰杀这些小鼠。宰杀时，取食管末端部分(连接胃十二指肠接点的最近2cm食道)进行组织学分析。
将上述食管组织在10％缓冲的福尔马林中固定24小时，然后在处理之前置于70％乙醇中。用常规技术对组织进行处理并用标准技术用石蜡包埋。切下4～6个显微切片，用苏木精和伊红染色，对第二套载片进行染色用于观察BrdU-免疫阳性细胞。肠测微法使用Leica Q500MC成像分析系统进行。结果显示于图1。
当通过BrDU-阳性细胞计数进行测定时，本实验的结果清楚地显示：施用50小时人[Gly2]GLP-2会使食管的粘膜上皮细胞和肌肉层产 生明显的细胞增殖。
实施例2
在本实验中，测定了人[Gly2]GLP-2对小鼠食管中的蛋白合成的作用。按照实施例1中描述的方法，圈养和饲喂雌性CD1小鼠(6周龄)。两组小鼠(n＝5每组)每天给药(皮下)2次，共10天，其中一组只用0.5ml PBS(对照组)，另一组施用溶于0.5ml PBS中的2.5μg人[Gly2]GLP-2。给药后，用CO2麻醉小鼠，宰杀进行分析。在靠近胃与十二指肠结合处近端的2～4cm区间内，收取长为1cm的食管组织节段，用于分析总细胞蛋白。将这个1cm的食管组织节段置于1ml PBS中，用Polytron匀浆。取该匀浆液的等份试样，用改良Bradford分析法(BIORAD)测定蛋白含量。结果见图2。
蛋白含量测试结果显示：用人[Gly2]GLP-2处理后食管组织中的蛋白合成增加。这些结果与人[Gly2]GLP-2对这种组织中的相应目标受体的细胞作用一致。
实施例3
在本实验中，测定了GLP-2对胃质量的作用。把人[Gly2]GLP-2溶于饮用水对雌性CD1小鼠(6周龄)口服给药。该饮用水中含4.3μg/ml人[Gly2]GLP-2，每天新鲜配制。每个小鼠每天接受约100μg人[Gly2]GLP-2。对小鼠处理12天后，停止饲喂24小时，用CO2麻醉，宰杀。收取每个小鼠的胃，称重。结果见图3。
与只接受普通饮用水的对照小鼠相比，用人[Gly2]GLP-2(p＜0.05)处理后的胃的重量显著增加。
实施例4
在本实验中，研究了GLP-2对吲哚美辛引发的粘膜上皮损伤的预防和治疗效果。
非甾醇类抗炎药(NSAIDs)属于北美洲最普遍消费的药物。从治疗角度看，它们具有止痛、抗炎、解热以及抗血小板的功效。尽管使用具有抑制胃酸功效的药物或通过施用外源性的前列腺素目的是在于预防，但是胃肠毒性仍是发病的主要原因。在长期服用NSAID的患者中，NSAID-引发的胃病，范围自无症状胃糜烂至威胁生命的肠出血的发病率估计在15％～20％之间变动。小肠损伤(NSAID-引发的肠部病变)的确切发病率还不清楚。
NSAIDs能阻断花生四烯酸到达环-加氧酶(前列腺素合成酶)结合位点的途径，从而阻止前列腺素和血栓烷的形成。然而，前列腺素合成的抑制似乎并非是导致NSAID-引发的小肠粘膜损伤的主要原因。相反地，上皮细胞通透性的变化、增加了的鲁米那细菌接种量以及胆汁导致了上皮细胞的损伤。在施用了NSAIDs的鼠类中，除胃病外，还注意到了小肠和结肠通透性(transmural)炎症及溃疡，因此，可以通过施用NSAID产生用于研究炎性肠道疾病的动物模型。
向小鼠和大鼠施用GLP-2能够通过活化腺细胞的增殖以及抑制肠细胞凋亡来刺激小肠和大肠中的粘膜的生长。为了提出GLP-2可以用于治疗和/或预防性处理肠粘膜上皮损伤的可能性，我们已经进行这样的研究：把一种新的人GLP-2类似物，h[Gly2]-GLP-2，应用于实验性吲哚美辛引发胃肠炎的小鼠。
材料和方法
动物
在整个研究过程中，将6～8周龄雌性CD1小鼠(约22～28g，Charles River)圈养在塑料底、金属线顶盖的笼子中，保持12小时的光/暗循环，允许其随意获得饲料和水。开始实验前的前一天用Mettl er PJ300秤称小鼠的重量，并将它们随机地分配到实验组中。每个实验组中共有5只小鼠。右后肢皮下注射PBS或人[Gly2]GLP-2，每天两次，上午9点和下午7点。注射4天后，开始施用吲哚美辛。在接受第一剂量吲哚美辛的前一晚让小鼠禁食。
在上午9点到下午5点之间宰杀小鼠，测量胃、小肠和大肠的重量。还测量了小肠和大肠的长度。心脏穿刺取血，10，000g离心10分钟分离血浆。将血浆在-70℃冻存以备将来研究GLP-2水平之用。取组织用于组织学分析，蛋白，湿重或干重，RNA以及髓过氧化物酶的研究。
施用GLP-2
1997年8月1日从Allelix获得的50.4mg h[Gly2]GLP-2(ALX-0600)溶于灭菌水中，用5N NaOH调节溶液的pH值至最终pH7。这批肽用于所有实验。将0.2、0.5、1.0、2.0mg/ml的等份试样冻存于-80℃。将1m(溶液中)600μg的h[Gly2]-GLP-2均匀地溶解于399ml的磷酸盐缓冲液(PBS-137mM NaCl，2.7mM KCl，4.3mM Na2HPO4.7H2O， 1.4mM KH2PO4，pH7.3)中得到终浓度为1.5μg/ml。将体积为14ml的等份试样保存于-80℃，注射前37℃水浴解冻。使用1/2cc U-100胰岛素注射器(Insulin Syringes)(Becton Dickinson and Company，NJ)，每次注射的注射体积为0.5ml。用PBS注射的动物从相同的给药途径接受与用于稀释h[Gly2]-GLP-2的同样的PBS溶液。
施用吲哚美辛
吲哚美辛(1-[p-氯苯甲酰基]-5-甲氧-2-甲基吲哚-3-乙酸)(Sigma Chemical Co.，St Louis MO，lot74H1212)，制备原液，第一次注射前1小时分装。将小鼠称重，然后禁食过夜，第一次注射吲哚美辛前1小时饲喂。接受第二次吲哚美辛注射小鼠不禁食。用Mettler AE166秤称出吲哚美辛的重量(14.5mg)，溶于1mL无水乙醇中。将该溶液37℃温育5分钟，彻底搅拌至完全溶解。将998.1μL的吲哚美辛原液稀释到41ml pH7.3的5％NaHCO3中。两天内每天的上午10点向动物注射0.5ml O.D.。将第二次注射使用的吲哚美辛-20℃保存过夜，使得能够在注射前室温解冻。这两天中每天的同一时间(上午10点)注射小鼠，约在接受h[Gly2]-GLP-2后1小时。不接受吲哚美辛的动物只注射赋形剂(250μl无水乙醇溶于10.5mL pH7.3的5％NaHCO3-2天内每天注射的终体积为0.5ml)。在注射PBS或h[Gly2]-GLP-214天后在CO2小室中宰杀动物。
结果
进行小型实验测定可重复地在小鼠中产生50％死亡率的吲哚美辛的剂量。对于该研究中所有接受吲哚美辛处理的各组，按以下方式将吲哚美辛施用给7～8周龄的雌性CD1小鼠：过夜禁食后两天内，按7mg/kg的剂量皮下注射，每天两次。这种剂量能稳定地导致盐水-处理的对照动物50％的死亡率。在每个处理组中，以皮下注射的方式，每天两次向接受吲哚美辛的动物以及向阴性对照施用0.75μg的PBS或h[Gly2]-GLP-2。
处理组I用于检定吲哚美辛(剂量为7mg/kg)引发的肠损伤的类型和范围。用盐水或h[Gly2]-GLP-2预处理动物4天，接下来的另外两天用盐水或者h[Gly2]-GLP-2加吲哚美辛，然后在接受初始剂量吲哚美辛的两天后宰杀。
处理组II用于测定用h[Gly2]-GLP-2或盐水预处理4天并且接 着用盐水或h[Gly2]-GLP-2继续处理10天后的效果。
处理组III用于测定先用盐水或h[Gly2]-GLP-2处理4天并且同时施用了2天吲哚美辛的小鼠的效果。厂
本研究的处理组IV和V涉及接受盐水或h[Gly2]-GLP-2同时
始(IV)或下一天开始(V)施用吲哚美辛并一直持续直到10天实验周期结束动物被宰杀时为止的小鼠。
与用盐水处理过的对照组45～50％的存活率相比，组II～IV中所有经过h[Gly2]-GLP-2处理的小鼠都表现出了明显增高的存活率，范围是75～95％。这种差异在统计学上是十分显著的(P＜.05～.01)。实验终点(experimental endpoint)包括小肠及大肠的重量、组织学、疾病活性评分(disease activity scores)、粘膜酶活性(mucosal enzyme activity)、小肠及大肠上皮特异性基因表达、细胞因子和髓过氧化物酶的表达等炎性反应标记物以及GLP-2含量。在经过h[Gly2]-GLP-2处理的小鼠中，所评定的指数中的大部分，特别是上皮损伤/炎症的标志物，都得到了显著的改善。
等同方案
上面所撰写的说明书足以能使本领域普通技术人员实施本发明。实际上，上述用于实施本发明的方法的各种变化对于分子生物学、医学或相关领域中的普通技术人员来说都是显而易见的，都属于本发明权利要求书的范围之内。
Claims (35)
1.GLP-2肽在制备通过治疗粘膜损伤来增强受疗者中的包括食管和胃在内的上胃肠道功能的药物中的用途，其中所述药物用于在上胃肠道中释放，其中所述GLP-2肽为人[Gly2]GLP-2。
2.GLP-2的肽类似物在制备使上胃肠道组织增殖的药物的用途，其中所述GLP-2的肽类似物保持GLP-2受体激动剂的活性并且包括至少一个氨基酸的替代、缺失或修饰，其中的药物用于在上胃肠道中释放且其中所述GLP-2的肽类似物是人[Gly2]GLP-2。
3.根据权利要求1的用途，其中所述的受疗者患有上胃肠道炎症。
4.根据权利要求3的用途，其中所述的上胃肠道炎症是食管炎症。
5.根据权利要求4的用途，其中所述的食管炎症选自炎性血管炎、感染后炎症、浸润性疾病、感染性食管炎、非感染性食管炎、肉状瘤病、克罗恩氏病、贝赫切特综合征、移植物抗宿主反应、返酸、胆汁返流、药物引发的损伤、化学损伤、辐射、肌炎或胶原性血管疾病。
6.根据权利要求3的用途，其中所述的上胃肠道炎症是胃部炎症。
7.根据权利要求6的用途，其中所述的胃部炎症选自出血性和糜烂性胃炎、幽门螺杆菌胃炎、化学性胃炎、化生萎缩性胃炎、窦切除术引发的萎缩性胃炎、嗜酸细胞性胃炎、感染性胃炎、克罗恩氏病、肉状瘤病、单一性肉芽肿胃炎、淋巴细胞性胃炎以及巨大肥厚性胃炎。
8.根据权利要求2的用途，其中所述受疗者的上胃肠道受到部分或近乎全部切除。
9.根据权利要求8的用途，其中所述上胃肠道受到部分或近乎全部切除包括食管或胃。
10.根据权利要求1-9任一项的用途，其中所述的受疗者是人。
11.根据权利要求10的用途，其中所述的GLP-2类似物是通过口服、皮下或静脉内给药释放到上胃肠道。
12.GLP-2肽在制备受疗者出现上胃肠道炎症危险时通过防止粘膜损伤来抑制上胃肠道炎症发生和/或改善上胃肠道炎症发展的药物的用途，其中所述GLP-2肽为人[Gly2]GLP-2。
13.GLP-2受体激动剂和至少一种肽类激素在制备促进哺乳动物上胃肠道组织生长，以提高所述受体激动剂和肽类激素血清水平的药物的用途，其中的GLP-2受体激动剂为人[Gly2]GLP-2，且至少一种其他的肽类激素选自IGF-1、选自des-(1-3)-IGF-I，long R3IGF-I，iodo-IGF-I，[Leu24]-IGF-I(1-62)，[Arg3]-IGF-I，IGF-I(4-70)，IGF-I(24-32)，IGF-I(24-41)，IGF-I(30-41)，IGF-I(33-41)，IGF-I(42-57)，IGF-I(55-70)，GPETLCGAELVDALQFVCGDRGFYF，AELVDALQFVCGDRGFYF，GPETLCGAELVDALQ，GPETLCGAEL，VDALQFVCGDRGFYF，FVCGDRGFYF，RGFYFNKPTGYGSSSRRAPQTGIVD，RRAPQTGIVD，YGSSSRRAPQTGIVD，NKPTGYGSSSRRAPQTGIVD，NKPTGYGSSSRRAPQ，RGFYFNKPTGYGSSS，SCDLRRLEMYCAPLKPAKSA，RLEMYCAPLKPAKSA，CAPLKPAKSA，SCDLRRLEMYCAPLK，SCDLRRLEMY和RLEMYCAPLK的IGF-1类似物、IGF-2、选自IGF-II(54-67)，IGF-II(58-67)，[Leu27]-IGF-II，iodo-IGF-II，[Arg6]-IGF-II，des(1-6)IGF-II，[Met1]-pGH(1-11)-Val-Asn-Phe-Ala-His-Tyr-IGF-II，[Met1]-pGH(1-11)-Val-Asn-Phe-Ala-His-Tyr-[Arg6]-IGF-II，[Met1]-pGH(1-11)-Val-Asn-Phe-Ala-His-Tyr-des(1-6)-IGF-II，VCGDRGFYFSRPSSRINRRSRGIV，GFYFSRPSSRINRRSRGIV，RPSSRINRRSRGIV，GFYFSRPSSRINRRS，VCGDRGFYFSRPSSR，CFRSCDLALLETYCATPAKSE，LALLETYCATPAKSE，TYCATPAKSE，CFRSCDLALLETYCA和DLALLETYCA的IGF-2类似物和GH。
14.根据权利要求13的用途，其中所述哺乳动物被联合施用有效量的人[Gly2]GLP-2和有效量的其他至少一种选自IGF-1、选自des-(1-3)-IGF-I，long R3 IGF-I，iodo-IGF-I，[Leu24]-IGF-I(1-62)，[Arg3]-IGF-I，IGF-I(4-70)，IGF-I(24-32)，IGF-I(24-41)，IGF-I(30-41)，IGF-I(33-41)，IGF-I(42-57)，IGF-I(55-70)，GPETLCGAELVDALQFVCGDRGFYF，AELVDALQFVCGDRGFYF，GPETLCGAELVDALQ，GPETLCGAEL，VDALQFVCGDRGFYF，FVCGDRGFYF，RGFYFNKPTGYGSSSRRAPQTGIVD，RRAPQTGIVD，YGSSSRRAPQTGIVD，NKPTGYGSSSRRAPQTGIVD，NKPTGYGSSSRRAPQ，RGFYFNKPTGYGSSS，SCDLRRLEMYCAPLKPAKSA，RLEMYCAPLKPAKSA，CAPLKPAKSA，SCDLRRLEMYCAPLK，SCDLRRLEMY和RLEMYCAPLK的IGF-1类似物、IGF-2、选自IGF-II(54-67)，IGF-II(58-67)，[Leu27]-IGF-II，iodo-IGF-II，[Arg6]-IGF-II，des(1-6)IGF-II，[Met1]-pGH(1-11)-Val-Asn-Phe-Ala-His-Tyr-IGF-II，[Met1]-pGH(1-11)-Val-Asn-Phe-Ala-His-Tyr-[Arg6]-IGF-II，[Met1]-pGH(1-11)-Val-Asn-Phe-Ala-His-Tyr-des(1-6)-IGF-II，VCGDRGFYFSRPSSRINRRSRGIV，GFYFSRPSSRINRRSRGIV，RPSSRINRRSRGIV，GFYFSRPSSRINRRS，VCGDRGFYFSRPSSR，CFRSCDLALLETYCATPAKSE，LALLETYCATPAKSE，TYCATPAKSE，CFRSCDLALLETYCA和DLALLETYCA的IGF-2类似物和GH的肽激素。
15.根据权利要求13的用途，其中所述的肽类激素是IGF-1或选自des-(1-3)-IGF-I，long R3IGF-I，iodo-IGF-I，[Leu24]-IGF-I(1-62)，[Arg3]-IGF-I，IGF-I(4-70)，IGF-I(24-32)，IGF-I(24-41)，IGF-I(30-41)，IGF-I(33-41)，IGF-I(42-57)，IGF-I(55-70)，GPETLCGAELVDALQFVCGDRGFYF，AELVDALQFVCGDRGFYF，GPETLCGAELVDALQ，GPETLCGAEL，VDALQFVCGDRGFYF，FVCGDRGFYF，RGFYFNKPTGYGSSSRRAPQTGIVD，RRAPQTGIVD，YGSSSRRAPQTGIVD，NKPTGYGSSSRRAPQTGIVD，NKPTGYGSSSRRAPQ，RGFYFNKPTGYGSSS，SCDLRRLEMYCAPLKPAKSA，RLEMYCAPLKPAKSA，CAPLKPAKSA，SCDLRRLEMYCAPLK，SCDLRRLEMY和RLEMYCAPLK的胰岛素样生长因子-1类似物。
16.根据权利要求13的用途，其中所述的肽类激素是IGF-II。
17.根据权利要求13的用途，其中所述的肽类激素是GH。
18.根据权利要求13的用途，用于促进食管的生长。
19.根据权利要求13的用途，用于促进胃的生长。
20.GLP-2受体激动剂和至少一种肽类激素在制备药物中的用途，所述药物通过治疗粘膜损伤来增强受疗者中的上胃肠道功能，以提高所述受体激动剂和肽类激素血清水平，其中的GLP-2受体激动剂为人[Gly2]GLP-2；且至少一种其他的肽类激素选自IGF-1、选自des-(1-3)-IGF-I，long R3 IGF-I，iodo-IGF-I，[Leu24]-IGF-I(1-62)，[Arg3]-IGF-I，IGF-I(4-70)，IGF-I(24-32)，IGF-I(24-41)，IGF-I(30-41)，IGF-I(33-41)，IGF-I(42-57)，IGF-I(55-70)，GPETLCGAELVDALQFVCGDRGFYF，AELVDALQFVCGDRGFYF，GPETLCGAELVDALQ，GPETLCGAEL，VDALQFVCGDRGFYF，FVCGDRGFYF，RGFYFNKPTGYGSSSRRAPQTGIVD，RRAPQTGIVD，YGSSSRRAPQTGIVD，NKPTGYGSSSRRAPQTGIVD，NKPTGYGSSSRRAPQ，RGFYFNKPTGYGSSS，SCDLRRLEMYCAPLKPAKSA，RLEMYCAPLKPAKSA，CAPLKPAKSA，SCDLRRLEMYCAPLK，SCDLRRLEMY和RLEMYCAPLK的IGF-1类似物、IGF-2、选自IGF-II(54-67)，IGF-II(58-67)，[Leu27]-IGF-II，iodo-IGF-II，[Arg6]-IGF-II，des(1-6)IGF-II，[Met1]-pGH(1-11)-Val-Asn-Phe-Ala-His-Tyr-IGF-II，[Met1]-pGH(1-11)-Val-Asn-Phe-Ala-His-Tyr-[Arg6]-IGF-II，[Met1]-pGH(1-11)-Val-Asn-Phe-Ala-His-Tyr-des(1-6)-IGF-II，VCGDRGFYFSRPSSRINRRSRGIV，GFYFSRPSSRINRRSRGIV，RPSSRINRRSRGIV，GFYFSRPSSRINRRS，VCGDRGFYFSRPSSR，CFRSCDLALLETYCATPAKSE，LALLETYCATPAKSE，TYCATPAKSE，CFRSCDLALLETYCA和DLALLETYCA的IGF-2类似物、GH、EGF、HGF、以及KGF。
21.根据权利要求20的用途，用于保养、恢复或保持上胃肠道功能：
在接受化疗或放疗方案后；
在接受一段时间的胃肠外营养后；
在发生胃肠道疾病后；或者其中所述的患者是早产儿。
22.根据权利要求20的用途，其中所述的受疗者患有上胃肠道炎症。
23.根据权利要求22的用途，其中所述的上胃肠道炎症是食管炎症。
24.根据权利要求23的用途，其中所述的食管炎症选自炎性血管炎、感染后炎症、浸润性疾病、感染性食管炎、非感染性食管炎、肉状瘤病、克罗恩氏病、贝赫切特综合征、移植物抗宿主反应、返酸、胆汁返流、药物引发的损伤、化学损伤、辐射、肌炎或胶原性血管疾病。
25.根据权利要求22的用途，其中所述的上胃肠道炎症是胃部炎症。
26.根据权利要求25的用途，其中所述的胃部炎症选自出血性和糜烂性胃炎、幽门螺杆菌胃炎、化学性胃炎、化生萎缩性胃炎、窦切除术引发的萎缩性胃炎、嗜酸细胞性胃炎、感染性胃炎、克罗恩氏病、肉状瘤病、单一性肉芽肿胃炎、淋巴细胞性胃炎、胃溃疡以及巨大肥厚性胃炎。
27.根据权利要求20的用途，其中所述受疗者的上胃肠道受到部分或近乎全部切除。
28.根据权利要求27的用途，其中所述受到部分或近乎全部切除上胃肠道涉及食管或胃。
29.根据权利要求20-28任一项的用途，其中所述的受疗者是人。
30.根据权利要求29的用途，其中所述的GLP-2类似物是通过口服、皮下或静脉内给药释放到上胃肠道。
31.一种试剂盒，包括治疗有效的单位剂量或多剂量的GLP-2肽与其他至少一种选自IGF-1、IGF-2、GH、EGF、HGF和KGF的肽类激素，其中所述GLP-2肽为人[Gly2]GLP-2。
32.一种促进上胃肠道组织或细胞生长的方法，该方法包括以下步骤：用含有促进生长的GLP-2肽与其他至少一种肽激素二者结合的培养基培养上述组织或细胞，其中所述GLP-2肽为人[Gly2]GLP-2，且所述至少一种肽激素选自IGF-1、选自des-(1-3)-IGF-I，long R3 IGF-I，iodo-IGF-I，[Leu24]-IGF-I(1-62)，[Arg3]-IGF-I，IGF-I(4-70)，IGF-I(24-32)，IGF-I(24-41)，IGF-I(30-41)，IGF-I(33-41)，IGF-I(42-57)，IGF-I(55-70)，GPETLCGAELVDALQFVCGDRGFYF，AELVDALQFVCGDRGFYF，GPETLCGAELVDALQ，GPETLCGAEL，VDALQFVCGDRGFYF，FVCGDRGFYF，RGFYFNKPTGYGSSSRRAPQTGIVD，RRAPQTGIVD，YGSSSRRAPQTGIVD，NKPTGYGSSSRRAPQTGIVD，NKPTGYGSSSRRAPQ，RGFYFNKPTGYGSSS，SCDLRRLEMYCAPLKPAKSA，RLEMYCAPLKPAKSA，CAPLKPAKSA，SCDLRRLEMYCAPLK，SCDLRRLEMY和RLEMYCAPLK的IGF-1类似物、IGF-2、选自IGF-II(54-67)，IGF-II(58-67)，[Leu27]-IGF-II，iodo-IGF-II，[Arg6]-IGF-II，des(1-6)IGF-II，[Met1]-pGH(1-11)-Val-Asn-Phe-Ala-His-Tyr-IGF-II，[Met1]-pGH(1-11)-Val-Asn-Phe-Ala-His-Tyr-[Arg6]-IGF-II，[Met1]-pGH(1-11)-Val-Asn-Phe-Ala-His-Tyr-des(1-6)-IGF-II，VCGDRGFYFSRPSSRINRRSRGIV，GFYFSRPSSRINRRSRGIV，RPSSRINRRSRGIV，GFYFSRPSSRINRRS，VCGDRGFYFSRPSSR，CFRSCDLALLETYCATPAKSE，LALLETYCATPAKSE，TYCATPAKSE，CFRSCDLALLETYCA和DLALLETYCA的IGF-2类似物、GH、EGF、HGF、以及KGF。
33.GLP-2肽与其他至少一种有效治疗消化性溃疡的药物在制备通过治疗粘膜损伤来治疗患有消化性溃疡的患者的药物的用途，其中将药物释放到患者的上胃肠道并且所述至少一种其他的有效治疗消化性溃疡的药物选自：能够阻断胃分泌酸的药物、能够在胃中形成保护性屏障的药物或含铋化合物，所述药物以有效治疗的药量提供，其中所述GLP-2肽为人[Gly2]GLP-2。
34.根据权利要求33的用途，其中所述的能够阻断胃分泌酸的药物包括H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂以及前列腺素。
35.根据权利要求33的用途，其中所述的能够在胃中形成保护性屏障的药物包括硫糖铝。
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