JP3247380B2 - 非経口投与用の安定化ソマトトロピン - Google Patents
非経口投与用の安定化ソマトトロピンInfo
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は成長ホルモン（また、ソマトトロピンとい
う）および芳香族アルデヒドからなる複合体に関する。
さらに詳しくは、本発明はブタソマトトロピン（PST）
−芳香族アルデヒドの複合体に、およびブタにて飼料効
率の改良およびPSTの長期放出をもたらす安定したPST組
成物の製法に関する。
う）および芳香族アルデヒドからなる複合体に関する。
さらに詳しくは、本発明はブタソマトトロピン（PST）
−芳香族アルデヒドの複合体に、およびブタにて飼料効
率の改良およびPSTの長期放出をもたらす安定したPST組
成物の製法に関する。
発明の背景 ブタソマトトロピン（PST）を一日の基準でブタに投
与する場合、飼料効率、すなわち、飼料対体重増（feed
−to−gain）が著しく改良され、動物の摂取する飼料量
は対照動物よりも少ないにもかかわらず、体重増は同じ
であるかまたはそれ以上のレベルである。しかし、大群
の動物の一匹一匹に薬剤をデリバリーするには、多額の
経費および多くの時間を必要とするので、一日の基準で
ブタに薬剤を投与することは不便である。したがって、
一回の投与でPSTを長期間にわたって放出することがよ
り便利であろう。PSTを投与するのに最も簡単な方法
は、飼料中に配合することであるが、大部分の蛋白質お
よび巨大分子薬と同様に、PSTは、経口上、生物学的利
用性がない。一般に、文献は蛋白質およびペプチドを経
口経路を介して有意にデリバリーできることを示してい
ない。サリチル酸塩および鉱油を用い、これら薬剤の経
口デリバリーを強化することが、欧州特許公開第017734
2号に開示されている。さらには、米国特許第4,548,922
号は、フシジン酸のようなステロイド強化剤の使用を開
示する。
与する場合、飼料効率、すなわち、飼料対体重増（feed
−to−gain）が著しく改良され、動物の摂取する飼料量
は対照動物よりも少ないにもかかわらず、体重増は同じ
であるかまたはそれ以上のレベルである。しかし、大群
の動物の一匹一匹に薬剤をデリバリーするには、多額の
経費および多くの時間を必要とするので、一日の基準で
ブタに薬剤を投与することは不便である。したがって、
一回の投与でPSTを長期間にわたって放出することがよ
り便利であろう。PSTを投与するのに最も簡単な方法
は、飼料中に配合することであるが、大部分の蛋白質お
よび巨大分子薬と同様に、PSTは、経口上、生物学的利
用性がない。一般に、文献は蛋白質およびペプチドを経
口経路を介して有意にデリバリーできることを示してい
ない。サリチル酸塩および鉱油を用い、これら薬剤の経
口デリバリーを強化することが、欧州特許公開第017734
2号に開示されている。さらには、米国特許第4,548,922
号は、フシジン酸のようなステロイド強化剤の使用を開
示する。
例えば、非経口投与のインプラントを他の巨大分子薬
と一緒に用い、米国特許第4,666,704号に開示されてい
るように長期放出を得た。PSTは、酵素分解ならびに水
性分解に対して感受性のある不安定な蛋白質である。PS
Tはそれ自身で反応し、プロテアーゼにより容易に切断
される。実際、PSTインプラントの不安定性は、起こる
炎症反応により植込み部位にて生成されるプロテアーゼ
によるものと考えられる（米国特許第5,015,627号）。
この不安定性のため、PSTのブタへの投与は、もし成功
するとしても、従来、ほんのわずかにすぎなかった。
（例えば：米国特許第4,837,381号；第4,857,505号；第
5,045,312号および欧州特許出願0193917および0458064
参照）。
と一緒に用い、米国特許第4,666,704号に開示されてい
るように長期放出を得た。PSTは、酵素分解ならびに水
性分解に対して感受性のある不安定な蛋白質である。PS
Tはそれ自身で反応し、プロテアーゼにより容易に切断
される。実際、PSTインプラントの不安定性は、起こる
炎症反応により植込み部位にて生成されるプロテアーゼ
によるものと考えられる（米国特許第5,015,627号）。
この不安定性のため、PSTのブタへの投与は、もし成功
するとしても、従来、ほんのわずかにすぎなかった。
（例えば：米国特許第4,837,381号；第4,857,505号；第
5,045,312号および欧州特許出願0193917および0458064
参照）。
成長ホルモン活性を有する巨大分子薬を非経口投与す
るについて、商業上、インプラントの改良された長期放
出に対する要求がある。
るについて、商業上、インプラントの改良された長期放
出に対する要求がある。
かくして、本発明の目的は、長期間にわたって、動物
の生物学的に活性な成長ホルモンを安定化し、かつ放出
する組成物および方法を提供することである。
の生物学的に活性な成長ホルモンを安定化し、かつ放出
する組成物および方法を提供することである。
さらには、本発明の目的は、長期間にわたってブタに
放出され、生物学的利用能および飼料効率の改良をもた
らす安定性のPSTを提供することである。
放出され、生物学的利用能および飼料効率の改良をもた
らす安定性のPSTを提供することである。
発明の記載 本発明によれば、PSTを芳香族アルデヒドと反応させ
ると、飼料効率、すなわち、動物についての体重増と飼
料対体重増の比率の改良をもたらす複合体が形成されと
いう知見にある。この新規複合体はPSTと同じ生物学的
活性を有するだけでなく、PSTの毎日の注射と同様に持
続時間において効率を発揮する。
ると、飼料効率、すなわち、動物についての体重増と飼
料対体重増の比率の改良をもたらす複合体が形成されと
いう知見にある。この新規複合体はPSTと同じ生物学的
活性を有するだけでなく、PSTの毎日の注射と同様に持
続時間において効率を発揮する。
前記したように、該欠点を解決し、首尾よくブタに投
与できるPST生成物を調製するためにいくつかの試みが
なされた。例えば、米国特許第5,015,627号は、PSTとロ
イペプチンであるトリペプチドアルデヒドを乾燥粉末と
して混合し、造粒し、造粒により形成されたインプラン
トを開示する。これらのインプラントは効率的でない。
与できるPST生成物を調製するためにいくつかの試みが
なされた。例えば、米国特許第5,015,627号は、PSTとロ
イペプチンであるトリペプチドアルデヒドを乾燥粉末と
して混合し、造粒し、造粒により形成されたインプラン
トを開示する。これらのインプラントは効率的でない。
意外にも、PSTと本発明の芳香族アルデヒドを水に溶
かし、その複合体を該溶液より単離した場合に、ソマト
トロピンの長期放出を提供する結晶生成物が得られるこ
とが見いだされた。該複合体は、例えば、濃縮、蒸発ま
たは凍結乾燥のような、当該分野における周知方法によ
り、その水溶液より単離されてもよい。該複合体より調
製され、ブタに投与したインプラントは、７日までの持
続された血漿中PSTレベルをもたらした。
かし、その複合体を該溶液より単離した場合に、ソマト
トロピンの長期放出を提供する結晶生成物が得られるこ
とが見いだされた。該複合体は、例えば、濃縮、蒸発ま
たは凍結乾燥のような、当該分野における周知方法によ
り、その水溶液より単離されてもよい。該複合体より調
製され、ブタに投与したインプラントは、７日までの持
続された血漿中PSTレベルをもたらした。
複合体中に存在し、本発明の方法に用いる芳香族アル
デヒドは、好ましくは、次式： ［式中、ＸはCHOまたはCH2CHOであり、R1およびR2は、
各々、水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチル
またはエチルとすることができる］ で表される。
デヒドは、好ましくは、次式： ［式中、ＸはCHOまたはCH2CHOであり、R1およびR2は、
各々、水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチル
またはエチルとすることができる］ で表される。
複合体中に存在し、本発明の方法に用いる好ましい芳
香族アルデヒドは、ＸがCHOであり、R1およびR2の各々
がヒドロキシまたはメトキシである式Ｉの化合物であ
る。該複合体中にあり、本発明の方法にて特に好ましい
芳香族アルデヒドは、２−ヒドロキシ−３−メトキシベ
ンズアルデヒドである。このアルデヒドはまたはｏ−バ
ニリンとして知られている。
香族アルデヒドは、ＸがCHOであり、R1およびR2の各々
がヒドロキシまたはメトキシである式Ｉの化合物であ
る。該複合体中にあり、本発明の方法にて特に好ましい
芳香族アルデヒドは、２−ヒドロキシ−３−メトキシベ
ンズアルデヒドである。このアルデヒドはまたはｏ−バ
ニリンとして知られている。
本発明の安定したPST複合体を調製するのに用いる芳
香族アルデヒドおよびその調製法は当該分野においてよ
く知られている。
香族アルデヒドおよびその調製法は当該分野においてよ
く知られている。
好ましい具体例において、本発明の複合体はまた、例
えば、ヒト、ウシ、トリ、ブタ、ウマまたはヒツジのよ
うな動物成長ホルモンからなる。有利には、該複合体お
よび方法はブタソマトトロピンに適用できる。
えば、ヒト、ウシ、トリ、ブタ、ウマまたはヒツジのよ
うな動物成長ホルモンからなる。有利には、該複合体お
よび方法はブタソマトトロピンに適用できる。
最も好ましくは、本発明の複合体は、２−ヒドロキシ
−３−メトキシベンズアルデヒドおよびブタソマトトロ
ピンからなる。
−３−メトキシベンズアルデヒドおよびブタソマトトロ
ピンからなる。
式Ｉの芳香族アルデヒドは、複合体中、約0.5重量％
から約10重量％まで存在してもよい。好ましくは、該芳
香族アルデヒドは、約0.5重量％から約５重量％まで存
在してもよい。
から約10重量％まで存在してもよい。好ましくは、該芳
香族アルデヒドは、約0.5重量％から約５重量％まで存
在してもよい。
本発明の式Ｉの芳香族アルデヒドとPSTの複合体を以
下のように調製した： 実施例１ ブタソマトトロピン 99％w/w 式Ｉの芳香族アルデヒド 1.0％w/w PSTとアルデヒドを水に溶かし、39℃で、６〜24時間
反応させた。水をゆっくりと除去し、得られた生成物を
エタノールに懸濁させる。懸濁液を濾過し、沈殿物を真
空オーブンにて一夜乾燥し、乾燥結晶を得る。
下のように調製した： 実施例１ ブタソマトトロピン 99％w/w 式Ｉの芳香族アルデヒド 1.0％w/w PSTとアルデヒドを水に溶かし、39℃で、６〜24時間
反応させた。水をゆっくりと除去し、得られた生成物を
エタノールに懸濁させる。懸濁液を濾過し、沈殿物を真
空オーブンにて一夜乾燥し、乾燥結晶を得る。
該結晶複合体を3/16インチのパンチおよびダイで35mg
ペレット（インプラント）を形成させ、500PSI以上に圧
縮する。
ペレット（インプラント）を形成させ、500PSI以上に圧
縮する。
実施例２ ブタソマトトロピン 99.0％w/w ２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド 1.0
％w/w 該複合体およびインプラントを実施例１の操作に従っ
て調製した。
％w/w 該複合体およびインプラントを実施例１の操作に従っ
て調製した。
実施例３ ブタソマトトロピン 99.0％w/w ４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド 1.0
％w/w 実施例４ ブタソマトトロピン 99.0％w/w ４−メトキシベンズアルデヒド 1.0％w/w 前記複合体を実施例１の操作に従って調製した。
％w/w 実施例４ ブタソマトトロピン 99.0％w/w ４−メトキシベンズアルデヒド 1.0％w/w 前記複合体を実施例１の操作に従って調製した。
該ペレットまたはインプラントの形状は臨界的なもの
ではなく、植込みに適するいずれの外形を用いてもよ
い。ソマトトロピンおよび芳香族アルデヒドに加えて、
他の医薬賦形剤を本発明の組成物中に配合することが有
利である。例えば、該インプラントは、ステアリン酸マ
グネシウムまたはステアリン酸のような滑沢剤、シュー
クロースまたはラクトースのような充填剤、およびアカ
シア、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンのような結
合剤を含有してもよい。
ではなく、植込みに適するいずれの外形を用いてもよ
い。ソマトトロピンおよび芳香族アルデヒドに加えて、
他の医薬賦形剤を本発明の組成物中に配合することが有
利である。例えば、該インプラントは、ステアリン酸マ
グネシウムまたはステアリン酸のような滑沢剤、シュー
クロースまたはラクトースのような充填剤、およびアカ
シア、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンのような結
合剤を含有してもよい。
本発明の組成物は、皮下、筋肉内および腹腔内のよう
ないずれかの公知植込み技法を用いて非経口的に動物に
投与できる。好ましくは、該インプラント組成物は、い
ずれかの周知技法を用いて皮下的に動物に植込まれる。
ないずれかの公知植込み技法を用いて非経口的に動物に
投与できる。好ましくは、該インプラント組成物は、い
ずれかの周知技法を用いて皮下的に動物に植込まれる。
この方法にて処理される動物は、限定されるものでは
なく、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの哺乳類、および
家禽のような鳥類を包含する。
なく、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの哺乳類、および
家禽のような鳥類を包含する。
以下の操作を用いて血漿中PSTレベル、試料消費量、
一日当たりの平均体重増および試料対体重増を測定し
た。
一日当たりの平均体重増および試料対体重増を測定し
た。
ブタを納屋に収納し、囲いに３〜４週間順応させ、囲
い当たりに７〜８匹のブタを入れた。各囲い内で、ブタ
は暖房した場所に出入りでき、自由に食餌および水を飲
むことができた。
い当たりに７〜８匹のブタを入れた。各囲い内で、ブタ
は暖房した場所に出入りでき、自由に食餌および水を飲
むことができた。
大部分のブタが略75kgに達した時、その体重を統計的
に比較し、一群９匹のブタの４つの異なる処理群に分け
た。開始日を０日とし、その日に体重、対照血液試料お
よびインプラントを開始した。21日の終わりに、ブタを
該研究より離した。
に比較し、一群９匹のブタの４つの異なる処理群に分け
た。開始日を０日とし、その日に体重、対照血液試料お
よびインプラントを開始した。21日の終わりに、ブタを
該研究より離した。
ブタを市販の家畜用インプラント注射器を用い、投与
部位を70％ETOHできれいにし、耳の後ろに１ペレット
（処理群に依存）を皮下注射した。毎日、5mg/頭／日で
処理されるブタは、首の部分に1 1/2インチ16g針を用い
て注射した。処理は以下のとおりであった： 1.対照−プラセボインプラント 2.PST−毎日の注射−（5mg/頭／日） 3.PST−ｏ−バニリンインプラント−１ペレット（35mgP
ST） 4.PST−ロイペプチンインプラント−１ペレット（35mgP
ST） 血液試料を1 1/2インチ針のバクテイナーを用い、頚
静脈を介してスネアに付したブタから摂取した。該血液
を凝固させ、遠心分離に付し、血漿を取り出した。血漿
試料をPST測定用に凍結させ、それを後日検定した。
部位を70％ETOHできれいにし、耳の後ろに１ペレット
（処理群に依存）を皮下注射した。毎日、5mg/頭／日で
処理されるブタは、首の部分に1 1/2インチ16g針を用い
て注射した。処理は以下のとおりであった： 1.対照−プラセボインプラント 2.PST−毎日の注射−（5mg/頭／日） 3.PST−ｏ−バニリンインプラント−１ペレット（35mgP
ST） 4.PST−ロイペプチンインプラント−１ペレット（35mgP
ST） 血液試料を1 1/2インチ針のバクテイナーを用い、頚
静脈を介してスネアに付したブタから摂取した。該血液
を凝固させ、遠心分離に付し、血漿を取り出した。血漿
試料をPST測定用に凍結させ、それを後日検定した。
飼料消費量 すべてのブタに、研究の間、エンハンスド・フィニッ
シャー飼料＃634（Enhanced Finisher diet＃634）を与
えた。０日に、二袋の飼料をフィーダーに加え、初期重
量を計量した。該フィーダーは毎日チェックし、必要な
らば、予め計量した一袋の食餌を加えた（フィーダーは
決して空にしてはならない）。その日にフィーダーの最
終重量を測定し、すべてのブタを囲いから移動させた。
最終重量を初期重量から減じ、これを転化した全飼料に
加える。それは囲い当たりの全飼料消費量に等しい。
シャー飼料＃634（Enhanced Finisher diet＃634）を与
えた。０日に、二袋の飼料をフィーダーに加え、初期重
量を計量した。該フィーダーは毎日チェックし、必要な
らば、予め計量した一袋の食餌を加えた（フィーダーは
決して空にしてはならない）。その日にフィーダーの最
終重量を測定し、すべてのブタを囲いから移動させた。
最終重量を初期重量から減じ、これを転化した全飼料に
加える。それは囲い当たりの全飼料消費量に等しい。
フィーダーの初期重量 − フィーダーの最終重量の合計 ＋ 添加した飼料袋の全重量 囲い当たりの全飼料消費量 個々のブタを０日および研究の間を通して７日間間隔
にてキログラムの単位で計量した。全体を通しての一日
当たりの平均体重増を、ブタの最終体重から０日での初
期体重を減じ、研究日数で割ることにより求めた。
にてキログラムの単位で計量した。全体を通しての一日
当たりの平均体重増を、ブタの最終体重から０日での初
期体重を減じ、研究日数で割ることにより求めた。
研究の間の囲い当たりの飼料対体重増を、囲い当たり
で消費された全飼料を加算し、囲い当たりの全体重増で
割ることにより求めた。
で消費された全飼料を加算し、囲い当たりの全体重増で
割ることにより求めた。
一日当たりの平均体重増（ADG）および飼料対体重増
の結果を以下の表に示す： 血漿中PSTレベルの結果は、PSTの毎日の注射が、24時
間後、血漿中PSTレベルがあるとしてもほとんどないこ
とを示唆する。反対に、本発明のペレットの植込み後で
は、血漿中PSTレベルが持続されていることがわかる。
の結果を以下の表に示す： 血漿中PSTレベルの結果は、PSTの毎日の注射が、24時
間後、血漿中PSTレベルがあるとしてもほとんどないこ
とを示唆する。反対に、本発明のペレットの植込み後で
は、血漿中PSTレベルが持続されていることがわかる。
前記の結果は、明らかに、ｏ−バニリン/PST複合体を
植込みによりブタに投与する場合、ブタにて観察される
一日当たりの平均体重増および飼料対体重増が共に対照
におけるよりも増加していることを示す。
植込みによりブタに投与する場合、ブタにて観察される
一日当たりの平均体重増および飼料対体重増が共に対照
におけるよりも増加していることを示す。
さらには、該結果は、PSTと一緒にプロテアーゼ阻害
剤を添加する必要がないことを示す。本発明者らは非−
プロテアーゼ阻害剤（ｏ−バニリン）が正の挙動にてPS
Tと相互作用し、21日の期間にわたって効能を維持する
ことを明らかにする。
剤を添加する必要がないことを示す。本発明者らは非−
プロテアーゼ阻害剤（ｏ−バニリン）が正の挙動にてPS
Tと相互作用し、21日の期間にわたって効能を維持する
ことを明らかにする。
本発明にかかる方法は、前記のPST−芳香族アルデヒ
ド複合体をPST血中レベルを長く保持し、飼料効率を向
上させるのに十分な量にて動物に非経口的に投与するこ
とからなる。その用量はいくつかの因子、例えば、動物
の大きさおよび所望の効果に依存する。ブタに投与する
場合、望ましい複合体は、10mgから500mgまで、有利に
は約30mgから約75mgまでの量であり、等用量を約７〜42
日間の間隔で投与する。
ド複合体をPST血中レベルを長く保持し、飼料効率を向
上させるのに十分な量にて動物に非経口的に投与するこ
とからなる。その用量はいくつかの因子、例えば、動物
の大きさおよび所望の効果に依存する。ブタに投与する
場合、望ましい複合体は、10mgから500mgまで、有利に
は約30mgから約75mgまでの量であり、等用量を約７〜42
日間の間隔で投与する。
フロントページの続き (72)発明者 ルイス，シャロン・ケイ アメリカ合衆国ペンシルベニア州19341、 エクストン、ノース・ローレル・レーン 115番 (72)発明者 マーリー，マリアンヌ・シー アメリカ合衆国ペンシルベニア州19320、 コーテスビル、バージニア・ドライブ 405番 (72)発明者 レイモンド，マシュー・ジェイ アメリカ合衆国ペンシルベニア州19087、 セント・デイビッズ、アイバン・アベニ ュー250―２ビー番 (56)参考文献 特開 昭63−115824（ＪＰ，Ａ) 米国特許5015627（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 38/27 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (15)
- 【請求項１】ソマトトロピンの長期放出を得るに十分な
量にて成長促進剤をヒトを除く動物に非経口投与するこ
とからなるソマトトロピンの長期放出を提供する方法で
あって、該成長促進剤がソマトトロピンと次式： ［式中、ＸはCHOまたはCH2CHOであり、R1およびR2は、
各々、水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチル
またはエチルを意味する］ で示される芳香族アルデヒドの複合体である方法。 - 【請求項２】ＸがCHOであり、R1およびR2が、各々、ヒ
ドロキシまたはメトキシであって、ソマトトロピンがブ
タ、ヒト、ウシ、トリ、ウマおよびヒツジソマトトロピ
ンからなる群より選択される請求項１記載の方法。 - 【請求項３】アルデヒドが２−ヒドロキシ−３−メトキ
シベンズアルデヒドであり、ソマトトロピンがブタソマ
トトロピンである請求項２記載の方法。 - 【請求項４】芳香族アルデヒドが、複合体中、_0.5重量
％から_10重量％の量にて存在する請求項１記載の方
法。 - 【請求項５】複合体を_10mgがら_500mgの量にて投与す
る請求項１記載の方法。 - 【請求項６】投与を_7日ないし42日の間隔にて行う請求
項５記載の方法。 - 【請求項７】複合体をインプラントとして皮下投与する
請求項１記載の方法。 - 【請求項８】ソマトトロピンの長期放出を生じさせる成
長促進複合体であって、ソマトトロピンおよび次式： ［式中、ＸはCHOまたはCH2CHOであり、R1およびR2は、
各々、水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチル
またはエチルを意味する］ で示される芳香族アルデヒドからなる成長促進複合体。 - 【請求項９】ＸがCHOであり、R1およびR2が、各々、ヒ
ドロキシまたはメトキシであって、ソマトトロピンがブ
タ、ヒト、ウシ、トリ、ウマおよびヒツジソマトトロピ
ンからなる群より選択される請求項８記載の複合体。 - 【請求項１０】アルデヒドが２−ヒドロキシ−３−メト
キシベンズアルデヒドであり、ソマトトロピンがブタソ
マトトロピンである請求項９記載の複合体。 - 【請求項１１】動物における飼料効率を改良する方法で
あって、請求項８の複合体を該効率を生じさせるに十分
な量にて動物に投与することからなる方法。 - 【請求項１２】複合体がブタソマトトロピンおよび２−
ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒドである請求
項11記載の方法。 - 【請求項１３】複合体を_10mgから_500mgの量にて投与
する請求項11記載の方法。 - 【請求項１４】投与を_7日ないし42日の間隔にて行う請
求項13記載の方法。 - 【請求項１５】芳香族アルデヒドが、複合体中、_0.5重
量％〜_10重量％の量にて存在する請求項11記載の方
法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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|---|---|
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|---|---|---|---|---|
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1993
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