ES2210756T3 - Utilizacion de agonistas del glp-2 para mejorar el funcionamiento del tracto gastrointestinal superior. - Google Patents
Utilizacion de agonistas del glp-2 para mejorar el funcionamiento del tracto gastrointestinal superior.Info
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Abstract
La invención se refiere a péptidos relacionados con el glucagon y a su utilización para la prevención o el tratamiento de enfermedades que afectan al tracto gastrointestinal superior incluyendo el esófago y el estómago. En particular, se ha demostrado recientemente que la GLP-2 y los agonistas peptídicos de la GLP-2 pueden provocar la proliferación de tejidos del tracto gastrointestinal superior. De esta forma la invención proporciona procedimientos de proliferación del tracto gastrointestinal superior en un sujeto en el que sea necesario. Además, los procedimientos de la invención son útiles para el tratamiento o la prevención de condiciones inflamatorias del tracto gastrointestinal superior, incluyendo las enfermedades inflamatorias. La GLP-2 estimula el crecimiento del tejido gastrointestinal superior cuando se administra en conjunción con otras hormonas peptídicas. La invención proporciona además composiciones farmacéuticas de GLP-2 con al menos otra hormona peptídica, procedimientos para mejorar el crecimiento del tejido gastrointestinal superior y las enfermedades gastrointestinales incrementando los niveles en suero de la GLP-2 y al menos otra hormona peptídica, además se suministran equipos para la realización de los procedimientos de la invención.
Description
Utilización de agonistas del
GLP-2 para mejorar el funcionamiento del tracto
gastrointestinal superior.
Esta invención trata de péptidos relacionados con
el glucagón y sobre su utilización, bien sólos o en combinación con
otras hormonas peptídicas, para la prevención o el tratamiento de
desórdenes que involucran al tracto gastrointestinal superior.
El péptido semejante al glucagón 2
(GLP-2) es un péptido de 33 aminoácidos que se
expresa de forma específica en cada tejido a partir del gen
pleiotrópico del glucagón. El GLP-2 presenta una
notable homología en términos de secuencia aminoacídica con el
glucagón y el péptido semejante al glucagón 1
(GLP-1). Además, las diferentes formas del
GLP-2 en mamíferos están altamente conservadas. Por
ejemplo, el GLP-2 humano y el GLP-2
del degú (un roedor sudamericano) se diferencian del
GLP-2 de rata en uno y tres aminoácidos
respectivamente. Cuando se administra de forma exógena, el
GLP-2 puede producir un incremento notable en la
proliferación del epitelio del intestino delgado en ratones,
aparentemente sin efectos secundarios no deseados (Drucker et
al., 1996, PNAS:USA 93:7911-7916).
Posteriormente se demostró que los análogos peptídicos del
GLP-2 nativo con ciertas modificaciones en la
secuencia peptídica poseen una mejor actividad trófica en el
intestino delgado (ver aplicación en trámite U.S. Serial No.
08/669,791, presentada el 28 de Junio del 1996, que se incorpora
aquí como referencia). Además, también se ha demostrado que el
GLP-2 puede hacer proliferar el tejido del intestino
grueso (aplicaciones en trámite U.S. Serial No. 08/763,177,
presentada el 10 de Diciembre del 1996, y U.S. Serial No.
08/850,664, presentada el 2 de Mayo del 1997, y Litvak et
al., 1997, Gastroenterology, vol. 112 (4 Suppl.), pág. A1455,
las cuales se incorporan aquí como referencia). Además, se ha
demostrado que el GLP-2 también disminuye la razón
de transporte máxima de D-glucosa a través de la
membrana basolateral intestinal (Cheeseman and Tseng, 1996,
American Journal of Physiology 271:G477-G482).
Se ha demostrado que determinadas hormonas
peptídicas no relacionas estructuralmente con el
GLP-2 poseen cierto grado de actividad trófica. Por
ejemplo, se ha demostrado que el factor de crecimiento semejante a
la insulina 2 (IGF-2) promueve la mitosis de las
células de la cripta del intestino delgado in vivo (U.S.
Patent No. 5,482,926). Se ha demostrado que el factor de
crecimiento 1 semejante a la insulina (IGF-1), que
comparte un 64% de identidad de secuencia con el
IGF-2, y sus análogos peptídicos también incrementan
la tasa de crecimiento del tejido del intestino in vivo (WO
91/12018). Se ha demostrado que la hormona del crecimiento (GH)
posee ciertos efectos fisiológicos, entre los que se incluyen el
incremento en la proliferación de la mucosa intestinal (ver, por
ejemplo, Willmore, U.S. Patent No. 5,288,703), mejorando de esta
manera la capacidad de absorción del intestino. Sin embargo,
ninguna de las hormonas peptídicas anteriores posee la eficacia o la
especificdad del GLP-2 en la promoción de la
proliferación del tejido del tracto gastrointestinal inferior.
La invención se basa, en parte, en el
descubrimiento de que los agonistas del receptor del
GLP-2 mejoran el funcionamiento del tracto
gastrointestinal superior. En particular, se ha demostrado que el
GLP-2 puede hacer proliferar el tejido del esófago
y del estómago. De esta forma, uno de los objetivos generales de la
presente invención consiste en explotar los agonistas del receptor
GCP-2 con objetivos terapéuticos u objetivos
relacionados.
En particular, se ha demostrado que el
GLP-2 y los análogos peptídicos del
GLP-2 pueden provocar la proliferación del tejido
del tracto gastrointestinal superior. Así pues, uno de los aspectos
de la invención proporciona un método para hacer proliferar el
tejido del tracto gastrointestinal superior en un individuo que lo
necesite, comprendiendo la administración al tracto
gastrointestinal superior del sujeto de una cantidad de
GLP-2 o de un análogo del GLP-2
capaz de promover la proliferación del tracto gastrointestinal
superior.
Además, se ha demostrado que el
GLP-2 puede aliviar la toxicidad gastrointestinal
inducida por los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID).
Así pues, la invención proporciona métodos para el tratamiento
terapéutico o profiláctico de un sujeto con una condición
inflamatoria, o con riesgo de padecerla, del gastrointestino que
incluye el tracto gastrointestinal superior, comprendiendo la
administración al tracto gastrointestinal superior de una cantidad
efectiva del GLP-2 o de un análogo del
GLP-2.
En particular, y de acuerdo con uno de los
aspectos de la invención, se proporciona un método para el
tratamiento de un sujeto que sufra de una condición que involucre
el tracto gastrointestinal superior, en el cual se administra
GLP-2 o un análogo del GLP-2 al
tracto gastrointestinal superior en una cantidad capaz de mejorar
la condición.
En un aspecto relacionado de la invención, se
proporciona un método para tratar a un sujeto con el esófago
dañado, parcialmente resecado, erosionado o inflamado,
comprendiendo el paso de administración al sujeto una cantidad de
GLP-2 o de un análogo del GLP-2 en
un vehículo aceptable para su uso farmacéutico o veterinario capaz
de aliviar el daño o la inflamación en el tracto gastrointestinal
superior. En otro aspecto adicional de la invención, se
proporcionan GLP-2 o un análogo del
GLP-2 en una forma aceptable para su uso
farmacéutico o veterinario en una cantidad suficiente para provocar
la proliferación del tracto gastrointestinal superior.
En otro aspecto de la invención, se proporciona
un método para el tratamiento de un sujeto con el estómago dañado,
atrófico o inflamado comprendiendo el paso de administración al
sujeto de GLP-2 o un análogo del
GLP-2 en un vehículo adecuado para su uso
farmacéutico o veterinario en una cantidad capaz de provocar una
mejora del daño o la inflamación del estómago. En otro aspecto
adicional de la invención, se proporciona GLP-2 en
una forma aceptable para su uso farmacéutico o veterinario en una
cantidad efectiva para provocar la proliferación del tejido del
estómago.
En otro aspecto, la invención proporciona un
método para tratar profilácticamente a un sujeto con riesgo de
desarrollar una condición inflamatoria del gastrointestino que
incluye el tracto gastrointestinal superior incluyendo los pasos
de:
a) identificación del sujeto con riesgo de
desarrollar una condición inflamatoria que incluya el tracto
gastrointestinal superior; y
b) adiministración al sujeto de una cantidad de
GLP-2 o de un análogo del GLP-2
efectiva para inhibir la aparición de la condición inflamatoria.
En otro aspecto de la invención, se proporciona
un método para identificar péptidos útiles para el tratamiento de
las condiciones inflamatorias que involucran el tracto
gastrointestinal superior comprendiendo los pasos de:
a) la obtención de un análogo del péptido
GLP-2 de vertebrados, teniendo dicho análogo al
menos una sustitución o deleción en su secuencia de aminoácidos, o
un aminoácido con un grupo protector;
b) la inducción de una condición inflamatoria en
el tracto gastrointestinal superior en un animal de prueba;
c) el ensayo en el animal de prueba con una
condición inflamatoria inducida en el tracto gastrointestinal
superior con el análogo, utilizando un régimen capaz de provocar
una mejora de la condición inflamatoria del tracto gastrointestinal
superior cuando se utiliza para [Gly2]GLP-2
humano; y
d) la determinación del efecto del análogo en el
estado de salud o mortalidad del animal de prueba comparado con
animales control que no han recibido el péptido o la determinación
de la masa del tracto gastrointestinal superior de los animales de
prueba comparada con animales control que no han recibido el
péptido.
En otro aspecto de la invención, se proporciona
un método para identificar los péptidos útiles para prevenir o
aliviar las condiciones inflamatorias que involucran el tracto
gastrointestinal superior comprendiendo los pasos de:
a) la obtención de un análogo del péptido
GLP-2 de vertebrados, teniendo esta análogo al menos
una sustitución, deleción o adición en su secuencia de aminoácidos,
o un aminoácido con un grupo protector;
b) el tratamiento del animal de prueba con el
análogo utilizando un régimen capaz de provocar una mejora de la
condición inflamatoria del tracto gastrointestinal superior cuando
se utiliza para [Gly2]GLP-2 humano;
c) la inducción de una condición inflamatoria del
tracto gastrointestinal superior en un animal de prueba;
e) la determinación del efecto del análogo en el
estado de salud o en la mortalidad del animal de prueba comparado
con animales control que no reciben el péptido o la determinación
de la masa del tracto gastrointestinal superior de animales de
prueba comparada con la de los animales control que no han recibido
el péptido.
En otro aspecto, la invención proporciona un
método para tratar de forma profiláctica a un sujeto con riesgo de
desarrollar una condición inflamatoria del gastrointestino que
incluye el tracto gastrointestinal superior comprendiendo los pasos
de:
a) identificación de un sujeto con riesgo de
desarrollar una condición inflamatoria que involucre al tracto
gastrointestinal superior; y
b) la administración al sujeto de una cantidad de
GLP-2 o de un análogo de GLP-2
efectiva para inhibir la aparición y/o aliviar el desarrollo de la
condición inflamatoria.
En un aspecto relacionado de la invención, se
proporciona un método útil para la identificación de péptidos
capaces de hacer proliferar el tejido del tracto gastrointestinal
superior comprendiendo los pasos de:
a) obtención de un análogo de péptido
GLP-2 de vertebrado, teniendo dicho análogo al menos
una sustitución, deleción o adición en su cadena de aminoácidos, o
un aminoácido con un grupo protector;
b) llevar el análogo al tracto gastrointestinal
superior del animal de prueba utilizando un régimen capaz de hacer
proliferar el tracto gastrointestinal superior cuando se utiliza
para [Gly2]GLP-2 humano; y
c) evaluación del incremento en la masa, longitud
o contenido total de proteína del tracto gastrointestinal superior
o de una porción representativa una vez se ha completado el régimen
de tratamiento.
En otro aspecto, la invención proporciona un
método para cultivar tejido o las células del tracto
gastrointestinal superior, que comprende el paso del cultivo del
tejido o de las células en un medio de cultivo al que se ha añadido
una cantidad de GLP-2 o de un análogo del
GLP-2 capaz de promover el crecimiento.
La invención también se basa, en parte, en la
esperanza que el GLP-2 o bien un análogo del
GLP-2 actuen de forma sinérgica con las hormonas
peptídicas IGF-1 y/o GH para promover la
proliferación de las células. Además, la
co-administración de GLP-2 con
IGF-1 o bien con GH resulta en la proliferación
celular. Los efectos tróficos en el intestino delgado y en el
intestino grueso de esta terapia combinada son mayores que los
vistos con cualquiera de GLP-2,
IGF-1 o GH administrados en solitario. Un aspecto
adicional de la invención es la co-administración
del GLP-2 con IGF-2 o GH para
promover el crecimiento.
Por lo tanto, un aspecto de la invención consiste
en una composición capaz de promover el crecimiento del tejido del
tracto gastrointestinal superior en mamíferos que contenga
GLP-2, o un análogo trófico del
GLP-2, mezclado con al menos otra hormona peptídica
seleccionada de entre el grupo formado por IGF-1,
IGF-2, y GH, y un vehículo adecuado para su uso
farmacéutico. Estas composiciones de la invención pueden incluír,
de forma alternativa, análogos del GLP-2,
IGF-1, IGF-2 y/o GH que muestren
actividades tróficas.
En otro aspecto, la invención proporciona un
método para la promoción del crecimiento del tejido del tracto
gastrointestinal superior en un mamífero, que comprende el
tratamiento del mamífero para elevar los niveles en suero del GLP-
2, o de un análogo del GLP-2, y al menos otra
hormona peptídica seleccionada del grupo formado por
IGF-1, análogos del IGF-1,
IGF-2, análogos del IGF-2, GH, y
análogos del GH. Tales métodos de la invención incluyen la
co-administración al mamífero de una cantidad
efectiva del GLP-2 y una cantidad efectiva de al
menos otra hormona peptídica seleccionada del grupo formado por
IGF-1, análogos del IGF-1,
IGF-2, análogos del IGF-2, GH, y
análogos del GH, el tratamiento del mamífero con hormonas o
moléculas orgánicas pequeñas que actúen elevando los niveles en
suero de GLP-2, IGF-1,
IGF-2, y/o GH, y la utilización de terapia génica
para inducir en el mamífero células que produzcan de forma endógena
GLP- 2, IGF-1, IGF-2, o GH, solos o
en cualquiera de sus combinaciones, que pueden ser implantadas
entonces en el mamífero para provocar el efecto biológico
deseado.
La invención también proporciona un método para
el tratamiento de un sujeto para mejorar el funcionamiento de su
tracto gastrointestinal superior, que comprende el tratamiento del
mamífero para elevar los niveles en suero de GLP-2,
o de un análogo del GLP-2, y al menos otra hormona
peptídica seleccionada del grupo formado por IGF-1,
análogos de IGF-1, IGF-2, análogos
de IGF-2, GH, y análogos de GH.
Las composiciones y métodos de la invención son
útiles para la restauración o el mantenimiento de la función
gastrointestinal, para promover la curación y la regeneración de la
mucosa intestinal dañada o ulcerada/inflamada, para reducir el
riesgo de enfermedad entérica, para mejorar el estado nutricional de
un mamífero y para el tratamiento o la prevención de desórdenes
nutricionales o del aparato gastrointestinal superior en mamíferos,
en concreto en humanos.
De forma alternativa, las composiciones y métodos
de la invención pueden utilizarse para promover la proliferación
del tracto gastrointestinal superior en mamíferos con buen estado
de salud, por ejemplo para permitir un incremento de la absorción
de los nutrientes en el ganado permitiendo así un destetado
temprano o un incremento en la producción de leche y de carne.
En otro aspecto de la invención, se proporciona
una utilización del GLP-2, o de análogos del
GLP-2, para la fabricación de una preparación
farmacéutica o veterinaria para la mejora del crecimiento del
tejido del tracto gastrointestinal superior. En un aspecto
particularmente preferido de la invención, tales preparaciones
también incluyen otras hormonas peptídicas seleccionadas del grupo
formado por IGF-1, análogos de
IGF-1, IGF-2, análogos de
IGF-2, GH, y análogos de GH.
Además, la invención proporciona kits que
contienen GLP-2, o análogos del
GLP-2, y al menos otra hormona peptídica
seleccionada del grupo formado por IGF-1, análogos
de IGF-1, IGF-2, análogos de
IGF-2, GH, y análogos de GH. Tales composiciones se
proporcionan en dosis con efecto terapéutico o en cantidades de
multi-dosis.
Esta invención también proporciona un método para
promover el crecimiento del tejido o de las células del tracto
gastrointestinal superior que comprende el paso del cultivo de
dicho tejido o células en un medio de cultivo que contenga una
combinación promotora del crecimiento de GLP-2, o de
un análogo del GLP-2, y al menos otra hormona
peptídica seleccionada del grupo formado por IGF-1,
análogos de IGF-1, IGF-2, análogos
de IGF-2, GH, y análogos de GH. Estos métodos
pueden llevarse a cabo en cultivos celulares e in vivo.
En otro aspecto adicional de la invención, se
proporciona un método en el cual se trata un paciente para
restaurar el tejido de su tracto gastrointestinal superior, que
comprende los siguientes pasos: (a) cultivo del tejido o las
células obtenidas del paciente con una cantidad capaz de promover el
crecimiento del tejido de una combinación de GLP-2
o un análogo de GLP-2, y al menos otra hormona
peptídica seleccionada del grupo formado por IGF-1,
análogos de IGF-1, IGF-2, análogos
de IGF-2, GH, y análogos de GH, y a continuación (b)
implantación de dicho tejido o células en el paciente a tratar.
Finalmente, la invención también proporciona un
método para la determinación de la actividad de una hormona cuando
se utiliza en combinación con GLP-2 que comprende
los siguientes pasos: (1) co-administración de la
hormona con una cierta cantidad de GLP-2, o de un
análogo de GLP-2, a un mamífero de prueba; (2)
evaluación del consiguiente crecimiento del tejido del tracto
gastrointestinal superior en el mamífero de prueba; y (3)
determinación de si el crecimiento del tejido del tracto
gastrointestinal superior en el mamífero de prueba ha mejorado en
relación a mamíferos control tratados sólo con
GLP-2.
La Figura 1 ilustra el cambio en el número de
células que se tiñen con bromodeoxiuridina, en el epitelio de la
mucosa y el la capa de músculo del esófago, después del tratamiento
con GLP-2.
La Figura 2 ilustra el cambio en el contenido
total de proteína del esófago después del tratamiento con
GLP-2.
La Figura 3 ilustra el cambio en el peso del
estómago después del tratamiento con GLP-2.
La invención trata de la utilización terapéutica,
profiláctica y usos relacionados del GLP-2 y de los
análogos del GLP-2, en particular para la mejora de
condiciones médicas o veterinarias en las cuales el funcionamiento
del tracto gastrointestinal superior se ve afectado por enfermedad
o lesión. Por ejemplo, el método se aplica al tratamiento de
sujetos que sufren de una condición inflamatoria que incluye el
tracto gastrointestinal superior, sujetos que han sufrido una
resección del tracto gastrointestinal superior, o sujetos cuyo
tracto gastrointestinal superior ha sido dañado por toxinas y
similares.
Tal como se utiliza aquí el término "tracto
gastrointestinal superior" se refiere a la sección del tracto
gastrointestinal (GI) que incluye el esófago y el estómago. El
esófago es la sección del tracto GI que surge proximalmente en la
unión faringoesofágica y continua distalmente a través del
mediastino hasta el final de la unión faringoesofágica. El estómago
es una estructura distensible que se extiende desde la unión
faringoesofágica hasta el duodeno.
Tal como se utiliza aquí, el término
"sujeto" incluye a humanos u otros mamíferos, e incluye ganado
y animales de compañía.
Tal como se utiliza aquí, el término "agonista
del receptor de GLP-2 " se refiere a cualquier
molécula que al unirse al receptor de GLP-2 resulte
en una activación del receptor de GLP-2, e incluye
por ejemplo el GLP-2 o los análogos peptídicos de
GLP-2. Recientemente, se ha demostrado que el
receptor de GLP-2 es un receptor acoplado a
proteína G. Se ha aislado el ácido nucleico que codifica el
receptor de GLP-2 (ver las aplicaciones en trámite
U.S. Serial No.08/767,224, presentada el 13 de Diciembre de 1996,
correspondientes a WO 98/25955, y U.S. Serial No.08/845,546,
presentada el 24 de Abril de 1997 correspondiente a EP97951013.8).
Así pues, los métodos utilizados de forma habitual en este campo
para identificar a los receptores acoplados a proteína G pueden
aplicarse al receptor GLP-2. Una metodología
particularmente útil para evaluar los compuestos con actividad
agonista hacia el receptor GLP-2 se revela en las
aplicaciones en trámite mencionadas anteriormente. Brevemente, se
transforman las células apropiadas, como células COS, con el ácido
nucleico que codifica el receptor de GLP-2 de tal
manera que se obtiene el receptor funcional en la superficie
celular. Después de eso, se puede evaluar la actividad agonista de
los compuestos de prueba poniendo en contacto las células
transformadas con el compuesto de prueba; un incremento del nivel de
monofosfato de adenosina cíclico intracelular como respuesta a la
unión del compuesto de prueba en las células transformadas es un
indicador de la actividad agonista.
Se puede buscar actividad agonista hacia el
receptor GLP-2 de los péptidos análogos al
GLP-2 y en determinadas librerias de compuestos
químicos utilizando este procedimiento. Una guía sobre los tipos de
análogos peptídicos que pueden utilizarse provechosamente en este
método se proporciona aquí y en las aplicaciones en trámite U.S.
Serial Nos. 08/632,533, correspondiente a EP96908973.9, y
08/631,273, correspondiente a EP97916280.7, ambas presentadas el 12
de Abril de 1996. Además, se puede buscar pequeñas moléculas con
actividad agonista hacia el receptor GCP-2 en
cualquiera de las librerias de compuestos químicos asequibles
comercialmente utilizando técnicas de rastreo de alto rendimiento o
de ultra-alto rendimiento. Pueden rastrearse los
análogos peptídicos del GLP-2 y las pequeñas
moléculas con actividad agonista hacia el receptor
GCP-2 en busca de usos terapéuticos y relacionados
para tratar condiciones que involucren al tracto gastrointestinal
superior utilizando los modelos descritos aquí y en la literatura
científica.
Cualquier sujeto que requiera una mejora en la
actividad del tracto gastrointestinal superior puede ser un
candidato potencial al tratamiento con un agonista del
GLP-2 de acuerdo con la invención. En particular, un
grupo de condiciones que pueden ser tratadas de forma beneficiosa
de acuerdo con la invención son las enfermedades que involucran al
esófago. A los pacientes humanos se les diagnostica típicamente
esta condición después de manifestar uno o más de los siguientes
síntomas: dolor o molestias al tragar, dolor o molestias al tragar
líquidos o sólidos, acidez, sabor amargo en la boca, sensación de
tener comida pegada en la garganta o al tragar (que a menudo se
manifiesta como un bulto en la garganta) y sensación de falta de
aliento. Se puede utilizar la técnica de visualización del esófago
utilizando un esofagogastroscopio para confirmar la presencia de
daño o enfermedad del esófago. De forma alternativa, puede
visualizarse radiológicamente el esófago utilizando rayos X de
contraste con bario, o un escáner CT con un producto de contraste
oral. También se puede evaluar la función del esófago mediante
manomería. La presencia de una enfermedad en el esófago, en
particular de esofagitis, se puede evaluar funcionalmente
utilizando la prueba de Bernstein. Para un diagnóstico más preciso
de la enfermedad del esófago, pueden tomarse biopsias de la mucosa
del esófago en busca de evidencias histológicas de la inflamación,
y, además, se pueden hacer cultivos de este material para
determinar la presencia de infección bacteriana, viral, o de hongos
e inflamación.
Las condiciones inflamatorias del esófago
incluyen: inflamación-vasculitis, inflamación
post-infección, desorden infiltrativo, por ejemplo,
escleroderma y amiloide, así como condiciones en las cuales la
inflamación resulte de la acción de una toxina como el alcohol,
ácidos y álcalis, como en el caso de una sobredosis accidental.
Otro grupo de condiciones que pueden tratarse de
forma beneficiosa de acuerdo con la invención son las enfermedades
del estómago, por ejemplo la úlcera peptídica. En pacientes humanos
los desórdenes del estómago se diagnostican típicamente después de
manifestar síntomas de dolor abdominal, bien en reposo, al comer o
en ambos casos. De todas formas, los síntomas de los desórdenes
estomacales pueden ser no específicos, y puede ser difícil
distinguir entre dolor de esófago y de estómago.
Además, puede administrarse GLP-2
con resultados beneficiosos a pacientes que se pueda demostrar que
padecen riesgo de desarrollar una disfunción del tracto
gastrointestinal superior para protejerlos de la aparición de la
condición o para reducir la severidad del ataque. Tales pacientes
incluyen fumadores y pacientes del grupo sanguíneo O, que se
encuentra asociado con úlceras duodenales y úlceras prepilóricas,
pacientes que reciben o van a recibir uno o más NSAIDS, pacientes
que reciben o van a recibir quimioterapia, y pacientes que sufren
de ulceración inducida por el estrés.
Se ha demostrado que el tratamiento con agonistas
del GLP-2 incrementa el crecimiento del tejido del
tracto gastrointestinal superior. Los modelos apropiados para la
determinación de qué análogos del GLP-2 con
actividad proliferadora del tracto gastrointestinal superior son
potencialmente útiles para su uso terapéutico en el tratamiento de
condiciones médicas o veterinarias del tracto gastrointestinal
superior se describe en el Ejemplo 1 y en el Ejemplo 3.
Los modelos animales apropiados para el estudio
de las condiciones que involucran el esófago se hayan descritos en
la literatura (ver, por ejemplo, Ann. Surg. Oncol.
1(3):252-261 (1994); Ann. Emerg. Med.
22(2):178-182 (1993)) e incluyen lesiones
del esófago mecánicas o inducidas por ácido. Así pues, los modelos
animales descritos en estas técnicas pueden utilizarse para evaluar
la capacidad de los compuestos identificados como agonistas del
GLP-2 para aliviar las condiciones inflamatorias
que involucran al tracto gastrointestinal superior.
Los modelos animales apropiados para el estudio
de las condiciones que involucran al estómago se hayan descritas en
la literatura (ver, por ejemplo, Experimental and Molecular
Pathology 59:136-154(1993)). Estos modelos
incluyen la administración de anti-inflamatorios no
específicos para provocar gastroduodenitis, y la administración de
etanol, sólo o en combinación con otros agentes que provocan daño
gástrico. Así pues, los modelos animales descritos en estas
técnicas pueden utilizarse para evaluar la capacidad de los
compuestos identificados como agonistas del GLP-2
para aliviar las condiciones que involucran al estómago.
Las diversas formas del GLP-2 de
vertebrados incluyen, por ejemplo, el GLP-2 de rata
y sus homólogos incluyendo GLP-2 de buey,
GLP-2 porcino, GLP-2 de degú,
GLP-2 bovino, GLP-2 de cobaya,
GLP-2 de hámster, GLP-2 humano,
GLP-2 de trucha arco iris, y GLP-2
de pollo. Las secuencias de estas formas del GLP-2
han sido presentadas por diversos autores, entre los cuales se
incluyen Buhl et al. en J. Biol. Chem., 1988,
263(18):8621, Nishi and Steiner, Mol. Endocrinol., 1990,
4:1192-8, y Irwin and Wong, Mol. Endocrinol., 1995,
9(3):267-77.
Se pueden generar análogos del
GLP-2 de vertebrados utilizando las técnicas
convencionales en la química de péptidos, y se puede evaluar su
actividad trófica en el tracto gastrointestinal superior, de
acuerdo con la guía que se ha proporcionado. Los análogos que se
prefieren especialmente en la invención son aquellos que se basan
en la secuencia del GLP-2 humano, que es como
sigue:
en la cual uno o más aminoácidos se sustituyen de
forma conservativa por otro aminoácido, con tal que el análogo
mantenga todavía su actividad trófica en el tracto gastrointestinal
superior medida como un incremento en al menos uno de los
siguientes parámetros: longitud del tracto gastrointestinal
superior, contenido en proteína, masa o razón de mitosis/división
celular de las células del tracto gastrointestinal superior,
medida, por ejemplo, mediante la utilización de un indicador
indirecto de la mitosis como bromodeoxiuridina
(BrDU).
Las sustituciones conservativas en cualquiera de
los GLP-2 naturales, preferiblemente en la
secuencia del GLP-2 humano, se definen como los
cambios dentro de cualquiera de los siguientes cinco grupos:
I. Ala, Ser, Thr, Pro, Gly
II. Asn, Asp, Glu, Gln
III. His, Arg, Lys
IV. Met, Leu, Ile, Val, Cys
V. Phe, Tyr, Trp.
La invención también abarca las sustituciones no
conservativas de los aminoácidos de cualquier secuencia de
GLP-2 de vertebrados, mientras que las
sustituciones no conservativas ocurran en una posición que se sepa
que es distinta en el GLP-2 aislado de diferentes
especies. Las posiciones no conservadas se pueden determinar de
forma inmediata alineando todas las secuencias conocidas de
GLP-2 de vertebrados. Por ejemplo, en Buhl et
al., J. Biol. Chem., 1988, 263(18):8621, se comparan las
secuencias de GLP-2 humana, porcina, de rata, de
hámster, de cobaya y bovina GLP-2, y se encuentra
que las posiciones 13, 16, 19, 27 y 28 no están conservadas (los
números de las posiciones hacen referencia a las posiciones
análogas en la secuencia del GLP-2 humano). En Nishi
and Steiner, Mol. Endocrinol., 1990, 4:1192-8, se
encuentra que una posición adicional en la secuencia que codifica
el GLP-2, el residuo 20 en la secuencia humana
mostrada anteriormente, también cambia en el degú, una especie de
roedor indígena de Sudamérica. Así pues, bajo este estándar, las
posiciones que varían en mamíferos y que es preferible que se
sustituyan por residuos no conservativos son las posiciones 13, 16,
19, 20, 27 y 28. Los residuos adicionales que varían en vertebrados
y que también pueden ser sustituídos con residuos no conservados
ocurren en las posiciones 2, 5, 7, 8, 9, 10, 12, 17, 21, 22, 23,
24, 26, 29, 30, 31, 32 y 33.
De forma alternativa, las sustituciones no
conservativas pueden realizarse en cualquier posición en la que la
técnica de mutagénesis con rastreo de alanina revele cierta
tolerancia a la mutación, en cuanto esa sustitución del aminoácido
con alanina no elimina por completo la actividad en el tracto
gastrointestinal superior. La técnica de mutagénesis con rastreo de
alanina se describe en Cunningham and Wells, Science, 1989,
244:1081, que se incorpora aquí como referencia en su integridad.
Ya que la mayoría de las secuencias de GLP-2
contienen aproximadamente 33 aminoácidos (y en el
GLP-2 humano hay cuatro posiciones que poseen una
alanina), cualquiera con experiencia en la técnica puede poner a
prueba el efecto en un análogo con alanina en cualquiera de las
posiciones restantes, tal como se muestra en los ejemplos que
siguen.
En un ejemplo específico preferido de la
invención, el péptido GLP-2 se selecciona de
entre
1) GLP-2 de rata, con la
secuencia que se presenta a continuación:
2) GLP-2 humano, el equivalente
Thr^{19} a Ala^{19} del GLP-2 de rata, que se
presenta a continuación
3) [Gly^{2}]GLP-2
humano (GLP-2 humano en el cual la alanina de la
posición 2 se reemplaza por una glicina);
4) GLP-2s, y análogos de
GLP-2, que incorporan un grupo protector
N-terminal y/o una extensión
N-terminal como Arg o Arg-Arg; y/o
incorporan un grupo protector C-terminal y/o una
extensión C-terminal como Arg o
Arg-Arg.
Además, pueden utilizarse en los métodos de la
invenciión un gran número de péptido agonistas del
GLP-2 que se describen en la PCT Application
PCT/CA97/00252, correspondiente a EP97916280.7, presentada el 11 de
Abril de 1997.
Los "grupos protectores" representados por
R1 y R2 son grupos utilizados rutinariamente en química de péptidos
para proporcionar estabilidad química y resistencia a la digestión
por exopeptidasa. Entre los grupos protectores N- terminales se
incluyen, por ejemplo, grupos alcanoílo C_{1-5}
como el acetilo. Otros grupos protectores
N-terminales apropiados son los análogos de
aminoácidos a los que les falta la funcionalidad amino. Entre los
grupos protectores C- terminales apropiados se incluyen grupos que
capaces de formar cetonas o amidas en el átomo de carbono del
carboxilo C-terminal, o grupos capaces de formar
ésteres en el átomo de oxígeno del carboxilo. Entre los grupos
capaces de formar cetonas y ésteres se incluyen los grupos alquilo,
especialmente grupos alquilo C_{1-5} ramificados
o no ramificados, por ejemplo grupos metilo, etilo y propilo,
mientras que los grupos capaces de formar amidas incluyen funciones
amino como aminas primarias o funciones alquilamina, por ejemplo
grupos mono-alquilamino C_{1-5} y
di- alquilamino C_{1-5} como metilamino,
etilamino, dietilamino,dimetilamino, dietilamino, metiletilamino y
similares. Los análogos de aminoácidos también son apropiados para
la protección del extremo C-terminal de los
presentes compuestos, por ejemplo, análogos de aminoácidos
descarboxilados como la agmatina.
Entre los péptidos GLP-2 útiles
se incluyen formas derivatizadas de las especies de
GLP-2 acabadas de describir, en las cuales diversos
grupos funcionales están acoplados al péptido, por ejemplo, para
prolongar la vida media, mejorar la solubilidad, dirigir la acción
del GLP-2, etc. En uno de los ejemplos preferidos,
el GLP-2 se modifica en aminoácidos existentes o
sustituídos, como lisina y arginina, para incorporar un motivo
lipofílico con el propósito de prolongar su vida media. Tal como se
describe en WO98/08872, publicada en 5 de Marzo de 1998, tales
motivos lipofílicos incluyen el grupo tetradecanoílo y el grupo
carboxinonadecanoílo, unidos, por ejemplo, al grupo amino epsilon de
una lisina adicional C-terminal o en una lisina que
ha reemplazado al aminoácido en la posición 20 del
GLP-2(1-33).
La forma concreta del GLP-2
seleccionada para promover el crecimiento del tejido del tracto
gastrointestinal superior puede prepararse mediante una variedad de
técnicas suficientemente conocidas para generar los productos
peptídicos. Las formas del GLP-2 de vertebrados
pueden obtenerse, por supuesto, mediante extracción a partir de la
fuente natural, utilizando una combinación apropiada de técnicas de
aislamiento de proteínas. Tal como se describen en Buhl et
al., supra, el aislamiento y la purificación de
GLP-2 porcino a partir de extractos
ácido-etanol de mucosa ileal se consigue mediante
una combinación de selección de tamaño y fraccionamiento basado en
HPLC, con la ayuda de un anticuerpo dirigido hacia el proglucagón
sintético 126-159, para monitorizar el proceso. De
forma alternativa a la extracción del GLP-2,
aquellas formas del GLP-2 que sólo incorporan
L-aminoácidos, bien el GLP-2 de
vertebrados o sus análogos, pueden producirse en cantidades
comerciales mediante la aplicación de tecnología de ADN
recombinante. Para este propósito, el ADN que codifica el
GLP-2 o el análogo de GLP-2 deseado
se incorpora en un vector de expresión y se transforma en un
microbio, por ejemplo levadura, u otro huésped celular, que se
cultiva entonces bajo condiciones apropiadas para la expresión del
GLP-2. Se han adaptado una variedad de sistemas de
expresión génica para este propósito, y típicamente conducen la
expresión del gen deseado a partir de controles de expresión
utilizados naturalmente por el huésped escogido. Ya que el
GLP-2 no requiere glicosilación
post-traslacional para su actividad, su producción
puede llevarse a cabo de forma más conveniente en huéspedes
bacterianos como E. coli. Para tal tipo de producción, el
ADN que codifica el péptido GLP-2 seleccionado puede
introducirse bajo los controles de expresión de los genes lac, trp
o PL de E. coli. Como alternativa a la expresión del ADN que
codifica el GLP-2 per se, el huésped puede
ser adaptado para expresar el péptido GLP-2 como
una proteína de fusión en la cual el GLP-2 está
unido, de forma que pueda ser posteriormente liberada, a una
proteína transportadora que facilite su aislamiento y la
estabilidad del producto de expresión.
En una aproximación aplicable universalmente a la
producción del GLP-2 o de los análogos de
GLP-2 seleccionados, y utilizada necesariamente para
producir péptidos GLP-2 que incorporen aminoácidos
no codificados genéticamente y formas derivatizadas en los extremos
N- y C- terminales, se emplean las técnicas suficientemente
establecidas de la síntesis automática de péptidos, que se han
descrito de forma general en, por ejemplo, J. M. Stewart and J. D.
Young, Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd Edition, 1984 Pierce
Chemical Company, Rockford, Illinois; y en M. Bodanszky and A.
Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, 1984,
Springer-Verlag, New York; Applied Biosystems 430A
Users Manual, 1987, ABI Inc. Foster City, California. En estas
técnicas, el péptido GLP-2 se hace crecer a partir
del residuo C-terminal, unido a una resina, mediante
la adición secuencial de aminoácidos protegidos de forma adecuada,
utilizando los protocolos Fmoc o tBoc, tal como se describe por
ejemplo en Orskov et al., Febs Letters, 1989,
247(2):193-196.
Pueden aplicarse los protocolos convencionales en
la síntesis de péptidos en fase sólida convencionales para la
incorporación de los grupos protectores N- y/o C-. Por ejemplo,
para la incorporación de grupos protectores
C-terminales, la síntesis del péptido deseado se
lleva a cabo típicamente utilizando, como fase sólida, una resina
de soporte que ha sido modificada químicamente de tal manera que la
separación de la resina resulta en un péptido GLP-2
que tiene el grupo protector C-terminal deseado.
Por ejemplo, para conseguir péptidos en los que el extremo
C-terminal soporte una amina primaria como grupo
protector, la síntesis se lleva a cabo utilizando como resina
p-metilbenzidrilamina (MBHA) de tal manera que
cuando se ha completado la síntesis del péptido, el tratamiento con
ácido fluorhídrico libera el péptido con el grupo amino en el
extremo C-terminal deseado. De forma similar, se
consigue la incorporación de un grupo protector
N-metilamino en el extremo
C-terminal utilizando resina
N-metilaminoetil-derivatizada DVB,
que, después de tratamiento con HF libera el péptido con un grupo
N-metilamida en el extremo
C-terminal. También puede conseguirse la protección
del extremo C-terminal mediante esterificación
utilizando cualquiera de los métodos convencionales. Ello implica la
utilización de una combinación de resina /grupo protector que
permita la liberación del péptido protegido en su cadena lateral de
la resina, para permitir la consiguiente reacción con el alcohol
deseado, para formar el la función éster. Pueden utilizarse para
este propósito los grupos protectores FMOC, en combinación con
resina DVB derivatizada con alcohol metoxialcoxibencílico o un
eslabón equivalente, en cuyo caso la separación del soporte se
realiza mediante TFA en diclorometano. Seguidamente, se puede
llevar a cabo la esterificación de la función carboxilo activada de
forma apropiada, por ejemplo utilizando DCC, mediante la adición
del alcohol deseado, seguido de desprotección y aislamiento del
péptido GLP-2 esterificado.
Puede llevarse a cabo la incorporación de grupos
protectores en el extremo N- terminal mientras el péptido
GLP-2 sintetizado todavía está unido a la resina,
por ejemplo mediante tratamiento con un anhídrido y nitrilo
apropiados. Por ejemplo, para incorporar un grupo protector acetilo
en el extremo N-terminal, el péptido acoplado a la
resina puede tratarse con anhídrido acético 20% en acetonitrilo.
Seguidamente, el péptido GLP-2 bloqueado en el
extremo N-terminal puede separarse de la resina,
desprotegerse y posteriormente aislarse.
Una vez que el péptido GLP-2
deseado se ha sintetizado, separado de la resina y desprotegido
totalmente, el péptido se purifica para asegurar la recuperación de
un sólo oligopéptido con la secuencia de aminoácidos deseada. La
purificación puede llevarse a cabo utilizando cualquiera de los
métodos convencionales, entre los que se incluyen la cromatografía
líquida de alta presión en fase reversa en columnas de sílice
alquilada, por ejemplo sílice C_{4}-,
\hbox{C _{8} -,}o C_{18}-. Tales fraccionamientos en columna se realizan generalmente utilizando gradientes lineales, por ejemplo 10-90%, con % creciente en el disolvente orgánico, por ejemplo acetonitrilo, en tampón acuoso, que generalmente contiene una pequeña cantidad (por ejemplo, 0.1%) de TFA o TEA. De forma alternativa, se puede utilizar HPLC de intercambio iónico para separar los péptidos en base a su carga característica. Se recogen las fracciones de la columna, y, opcionalmente, se pueden reservar aquellas que contienen el péptido de pureza deseada/requerida. En uno de los ejemplos preferidos de la invención, el péptido GLP-2 se trata entonces de la forma habitual para intercambiar el ácido de separación (por ejemplo, TFA) con un ácido adecuado para su utilización en el ámbito farmacéutico, como por ejemplo ácido acético, clorhídrico, fosfórico, maleico, tartárico, succínico y similares, para generar un sal de adición del ácido del péptido adecuada para su utilización en el ámbito farmacéutico.
En uno de los aspectos de la invención, el
péptido GLP-2 o su sal se proporcionan en una forma
adecuada para su utilización en el ámbito farmacéutico para su
adiministración a pacientes, por ejemplo, como una preparación que
se ha filtrado de forma estéril, por ejemplo, a través de un filtro
de 0.22\mu, y sustancialmente libre de pirógeno. Preferiblemente,
el péptido GLP-2 a formular migra como un píco
único o individualizado en la HPLC, muestra una composición de
aminoácidos uniforme y auténtica al ser analizado, y, por otra
parte, cumple con los estándares fijados por los diversos
organismos nacionales que regulan la calidad de los productos
farmacéuticos.
Para su uso terapéutico, el GLP-2
o análogo de GLP-2 escogido se formula con un
vehículo adecuado para su utilización en el ámbito farmacéutico y
apropiado para la administración del péptido al sujeto mediante la
ruta de administración deseada para llevar el péptido al tracto
gastrointestinal superior. Los vehículos adecuados para su
utilización en el ámbito farmacéutico son aquellos utilizados de
forma convencional en fármacos basados en peptidos, de igual forma
que los eluyentes, excipientes y similares. Puede utilizarse como
guía de referencia general de formulación de fármacos
"Remington's Pharmaceutical Sciences", 17th Ed., Mack
Publishing Company, Easton, Penn., 1985. En uno de los ejemplos
preferidos de la invención, los compuestos se formulan para su
adiministración por infusión, por ejemplo, cuando se utilizan como
suplementos nutricionales líquidos para pacientes bajo terapia
nutricional parenteral total, o mediante inyección, por ejemplo
subcutánea, intramuscular o intravenosa, y se utilizan en
consecuencia como disoluciones acuosas estériles y libres de
pirógeno y, opcionalmente, con un pH ajustado de forma que sea
fisiológicamente tolerable, por ejemplo, a pH ligeramente ácido o
fisiológico. Así pues, los compuestos se pueden administrar a
través de un vehículo como agua destilada o, mejor, en salino,
salino ajustado con tampón de fosfato o solución de dextrosa al 5%.
Puede mejorarse la solubilidad en agua del GLP-2 o
de los análogos de GLP-2 mediante la incorporación
de sustancias que mejoren la solubilidad, como ácido acétido o
hidróxido sódico.
El vehículo o vehículo acuoso se puede
proporcionar en forma inyectables con una cantidad de gelatina que
sirva para alcanzar el efecto depósito, que se espera que esté en
el rango de 10-20%. Otros agentes gelificantes
alternativos, como el ácido hialurónico, pueden ser útiles como
agentes depósito (también en aplicaciones veterinarias).
Como alternativa a las formulaciones inyectables,
el GLP-2 o el análogo de GLP-2 puede
formularse para su administración a pacientes y su distribución al
tracto gastrointestinal superior a través de otras rutas. Las formas
de dosificación oral, como tabletas, cápsulas y similares, pueden
formularse de acuerdo con las prácticas farmacéuticas
habituales.
Los compuestos pueden formularse también en forma
líquida para proporcionar un contacto directo con el esófago, en
forma de pastillas u otras formulaciones similares que permitan un
contacto directo del revestimiento del esófago o del estómago y el
compuesto. Además, pueden distribuirse formulaciones estándar para
la rápida obtención de altos niveles del compuesto en la
circulación.
Los GLP-2s y análogos de
GLP-2 de la invención pueden formularse también en
forma de implante de liberación lenta para una administración
prolongada y sostenida del GLP-2. Algunos ejemplos
de tales formulaciones de liberación sostenida incluyen compuestos
de polímeros biocompatibles, como poli(ácido láctico), poli(ácido
láctico-co-glicólico),
metilcelulosa, ácido hialurónico, colágeno, y similares. La
estructura,selección y utilización de polímeros degradables como
vehículos para la administración de fármacos ha sido revisada en
diversas publicaciones, entre las cuales se incluye A. Domb et
al., Polimers for Advanced Technologies
3:279-292 (1992). Se puede encontrar orientación
adicional sobre la selección y la utilización de polímeros en
formulaciones farmacéuticas en el texto de M. Chasin y R. Langer
(eds.), "Biodegradable Polimers as Drug Delivery Systems", Vol.
45 de "Drugs and the Pharmaceutical Sciences", M. Dekker, New
York, 1990. También pueden utilizarse liposomas para conseguir la
liberación sostenida del GLP-2 o del análogo de GLP-
2. Se pueden encontrar detalles relativos a como obtener y utilizar
formulaciones con liposomas de fármacos de interés en, entre otras
fuentes, U.S. Pat. No. 4,921,706; U.S. Pat. No. 5,008,050; U.S.
Pat. No. 4,921,706; U.S. Pat. No. 4,927,637; U.S. Pat. No.
4,452,747; U.S. Pat. No. 4,016,100; U.S. Pat. No. 4,311,712; U.S.
Pat. No. 4,370,349; U.S. Pat. No. 4,372,949; U.S. Pat. No.
4,529,561; U.S. Pat. No. 5,009,956; U.S. Pat No. 4,725,442; U.S.
Pat. No. 4,737,323; U.S. Pat. No. 4,920,016. Las formulaciones de
liberación sostenida son particularmente interesantes cuando se
desea proporcionar una alta concentración local de
GLP-2 o del análogo de GLP-2, por
ejemplo, cerca o en el tracto gastrointestinal superior para
promover el crecimiento del tracto gastrointestinal superior en el
tracto gastrointestinal superior inflamado.
Para el uso en la estimulación del crecimiento
del tracto gastrointestinal superior, y/o la mejora del
funcionamiento del tracto gastrointestinal superior en mamíferos
incluyendo los humanos, la presente invención proporciona en uno de
sus aspectos un envase, en la forma de un vial o ampolla rellenada
de forma estéril, que contiene una cantidad de
GLP-2 o de un análogo de GLP-2 capaz
de promover el crecimiento del tejido, bien como una dosis única o
en la forma de dosis múltiples, donde el envase incorpora una
etiqueta con instrucciones sobre el uso de su contenido para
promover tal crecimiento. En uno de los ejemplos preferidos de la
invención, el envase contiene el GLP-2 o el análogo
de GLP-2 y el vehículo deseado, en la forma de una
formulación lista para su uso. De forma alternativa, y de acuerdo
con otro de los ejemplos preferidos de la invención, el envase
proporciona el GLP-2 o el análogo de
GLP-2 en una forma, como por ejemplo una forma
liofilizada, apropiada para su reconstitución en un vehículo
apropiado, como por ejemplo tampón salino de fosfato.
En un ejemplo de realización preferido, el envase
es un vial o una ampolla rellenada de forma estéril que contiene
una solución inyectable que contiene una cantidad de
GLP-2 o del análogo de GLP-2 capaz
de promover la proliferación del tracto gastrointestinal superior
disuelta en un vehículo acuoso.
De acuerdo con la presente invención, se
administra el GLP-2 o el análogo de
GLP-2 para tratar pacientes que se beneficiarían del
crecimiento del tejido de su tracto gastrointestinal superior.
Además, los pacientes que se beneficiarían de un mejor
funcionamiento de su tracto gastrointestinal superior, sea o no
resultado del incremento en el crecimiento del tejido, son
candidatos para el tratamiento con la invención. En general, los
pacientes que se beneficiarían de un incremento en la masa del
tracto gastrointestinal superior y/o bien de una mejora en el
funcionamiento de la mucosa del tracto gastrointestinal superior
son candidatos para el tratamiento con GLP-2 o con
el análogo de GLP-2. Las condiciones específicas
que pueden tratarse con GLP-2 incluyen las diversas
formas de las enfermedades inflamatorias del estómago o del esófago,
así como los pacientes que han sufrido una excisión parcial o
subtotal del tracto gastrointestinal superior. Por comodidad, en las
siguientes tablas se proporciona una lista no exhaustiva de las
condiciones del tracto gastrointestinal superior incluyendo el
estómago y el esófago, que pueden ser tratadas con
GLP-2 sólo o en combinación con otro compuesto.
\hrule
\hskip5.5cmTranstornos del Estómago
\hrule
1. Gastritis
Aguda
- A.
- Gastritis hemorrágica y erosiva aguda
- 1.
- Gastritis erosiva aguda
- 2.
- Gastritis hemorrágica aguda
- 3.
- Gastritis aguda
- 4.
- Gastritis aguda por estrés
- 5.
- Fármacos antiinflamatorios no esteroides
- 6.
- Gastropatía (aguda)
- 7.
- Gastropatía hemorrágica
- B.
- Gastritis aguda por Helicobacter pylori
- 1.
- Gastritis Tipo B
- 2.
- Gastritis por hipersecreción
- 3.
- Gastritis no específica secundaria a Helicobacter pylori
- 4.
- Helicobacter pylori - gastritis asociada
- C.
- Gastritis de origen químico
- 1.
- Gastritis Tipo C (es decir, de origen químico)
- 2.
- Gastritis reactiva
- 3.
- Gastritis por reflujo
- 4.
- Gastritis por bilis
- 5.
- Gastropatía por fármacos antiinflamatorios no esteroides (crónica)
- D.
- Otras gastritis infecciosas agudas (Ver Formas Poco Comunes de Gastritis)
II. Formas Comunes de Gastritis
Crónica
- A.
- Gastritis por Helicobactor pylori
- B.
- Gastritis de origen químico
- 1.
- Reflujo de bilis
- 2.
- Gastritis Tipo C (es decir, de origen químico)
- 3.
- Gastritis reactiva
- 4.
- Gastritis de reflujo
- 5.
- Gastropatía por aspirina y fármacos antiinflamatorios no esteroides (crónica)
- C.
- Gastritis atrófica metaplásica
- 1.
- Gastritis atrófica metaplásica autoimmune
- a.
- Gastritis atrófica
- b.
- Gastritis Tipo A
- c.
- Gastritis corporal difusa
- d.
- Gastritis crónica autoimmune
- e.
- Gastritis autoimmune asociada
- 2.
- Gastritis atrófica metaplásica por entorno
- a.
- Gastritis crónica por entorno
- b.
- Gastritis por entorno multifocal
- c.
- Gastritis atrófica multifocal
- d.
- Gastritis atrófica
- e.
- Gastritis atrófica crónica
- f.
- Gastritis Tipo B
- g.
- Pangastritis Idiopática
III. Formas poco comunes de
gastritis
- A.
- Gastritis atrófica postantrectomía
- B.
- Gastritis eosinofílica
- C.
- Gastritis infecciosas
- 1.
- Bacterianas (distinta a Helicobacter pylori)
- a.
- Gastrospirillum hominis
- b.
- Flegmonosas
- c.
- Micobacterianas
- d.
- Sifiltícas
- 2.
- Víricas
- 3.
- Por parásitos
- 4.
- Por hongos
- D.
- Enfermedad de Crohn
- E.
- Sarcoidosis
- F.
- Gastritis granulomatosa aislada
- G.
- Gastritis Linfocítica (NOTA: A L'ORIGINAL DIU "LYMPHOCYLIC", PERÒ CREC QUE ES TRACTA D'UN ERROR, I HAURIA DE SER "LYMPHOCYTIC")
- H.
- Enfermedad de Ménétriere
\hruleVer, "Gastritis, Duodenitis, and Associated Ulcerative Lesions", de John H. Yardley y Thomas R. Hendrix, en "Textbook on Gastroenterology" Vol. I, editado por Tadataka Yamada M.D. (2a ed. 1985).
\hrule
\hskip5.5cmTranstornos del Esófago
\hrule
I. Esofagitis
infecciosa
- A.
- Organismos asociados con infecciones
- 1.
- Hongos
- a.
- Especie Candida (esp.albicans)
- b.
- Especie Aspargillus
- c.
- Histoplasma capsulatum
- d.
- Blastomyces dermatitides
- 2.
- Virus
- a.
- Virus Herpes simplex (tipo 1)
- b.
- Citomegalovirus
- c.
- Virus Varicela-zoster
- 3.
- Bacterias
- a.
- Mycobacterium tuberculosis
- b.
- Actinomyces Israelii
- c.
- Streptococcus viridans
- d.
- Lactobacillus acidophilus
- e.
- Treponema pallidum
II. Esofagitis no
infecciosas
III. Reflujo
ácido
IV. Reflujo de
bilis
V. Daño
químico
- A.
- Medicinas
- B.
- Toxinas
- C.
- Ácidos
- D.
- Álcalis
VI.
Sarcoidosis
VII. Enfermedad de
Crohn
VIII. Enfermedad de
Behcet
IX. Enfermedad de injerto contra
huésped
X. Infecciones relacionadas con el
SIDA
- A.
- Cryptosporidium sp
\hskip1cmMicrosporidium sp
\hskip1cmIsospora beill
\hskip1cmGlardia Lamblia
\hskip1cmSalmonella sp
\hskip1cmShigella sp
\hskip1cmCampylobacter sp
\hskip1cmMycobacterium tuberculosis
\hskip1cmMycobacterium avium complex (MAC)
\hskip1cmClostridium difficile
\hskip1cmCytomeglavorius
\hskip1cmHerpes simplex
\hruleVer "Miscellaneous Diseases del esophagus", en "Textbook on Gastroenterology" Vol. I, editado por Tadataka Yamada M.D. (2a ed. 1985).
La eficacia terapéutica del tratamiento con
GLP-2 en el esófago se puede monitorizar, por
ejemplo, mediante endoscopia, prueba de bario o CT. Por ejemplo, se
administra GLP-2 o un análogo de
GLP-2 a un paciente con una condición inflamatoria
en el tracto gastrointestinal superior en una cantidad suficiente
como para mejorar la molestia en el esófago, disminuir el dolor,
mejorar la capacidad de tragar, reducir el dolor en el pecho,
disminuir la sensación de acidez, disminuir la regurgitación de
sólidos o líquidos después de tragar o comer, disminuir los vómitos
o mejorar el peso o mejorar la vitalidad. Se puede monitorizar la
eficacia terapéutica del GLP-2 en las proximidades
del estómago según la disminución del dolor o el malestar. Además,
el GLP-2 o el análogo de GLP-2 se
pueden administrar a pacientes que se han identificado como
susceptibles de desarrollar una condición inflamatoria que
involucre el tracto gastrointestinal superior como por ejemplo
pacientes tratados con anti-inflamatorios no
esteroideos ("NSAIDS"). Algunos ejemplos de NSAIDS son
aspirina, ibuprofeno, sulindac, y indometocina.
La dosificación terapéutica y el régimen mas
apropiado para el tratamiento de cada paciente variará, por
supuesto, con la enfermedad o condición a tratar, y de acuerdo con
el peso del paciente y otros parámetros. Los resultados que se
presentan a continuación el los Ejemplos 1-3
demuestran que el tratamiento con GLP-2 o análogos
del GLP-2 administrados dos veces al día durante 2
días resulta en una proliferación celular y en un incremento de la
síntesis de proteínas en el tracto gastrointestinal superior. El
tratamiento durante 12 días resulta en un incremento en la masa del
estómago. El Ejemplo 4 demuestra que el tratamiento con
GLP-2 es capaz de aliviar la toxicidad
gastrointestinal de los fármacos antiinflamatorios no esteroides.
Se espera que dosis mucho menores, y menores o mayores duración o
frecuencia del tratamiento, también tendrán resultados
terapéuticamente útiles, por ejemplo, un incremento estadísticamente
significativo en la masa del tracto gastrointestinal superior en
particular, y/o un mejor funcionamiento del tracto gastrointestinal
superior. La cantidad de dosificación y el régimen de dosificación
más apropiados para el uso en humanos están guiados por los
resultados presentados aquí, y se pueden confirmar en ensayos
clínicos diseñados de forma apropiada.
Se pueden determinar una dosificación eficaz y el
protocolo de tratamiento mediante métodos convencionales, empezando
con una dosis baja en animales de laboratorio, e incrementando
entonces la dosis mientras se monitorizan los efectos, (por
ejemplo, mediante histología, indicadores de la actividad de la
enfermedad, actividad enzimática de la mucosa, expresión génica
específica del tejido epitelial del intestino delgado y grueso,
marcadores de la respuesta inflamatoria como la expresión de
citoquinas y mieloperoxidasa, contenido de GLP-2) y
variando también de forma sistemática el régimen de las dosis. El
médico puede tener en cuenta numerosos factores al determinar la
dosis óptima para un determinado sujeto. El principal de ellos es
la cantidad de GLP-2 que circula normalmente en el
plasma, que es del orden de 151 pmol/mL en estado de reposo, que
aumenta hasta 225 pmol/mL después de la ingestión de nutrientes en
humanos adultos con buen estado de salud (Orskov, C. and Holst, J.
J., 1987, Scand. J. Clin. Lab. Invest. 47:165). Otros factores
adicionales son el tamaño del paciente, la edad del paciente, la
condición general del paciente, la enfermedad concreta que está
siendo tratada, la gravedad de la enfermedad, la presencia de otros
fármacos en el paciente, la actividad in vivo del péptido
GLP-2 y similares. Las dosis de prueba se escogerían
después de considerar los resultados de los estudios en animales y
la literatura clínica. Las personas con familiarizadas con este
tema apreciarán que también puede utilizarse otra información, como
constantes de unión y y Ki derivadas de ensayos de competición de
unión in vitro de GLP-2 para calcular las
dosis.
Una dosis típica el péptido GLP-2
en humanos sería desde alrededor de 10 \mug/kg de peso
corporal/día hasta alrededor de 10 mg/kg/día, preferiblemente desde
alrededor de 50 \mug/kg/día hasta alrededor de 5 mg/kg/día, y más
preferiblemente desde alrededor de 100 \mug/kg/día hasta 1
mg/kg/día.
En otro de sus aspectos, la invención proporciona
tratamiento a pacientes candidatos identificados utilizando
implantes celulares que han sido preparados in vitro o in
vivo mediante una incubación previa o bien con tratamiento con
GLP-2 o un análogo del GLP-2, o han
sido modificados genéticamente para producirlo. La preparación de
células ex vivo se puede llevar a cabo simplemente haciendo
crecer las células o el tejido a transplantar en un medio al que se
le ha proporcionado una cantidad de GLP-2 o de
análogo del GLP-2 capaz de promover el crecimiento
y que, por otra parte, es apropiado para el cultivo de esas
células. Después de un período apropiado de condicionamiento, las
células pueden implantarse directamente al paciente o bien
encapsularse utilizando cualquiera de las técnicas consolidadas de
encapsulación celular, para, posteriormente, ser implantadas.
Otro aspecto adicional de la invención abarca el
tratamiento de animales in vivo con péptidos
GLP-2 para promover el crecimiento del tejido del
esófago. Después del consiguiente aumento del tracto
gastrointestinal superior estos tejidos pueden utilizarse en
técnicas de xenotransplante. Este tratamiento con el péptido
GLP-2 antes del xenotransplante del tejido de un
animal no humano a un humano puede representar una ventaja debido a
que el tamaño del órgano o tejido transplantado normalmente limita
el éxito de esta técnica. Por ejemplo, un cerdo donante puede
tratarse con el péptido GLP-2 para aumentar el
tamaño del tracto gastrointestinal superior antes del xenotransple
del tejido del tracto gastrointestinal superior porcino a un humano
que necesite este órgano.
De forma alternativa, las células a implantar
pueden cultivarse in vitro a partir de una célula que haya
sido modificada genéticamente para expresar o sobre expresar bien
el gen glucagón o, más directamente, el ADN que codifica solamente
el GLP-2. La secuencia de este ADN puede
determinarse de forma inmediata a partir de la secuencia de
aminoácidos del GLP-2 seleccionado, con la
limitación que de esta manera sólo se pueden producir formas del
GLP-2 que contengan aminoácidos codificados
genéticamente. Se pueden utilizar diversos vectores víricos,
apropiados para la introducción de información genética en células
humanas, e incorporarán el ADN que codifica al GLP-2
bajo controles de expresión funcionales en las células huésped. Una
vez alteradas genéticamente, las células modificadas pueden
implantarse utilizando los procedimientos consolidados en la
técnica. (Ver, por ejemplo, Drucker et al., 1996, PNAS:USA
93:7911-7916.)
La invención trata de combinaciones con utilidad
terapéutica del GLP-2 y al menos otra hormona
peptídica seleccionada del grupo formado por IGF-1,
IGF-2, y GH. Sorprendentemente, el
GLP-2 (y sus análogos) administrados en solitario a
un mamífero inducen el crecimiento del tracto gastrointestinal
superior. Tal como se ha predicho, cuando se administra el
GLP-2 en combinación con al menos otra hormona
peptídica seleccionada de entre el grupo formado por
IGF-1, IGF-2, y GH, se observan
claros efectos en el crecimiento del tejido del tracto
gastrointestinal superior.
Los GLP-2s y los análogos de
GLP-2 de la invención también pueden administrarse
a un sujeto mezclados con al menos otra hormona peptídica que se
sepa que es un factor de crecimiento del esófago o gástrico.
Algunos factores de crecimiento del esófago y gástricos incluyen el
factor de crecimiento epidermal (EGF), el factor de crecimiento
insulínico tipo 1 (IGF-1), el factor de crecimiento
de hepatocito (HGF) y el factor de crecimiento de queratinocito
(KGF).
Entre las terapias con GLP-2
adjuntas y específicas que son de utilidad para el tratamiento de
las condiciones que involucran el estómago, por ejemplo, la úlcera
peptídica se incluyen: (1) agentes que actúan bloqueando la
secreción de ácidos del estómago, por ejemplo, antagonistas del
receptor H2, inhibidores de la bomba de protones y prostaglandinas;
(2) agentes que actúan formando una barrera protectora en el
estómago, por ejemplo, sucralfato; (3) compuestos que contienen
bismuto, y (4) agentes que controlan la Helicobacter
pylori.
En particular, la invención trata de los usos
terapéuticos y usos relacionados del GLP-2 cuando
se co-administra con al menos otra hormona peptídica
seleccionada del grupo formado por IGF-1 y GH.
Todavía más específicamente, la invención trata de la utilización
de las combinaciones anteriormente mencionadas para mejorar el
funcionamiento del tracto gastrointestinal superior. Más
particularmente, la invención trata de los usos terapéuticos y usos
relacionados de las combinaciones mencionadas anteriormente para
promover la proliferación de las células de la mucosa epitelial o
del músculo del tracto gastrointestinal superior.
A no ser que se especifique de otra forma, el
término "GLP-2" hace referencia de forma
colectiva a las diversas formas producidas de forma natural del
GLP-2, en particular las formas de mamíferos. La
invención también abarca aquellos análogos del
GLP-2 que muestran actividad. Puede medirse la
actividad de los análogos del GLP-2 utilizando el
modelo de ratón que se describe aquí y en la aplicación en trámite
U.S. Serial No. 08/631,273. Brevemente, esta prueba consiste en un
régimen de inyecciones subcutáneas durante de 10 a 14 días dos
veces al día (b.i.d.) de 2.5 mg del análogo de
GLP-2 (en PBS) por kg de peso corporal con un
control de animales sin tratar que reciben solamente PBS. De forma
alternativa, los análogos se pueden administrar una vez al día, o
cada dos días. Una vez ha finalizado el régimen, se sacrifican los
animales y se extrae y pesa su tracto gastrointestinal superior. De
esta forma se puede valorar el efecto del los análogos del
GLP-2 sobre el tracto gastrointestinal superior.
Se proporciona cierta guía sobre análogos
concretos y variantes del GLP-2 que pueden
utilizarse provechosamente en la presente invención, y también guía
sobre cómo producir otros, en las aplicaciones en trámite U.S.
Serial Nos. 08/632,533 y 08/631,273, ambas presentadas el 12 de
Abril de 1996, cuyas revelaciones se incorporan aquí como
referencia. Brevemente, cualquier sustitución, adición o deleción
del GLP-2 que no elimine la actividad del
GLP-2 puede utilizarse de forma provechosa en esta
invención. En los ejemplos preferidos los análogos del
GLP-2 son al menos como el GLP-2
humano nativo. En los ejemplos más preferidos, el análogo de
GLP-2 tiene una mejor actividad en comparación con
el GLP-2 humano nativo. Por ejemplo, tales análogos
pueden mostrar una mejor estabilidad en suero, una mejor unión al
receptor y una mejor actividad de transducción de señal. Otras
modificaciones del GLP-2 y de los análogos del
GLP-2 que pueden utilizarse de forma provechosa en
esta invención son aquella que proporcionan moléculas resistentes a
la oxidación.
Los análogos GLP-2 son análogos
apropiados del GLP-2 humano ( [Gly^{2}]
GLP-2 humano) o del GLP-2 de rata
(rGLP-2). En un ejemplo preferido de la invención,
el GLP-2 humano o de rata se altera en la posición 2
para conferir resistencia al DPP-IV mediante la
sustitución de una Gly por una Ala. El GLP-2 humano
que tiene la Gly sustituída por Ala en la posición 2 recibe aquí el
nombre de [Gly 2] [Gly^{2}] GLP-2 humano.
De forma similar, los términos
"IGF-1", "IGF-2" y
"GH" tal como se utilizan aquí abarcan los análogos y variantes
efectivas de los péptidos producidos de forma natural así como los
péptidos nativos. Se proporciona cierta guía sobre los análogos y
variantes concretos de IGF-1, IGF-2,
y GH que pueden utilizarse de forma provechosa en la presente
invención en las siguientes publicaciones que se incorporan aquí
como referencia: Vanderhoof et al. (1992) Gastroenterology
102:1949-1956; Steeb et al. (1994) Am. J.
Physiol. 266:G1090-G1098; y Jones et al.
(1995) Endocrine Reviews 16:3-34; Conlon et
al. (1995) Journal of Endocrinology
146:247-253; Francis et al. (1993)
Biochemical Journal 293:713-719; Lewis et
al., WO 93/20836; y Bozyczko-Coyne et
al., WO 93/08826.
Los secretagogos, factores capaces de mejorar la
producción endógena, de las hormonas peptídicas, también pueden
incluírse como parte del régimen terapéutico, bien sustituyendo o
como suplemento de las hormonas peptídicas cuya liberación
estimulan. Así pues, la inclusión de tales factores, que son bien
conocidos por aquellos con conocimientos de esta técnica, está
dentro del alcance de la invención. Por ejemplo, la producción de
GH endógeno se ve incrementada por el factor liberador de la
hormona del crecimiento (GHRF) y por arginina. De forma similar,
los técnicos familiarizados con estos procedimientos se darán
cuenta que compuestos tales como moléculas pequeñas, que
interaccionan con el receptor apropiado causando un incremento en
los niveles en suero de cualquiera de las hormonas peptídicas,
podrían utilizarse de forma provechosa en la presente
invención.
Tal como se utiliza aquí el término, se dice que
un compuesto, como un péptido, se
"co-administra" o se administra "en
combinación" con otro compuesto cuando los efectos fisiológicos
de ambos compuestos, o bien la elevada concentración en suero de
ambos compuestos puede medirse simultáneamente. En los compuestos
que incrementan el nivel de producción endógena, también pueden
medirse simultáneamente la concentración en suero de la hormona
producida de forma endógena y el otro agente administrado cuando se
"co-administran" o se administran "en
combinación". Así pues, los compuestos se pueden administrar de
forma simultánea, en composiciones separadas o mezcladas, o bien se
pueden administrar de forma secuencial, mientras que ello resulte
en un incremento constante de sus niveles en suero.
A menos que se especifique de otro modo, los
términos "terapia de combinación" y "tratamientos de
combinación" se utilizan aquí para describir un régimen
terapéutico que incluye la co-administración de las
hormonas peptídicas que resulta en una mejora del estado
nutricional, o un incremento en la masa intestinal del
paciente.
Tal como se utilizan aquí, los términos "estado
nutricional mejorado" y "funcionamiento del intestino
mejorado" se definen como cualquier incremento en la absorción
fisiológica de nutrientes por encima de los niveles anteriores al
tratamiento. Tales nutrientes incluyen, pero no están limitados a,
carbohidratos, proteinas y amino ácidos, grasa, colesterol y
vitaminas liposolubles, vitaminas hidrosolubles, y minerales. Los
minerales, cuya absorción puede incrementarse mediante los métodos
de la presente invención, incluyen, pero no están limitados a, Na,
Ca, Mg, K, Zn, y Fe. Las vitaminas, cuya absorción puede
incrementarse mediante los métodos de la presente invención,
incluyen vitaminas liposolubles como por ejemplo las vitaminas A,
D, E y K así como las vitaminas hidrosolubles como por ejemplo
B^{12} y ácido fólico.
Tal como se utiliza aquí el término
"paciente" se pretende que incluya a humanos, ganado y
animales domésticos, sin que ello represente una limitación.
Se dice que un mamífero sufre de desórdenes,
enfermedades y condiciones médicas del intestino cuando las
propiedades de absorción del intestino del animal se hayan
disminuídas, y/o cuado está presente una inflamación o lesión en el
tracto gastrointestinal, de tal manera que causa molestias y
enfermedad. Se pueden emplear diversas pruebas para determinar si
un mamífero sufre un síndrome de mala absorción. Entre ellos se
incluyen el contenido de grasa en las heces, la absorción de
xilosan, estudios de rayos X gastrointestinales, biopsias del
intestino delgado, la prueba de Schilling de absorción de la
vitamina B^{12} y la prueba de la secretina.
En uno de los aspectos de la invención, se
proporciona el GLP-2 para su administración a
pacientes mezclado con al menos otra hormona peptídica seleccionada
del grupo formado por IGF-1, IGF-2,
y GH en una forma adecuada para su utilización en el ámbito
farmacéutico (por ejemplo, como una preparación que se ha filtrado
de forma estéril a través de un filtro de 0.22 \mum y
considerablemente libre de pirógeno). Preferiblemente, los péptidos
a mezclar migran como picos individuales en HPLC.
Las formas particulares de GLP-2,
IGF-1, IGF-2 y GH seleccionadas para
la invención se pueden preparar mediante una variedad de técnicas
bien conocidas para la generación de productos peptídicos. Aquellas
formas de GLP-2, IGF-1,
IGF-2 y GH que ocurren naturalmente puede obtenerse,
por supuesto, mediante extracción de la fuente natural, utilizando
una combinación apropiada de técnicas de aislamiento de proteínas.
Por ejemplo, tal como se describe en Buhl et al., (1988) J.
Bio. Chem. 263(18):8621-8624, se consigue el
aislamiento y la purificación del GLP-2 porcino y a
partir de extractos ácido-etanol de la mucosa ileal
mediante una combinación de selección de tamaño y fraccionamiento
basado en HPLC, con la ayuda de un anticuerpo dirigido al
proglucagon sintético 126-159, para monitorizar el
proceso. De forma similar, el GH se puede extraer de cadáveres, tal
como se describe en U.S. Patent No. 2,974,088.
Como alternativa a la extracción, se pueden
producir estas formas de GLP-2, IGF- 1,
IGF-2 y GH que incorporan solamente
L-amino ácidos de forma reproducible y en cantidades
comerciales mediante la aplicación de técnicas de ADN recombinante.
Para este propósito, los ácidos nucleicos que codifican la forma
deseada de GLP- 2, IGF-1 (ver, por ejemplo, U.S.
Patent No. 5,288,931), IGF-2 y GH (ver, por
ejemplo, Goeddel et al. (1979) Nature
281:544-548) se expresan en un huésped celular, que
se cultiva entonces bajo las condiciones apropiadas para la
expresión de este péptido o proteina en particular. Se han adaptado
una variedad de sistemas de expresión génica para este propósito, y
típicamente conducen a la expresión del gen deseado a partir de los
controles de expresión utilizados de forma natural por el huésped
escogido. Ya que GLP-2, IGF-1,
IGF-2 y GH no requieren una modificación
post-translacional para que sean activos, su
producción se puede conseguir de forma conveniente en huéspedes
bacterianos, como E. coli. Para una producción de este tipo,
se encuentra útil el colocar el ADN que codifica el
GLP-2, IGF-1, IGF-2
o GH seleccionado bajo controles de expresión de los genes lac, trp
o PL de E. coli. Como alternativa a la expresión del ADN que
codifica a GLP-2, IGF-1,
IGF-2 o GH per se, se puede adaptar el
huésped para expresar GLP-2, IGF-1,
IGF-2 o GH como una proteína de fusión en la que
GLP-2, IGF-1, IGF-2
o GH estén unidos, de forma que se puedan separar, a una proteína
vehículo que facilite el aislamiento y la estabilidad del producto
de expresión.
Para el uso terapéutico, las hormonas peptídicas
escogidas para su utilización en terapia de combinación se formulan
con al menos un vehículo que sea adecuado para su uso en el ámbito
farmacéutico y que sea apropiado para conducir los péptidos por la
ruta de administración escogida. Algunos vehículos adecuados para
su utilización en el ámbito farmacéutico son aquellos utilizados de
forma convencional con fármacos basados en péptidos, como
diluyentes, excipientes y similares. Se puede consultar
"Remington's Pharmaceutical Sciences", 17th Ed., Mack
Publishing Company, Easton, Penn., 1985, como guía para la
formulación general de fármacos. En uno de los ejemplos preferidos
de la invención, los compuestos se formulan para su administración
por infusión o por inyección, bien subcutánea o intravenosa, y por
lo tanto se utilizan como soluciones acuosas en formas estériles y
sustancialmente libres de pirógeno, y opcionalmente ajustadas a un
pH ligeramente ácido o fisiológico. Así pues, los compuestos se
pueden administrar en agua destilada, o, mejor aún, en salino,
salino ajustado o solución de dextrosa al 5%. Si se desea, se puede
mejorar la solubilidad en agua de estos compuestos incorporando una
sustancia que mejore la solubilidad, como por ejemplo, incluyendo
ácido acético para las formulaciones de GLP-2.
La invención también proporciona diversos
conjugados de hormonas peptídicas. Las composiciones de hormonas
peptídicas de la invención comprenden hormonas peptídicas unidas de
forma covalente a uno o más polímeros solubles en agua. Los
polímeros solubles en agua, especialmente el polietilen glicol, han
sido conjugados a proteínas para proporcionar propiedades
adicionales deseables mientras retienen, al menos en parte, las
propiedades inductoras del crecimiento de la hormona peptídica.
Estas propiedades deseables incluyen una mejor solubilidad en
soluciones acuosas, una mejor estabilidad frente al almacenamiento,
una menor inmunogenicidad, una mayor resistencia a la degradación
proteolítica, y un mayor tiempo de vida media in vivo. Los
polímeros solubles en agua apropiados para su uso en estas
composiciones incluyen homopolímeros de polietilen glicol,
homopolímeros de polipropilen glicol, copolímeros de etilen glicol
con propilen glicol, en los cuales los homopolímeros y copolímeros
no se hayan sustituídos o están sustituídos en un extremo con un
grupo alquilo, polioles polioxetilados, alcohol polivinílico,
polisacáridos, éteres de polivinil etilo, y
\alpha,\beta-poli[(2-hidroxietil)-DL-aspartamida].
Se prefiere en especial el polietilen glicol. Los métodos para
fabricar conjugados de polímeros solubles en agua con proteínas se
describen, entre otros lugares, en U.S. Pat. No. 4,179,337; U.S.
Pat. No. 4,609,546; U.S. Pat. No. 4,261,973; U.S. Pat. No.
4,055,635; U.S. Pat. No. 3,960,830; U.S. Pat. No. 4,415,665; U.S.
Pat. No. 4,412,989; U.S. Pat. No. 4,002,531; U.S. Pat. No.
4,414,147; U.S. Pat. No. 3,788,948; U.S. Pat. No. 4,732,863; U.S.
Pat. No. 4,745,180; EP No. 152,847; EP No. 98,110 (publicadas el 11
de Enero del 1984); JP No. 5,792,435.
Otro aspecto de la invención son las
formulaciones que proporcionan una liberación sostenida de las
hormonas peptídicas. Ejemplos de tales formulaciones de liberación
sostenida incluyen compuestos de polímeros biocompatibles, como
poli(ácido láctico), poli(ácido
láctico-co-glicólico),
metilcelulosa, ácido hialurónico, colágeno, y similares. Se han
revisado la estructura, selección y uso de polímeros degradables
como vehículos para la distribución de fármacos en diversas
publicaciones, incluyendo, A. Domb et al. (1992) Polimers for
Advanced Technologies 3:279-292. Se puede encontrar
guía adicional en la selección y uso de polímeros en formulaciones
farmacéuticas en el texto de M. Chasin y R. Langer (eds.),
"Biodegradable Polimers as Drug Delivery Systems," Vol. 45 de
"Drugs and the Pharmaceutical Sciences," M. Dekker, New York,
1990. También se pueden utilizar liposomas para proporcionar la
liberación sostenida de hormonas peptídicas. Los detalles
concernientes al uso y fabricación de formulaciones con liposomas
de fármacos de interés se pueden encontrar, entre otros lugares, en
U.S. Pat. No 4,944,948; U.S. Pat. No. 5,008,050; U.S. Pat. No.
4,921,706; U.S. Pat. No. 4,927,637; U.S. Pat. No. 4,452,747; U.S.
Pat. No. 4,016,100; U.S. Pat. No. 4,311,712; U.S. Pat. No.
4,370,349; U.S. Pat. No. 4,372,949; U.S. Pat. No. 4,529,561; U.S.
Pat. No. 5,009,956; U.S. Pat. No. 4,725,442; U.S. Pat. No.
4,737,323; U.S. Pat. No. 4,920,016. Las formulaciones de liberación
sostenida son de especial interés cuando se desea proporcionar una
alta concentración local de las composiciones de la invención, por
ejemplo, cerca del tracto gastrointestinal superior.
Para su uso en la estimulación del crecimiento
del gastrointestino superior y/o la mejora de la función del tejido
del gastrointestino superior en mamífero, incluyendo humanos, la
presente invención proporciona en uno de sus aspectos un envase, en
la forma de una ampolla o un vial rellenados de forma estéril, que
contenga una cantidad de GLP-2 capaz de promover el
crecimiento del tejido mezclado con al menos otra hormona peptídica
seleccionada del grupo formado por IGF-1,
IGF-2 y GH bien en dosis unitarias o en forma de
multidosis, donde el envase incorpora una etiqueta con
instrucciones sobre el uso para la promoción de la función
gastrointestinal, por ejemplo, para la promoción del crecimiento
del tracto gastrointestinal superior. En uno de los ejemplos
preferidos de la invención, el envase contiene
GLP-2 y al menos otra hormona peptídica
seleccionada del grupo formado por IGF-1,
IGF-2 y GH, y el vehículo deseado, como una
formulación lista para su administración. De forma alternativa, y de
acuerdo con otro ejemplo preferido de la invención, el envase
proporciona el GLP-2 y al menos otra hormona
peptídica seleccionada del grupo formado por IGF-1,
IGF-2 y GH en una forma, como por ejemplo una forma
liofilizada, apropiada para su reconstitución en un vehículo
apropiado, como por ejemplo un tampón salino. En otro ejemplo de
realización preferido, el envase es un vial o ampolla rellenada de
forma estéril que contiene una solución inyectable que contiene una
cantidad efectiva del GLP-2 y al menos otra hormona
peptídica seleccionada del grupo formado por IGF-1,
IGF-2 y GH disueltas en un vehículo acuoso.
De acuerdo con la presente invención, el
GLP-2 en combinación con al menos otra hormona
peptídica seleccionada del grupo formado por IGF-1,
IGF-2 y GH se administra para tratar pacientes que
se beneficiarían de un mejor funcionamiento del tracto
gastrointestinal superior. En uno de los aspectos, los candidatos a
pacientes son aquellos que se beneficiarían de la proliferación del
tejido del tracto gastrointestinal superior. Además, otros
candidatos a pacientes son aquellos que se beneficiarían de una
mejora del funcionamiento del tejido en el tracto gastrointestinal
superior, ya sea resultado de un incremento en la tasa de
crecimiento del tejido o no. Los efectos de la terapia de
combinación sobre estos tejidos beneficiaría claramente a aquellos
pacientes que sufran enfermedades o condiciones marcadas por
anormalidades. En general, los pacientes que se beneficiarían de un
aumento en la masa del tracto gastrointestinal superior o de la
regeneración y cura del epitelio de la mucosa normal preexistente
son candidatos para el tratamiento con la invención. Además, los
pacientes que se beneficiarían de una mejora del funcionamiento del
tejido del tracto gastrointestinal superior, ya sea resultado de un
incremento en la tasa de crecimiento de tejido o no, son candidatos
para el tratamiento con la invención. Por ejemplo, se pueden tratar
los pacientes antes o después de un régimen de quimioterapia o
radioterapia, antes, durante o después de la aparición de la
inflamación gastrointestinal, después de un período de nutrición
parenteral, después o durante una enfermedad gastrointestinal
activa, o si el paciente es un recién nacido prematuro con una
maduración insuficiente del tracto gastrointestinal, y/o en la
inflamación del tracto GI ejemplificada por la condición de
enterocolitis necrotizante.
Otros candidatos para la terapia con
GLP-2 incluyen los pacientes hospitalizados, a
menudo en unidades de cuidados intensivos, que se sabe que sufre un
mayor riesgo de padecer una inflamación y ulceración del tracto GI
superior, o pacientes bajo el efecto de fármacos, com NSAIDs y/o
glucocorticoides, que aumentan el riesgo de inflamación/ulceración
del tracto GI superior.
Un médico puede tomar en cuenta numerosos
factores para determinar la dosis óptima para un sujeto
determinado. El principal de ellos es la cantidad de hormonas
peptídicas producidas normalmente por el cuerpo. Otros factores
adicionales incluyen el tamaño del paciente, la edad del paciente,
la condición general del paciente, la enfermedad concreta a tratar,
la gravedad de la enfermedad, la presencia de otros fármacos en el
paciente, la actividad in vivo del péptido o del análogo del
péptido y similares. Las dosis de prueba deberían ser escogidas
después de considerar los resultados de estudios en animales y la
literatura clínica respecto a la administración de hormonas
peptídicas y de secretagogos de hormonas peptídicas. Las personas
con cierta habilidad en estas técnicas apreciará que también se
puede utilizar otra información, como constantes de unión y Ki
derivadas de ensayos de competición de unión in vitro para
calcular las dosis. Se espera que las dosis de la combinación
equivalente a alrededor de 0.1 mg/kg de GLP-2 y
análogos de GLP-2 dos veces al día, con
aproximadamente 2 mg/kg de IGF-1 dos veces al día
y/o 1 mg/kg de GH una vez al día, co-administrados
durante 10 días puedan generar un aumento muy significativo del
tracto gastrointestinal superior. Se espera que dosis mucho más
pequeñas, en el ranto de \mug/kg y quizás en el rango de ng/kg, y
quizás una duración o frecuencia menor o mayor del tratamiento,
también produciran resultados con utilidad terapéutica, por
ejemplo, un aumento estadísticamente significativo en particular en
la masa del intestino delgado.
Una dosis típica en humanos de un péptido
GLP-2 sería desde alrededor de 10 \mug/kg de peso
corporal/día hasta alrededor de 10 mg/kg/día, preferiblemente desde
alrededor de 50 \mug/kg/día hasta alrededor de 5 mg/kg/día, y más
preferiblemente alrededor de 100 \mug/kg/día hasta 1 mg/kg/día.
Como los análogos de GLP-2 de la invención pueden
ser desde 10 hasta incluso 100 veces más potentes que el
GLP-2, una dosis típica de tal análogo de
GLP-2 puede ser menor, por ejemplo, desde alrededor
de 100 ng/kg de peso corporal/día hasta 1 mg/kg/día,
preferiblemente 1\mug/kg/día hasta 500\mug/kg/día, y todavía más
preferiblemente de 1 \mug/kg/día hasta 100 \mug/kg/día.
Para la administración de GH a un mamífero, en
particular a humanos, se puede utilizar un rango de dosis de
0.02-2.5 mg/kg/día; preferiblemente, las dosis de
GH pueden estar en el rango de desde alrededor de
0.1-2 mg/kg/day. Para la administración de IGF's,
las dosis pueden estar en el rango de 1 \mug hasta 1 g/kg/día. El
IGF-1 se administra preferiblemente a humanos en el
ranto de alrededor de 0.03-10 mg/kg/día, más
preferiblemente desde alrededor de 0.1-4 mg/kg/día,
y más preferiblemente desde alrededor de 0.5-1
mg/kg/día. Las dosis típicas para el IGF-2 son de
alrededor de 0.5-5 mg/kg/día. La dosis requerida
para los análogos del IGF puede ser un 20-50% menor
que el IGF-1 natural. Además, el tamaño de las
dosis y el régimen de dosificación más apropiados para humanos se
puede determinar en ensayos clínicos diseñados adecuadamente.
En otro de sus aspectos, la invención proporciona
tratamiento a pacientes identificados utilizando células
intestinales implantadas que han sido regeneradas o estimuladas
para proliferar in vitro o in vivo antes de la
reimplantación o transplante al destinatario. Se puede conseguir el
condicionamiento de las célular ex vivo simplemente haciendo
crecer las células o el tejido a transplantar en un medio que se ha
complementado con una cantidad de las combinaciones capaz de
promover el crecimiento y que, por lo demás, es apropiada para el
cultivo de esas células. Las células pueden, después de un período
de condicionamiento apropiado, ser implantadas directamente al
paciente o bien encapsuladas utilizando la tecnología consolidada de
encapsulación de células, para ser posteriormente implantadas. Los
procedimientos análogos en otros órganos, como la piel, se
encuentran bastante avanzados clínicamente en ensayos humanos. Por
ejemplo, se puede regenerar piel in vitro tomando células de
la piel de un donante, haciéndolas crecer en un cultivo de tejido,
y transplantándo entonces de nuevo la masa aumentada de piel al
paciente para su uso terapéutico (por ejemplo, para el tratamiento
de quemaduras, úlceras, etc).
Además, los métodos de la invención se pueden
llevar a cabo utilizando terapia génica. Las células del mamífero o
paciente destinatario (que pueden ser cualquier tipo de células
pero que son preferiblemente fibroblastos o queratinocitos) se
pueden modificar para que expresen uno o más de los factores de
crecimiento, o combinaciones del GLP-2 con
IGF-1 y/o IGF-2 y/o GH in
vitro, seguido de reimplantación, preferiblemente en una
capsula, in vivo para distribuir de esta manera cantidades
terapéuticas de estos péptidos. Actualmente hay disponibles y se
utilizan una gran variedad de técnicas de transfección para
transfectar ADN en células in vitro; incluyendo
precipitación de fosfato de calcio-ADN, transfección
DEAE-dextrano, electroporación, transferencia de
ADN mediada por liposoma o transducción con vectores víricos
recombinantes. Tales protocolos de tratamiento ex vivo han
sido propuestos para transferir ADN en diversos tipos de células,
incluyendo células epiteliales (U.S. Patent 4,868,116; Morgan and
Mulligan WO87/00201; Morgan et al., 1987, Science
237:1476-1479; Morgan and Mulligan, U.S. Patent No.
4,980,286); células endoteliales (WO89/05345); hepatocitos
(WO89/07136; Wolff et al., 1987, Proc. Natl. Acad. Sci. USA
84:3344-3348; Ledley et al., 1987 Proc.
Natl. Acad. Sci. 84:5335-5339; Wilson and Mulligan,
WO89/07136; Wilson et al., 1990, Proc. Natl. Acad.
Sci.87:8437-8441); fibroblastos (Palmer et
al., 1987, Proc. Natl. Acad. Sci. USA
84:1055-1059; Anson et al., 1987, Mol. Biol.
Med. 4:11-20; Rosenberg et al., 1988, Science
242:1575-1578; Naughton & Naughton, U.S. Patent
4,963,489); linfocitos (Anderson et al., U.S. Patent No.
5,399,346; Blaese, R.M., et al., 1995, Science
270:475-480); y células madre hematopoyéticas (Lim,
B., et al. 1989, Proc. Natl. Acad. Sci.
USA86:8892-8896; Anderson et al., U.S.
Patent No. 5,399,346).
Se espera que la terapia génica sea un método
viable para proporcionar las hormonas de crecimiento que
constituyen la práctica de la invención. En concreto, se puede
llevar a cabo un experimento en el cual las células de una línea
celular que secreta todos los glucagones se implantan en un ratón.
Las células immplantadas crecen en la forma de un tumor que segrega
GLP-2 e induce el crecimiento del intestino
delgado. Ya que el GLP-2 es el único péptido
derivado de glucagón que se sabe que estimula de forma notable el
crecimiento del intestino delgado, el efecto sobre el crecimiento
del intestino delgado observado en este experimento es debido muy
probablemente a la secreción de GLP-2. De forma
similar, se pueden modificar células para producir solamente
GLP-2, y/o al menos una hormona peptídica
seleccionada del grupo formado por IGF-1,
IGF-2 y GH, e implantarse en un mamífero.
De forma alternativa, se puede utilizar terapia
génica para transfectar in vivo las células del
destinatario. Las formulaciones de ácido nucleico a utilizar en
tales métodos in vivo pueden incluir: ADN desnudo; ácido
nucleico encapsulado en liposomas o en liposomas combinados con
receptores de la cápsula viral (Nicolau et al., 1983, Proc.
Natl. Acad. Sci. USA 80:1068); ADN acoplado a un complejo
transportador polilisina-glicoproteina; y
precipitantes de ácido nucleico. Las preparaciones de ácido nucleico
se pueden introducir in vivo utilizando cualquiera de las
técnicas conocidas en este campo, como inyección directa,
electroporación y bombardeo de partículas. Además, se han utilizado
"pistolas génicas" para introducir genes en células
(Australian Patent No. 9068389).
Se puede plantear un planteamiento parecido
utilizando una modificación de la terapia génica y vectores víricos
que codifiquen los productos génicos para el GLP-2
y al menos otra hormona peptídica seleccionada del grupo formado por
IGF-1, IGF-2 y GH. Tales vectores
víricos pueden ser útiles para infectar el epitelio intestinal
remanente en pacientes con problemas en el intestino, de esta
manera llevando de forma local, dirigida y terapéutica estas
sustancias al intestino in vivo. Sin embargo, no es
necesario para la practica de la invención que todas las células
sean transformadas, o incluso que las células intestinales sean
transformadas. De hecho, las células de cualquier tejido que puedan
secretar la hormona escogida en el sistema circulatorio, por
ejemplo células musculares, pueden utilizarse para producir hormonas
de forma endógena.
Se puede determinar fácilmente la secuencia de
los ADNs para la puesta en práctica de los métodos de terapia
génica a partir de las secuencias de aminoácido de los
GLP-2, IGF-1, IGF-2
y GH seleccionados, con la limitación de esta manera sólo se pueden
producir las formas que contengan aminoácidos codificados
genéticamente. Se pueden emplear diversos vectores de expresión,
incluyendo vectores víricos, apropiados para la introducción de
información genética en células humanas, e incorporarán los ADNs
que codifican GLP-2, IGF-1,
IGF-2 y GH bajo controles de expresión funcionales
en las células huésped. Una vez alterados genéticamente, las
células modificadas pueden implantarse utilizando cualquiera de las
técnicas convencionales en este campo.
Una vez descrita la invención, se ofrecen los
siguientes ejemplos a modo de ilustración, sin que sean
limitantes.
En este experimento, se examinó el efecto del
GLP-2 en la proliferación celular de la mucosa del
epitelio y de la capa muscular del esófago.
Se alojaron hembras de ratones CD1 (de 6 semanas
de edad, aprox. 25g, Charles River) en cajas con el suelo de
plástico y la tapa de rejilla y se mantuvieron en un ciclo de
luz/oscuridad de 12 h y se les dejó comer y beber ad libitum.
Los ratones se pesaron utilizando una balanza Mettler PJ300 y se
asignaron de forma aleatoria al grupo control (inyección de tampón
de fosfato salino ("PBS")) o bien al grupo de tratamiento
(inyección de [Gly^{2}]GLP-2 humano). Cada
grupo de control o tratamiento consistió en 2 ratones alojados
juntos en 1 jaula.
Se trataron las hembras de ratones CD1
(subcutáneamente) con 2.5 \mug de
[Gly2]GLP-2 humano o sólo con PBS, dos veces
al día (8 a.m. y 6 p.m.) durante 2 días antes de la inyección de
bromodeoxiuridina ("BrdU") (50 ug/g de peso corporal, en 0.5
ml). Los ratones recibieron un total de 5 inyecciones de
[Gly2]GLP-2 humano o bien de salino durante
las 50 horas previas. Se hizo ayunar a los ratones 21 horas antes
de su sacrificio. Los ratones se sacrificaron 2 horas después de
recibir la Inyección de BrdU. Después del sacrificio, se tomaron
secciones del esófago distal (los últimos 2 cm del esófago
adyacentes a la unión gastroduodenal) para realizar un análisis
histológico.
Los tejidos del esófago se fijaron en un tampón
de formalina al 10% durante 24 horas y seguidamente se pusieron en
alcohol 70% antes de su tratamiento. Los tejidos se trataron y se
incluyeron en parafina utilizando técnicas habituales. Se cortaron
secciones de cuatro a seis micras de grosor y se tiñeron con
hematoxilina y eosina y un segundo juego de cortes se tiñó para
células BrdU- immunopositivas. La micrometría intestinal se llevó a
cabo utilizando un Leica Q500MC Image Analysis System. Los
resultados se muestran en la Figura 1.
Los resultados de este experimento muestran
claramente que la administración de
[Gly2]GLP-2 humano durante un período de 50 h
produce un aumento significativo de la proliferación celular de la
mucosa del epitelio y capa muscular del esófago tal como se muestra
por el número de células BrDU-positivas.
En este experimento, se examinó el efecto del
[Gly^{2}] GLP-2 humano sobre la síntesis de
proteínas en el esófago de ratón. Se alojaron y alimentaron hembras
de ratones CD1 (de 6 semanas de edad) y tal como se describe en el
Ejemplo 1. Se trataron dos grupos de ratones (n=5 por grupo) dos
veces al día (subcutáneamente) con 0.5 ml de PBS (control) o con
2.5 ug en 0.5 ml de PBS durante 10 días. Después del tratamiento,
los ratones se anestesiaron con CO_{2} y se sacrificaron para su
análisis. Se recogieron segmentos de tejido del esófago de un (1)
cm, entre 2-4 cm proximales a la unión
gastroduodenal, para el análisis de proteína celular total. Los
segmentos de esófago de 1 cm se pusieron en 1 ml de PBS y se
homogeneizaron utilizando un Politron. Se tomaron alícuotas del
homogenato para la determinación del contenido de proteína
utilizando el ensayo de Bradford modificado (BIORAD). Los
resultados se muestran en la Figura 2.
El ensayo de contenido de proteína muestra un
incremento en la síntesis de proteína en el tejido del esófago
después del tratamiento con [Gly2]GLP-2
humano. Estos resultados confirman la acción celular del
[Gly2]GLP-2 humano en su receptor diana en
este tejido.
En este experimento, se examinó el efecto del
GLP-2 sobre la masa del estómago. Se trataron
hembras de ratones CD1 (de 6 semanas de edad) con
[Gly2]GLP-2 humano mediante administración
oral en el agua para beber. El agua para beber contenía 4.3\mug/ml
de [Gly2]GLP-2 humano y se preparaba de nuevo
cada día. Cada ratón recibió aproximadamente 100\mug de
[Gly2]GLP-2 humano al día. Después de 12
días de tratamiento se hizo ayunar a los ratones durante 24 horas,
se anestesiaron con CO_{2} y se sacrificaron. Se sacó y pesó el
estómago de cada ratón. Los resultados se muestran en la Figura
3.
El peso de los estómagos aumenta
significativamente con el tratamiento con [Gly^{2}]
GLP-2 humano (p<0.05) al compararse con los
ratones control que recibieron agua normal para beber.
En este experimento, se estudió el efecto
profiláctico y terapéutico del GLP-2 en el daño
epitelial en la mucosa inducido por indometacina.
Los fármacos antiinflamatorios no esteroides
(NSAIDs) se encuentran entre las medicinas utilizadas de forma más
común en América del Norte. Terapéuticamente, tienen efectos
analgésicos, anti-inflamatorios, antipiréticos y
antiplaquetarios. La toxicidad gastrointestinal permanece como una
de las principales causas de morbilidad a pesar de los intentos de
profilaxis utilizando agentes dirigidos a la supresión del ácido
gástrico o a través de prostaglandinas exógenas. Las estimaciones
de incidencias de gastropatía inducidas por NSAID, desde erosiones
gástricas asintomáticas o hemorragias intestinales que ponen en
peligro la vida, varían entre un 15% y 20% entre los usuarios
crónicos de NSAID. Se desconoce la incidencia exacta de pequeños
daños intestinales (enteropatía inducida por NSAID).
Los NSAIDs bloquean el acceso del ácido
araquidónico al lugar de unión de la
ciclo-oxigenasa (prostaglandin sintasa) previniendo
la formación de prostaglandinas y tromboxano. Sin embargo, la
supresión de la síntesis de prostaglandinas no parece que sea uno
de los principales contribuyentes al daño en la mucosa del
intestino delgado inducido por NSAID. Más bien, son las
alteeraciones en la permeabilidad epitelial, un aumento de la carga
bacteriana luminal, y la bilis los factores que contribuyen al daño
epitelial. En roedores a los que se ha administrado NSAIDs se
detectan, además de gastropatía, una ligera inflamación transmural
del intestino y del colon y ulceración, y, así pues, se puede
utilizar la administración de NSAID para generar modelos animales
de enfermedades inflamatorias de los intestinos.
La administración de GLP-2 a
ratones y ratas estimula el crecimiento de la mucosa en el
intestino delgado y grueso a través de la activación de la
proliferación de las células de la cripta y la inhibición de la
apoptosis en enterocitos. Para poner a prueba la posibilidad de que
el GLP-2 pueda ser útil para el tratamiento
terapéutico y/o profiláctico del daño en la mucosa epitelial, hemos
estudiado la utilización de un nuevo análogo del
GLP-2 humano,
h[Gly^{2}]-GLP-2, en
ratones con gastroenterocolitis inducida por indometacina
experimental.
Hembras de ratones CD1 de seis a ocho semanas de
edad (aproximadamente 22-28 g, Charles River) se
alojaron en cajas con el suelo de plástico y la tapa de rejilla y
se mantuvieron en un ciclo de luz/oscuridad de 12 h y se les dejó
comer y beber ad libitum durante el estudio. El día antes de
empezar el experimento, se pesaron los ratones utilizando una
balanza Mettler PJ300 y se asignaron de forma aleatoria a un grupo
de tratamiento. Cada grupo de tratamiento consistía en 5 ratones
alojados juntos. Se les pusieron inyecciones subcutáneas de PBS o
del péptido
h[Gly^{2}]-GLP-2 en el
cuarto trasero derecho dos veces al día a las 9 am y 7 pm. Las
inyecciones empezaron 4 días antes de la administración de
indometacina. Se hizo ayunar a los ratones la noche anterior a que
recibieran la primera dosis de indometacina.
Se sacrificaron los ratones entre las 9 am y 5
pm. Se midió el peso del estómago, del intestino delgado, y del
intestino grueso. También se midieron las longitudes del intestino
delgado y grueso. Se tomó sangre mediante una punción cardíaca y se
aisló el plasma mediante centrifugación a 10,000 g durante 10
minutos. Se congeló el plasma a -70ºC para futuros análisis de los
niveles de GLP-2. Se recogieron tejidos para llevar
a cabo análisis histológicos, de proteína, de peso seco y húmedo,
de ARN y el ensayo de la mieloperoxidasa.
50.4 mg de
h[Gly^{2}]GLP-2
(ALX-0600) obtenido de Allelix el 1 de Agosto de
1997 disueltos en H_{2}O estéril; se utilizó NaOH 5N para ajustar
el pH de la solución a un pH final de 7. Se utilizó este lote del
péptido en todos los experimentos. Se congelaron alícuotas de 0.2,
0.5, 1.0, 2.0 mg/ml a -80ºC. Se virtieron alícuotas de 600 \mug
de h[Gly^{2}]-GLP-2 en una
solución de 1 ml en 399 ml de tampón salino de fosfato (PBS -NaCl
137 mM, KCl 2.7 mM, Na2HPO4\cdot7H2O 4.3 mM, KH2PO4 1.4 mM, pH
7.3) para obtener una concentración final de 1.5 ug/mL. Se
almacenaron alícuotas de 14 ml a -80ºC y se descongelaron en un
baño de agua a 37ºC antes de su inyección. El volumen de inyección
fué de 0.5 ml por inyección utilizando 1/2 cc U-100
Insulin Syringes (Becton Dickinson and Company, NJ). Los animales a
los que se había inyectado PBS recibieron la misma solución de PBS
utilizada para diluír el péptido
h[Gly^{2}]-GLP-2 a través
de la misma ruta de administración.
Se preparó una solución de indometacina(ácido
1-[p-clorobenzoíl]-5-metoxi-2-
metilindol-3-acético) (Sigma
Chemical Co., St Louis MO, lot 74H1212), y se tomaron alícuotas 1 h
antes de la primera inyección. Los ratones se pesaron, se les hizo
ayunar durante toda la noche, y se les dió comida una hora antes de
la primera inyección de indometacina. No se hizo ayunar a los
ratones para la segunda inyección de indometacina. Se pesó la
indometacina (14.5 mg) utilizando una balanza Mettler AE166 y se
disolvió en 1 mL de alcohol etílico anhidro. La solución se calentó
a 37ºC durante 5 minutos y se agitó vigorosamente cada minuto hasta
una completa disolución. Se diluyeron 998.1 uL de la solución de
indometacina inicial en 41 ml de NaHCO_{3} 5% pH 7.3. Los animales
recibieron inyecciones 0.5 ml a las 10:00 AM O.D. durante dos días.
La indometacina utilizada en la segunda inyección se almacenó a
-20ºC durante toda la noche y se dejó descongelar a temperatura
ambiente antes de la inyección. Los ratones recibieron las
inyecciones al mismo tiempo (10:00 AM) los dos días aproximadamente
1 h después de recibir
h[Gly^{2}]-GLP-2. A los
animales que no recibieron indometacina se les administró solamente
el vehículo (250 \mul de alcohol etílico anhidro en 10.5 mL de
NaHCO_{3} pH 7.3 - se dió un volumen de inyección final de 0.5 ml
diariamente durante 2 días). Los animales fueron sacrificados en
una cámara de CO_{2} 14 días después de la administración de PBS
o de h[Gly^{2}]-GLP-2.
Se llevaron a cabo experimentos piloto para
determinar una dosis de indometacina que produjera de forma
reproducible una mortalidad del 50% en ratones. Para todos los
grupos que recibían tratamiento de indometacina en este estudio, se
administró una dosis de indometacina de 7 mg/kg s.c. a hembras de
ratones CD1 de 7-8 semanas de edad, durante dos
días y seguido de ayuno durante toda una noche. Esta dosis resultó
de forma consistente en una mortalidad del 50% en animales control
tratados con salino. En cada grupo de tratamiento, se administraron
inyecciones subcutáneas de PBS o
h[Gly^{2}]-GLP-2, .75
\mug dos veces al día a los animales que recibían indometacina y
a los controles negativos.
El grupo de tratamiento I se utilizó para
caracterizar el tipo y la extensión del daño en el intestino
producido por la indometacina (dosis de 7 mg/kg). Los animales
fueron pretratados con salino o
h[Gly^{2}]-GLP-2 durante 4
días, seguido de otros 2 días de salino o de
h[Gly^{2}]-GLP-2 e
indometacina, y entonces se sacrificaron dos días después de la
dosis inicial de indometacina.
El grupo de tratamiento II se utilizó para
examinar el efecto de cuatro días de pretratamiento con
h[Gly^{2}]-GLP-2 o bien con
salino seguido de diez días de tratamiento adicional con salino o
h[Gly^{2}]-GLP-2.
El grupo de tratamiento III se utilizó para
examinar el efecto en ratones tratados con salino o con
h[Gly^{2}]-GLP-2 durante 4
días antes y 2 días con administración concurrente de
indometacina.
Los grupos de tratamiento IV y V del estudio
involucran ratones que reciben salino o
h[Gly^{2}]-GLP-2 empezando
de manera concurrente (IV) o el día después (V) de la
administración de indometacina y continuada hasta que se
sacrificaron los animales al final del período experimental de 10
días.
Todos los ratones tratados con
h[Gly^{2}]-GLP-2 en los
grupos II-V mostraron un marcado incremento en la
supervivencia, del 75-95%, en contraste con la
supervivencia en los controles tratados con salino que fue del
45-50%. Se encontró que esta diferencia es
altamente significativa desde el punto de vista estadístico
(p<.05-.01). Al final de los experimentos se lleva a cabo el
pesado del intestino delgado y grueso, histología, resultados de la
actividad de la enfermedad, actividad de los enzimas de la mucosa,
expresión génica específica del epitelio del intestino delgado y
grueso, marcadores de la respuesta inflamatoria tales como la
expresión de citoquinas y mieloperoxidasa y contenido de
GLP-2. La mayoría de los parámetros medidos,
especialmente los marcadores del daño/inflamación epitelial,
mejoraron significativamente en los ratones tratados con
h[Gly^{2}]-GLP-2.
Claims (55)
1. La utilización de un agonista del receptor
GLP-2 en la fabricación de un medicamento para
mejorar el funcionamiento del tracto gastrointestinal superior
incluyendo el esófago y el estómago, donde dicho medicamento está
destinado a llevarse al tracto gastrointestinal superior.
2. La utilización de acuerdo con la
Reivindicación 1, donde el agonista del receptor de
GLP-2 es el GLP-2 o un análogo
peptídico del GLP-2 , que está destinado a llevarse
al esófago.
3. La utilización de acuerdo con la
Reivindicación 1, donde el agonista del receptor de
GLP-2 es GLP-2 o un análogo
peptídico del GLP-2, que está destinado a llevarse
al estómago.
4. La utilización de un análogo peptídico del
GLP-2, en la fabricación de un medicamento para
hacer proliferar el tejido del tracto gastrointestinal superior,
donde el medicamento está destinado a llevarse al tracto
gastrointestinal superior.
5. La utilización de acuerdo con las
Reivindicaciones 1 ó 4, donde el sujeto sufre de una condición
inflamatoria que involucra al tracto gastrointestinal superior.
6. La utilización de acuerdo con la
Reivindicación 5, donde la condición inflamatoria que involucra el
tracto gastrointestinal superior es una condición inflamatoria que
involucra el esófago.
7. La utilización de acuerdo con la
Reivindicación 6, donde la condición inflamatoria que involucra el
esófago se encuentra dentro del grupo formado por
inflamación-vasculitis, inflamación
post-infección, desorden infiltrativo, esofagitis
infecciosa, esofagitis no infecciosa, sarcoidosis, enfermedad de
Chrohn, enfermedad de Behcet, enfermedad de injerto contra huésped,
reflujo ácido, reflujo de bilis, lesión inducida por fármacos,
lesión química, lesión inducida por radiación, miositis o
enfermedades vasculares del colágeno.
8. La utilización de acuerdo con la
Reivindicación 5, donde la condición inflamatoria que involucra el
tracto gastrointestinal superior es una condición inflamatoria que
involucra el estómago.
9. La utilización de acuerdo con la
Reivindicación 8, donde la condición que involucra el estómago se
encuentra dentro del grupo formado por gastritis hemorrágica y
erosiva, gastritis por Helicobacter pylori, gastritis de
origen químico, gastritis atrófica metaplásica, gastritis atrófica
post-antrectomía, gastritis eosinofílica, gastritis
infecciosa, enfermedad de Crohn, sarcoidosis, gastritis
granulomatsa aislada, gastritis linfocítica, y enfermedad de
Ménétriere.
10. La utilización de acuerdo con la
Reivindicación 4, donde el sujeto ha sufrido una resección parcial
o subtotal del tracto gastrointestinal superior.
11. La utilización de acuerdo con la
Reivindicación 10, donde la resección parcial o total del tracto
gastrointestinal superior incluye al esófago o al estómago.
12. La utilización de acuerdo con las
Reivindicaciones 1-11, donde el sujeto es un ser
humano.
13. La utilización de acuerdo con la
Reivindicación 12, donde el análogo del GLP-2 tiene
una mejor actividad de proliferación celular del tracto
gastrointestinal superior comparado con el GLP-2 de
rata nativo.
14. La utilización de acuerdo con la
Reivindicación 13, donde el análogo del GLP-2 es un
análogo del GLP-2 humano.
15. La utilización de acuerdo con la
Reivindicación 14, donde el análogo del GLP-2 está
destinado a llevarse al tracto gastrointestinal superior mediante
administración oral, subcutánea, o intravenosa.
16. Un método para identificar péptidos útiles
para tratar condiciones inflamatorias que involucran al tracto
gastrointestinal superior, comprendiendo los pasos de:
a) obtención de un análogo del péptido
GLP-2 de vertebrados, teniendo dicho análogo al
menos una sustitución, deleción o adición en su cadena de
aminoácidos, o un aminoácido con un grupo protector;
b) la inducción de una condición inflamatoria que
involucra el tracto gastrointestinal superior en un animal de
prueba; y
c) la determinación del efecto del análogo en el
estado de salud o en la mortalidad de los animales de prueba que
tienen una condición inflamatoria inducida del tracto
gastrointestinal superior comparados con animales control que no
reciben el péptido o la determinación del efecto del análogo en el
peso del tracto gastrointestinal superior de animales de prueba
comparado con animales control que no reciben el péptido.
17. Un método para identificar péptidos útiles
para prevenir o aliviar condiciones inflamatorias que involucran el
tracto gastrointestinal superior, comprendiendo los pasos de:
a) obtención de un análogo de péptido
GLP-2 de vertebrado, teniendo dicho análogo al menos
una sustitución, deleción o adición en su cadena de aminoácidos, o
un aminoácido con un grupo protector;
b) la inducción de una condición inflamatoria que
involucra el tracto gastrointestinal superior en un animal de prueba
que tiene una condición inflamatoria inducida del tracto
gastrointestinal superior comparado con control animal; y
c) determinación del efecto del análogo en el
estado de salud o mortalidad del animal de prueba comparado con
animales control que no reciben el péptido o determinación del
efecto del análogo en el peso del tracto gastrointestinal superior
de los animales de prueba comparado con los animales control que no
reciben el péptido.
18. Un método útil para identificar péptidos
capaces de hacer proliferar el tejido del tracto gastrointestinal
superior, comprendiendo los pasos de:
a) obtención de un análogo de péptido
GLP-2 de vertebrado, teniendo dicho análogo al menos
una sustitución, deleción o adición en su cadena de aminoácidos, o
un aminoácido con un grupo protector;
b) llevar el análogo al tracto gastrointestinal
superior del animal de prueba utilizando un régimen capaz de provoca
la proliferación del tracto gastrointestinal superior cuando se
utiliza por GLP-2 nativo; y
c) evaluar el incremento en la masa, longitud o
contenido total de proteína del tracto gastrointestinal superior o
de una porción representativa una vez completado el régimen del
tratamiento.
19. Utilización del GLP-2 o de un
análogo del GLP-2 en la fabricación de un
medicamento para la inhibición de la aparición y/o para la mejora
del desarrollo de una condición inflamatoria que incluye la
inflamación del tracto gastrointestinal superior en un sujeto con
riesgo de desarrollar tal condición.
20. La utilización de un agonista del receptor de
GLP-2 y al menos una hormona peptídica en la
fabricación de un medicamento para la promoción del crecimiento del
tejido del tracto gastrointestinal superior en un mamífero de tal
forma que se eleven los niveles en suero de dicho agonista y de las
hormonas peptídicas, y donde el agonista del receptor
GLP-2 es GLP-2 o un análogo del
GLP-2 y se selecciona al menos otra hormona
peptídica del grupo formado por IGF-1, análogos de
IGF-1, IGF-2, análogos de
IGF-2, GH, análogos de GH, EGF, análogos de EGF,
HGF, análogos de HGF, KGF y análogos de KGF.
21. La utilización de acuerdo con la
Reivindicación 20 comprendiendo la
co-administración a un mamífero de una cantidad
efectiva del GLP-2, o de un análogo del
GLP-2, y una cantidad efectiva de al menos otra
hormona peptídica seleccionada del grupo formado por
IGF-1, análogos de IGF-1,
IGF-2, análogos de IGF-2, GH, y
análogos de GH.
22. La utilización de acuerdo con la
Reivindicación 20, donde las células han sido modificadas
genéticamente ex vivo para producir GLP-2 y/o
la otra hormona peptídica, y son para la implantación al
mamífero.
23. La utilización de acuerdo con la
Reivindicación 20 donde el GLP-2 y/o las otras
hormonas peptídicas son producidas en el mamífero in vivo por
células modificadas.
24. La utilización de acuerdo con la
Reivindicación 20 donde las hormonas peptídicas son
IGF-1 o LRIGF-1.
25. La utilización de acuerdo con la
Reivindicación 20 donde la hormona peptídica es
IGF-2.
26. La utilización de acuerdo con la
Reivindicación20 donde la hormona peptídica es GH.
27. La utilización de acuerdo con la
Reivindicación 20 para promover el crecimiento del esófago.
28. La utilización de acuerdo con la
Reivindicación 20 para promover el crecimiento del estómago.
29. La utilización de un agonista del receptor
GLP-2 y al menos una hormona peptídica en la
fabricación de un medicamento para mejorar el funcionamiento del
tracto gastrointestinal superior de tal manera que se elevan los
niveles en suero de dicho agonista del receptor y de las hormonas
peptídicas y donde el agonista del receptor GLP-2
es GLP-2, o un análogo del GLP-2, y
al menos otra hormona peptídica se selecciona del grupo formado por
IGF-1, análogos de IGF-1,
IGF-2, análogos de IGF-2, GH,
análogos de GH, EGF, análogos de EGF, HGF, análogos de HGF, KGF, y
análogos de KGF.
30. La utilización de acuerdo con la
Reivindicación 29 para preservar, restaurar o mantener la función
del tracto gastrointestinal superior:
después de un régimen de quimioterapia o
radioterapia;
después de un período de nutrición
parenteral;
después de una enfermedad gastrointestinal; o
cuando dicho paciente es un recién nacido
prematuro.
31. La utilización de acuerdo con la
Reivindicación 29, donde el sujeto sufre de una condición
inflamatoria que involucra el tracto gastrointestinal superior.
32. La utilización de acuerdo con la
Reivindicación 31, donde la condición inflamatoria que involucra el
tracto gastrointestinal superior es una condición inflamatoria que
involucra el esófago.
33. La utilización de acuerdo con la
Reivindicación 32, donde la condición inflamatoria que involucra el
esófago se encuentra dentro del grupo formado por
inflamación-vasculitis, inflamación
post-infección, desorden infiltrativo, esofagitis
infecciosa, esofagitis no-infecciosa, sarcooidosis,
enfermedad de Crohn, enfermedad de Behcet, enfermedad de injerto
contra huésped, reflujo ácido, reflujo de bilis, lesión inducida
por fármacos, lesión química, lesión inducida por radiación,
miositis o enfermedades vasculares del colágeno.
34. La utilización de acuerdo con la
Reivindicación 31, donde la condición inflamatoria que involucra el
tracto gastrointestinal superior es una condición inflamatoria que
involucra el estómago.
35. La utilización de acuerdo con la
Reivindicación 34, donde la condición inflamatoria que involucra el
estómago se encuentra dentro del grupo formado por gastritis
hemorrágica y erosiva, gastritis por Helicobacter pylori,
gastritis de origen químico, gastritis atrófica metaplásica,
gastritis atrófica postantrectomía, gastritis osinofílica,
gastritis infecciosa, enfermedad de Crohn, sarcoidosis, gastritis
granulomatosa aislada, gastritis linfocítica, ulceración gástrica y
enfermedad de Ménétriere.
36. La utilización de acuerdo con la
Reivindicación 29, donde el sujeto ha sufrido una resección parcial
o subtotal del tracto gastrointestinal superior.
37. La utilización de acuerdo con la
Reivindicación 36, donde la resección parcial o total del tracto
gastrointestinal superior involucra al esófago o al estómago.
38. La utilización de acuerdo con las
Reivindicaciones 29-37, donde el sujeto es un ser
humano.
39. La utilización de acuerdo con la
Reivindicación 38, donde el análogo del GLP-2 tiene
una mejor actividad en la proliferación celular del tracto
gastrointestinal superior comparado con el GLP-2 de
rata nativo.
40. La utilización de acuerdo con la
Reivindicación 39, donde el análogo del GLP-2 es un
análogo del GLP-2 humano.
41. La utilización de acuerdo con la
Reivindicación 40, donde el análogo del GLP-2 está
destinado a llevarse al tracto gastrointestinal superior mediante
administración oral, subcutánea o intravenosa.
42. Un kit que contiene GLP-2 o
uno de sus análogos y al menos otra hormona peptídica seleccionada
del grupo formado por IGF-1, IGF-2,
GH, EGF, HGF y KGF en una dosis unitaria o en forma de multidosis,
con eficacia terapéutica.
43. Un método para la promoción del crecimiento
del tejido o las células del tracto gastrointestinal superior que
comprende el paso de cultivar dicho tejido o células en un medio de
cultivo que contiene una combinación promotora del crecimiento de
GLP-2, o de un análogo del GLP-2, y
al menos otra hormona peptídica seleccionada del grupo formado por
IGF-1, análogos de IGF-1,
IGF-2, análogos de IGF-2, GH,
análogos de GH, EGF, análogos de EGF, HGF, análogos de HGF, KGF, y
análogos de KGF.
44. La utilización de un agonista del receptor
GLP-2 y al menos una hormona peptídica para la
fabricación de tejido cultivado del tracto gastrointestinal
superior tal como se ha obtenido en la Reivindicación 43 para su uso
en la restauración del tracto gastrointestinal superior de un
paciente, donde el tejido es para ser implantado en el
paciente.
45. Un método para la determinación de la
actividad de una hormona cuando se utiliza en combinación con
GLP-2, comprendiendo dicho método los pasos de:
(a) co-administración de la
hormona con una cierta cantidad de GLP-2, o de un
análogo del GLP-2, a un mamífero de prueba,
(b) evaluación del crecimiento consiguiente del
tejido del tracto gastrointestinal superior en el mamífero de
prueba, y
\newpage
(c) determinación de si el crecimiento del tejido
del tracto gastrointestinal superior en el mamífero de prueba ha
mejorado comparado con los animales control tratados solamente con
GLP-2.
46. La utilización del GLP-2 o de
un análogo del GLP-2, y al menos otro agente
efectivo para el tratamiento de la úlceras peptídica en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de un sujeto con
úlcera peptídico, donde el medicamento está destinado a llevarse al
tracto gastrointestinal superior del sujeto y el otro agente eficaz
en el tratamiento de la úlcera peptídica se selecciona de entre el
grupo formado por: agentes que actúan bloqueando la secreción de
ácido del estómago, agentes que actúan formando una barrera
protectora en el estómago, o compuestos que contienen bismuto, en
una cantidad terapéuticamente efectiva.
47. La utilización de acuerdo con la
Reivindicación 46 donde los agentes que actúan bloqueando la
secreción de ácido del estómago incluyen antagonistas del receptor
H_{2}, inhibidores de la bomba de protones y prostaglandinas.
48. La utilización de acuerdo con la
Reivindicación 46 donde los agentes que actúan formando una barrera
protectora en el estómago incluye sucralfato.
49. La utilización de acuerdo con cualquiera de
las Reivindicaciones 1-12, 19-38 y
43-48, donde el GLP-2 es un
GLP-2 de vertebrado.
50. La utilización de acuerdo con cualquiera de
las Reivindicaciones 1-12, 19-38 y
43-48, donde el GLP-2 es un
GLP-2 de mamífero.
51. La utilización de acuerdo con la
Reivindicación 50, donde el GLP-2 es
GLP-2 humano.
52. La utilización de acuerdo con cualquiera de
las Reivindicaciones 1-12, 19-38, y
43-48, donde el GLP-2 es un análogo
del GLP-2 que incorpora al menos una adición,
sustitución o deleción de un aminoácido.
53. La utilización de acuerdo con la
Reivindicación 52, donde el análogo de GLP-2
incorpora una sustitución de un aminoácido.
54. La utilización de acuerdo con la
Reivindicación 53, donde el análogo de GLP-2 es un
análogo de GLP-2 humano o de rata e incorpora una
sustitución de un aminoácido en la posición 2 que confiere a dicho
análogo resistencia a la ruptura por el enzima
DPP-IV.
55. La utilización de acuerdo con la
Reivindicación 54, donde el análogo de GLP-2 es un
análogo del GLP-2 humano e incorpora una sustitución
por glicina en la posición 2.
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