CN1259057C - 一种含银杏叶聚戊烯醇的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含银杏叶聚戊烯醇的药物组合物及其制备方法,其特征在于采用了超临界二氧化碳萃取法除去聚戊烯醇中的杂质,聚戊烯醇的纯度可以达到80%以上,采用本发明制备的聚戊烯醇与适当辅料混合,可以制成软胶囊、滴丸、乳剂、口服液或注射液。药理实验结果表明,本发明的聚戊烯醇制剂具有较好的药理作用。
Description
技术领域
本发明属于中药制药技术领域,具体涉及一种含银杏叶聚戊烯醇的药物组合物及其制备方法。
背景技术
银杏叶提取物(GBE)及其制剂中主要药用活性成分为银杏黄酮类、银杏内酯类成分,目前已经被广泛用于心脑血管和外周血管疾病的治疗,国内外已有大量报道及相关专利。而银杏中除已被开发为药物的上述两类成分外,还用一类聚戊烯类化合物,它以两种形式存在于银杏中,一为聚戊烯醇,另一类为聚戊烯乙酸酯,其中聚戊烯醇因其结构中与哺乳动物中具有重要生物作用的多萜醇结构相近而引起关注。
银杏叶聚戊烯醇在体内能代谢为多萜醇磷酸酯,参与细胞膜糖蛋白的生物合成。人体中多萜醇磷酸酯不足,将影响机体免疫功能,细胞分裂和再生,并导致癌变。肿瘤病人的血、尿中多萜醇含量明显高于正常人。研究表明银杏叶聚戊烯醇具有明显的抑制肿瘤的生物活性,对移植性肝癌具有较好的抑制作用,与化疗药联合使用能提高肿瘤抑制率,可用于肿瘤的防治和辅助化疗药。
中国专利(ZL01113696.0)报道用溶剂提取、皂化反应、溶剂萃取、沉淀分离和柱层析法制备银杏叶聚戊烯醇,从实施例来看,该方法工艺比较复杂,采用的硅胶柱层析法难以进行工业化生产。中国专利(申请号02113681.5)公开了一种从银杏叶中提取聚异戊烯醇的工艺,它包括浸提、纯化、精制、皂化、萃取、纯化等步骤,该方法提取率和产品纯度高,但该工艺包括两步硅胶柱层析工艺,依然存在工业化生产困难的问题。日本专利(JP昭58-20174和EP166436A2)报道用溶剂提取、柱层析分离、溶剂溶解分级、冷冻沉淀分离、分子精馏等方法制备银杏叶聚戊烯醇,该专利用银杏黄叶为原料,氯仿室温浸泡、硅胶柱分离制备聚戊烯醇乙酸酯、再经水解和硅胶柱层析分离,制备聚戊烯醇,产品得率仅有0.2%-0.3%。该方法产品得率低,成本高,工艺复杂,且同样存在难以工业化生产的问题。
发明内容
超临界萃取技术是近30年来引起人们极大兴趣的化工新技术,近年来超临界二氧化碳萃取技术被广泛应用于中草药的提取分离和纯化。超临界二氧化碳萃取对不同物质的溶解能力差别很大,与物质的极性、沸点和相对分子量有密切关系,一般来说具有以下规律:
(1)亲脂性、低沸点成分可在104kPa以下萃取,如挥发油、烃、酯、内酯、醚、环氧化合物等。
(2)强的极性集团(如-OH,-COOH)的引入,使得萃取变得困难。
(3)更强的极性物质,如醣类、氨基酸类在40Mpa以下是不能被萃取出的
(4)化合物的相对分子量越高,越难萃取,相对分子量在200-400范围内的组分容易萃取,有些低分子量甚至可直接用二氧化碳液体提取;高相对分子量物质则很难萃取。
(5)当混合物中的组分间的相对挥发度较大或极性有较大差别时。可以在不同的压力下使混合物得到分馏。
基于上述原因,本发明将银杏叶用亲脂性溶剂提取后,采用超临界二氧化碳萃取技术除杂纯化聚戊烯醇,可以得到纯度较高的聚戊烯醇,聚戊烯醇是一类强亲脂性的化合物,用石油醚等溶剂提取银杏叶时,除了可以得到聚戊烯醇外,其它一些脂溶性成分如胡萝卜素、叶绿素、蜡质、脂肪酸也随之溶出,由于这些成分与聚戊烯醇的极性相差不大,因而分离比较困难,目前主要是用柱层析方法分离,根据超临界萃取的相关特点,虽然聚戊烯醇脂溶性较强,但由于聚戊烯醇其相对分子量较大而难以被萃取出来,而胡萝卜素、叶绿素、蜡质、脂肪酸等其它脂溶性成分则都可以萃取出来,从而可以使聚戊烯醇得到纯化。将提取得到的聚戊烯醇制备成适合的制剂,可用于肿瘤的防治及辅助化疗药。
本发明旨在提供一种含银杏叶聚戊烯醇的药物组合物及其制备方法。
本发明另一目的在提供一种适合于工业化生产银杏叶聚戊烯醇的制备方法。
本发明的内容通过以下方案实现。
一、工艺制法:
(1)取干燥银杏叶,加亲脂性溶剂分次进行提取,提取液过滤,合并滤液,滤液加10%-20%碱的醇溶液,水解4~8小时,静置分层,石油醚水洗后减压回收溶剂,得聚戊烯醇粗提物。
(2)将聚戊烯醇粗提取物置超临界萃取设备中,用超临界二氧化碳萃取除杂,在压力为10~30Mpa,温度30~60℃的超临界状态下抽提,并在30~60℃下逐级降压,除去脂溶性杂质,从萃取釜中放出得到萃余物,即为聚戊烯醇。聚戊烯醇含量不得低于80%。
(3)本发明的制剂处方为:
软胶囊组成为聚戊烯醇20-100重量份,药用辅料30-150重量份;
滴丸组成为聚戊烯醇20-100重量份,药用辅料40-200重量份;
乳剂组成为聚戊烯醇20-100重量份,药用辅料10-50重量份;
口服液组成为聚戊烯醇20-100重量份,药用辅料10-50重量份;
注射剂组成为聚戊烯醇20-100重量份,药用辅料160-800重量份。
(4)本发明的制剂的制备方法为:
软胶囊制备方法为:取聚戊烯醇,加辅料混匀后,过胶体磨,压制软胶囊,即得。
滴丸制备方法为:取辅料加热熔融后,加入聚戊烯醇,密闭并保温在80℃,滴入冷却的二甲基硅油中,收集滴丸,吸取表面的冷却剂,干燥,即得。
乳剂制备方法为取处方量辅料与聚戊烯醇,用组织捣碎机搅拌5分钟,加入适量水,立即搅拌5分钟,再加水至全量搅拌5分钟,乳化温度70℃,即得。
口服液制备方法为:取聚戊牺醇、单油酸酯、黄原胶分散均匀,另取聚山梨酯-80加水溶解后,加入上述液体中,加入山梨醇、香精,加水至全量,搅匀,灌装,即得。
注射剂制备方法为:取处方量卵磷脂和聚戊烯醇放入高速捣碎机内,加甘油及适量注射用水,在氮气流下作成均匀的磷脂分散液,分散液转入二步高压乳匀机内,再加入精制豆油,在氮气流下经两步乳化,冷却后,在氮气流下用垂熔玻傻漏斗滤过,灌装,灭菌。,即得。
以上制剂中:
软胶囊的辅料可以是植物油、聚乙二醇400、蜂蜡中的一种或几种的混合物。
滴丸的辅料可以是聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一种。
乳剂的辅料可以是吐温-20、卵磷脂中的一种或几种的混合物。
口服液的辅料可以是山梨醇、聚山梨酯-80、单油酸酯、香精、黄原胶中的一种或几种的混合物。
注射液的辅料可以为精制油、卵磷脂、甘油中的一种或几种的混合物。
以上制剂首选软胶囊、滴丸和乳剂。
二、检测分析
高效液相色谱法测定聚戊烯醇的含量
实验仪器:日本岛津GC-9A型气相色谱仪;C-R3A微处理机。
实验药品:聚戊烯醇对照品(纯度大于99%)
聚戊烯醇(北京乾露春科技有限公司实验室提供)
色谱条件:色谱柱:G.L science ODS-3(4.6mm*250mm,5μm);流动相:异丙醇-甲醇-正己烷-水(90∶50∶30∶5);流速:1.0ml/min;柱温40℃;检测波长215nm。
实验方法:精密称取干燥至恒重的聚戊烯醇对照品5.0mg,置于10ml容量瓶中,加正己烷稀释至刻度,配制成0.5mg/ml的对照品溶液,精密量取对照品溶液1、2、4、6、8ml微升,注如入高效液相色谱仪中,得到回归方程为Y=2756150 X-59877,r=0.9992.
分别精密称取不同批次的聚戊烯醇样品5批,置于10ml容量瓶中,加正己烷稀释至刻度,进样4μl,进行计算,得到结果见表1:
表1 不同批次聚戊烯醇含量测定结果
批次 | 聚戊烯醇百分含量(%) |
12345 | 85.5383.1482.7784..0182.82 |
结论:通过上述分析检测实验,按照本发明的方法制备得到的聚戊烯醇含量可达80%以上,提取物纯度高,充分说明本发明的工艺具有实际意义,利于制成制剂。
四.药理实施例
实验动物:健康小鼠,体重18-22g,雌雄各半。
瘤株:肉瘤S180,艾氏癌EC,肝癌Heps均由上海药物所引进,江苏省肿瘤研究所传代接种。
实验药物:生理盐水(北京乾露春科技有限公司实验室提供)
本发明各组制剂(北京乾露春科技有限公司实验室提供)
康莱特注射液(浙江康莱特药业有限公司)
实验方法:取健康、肿瘤生长旺盛的荷瘤小鼠,处死后取出瘤块,在匀浆器中加入生理盐水,制成肿瘤匀浆液,再以生理盐水1∶3稀释,然后取0.2ml注入小鼠左腋下皮下,24小时称重,口服制剂每日小鼠灌胃给药一次,注射剂每日小鼠尾静脉给药一次,连续给药8-10天。停药次日处死小鼠,称体重并细心剥离皮下瘤块,于EM50电子天平称取瘤重。
结果;
1.对小鼠移植性肿瘤S180的生长抑制作用
按上述实验方法进行试验,结果见表2:
表2 各组制剂对小鼠S180肿瘤生长抑制作用
组别 | 瘤体重量(g) | 抑瘤率% |
生理盐水市售康莱特注射液本发明软娇囊剂本发明滴丸本发明乳剂本发明口服液剂本发明注射剂 | 2.01451.02890.86740.86240.87230.87010.8611 | 48.92**56.94**#57.19**#56.70**#56.81**#57.25**# |
注:与生理盐水组比较**P<0.01,与阳性对照组比较#P<0.052.对小鼠移植性艾氏癌EC的抑制作用
按上述实验方法进行试验,结果见下表4。
表3 各组制剂对小鼠移植性艾氏癌EC的抑制作用
组别 | 瘤体重量(g) | 抑瘤率% |
生理盐水市售康莱特注射液本发明软娇囊剂本发明滴丸本发明乳剂本发明口服液剂本发明注射剂 | 1.49520.77440.76130.74970.75870.75490.7405 | 48.21**49.08**49.86**49.25**49.51**50.47** |
注:与生理盐水组比较**P<0.01,
3.对小鼠移植性肝癌Heps的抑制作用
表3 各组制剂对小鼠移植性肝癌Heps的抑制作用
组别 | 瘤体重量(g) | 抑瘤率% |
生理盐水市售康莱特注射液本发明软娇囊剂本发明滴丸本发明乳剂本发明口服液剂本发明注射剂 | 2.64251.60291.57871.56441.56931.56971.5331 | 39.34**40.25**40.80**40.61**40.60**41.98** |
注:与生理盐水组比较**P<0.01,
结论:通过以上药效实验表明,本发明的各组制剂对移植性肿瘤S180,EC和Heps都具有很好的抑制效果,效果都好于阳性对照组,特别对S180较敏感,说明本发明的银杏叶聚戊烯醇制剂具有较强的抗肿瘤作用。
五.制备实施例
实施例1
(1)取干燥银杏叶20kg,粉碎,放入提取器中,加石油醚(60-90℃)200kg,50℃浸提10小时,滤过,残渣再加100kg石油醚(60-90℃)提取二次,合并滤液。滤液加10%NaOH的乙醇溶液,水解8小时,静置分层,石油醚水洗后减压回收溶剂,得聚戊烯醇粗提物。
(2)将聚戊烯醇粗提取物置超临界萃取设备中,用超临界二氧化碳萃取除杂,在压力为30Mpa,温度45℃的超临界状态下抽提,并在30~60℃下逐级降压,除去脂溶性杂质,从萃取釜中放出得到萃余物,得聚戊烯醇119g。(聚戊烯醇含量为85.53%)。
(3)制剂处方为:
软胶囊处方:银杏叶聚戊烯醇40g,花生油60g,蜂蜡1g;
滴丸处方:银杏叶聚戊烯醇10g,聚乙二醇600012g
乳剂处方:银杏叶聚戊烯醇8g,吐温-20 2g,卵磷脂0.3g;
口服液处方:银杏叶聚戊烯醇8g,山梨醇0.08g,聚山梨酯-80 2.5g,单油
酸酯0.6g,橘子香精0.5g,黄原胶0.4g;
注射剂处方:聚戊烯醇8g,精制大豆油100g,卵磷脂6g,甘油25g;
(4)分别取处方量聚戊烯醇和辅料,制备成软胶囊1000粒、滴丸1000粒、乳剂1000ml、口服液1000ml和注射剂1000ml。
实施例2
(1)干燥银杏叶10kg,粉碎,放入提取器中,加石油醚(60-90℃)120kg,热回流提取4小时,滤过,残渣再加50kg石油醚(60-90℃)提取一次,合并滤液。滤液加20%KOH的甲醇溶液,水解4小时,静置分层,石油醚水洗后减压回收溶剂,得聚戊烯醇粗提物。
(2)将聚戊烯醇粗提取物置超临界萃取设备中,用超临界二氧化碳萃取除杂,在压力为20Mpa,温度40℃的超临界状态下抽提,并在30~60℃下逐级降压,除去脂溶性杂质,从萃取釜中放出得到萃余物,得聚戊烯醇60g。(聚戊烯醇含量为83.14%)。
(3)制剂处方为:
软胶囊处方:银杏叶聚戊烯醇20g,液体石蜡30g,蜂蜡0.5g;
滴丸处方:银杏叶聚戊烯醇5g,聚乙二醇4000 6g
乳剂处方:银杏叶聚戊烯醇4g,吐温-20 1g,卵磷脂0.16g;
口服液处方:银杏叶聚戊烯醇4g,山梨醇0.05g,聚山梨酯-80 1.2g,单油
酸酯0.3g,薄荷香精0.25g,黄原胶0.2g;
注射剂处方:聚戊烯醇4g,精制大豆油50g,卵磷脂2.5g,甘油28g;
(4)分别取处方量聚戊烯醇和辅料,制备成软胶囊1000粒、滴丸1000粒、乳剂1000ml、口服液1000ml和注射剂1000ml。
实施例3
(1)干燥银杏叶15kg,粉碎,放入提取器中,加正己烷150kg,60℃提取6小时,滤过,残渣再加90kg正己烷提取一次,合并滤液。滤液加10%KOH的乙醇溶液,水解8小时,静置分层,正己烷水洗后减压回收溶剂,得聚戊烯醇粗提物。
(2)将聚戊烯醇粗提取物置超临界萃取设备中,用超临界二氧化碳萃取除杂,在压力为10Mpa,温度30℃的超临界状态下抽提,并在30~60℃下逐级降压,除去脂溶性杂质,从萃取釜中放出得到萃余物,得聚戊烯醇90g。(聚戊烯醇含量为82.77%)。
(3)制剂处方为:
软胶囊剂处方:银杏叶聚戊烯醇50g,聚乙二醇75g,蜂蜡1.25g;
滴丸处方:银杏叶聚戊烯醇12.5g,聚乙二醇4000 15g
乳剂处方:银杏叶聚戊烯醇10g,吐温-20 2.5g,卵磷脂0.4g;
口服液剂处方:银杏叶聚戊烯醇10g,山梨醇0.1g,聚山梨酯-80 3.2g,单油酸酯0.75g,苹果香精0.625g,黄原胶0.5g;
注射剂处方:聚戊烯醇10g,精制大豆油100g,卵磷脂7.5g,甘油32g;
(4)分别取处方量聚戊烯醇和辅料,制备成软胶囊1000粒、滴丸1000粒、乳剂1000ml、口服液1000ml和注射剂1000ml。
实施例4
(1)取干燥银杏叶12kg,粉碎,放入提取器中,加石正己烷120kg,60℃循环回流提取8小时,滤过,合并滤液。滤液加15%NaOH的乙醇溶液,水解6小时静置分层,正己烷水洗后减压回收溶剂,得聚戊烯醇粗提物。
(2)将聚戊烯醇粗提取物置超临界萃取设备中,用超临界二氧化碳萃取除杂,在压力为20Mpa,温度60℃的超临界状态下抽提,并在30~60℃下逐级降压,除去脂溶性杂质,从萃取釜中放出得到萃余物,得聚戊烯醇72g。(聚戊烯醇含量为84.01%)。
(3)制剂处方为:
软胶囊剂处方:银杏叶聚戊烯醇30g,大豆油45g,蜂蜡1.0g;
滴丸处方:银杏叶聚戊烯醇7.5g,聚乙二醇4000 10g
乳剂处方:银杏叶聚戊烯醇5g,吐温-20 1.1g,卵磷脂0.2g;
口服液剂处方:银杏叶聚戊烯醇5g,山梨醇0.05g,聚山梨酯-80 1.5g,单油酸酯0.4,薄荷香精0.3g;
注射剂处方:聚戊烯醇5g,精制大豆油50g,卵磷脂3g,甘油15g
(4)分别取处方量聚戊烯醇和辅料,制备成软胶囊1000粒、滴丸1000粒、乳剂1000ml、口服液1000ml和注射剂1000ml。
实施例5
(1)干燥银杏叶20kg,粉碎,放入提取器中,加石油醚(60-90℃)200kg,50℃浸泡8小时,滤过,残渣再加120kg石油醚(60-90℃)提取二次,合并滤液。滤液加10%KOH的乙醇溶液,水解8小时,静置分层,石油醚水洗后减压回收溶剂,得聚戊烯醇粗提物。
(2)将聚戊烯醇粗提取物置超临界萃取设备中,用超临界二氧化碳萃取除杂,在压力为30Mpa,温度45℃的超临界状态下抽提,并在30~60℃下逐级降压,除去脂溶性杂质,从萃取釜中放出得到萃余物,得聚戊烯醇120g。(聚戊烯醇含量为82.82%)。
(3)制剂处方为:
软胶囊剂处方:银杏叶聚戊烯醇40g,菜油60g,蜂蜡1g;
滴丸处方:银杏叶聚戊烯醇10g,聚乙二醇4000 12g
乳剂处方:银杏叶聚戊烯醇8g,吐温-202g,卵磷脂0.4g;
口服液剂处方:银杏叶聚戊烯醇8g,山梨醇0.08g,聚山梨酯-80 2.5g,单
油酸酯0.5,橘子香精0.4g;注射剂处方:聚戊烯醇8g,精制大豆油90g,卵磷脂6g,甘油24g;
(4)分别取处方量聚戊烯醇和辅料,制备成软胶囊1000粒、滴丸1000粒、乳剂1000ml、口服液1000ml和注射剂1000ml。
Claims (7)
1.一种含银杏叶聚戊烯醇的药物组合物,其特征在于是由下述方法制备而成的:
(1)银杏叶,加入石油醚、正己烷中的一种分次进行提取,提取液过滤,合并滤液,滤液加10%-20%碱的醇溶液,水解4~8小时,静置分层,石油醚相或正己醇相水洗后减压回收溶剂,得聚戊烯醇粗提物。
(2)聚戊烯醇粗提取物置超临界萃取设备中,用超临界二氧化碳萃取除杂,在压力为10-30Mpa,温度30~60℃的超临界状态下抽提,并在30~60℃下逐级降压,除去脂溶性杂质,从萃取釜中放出得到萃余物,即为聚戊烯醇;聚戊烯醇的纯度不低于80%。
2.根据权利要求1所述的一种含银杏叶聚戊烯醇的药物组合物,其特征在于将其制成软胶囊、滴丸、乳剂、口服液或注射剂:其中:
(1)软胶囊组成为聚戊烯醇20-100重量份,药用辅料30-150重量份,其制备方法为:取聚戊烯醇,加辅料混匀后,过胶体磨,压制软胶囊,即得。
(2)滴丸组成为聚戊烯醇20-100重量份,药用辅料40-200重量份,其制备方法为:取辅料加热熔融后,加入聚戊烯醇,密闭并保温在80℃,滴入冷却的二甲基硅油中,收集滴丸,吸取表面的冷却剂,干燥,即得。
(3)乳剂组成为聚戊烯醇20-100重量份,药用辅料10-50重量份,其制备方法为取处方量辅料与聚戊烯醇,用组织捣碎机搅拌5分钟,加入适量水,立即搅拌5分钟,再加水至处方量搅拌5分钟,乳化温度70℃,即得。
(4)口服液组成为聚戊烯醇20-100重量份,药用辅料10-50重量份,其制备方法为:取聚戊烯醇、单油酸酯、黄原胶分散均匀,另取聚山梨酯-80加水溶解后,加入聚戊烯醇、单油酸酯、黄原胶分散液中,再加入山梨醇、香精,加水至全量,搅匀,灌装,即得。
(5)注射剂组成为聚戊烯醇20-100重量份,药用辅料160-800重量份,其制备方法为:取处方量卵磷脂和聚戊烯醇放入高速捣碎机内,加甘油及适量注射用水,在氮气流下做成均匀的磷脂分散液,分散液转入二步高压乳匀机内,再加入精制豆油,在氮气流下经两步乳化,冷却后,在氮气流下用垂熔玻砂漏斗滤过,灌装,灭菌,即得。
3.根据权利要求2的药物组合物,其中软胶囊的药用辅料是植物油、液体石蜡、聚乙二醇400、蜂蜡中的两种的混合物。
4.根据权利要求2的药物组合物,其中滴丸的药用辅料是聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一种。
5.根据权利要求2的药物组合物,其中乳剂的药用辅料是吐温-20和卵磷脂。
6.根据权利要求2的药物组合物,其中口服液的药用辅料是山梨醇、聚山梨酯-80、单油酸酯、香精、黄原胶的混合物。
7.根据权利要求2的药物组合物,其中注射剂的药用辅料为精制大豆油、卵磷脂、甘油的混合物。
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