CN1252791A - 芳基断－胆二烯衍生物 - Google Patents
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Abstract
提供了式(Ⅰ)的24－去甲－断－胆－5,7－二烯衍生物,其中A是单键或双键,B是基团CH2CH2、CH=CH或C≡C,T是基团CH2或CH2CH2,R1和R3是H或OH,C(R,R)是CH2或C=CH2,R2是CH3且R4是H,或者R2是H且R4是CH3,L是苯基且R5是OH或C(C1-4烷基)2OH,或者L－R5是5位被C(C1－4烷基)2OH取代的2－呋喃基,条件是当L是苯基,A是单键,B是C≡C,T是CH2,R1和R3各自是OH,C(R,R)是C=CH2,R2是CH3,R4是H且R5是C(CH3)2OH时,R5必须在邻位或对位。式(Ⅰ)化合物用于治疗或预防维生素D依赖性疾病,尤其是牛皮癣、基层细胞癌、角化作用疾病和角化病、白血病、骨质疏松、伴随肾衰竭的甲状旁腺功能亢进、移植排斥反应和移植物抗宿主病。
Description
本发明涉及新的断胆二烯(secocholadiene)，尤其是式(I)的24-去甲-断-胆-5，7-二烯衍生物其中A是单键或双键，B是基团CH2CH2、CH＝CH或C≡C，T是基团CH2或CH2CH2，R1和R3是H或OH，，C(R，R)是CH2或C＝CH2，R2是CH3且R4是H，或者R2是H且R4是CH3，L是苯基且R5是OH或C(C1-4烷基)2OH，或者L-R5是5位被C(C1-4烷基)2OH取代的2-呋喃基，条件是当L是苯基，A是单键，B是C≡C，T是CH2，R1和R3各自是OH，C(R，R)是C＝CH2，R2是CH3，R4是H且R5是C(CH3)2OH时，R5必须在邻位或对位。
本发明还涉及式I化合物的制备方法，含有式I化合物的药物组合物，以及式I化合物用于治疗维生素D依赖性疾病和用于制备治疗维生素D依赖性疾病的药物组合物的应用。
术语“维生素D依赖性疾病”是指通过给予具有维生素D活性的化合物，例如维生素D3或衍生物，尤其是其羟基化的衍生物(如骨化三醇或钙泊三醇)可治疗或预防的疾病。这类疾病的实例有过度增殖性皮肤疾病，例如牛皮癣、基层细胞癌、角化作用疾病和角化病；肿瘤疾病，如白血病；皮脂腺疾病，如痤疮和脂溢性皮炎；骨质疏松；伴随肾衰竭的甲状旁腺功能亢进；以及需调节免疫系统的疾病，如移植排斥反应和移植物抗宿主病。
优选的C1-4烷基是直链烷基，例如乙基、丙基，特别是甲基。
优选的式I化合物是下述化合物，a)其中R1是H或OH且R3是OH，和/或b)其中L是苯基，B是CH2CH2或C≡C，R1和R3是OH且R5是C(CH3)2OH，优选的是c)其中A是单键，B是C≡C且T是CH2，例如：
(7E)-(1R，3R，20R)-23-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基)-19，24-二去甲-9，10-断-胆-5，7-二烯-22-炔-1，3-二醇。
其它优选的化合物是：
(7E)-(1R，3R)-23-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基)-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7-二烯-1，3-二醇，
(7E)-(1R，3R)-23-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基)-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7-二烯-22-炔-1，3-二醇，
(7E)-(1R，3R)-23-[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基)-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7-二烯-1，3-二醇，
(5Z，7E)-(1S，3R，20R)-23-[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基)-24-去甲-9，10-断-胆-5，7，10(19)-三烯-22-炔-1，3-二醇，
(5Z，7E)-(1S，3R，20R)-23-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基)-24-去甲-9，10-断-胆-5，7，10(19)-三烯-22-炔-1，3-二醇，
(7E)-(1R，3R，20S)-23-[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基)-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7-二烯-1，3-二醇，
(7E)-(1R，3R)-23-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基)-D-高(homo)-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7，17-三烯-22-炔-1，3-二醇，
(5Z，7E)-(1S，3R，21R)-23-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基)-D-高-24-去甲-9，10-断-胆-5，7，10(19)-三烯-22-炔-1，3-二醇。
其它优选的化合物是那些其中L是2-呋喃基，A是单键，B是C≡C，T是CH2，R2是CH3且R4是H的化合物，例如
(7E)-(1R，3R)-23-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-呋喃-2-基)-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7-二烯-22-炔-1，3-二醇。
式I化合物可通过使含于式II化合物中的甲硅烷基-保护基开裂而获得，其中A、B、L、T、R、R2和R4如上所述，R10和R30是H或OSi(CH3)2-叔丁基且R50是OSi(CH3)3、OSi(CH3)2-叔丁基或C(C1-4烷基)2OSi(CH3)3。
上文的式II中间体和那些式IV、IVa和V化合物都是新化合物，因此它们是本发明的另一个目的。
开裂反应可通过四丁基氟化铵(TBAF)在溶剂，如THF中进行。
式II化合物可通过将式III的膦基氧化物(phosphinoxyde)
与式IV的酮
偶联获得。
该偶联反应可通过将膦基氧化物的THF溶液与丁基锂反应，然后与式IV的酮在-78℃下反应进行。
其中R50是C(C1-4烷基)2OSi(CH3)3的酮IV可通过式V的二醇的氧化反应，然后甲硅烷基化获得，
式V中，R5是C(C1-4烷基)2OH。
该氧化反应的产物是式IVa的羟基-酮
该氧化反应可用重铬酸吡啶鎓(PDC)在DMF或二氯甲烷中进行。甲硅烷基化反应可通过酮中间体与1-三甲基甲硅烷基咪唑在THF或二氯甲烷中于0℃下反应进行，该反应也可采用与咪唑和三甲基甲硅烷基氯的混合物进行。
其中R50是OSi(CH3)3或OSi(CH3)2-叔丁基的酮IV可通过将式V的醇-酚(其中R5是OH)进行甲硅烷基化，然后氧化获得。
酚羟基的甲硅烷基化可用叔丁基二甲基甲硅烷基氯和咪唑在DMF或二氯甲烷中进行。氧化反应可用PDC在DMF进行。
其中R5是C(C1-4烷基)2OH的二醇V可通过将式VI的醇-酯与甲基氯化镁在THF中于0℃下反应获得。
其中L是苯基，R5是OH且B是C≡C或CH＝CH的醇-酚V可通过将式VII或VIII的醇或与碘代苯酚在钯催化剂和碘化铜(I)的存在下在哌啶或2，2，6，6-四甲基哌啶中进行偶联反应获得。
同样，其中B是C≡C或CH＝CH的式VI醇-酯可通过式VII或VIII的醇溶液与式Hal-L-COOEt的卤化物，如碘苯甲酸乙酯，在二(三苯膦)二氯化钯(II)和碘化铜(I)的存在下反应获得。
其中B是CH2CH2的醇-酯VI可通过催化氢化(如用Pd/C在乙醇中)其中B是C≡C的相应的醇-酯VI获得。
化合物VIII可由化合物VII通过在甲苯中与三丁基氢化锡和偶氮二异丁腈反应获得。
式VII化合物可通过将相应的式IX化合物进行脱保护反应获得，如在THF中用氢氟酸或干燥的TBAF进行。
式IX化合物可与式Hal-L-COOEt的卤化物，如2-溴代呋喃-5-基羧酸乙酯在二(三苯膦)二氯化钯(II)和碘化铜(I)的存在下反应。将所得的酯脱保护，如在THF中用氢氟酸脱保护，得到相应的式VI的醇酯。
式IX化合物可由式X化合物在THF中于-78℃下与丁基锂反应获得。
式X化合物可由式XI的醛
与四溴甲烷在二氯甲烷中在三苯膦的存在下于-20℃下反应获得。
式XI的醛可通过例如将式XII的醇
在二氯甲烷中用催化量的四丙基过钌酸铵(TPAP)在分子筛的存在下并使用N-甲基吗啉氧化物为共氧化剂氧化获得，或者用草酰氯、DMSO和三乙胺在二氯甲烷中氧化获得。
非天然构型的醚-醇XII(R2＝H，R4＝CH3)可通过将相应的天然构型的醛XI用1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)在THF中差向异构化，然后用硼氢化钠还原，再经色谱分离所需醇XII而得到。
其中T是CH2CH2的式XII化合物可按照欧洲专利申请95117037.2(RAN 4212/67)的描述制备，如下面的反应方案1所示：
按照反应方案1，将化合物(1)[合成(Synthesis)957(1993)]还原得到平伏(equatorial)醇(2)，其通过硫代氨基甲酸酯(3)转化为(4)。化合物(4)可硼氢化得到(5)。使用氯铬酸吡啶鎓或TPAP氧化该醇并用叔丁醇钾平衡，得到(6)，将其还原得到化合物(7)。将(7)乙酰化并开裂叔丁醚官能团得到(8)，将(8)氧化并脱酰基，得到酮醇(9)。为构建维生素D3侧链，将(9)的醇基团适当保护，如用甲硅烷基醚保护基Z，优选叔丁基二甲基甲硅烷基保护基，得到(10)。
酮(10)通过维悌希反应转化为化合物(11)，然后通过烯与多聚甲醛和二甲基氯化铝反应，或与多聚甲醛和BF3·Et2O反应获得(12)。催化氢化(12)得到(13)。
反应方案1
式III的膦基氧化物是已知的或可采用与已知化合物类似的方法获得。因此，其中C(R，R)是CH2的那些化合物可按照如下反应方案(2)所示制备：
反应方案2
按照反应方案2，酮XIII通过Peterson反应转化为酯XIV，再经还原获得醇XV。XV在二甲硫的存在下与N-氯代琥珀酰亚胺反应得到氯化物XVI。将XVI与二苯基膦-锂反应并用5％H2O2的乙酸乙酯溶液进行处理，得到膦基氧化物III’。
下列实施例将详细说明式I化合物的制备。
在下面的实施例1-26中，通过开裂式II化合物中的甲硅烷基保护基来获得式I化合物：
实施例1
由(7E，22E)-(1R，3R)-1，3-二(叔丁基二甲基硅烷氧基)-23-[4-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-苯基)-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7，22-三烯制备(7E，22E)-(1R，3R)-23-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基)-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7，22-三烯-1，3-二醇。MS：(M)+464IR：cm-1 3432；2931；2878；1452；1371；1257；1214；1169；1134；1094；1050；967；863；813.
实施例2
由(7E，22E)-(1R，3R)-1，3-二(叔丁基二甲基硅烷氧基)-23-[2-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-苯基)-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7，22-三烯制备(7E，22E)-(1R，3R)-23-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基)-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7，22-三烯-1，3-二醇。MS：(M)+464IR：cm-1 3424；2947；2870；1621；1444；1371；1048；974；757.
实施例3
由(7E，22E)-(1R，3R)-1，3-二(叔丁基二甲基硅烷氧基)-23-[3-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-苯基)-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7，22-三烯制备(7E，22E)-(1R，3R)-23-(3-羟基-苯基)-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7，22-三烯-1，3-二醇。MS：(M)+422IR：cm-1 3419；3042；2947；2869；1613；1585；1451；1375；1286；1260；1229；1156；1044；970；777.
实施例4
由(7E，22E)-(1R，3R)-1，3-二(叔丁基二甲基硅烷氧基)-23-[3-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-苯基)-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7，22-三烯制备(7E，22E)-(1R，3R)-23-[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基)-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7，22-三烯-1，3-二醇。MS：(M)+464IR：cm-1 3431；2947；2871；1627；1050；970；702.
实施例5
由(7E)-(1R，3R)-1，3-二(叔丁基二甲基硅烷氧基)-23-[2-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-苯基]-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7-二烯制备(7E)-(1R，3R)-23-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7-二烯-1，3-二醇。MS：(M)+466IR：cm-1 3422；2944；2871；1619；1442；1376；1047；761
实施例6
由(7E)-(1R，3R)-1，3-二(叔丁基二甲基硅烷氧基)-23-[2-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-苯基]-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7-二烯-22-炔制备(7E)-(1R，3R)-23-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7-二烯-22-炔-1，3-二醇。MS：(M)+462IR：cm-1 3415；1931；2872；1623；1441；1362；1046；759.
实施例7
由(7E)-(1R， 3R)-1，3-二(叔丁基二甲基硅烷氧基)-23-[3-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-苯基]-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7-二烯制备(7E)-(1R，3R)-23-[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7-二烯-1，3-二醇。MS：(M)+466IR：cm-1 3409；2944；2870；1620；1442；1376；1048；793；709.
实施例8
由(7E)-(1R，3R)-1，3-二(叔丁基二甲基硅烷氧基)-23-[3-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-苯基]-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7-二烯-22-炔制备(7E)-(1R，3R)-23-[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7-二烯-22-炔-1，3-二醇。MS：(M)+462IR：cm-1 3410；2931；2872；1619；1451；1415；1366；1309；1272；1217；1174；1142；1081；1047；975；795；700.
实施例9
由(7E)-(1R，3R)-1，3-二(叔丁基二甲基硅烷氧基)-23-[4-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-苯基]-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7-二烯制备(7E)-(1R，3R)-23-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7-二烯-1，3-二醇。MS：(M)+466IR：cm-1 3396；2944；2870；1617；1511；1450；1409；1376；1258；1215；1170；1145；1118；1048；976；954；863；813.
实施例10
由(7E)-(1R，3R)-1，3-二(叔丁基二甲基硅烷氧基)-23-[4-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-苯基]-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7-二烯-22-炔制备(7E)-(1R，3R)-23-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7-二烯-22-炔-1，3-二醇。MS：(M)+462IR：cm-1 3422；2966；2931；2872；2238；1619；1503；1451；1365；1308；1255；1217；1172；1142；1110；1092；1047；958；862；836.
实施例11
由(7E)-(1R，3R)-1，3-二(叔丁基二甲基硅烷氧基)-23-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-苯基]-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7-二烯-22-炔制备(7E)-(1R，3R)-23-[3-羟基-苯基]-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7-二烯-22-炔-1，3-二醇。MS：(M)+420IR：cm-1 3345；2931；2873；2226；1578；1445；1347；1286；1183；1079；1042；977；871；782；692.
实施例12
由(7E)-(1R，3R)-1，3-二(叔丁基二甲基硅烷氧基)-23-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-苯基-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7-二烯制备(7E)-(1R，3R)-23-[3-羟基-苯基]-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7-二烯-1，3-二醇。MS：(M)+424IR：cm-1 3434；2945；2870；1591；1454；1376；1272；1234；1155；1045；975；781；695
实施例13
由(7E)-(1R，3R)-1，3-二(叔丁基二甲基硅烷氧基)-23-[4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-苯基]-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7-二烯-22-炔制备(7E)-(1R，3R)-23-[4-羟基-苯基]-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7-二烯-22-炔-1，3-二醇。MS：(M)+420IR：cm-1：3429；2932；2872；1609；1511；1263；1218；1044；832.
实施例14
由(5Z，7E)-(1S，3R，20R)-1，3-二(叔丁基二甲基硅烷氧基)-23-[3-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-苯基]-24-去甲-9，10-断-胆-5，7，10(19)-三烯-22-炔制备(5Z，7E)-(1S，3R，20R)-23-[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-24-去甲-9，10-断-胆-5，7，10(19)-三烯-22-炔-1，3-二醇。MS：(M)+474IR：cm-1：3428；2931；2872；2218；1635；1053；897；796；700.
实施例15
由(7E)-(1R，3R，20R)-1，3-二(叔丁基二甲基硅烷氧基)-23-[3-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-苯基]-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7-二烯-22-炔制备(7E)-(1R，3R，20R)-23-[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7-二烯-22-炔-1，3-二醇。MS：(M)+462IR：cm-1：3413；2930；2873；2230；1620；1487；1047；866；801；703.
实施例16由(5Z，7E)-(1S，3R，20R)-1，3-二(叔丁基二甲基硅烷氧基)-23-[2-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-苯基]-24-去甲-9，10-断-胆-5，7，10(19)-三烯-22-炔制备(5Z，7E)-(1S，3R，20R)-23-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-24-去甲-9，10-断-胆-5，7，10(19)-三烯-22-炔-1，3-二醇。MS：(M)+474IR：cm-1：3422；2930；2872；1634；1477；1442；1364；1173；1053；954；914；859；759.
实施例17
由(7E)-(1R，3R，20R)-1，3-二(叔丁基二甲基硅烷氧基)-23-[2-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-苯基]-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7-二烯-22-炔制备(7E)-(1R，3R，20R)-23-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7-二烯-22-炔-1，3-二醇。MS：(M)+462IR：cm-13417；2930；2872；1620；1445；1363；1307；1230；1173；1119；1046；976；953；858；759.
实施例18
由(5Z，7E)-(1S，3R，20S)-1，3-二(叔丁基二甲基硅烷氧基)-23-[3-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-苯基]-24-去甲-9，10-断-胆-5，7，10(19)-三烯制备(5Z，7E)-(1S，3R，20S)-23-[3-(-1羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-24-去甲-9，10-断-胆-5，7，10(19)-三烯-1，3-二醇。MS：(M)+478IR：cm-13425；2930；2871；1632；1380；1055；957；899；708.
实施例19
由(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-二(叔丁基二甲基硅烷氧基)-23-[3-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-苯基]-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7-二烯制备(7E)-(1R，3R，20S)-23-[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7-二烯-1，3-二醇。MS：(M)+466IR：cm-13414；2933；2871；1616；1490；1450；1376；1175；1082；1047；978；959；798；708.
实施例20
由(5Z，7E)-(1S，3R，20R)-1，3-二(叔丁基二甲基硅烷氧基)-23-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-苯基]-24-去甲-9，10-断-胆-5，7，10(19)-三烯-22-炔制备(5Z，7E)-(1S，3R，20R)-23-[3-羟基-苯基]-24-去甲-9，10-断-胆-5，7，10(19)-三烯-22-炔-1，3-二醇。MS：(M)+432IR：cm-13415；2945；2872；2232；1612；1595；1579；1446；1286；1189；1051；782；688.
实施例21
由(7E)-(1R，3R，20R)-1，3-二(叔丁基二甲基硅烷氧基)-23-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-苯基]-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7-二烯-22-炔制备(7E)-(1R，3R，20R)-23-[3-羟基-苯基]-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7-二烯-22-炔-1，3-二醇。MS：(M)+420IR：cm-1 3422；2932；2873；2240；1611；1594；1579；1448；1287；1184；1044；872；788；691.
实施例22
由(5Z，7E，22E)-(1S，3R，20S)-1，3-二(叔丁基二甲基硅烷氧基)-23-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-苯基]-24-去甲-9，10-断-胆-5，7，10(19)，22-四烯制备(5Z，7E，22E)-(1S，3R，20S)-23-[3-(羟基-苯基]-24-去甲-9，10-断-胆-5，7，10(19)，22-四烯-1，3-二醇。MS：(M)+434IR：cm-13432；2950；2869；1612；1586；1451；1282；1258；1153；1052；970；957；870；773；688.
实施例23
由(7E，22E)-(1R，3R，20S)-1，3-二(叔丁基二甲基硅烷氧基)-23-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-苯基]-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7，22-三烯制备(7E，22E)-(1R，3R，20S)-23-[3-羟基-苯基]-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7，22-三烯-1，3-二醇。MS：(M)+422IR：cm-1 3422；2953；2929；2869；1613；1585；1451；1374；1284；1155；1079；1044；972；870；972；777；691.
实施例24
由(7E)-(1R，3R)-1，3-二(叔丁基二甲基硅烷氧基)-23-[5-(1-三甲基硅烷氧基-1-甲基-乙基)-呋喃-2-基]-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7，10(19)-三烯-22-炔-1，3-二醇制备(7E)-(1R，3R)-23-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-呋喃-2-基]-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7-二烯-22-炔-1，3-二醇。MS：(M)+452IR：cm-1 3345；2954；2922；2855；2240；1617；1534；1456；1377；1366；1305；1262；1200；1189；1169；1149；1119；1080；1047；1024；9781 963；940；789.
实施例25
由(5Z，7E)-(1S，3R)-1，3-二(叔丁基二甲基硅烷氧基)-23-[5-(1-三甲基硅烷氧基-1-甲基-乙基)-呋喃-2-基]-19-去甲-9，10-断-胆-5，7，10(19)-三烯-22-炔-1，3-二醇制备(5Z，7E)-(1S，3R)-23-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-呋喃-2-基]-24-去甲-9，10-断-胆-5，7，10(19)-三烯-22-炔-1，3-二醇。MS：(M)+464IR：cm-1 3360；2934；2880；1538；1453；1380；1366；1309；1264；1203；1183；1170；1148；1121；1052；1023；966；899；847；791.
实施例26
由(5Z，7E)-(3S)-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-23-[5-(1-三甲基硅烷氧基-1-甲基-乙基)-呋喃-2-基]-19-去甲-9，10-断-胆-5，7，10(19)-三烯-22-炔-3-醇制备(5Z，7E)-(3S)-23-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-呋喃-2-基]-24-去甲-9，10-断-胆-5，7，10(19)-三烯-22-炔-3-醇。MS：(M)+448IR：cm-1 3360；2940；2880；1540；1443；1380；1367；1267；12003；1172；1150；1122；1052；1028；968；947；898；870；848；791.
典型的是将式II的产物，(5Z，7E)-(1S，3R，20R)-1，3-二(叔丁基二甲基硅烷氧基)-23-[2-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-苯基]-24-去甲-9，10-断-胆-5，7，10(19)-三烯-22-炔溶于TBAF(四丁基氟化铵)的1摩尔THF溶液(2ml；2mmol；10当量)中并于室温搅拌过夜。然后将该反应混合物倾入冷却的盐水中，用乙酸乙酯萃取两次，用盐水洗涤两次，经无水硫酸钠干燥并除去溶剂。快速色谱(洗脱剂：己烷/异丙醇73/27)获得上述实施例16的无色泡沫体产物，(5Z，7E)-(1S，3R，20R)-23-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-24-去甲-9，10-断-胆-5，7，10(19)-三烯-22-炔-1，3-二醇(71mg，产率73％)。A)由式III和IV化合物获得下列式II化合物：
实施例1A
由(E)-(1R，3R，7aR)-7a-甲基-1-[(R)-1-甲基-3-[4-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-苯基]-丙-2-烯基]-八氢-茚-4-酮制备(7E，22E)-(1R，3R)-1，3-二(叔丁基二甲基硅烷氧基)-23-[4-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-苯基]-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7，22-三烯。MS：(M)+765IR：cm-1 4331；2955；2886；2856；1616；1468；1361；1253；1174；1093；1048；917；837；775.
实施例2A
由(E)-(1R，3R，7aR)-7a-甲基-1-[(R)-1-甲基-3-[2-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-苯基]-烯丙基]-八氢-茚-4-酮制备(7E，22E)-(1R，3R)-1，3-二(叔丁基二甲基硅烷氧基)-23-[2-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-苯基]-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7，22-三烯。MS：(M)+765IR：cm-1 3058；2953；2885；2856；1612；1468；1379；1361；1252；1212；1158；1085；1026；960；918；836；776；697；669.
实施例3A
由(E)-(1R，3R，7aR)-7a-甲基-1-[(R)-1-甲基-3-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-苯基]-烯丙基]-八氢-茚-4-酮制备(7E，22E)-(1R，3R)-1，3-二(叔丁基二甲基硅烷氧基)-23-[4-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-苯基]-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7，22-三烯。MS：(M)+765IR：cm-1 2954；2931；2886；2857；1598；1577；1471；1440；1360；1281；1253；1155；1087；1051；1036；1003；963；922；836；777；692.
实施例4A
由(E)-(1R，3R，7aR)-7a-甲基-1-[(R)-1-甲基-3-[3-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-苯基]-烯丙基]-八氢-茚-4-酮制备(7E，22E)-(1R，3R)-1，3-二(叔丁基二甲基硅烷氧基)-23-[3-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-苯基]-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7，22-三烯。MS：(M-tBu-Si-OH)+632IR：cm-1 2954；2887；2856；1602；1467；1361；1252；1172；1086；1048；963；922；903；878；837；775；701.
实施例5A
由[1R，3R，7aR]-7a-甲基-1-[(S)-1-甲基-3-[2-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-苯基]-丙烯基]-八氢-茚-4-酮制备(7E)-(1R，3R)-1，3-二(叔丁基二甲基硅烷氧基)-23-[2-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-苯基]-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7-二烯。MS：(M)+767IR：cm-1 2952；2856；1620；1468；1378；1358；1251；1158；1086；1026；837；775；752.
实施例6A
由(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(S)-1-甲基-3-[2-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-苯基]-丙-2-炔基]-八氢-茚-4-酮制备(7E)-(1R，3R)-1，3-二(叔丁基二甲基硅烷氧基)-23-[2-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-苯基]-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7-二烯-22-炔。MS：(M)+762IR：cm-1 2953；2930；2884；2857；1621；1470；1359；1252；1080；1048；836；775；758.
实施例7A
由(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(R)-1-甲基-3-[3-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-苯基]-丙烯基]-八氢-茚-4-酮制备(7E)-(1R，3R)-1，3-二(叔丁基二甲基硅烷氧基)-23-[3-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-苯基]-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7-二烯。MS：(M)+767IR：cm-1 2953；2929；2885；2856；1600；1467；1372；1355；1248；1086；1028；837；767.
实施例8A
由(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(S)-1-甲基-3-[3-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-苯基]-丙-2-炔基]-八氢-茚-4-酮制备(7E)-(1R，3R)-1，3-二(叔丁基二甲基硅烷氧基)-23-[3-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-苯基]-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7-二烯-22-炔。MS：(M)+763IR：cm-1 2953；2929；2884；2855；1470；1358；1252；1084；1046；835；774；696.
实施例9A
由(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(R)-1-甲基-3-[4-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-苯基]-丙烯基]-八氢-茚-4-酮制备(7E)-(1R，3R)-1，3-二(叔丁基二甲基硅烷氧基)-23-[4-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-苯基]-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7-二烯。MS：(M)+767IR：cm-1 2953；2884；2856；1620；1380；1861；1252；1172；1086；1030；917；836；775.
实施例10A
由(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(S)-1-甲基-3-[4-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-苯基]-丙-2-炔基]-八氢-茚-4-酮制备(7E)-(1R，3R)-1，3-二(叔丁基二甲基硅烷氧基)-23-[4-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-苯基]-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7-二烯-22-炔。MS：(M)+763IR：cm-1 2954；2931；2885；2857；1620；1502；1467；1377；1359；1253；1173；1091；1046；96 1；916；836；775.
实施例11A
由(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(R)-3-[4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-甲基-苯基]-丙烯基]-八氢-茚-4-酮制备(7E)-(1R，3R)-1，3-二(叔丁基二甲基硅烷氧基)-23-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-苯基]-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7-二烯-22-炔。MS：(M-H)+762IR：cm-1 2954；2930；2885；2857；1596；1574；14751 1426；1360；1289；1254；1195；1086；1025；939；878；837；777；687.
实施例12A
由(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(R)-3-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-甲基-苯基]-丙基]-八氢-茚-4-酮制备(7E)-(1R，3R)-1，3-二(叔丁基二甲基硅烷氧基)-23-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-苯基]-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7-二烯。MS：(M)+767IR：cm-1 2952；2930；2885；2857；1604；1583；1468；1441；1376；1360；1253；1156；1086；1050；1026；1004；960；922；837；777；696；664.
实施例13A
由(1R，3aR，7aR)-1-[(S)-3-[4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-甲基-苯基]-丙炔基]-7a-甲基-八氢-茚-4-酮制备(7E)-(1 R，3R)-1，3-二(叔丁基二甲基硅烷氧基)-23-[4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-苯基]-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7-二烯-22-炔。MS：(M)+763IR：cm-1 2956；2930；2886；2857；1602；1507；1469；1360；1255；1089；1051；1026；915；837；805；777.
实施例14A
由(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(R)-1-甲基-3-[3-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-苯基]-丙-2-炔基]-八氢-茚-4-酮制备(5Z，7E)-(1S，3R，20R)-1，3-二(叔丁基二甲基硅烷氧基)-23-[3-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-苯基]-24-去二甲-9，10-断-胆-5，7，10(19)-三烯-22-炔。MS：(M)+774.7IR：cm-1 2954；2930；2885；2857；1652；1602；1468；1377；1361；1317；1253；1223；1177；1084；1043；1006；909；885；836；775；701.
实施例15A
由(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(R)-1-甲基-3-[3-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-苯基]-丙-2-炔基]-八氢-茚-4-酮制备(7E)-(1R，3R，20R)-1，3-二(叔丁基二甲基硅烷氧基)-23-[3-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-苯基]-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7-二烯-22-炔。MS：(M)+762.6IR：cm-1 2953；2929；2885；2856；2241；1625；1602；1468；1378；1360；1252；1221；1176；1086；1048；961；902；836；800；774；699.
实施例16A
由(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(R)-1-甲基-3-[2-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-苯基]-丙-2-炔基]-八氢-茚-4-酮制备(5Z，7E)-(1S，3R，20R)-1，3-二(叔丁基二甲基硅烷氧基)-23-[2-(1甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-苯基]-24-去二甲-9，10-断-胆-5，7，10(19)-三烯-22-炔。MS：(M)+774.5IR：cm-1 2953；2930；2886；2857；1645；1470；1440；1376；1360；1253；1176；1078；1045；1006；909；879；835；777；702；683.
实施例17A
由(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(R)-1-甲基-3-[2-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-苯基]-丙-2-炔基]-八氢-茚-4-酮制备(7E)-(1R，3R，20R)-1，3-二(叔丁基二甲基硅烷氧基)-23-[2-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-苯基]-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7-二烯-22-炔。MS：(M)+762.6IR：cm-1 2954；2930；2857；1620；1470；1359；1252；1175；1085；1048；960；908；836；776；757；698；667.
实施例18A
由(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(S)-1-甲基-3-[3-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-苯基]-丙基]-八氢-茚-4-酮制备(5Z，7E)-(1S，3R，20R)-1，3-二(叔丁基二甲基硅烷氧基)-23-[3-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-苯基]-24-去二甲-9，10-断-胆-5，7，10(19)-三烯。MS：(M)+778.7IR：cm-1 2954；2930；2884；2856；1645；1603；1468；1459；1377；1360；1252；1175；1085；1043；909；875；837；775；706.
实施例19A
由(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(S)-1-甲基-3-[3-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-苯基]-丙基]-八氢-茚-4-酮制备(7E)-(1R，3R，20R)-1，3-二(叔丁基二甲基硅烷氧基)-23-[3-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-苯基]-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7-二烯。MS：(M)+766.7IR：cm-1 2953；2929；2885；2856；1602；1468；1462；1379；1358；1252；1177；1087；1048；1030；962；922；837；775；706.
实施例20A
由(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(R)-1-甲基-3-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-苯基]-丙-2-炔基]-八氢-茚-4-酮制备(5Z，7E)-(1S，3R，20R)-1，3-二(叔丁基二甲基硅烷氧基)-23-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-苯基]-24-去甲-9，10-断-胆-5，7，10(19)-三烯-22-炔。MS：(M)+774.7IR：cm-1 2954；2930；2885；2857；1596；1574；1475；1424；1360；1288；1254；1198；1087；1050；1027；1004；980；960；941；904；878；836；777；687.
实施例21A
由(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(R)-1-甲基-3-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-苯基]-丙-2-炔基]-八氢-茚-4-酮制备(7E)-(1R，3R，20R)-1，3-二(叔丁基二甲基硅烷氧基)-23-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-苯基]-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7-二烯-22-炔。MS：(M)+762.6IR：cm-1 2954；2931；2885；2857；1596；1574；1475；1424；1376；1360；1289；1254；1198；1156；1086；1051；1027；1004；981；961；942；905；878；836；778；688；664.
实施例22A
由E-(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(S)-1-甲基-3-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-苯基]-烯丙基]-八氢-茚-4-酮制备(5Z，7E，22E)-(1S，3R，20S)-1，3-二(叔丁基二甲基硅烷氧基)-23-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-苯基]-24-去甲-9，10-断-胆-5，7，10(19)，22-四烯。MS：(M)+776.5IR：cm-1 2955；2930；2888；2857；1599；1577；1470；1438；1362；1280；1254；1158；1081；989；909；835；777；687.
实施例23A
由E-(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(S)-1-甲基-3-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-苯基]-烯丙基]-八氢-茚-4-酮制备(7E，22E)-(1R，3R，20S)-1，3-二(叔丁基二甲基硅烷氧基)-23-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-苯基]-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7，22-三烯。
实施例24A
由(1R，3R，7aR)-7a-甲基-1-[(S)-1-甲基-3-[5-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-呋喃-2-基]-丙-2-炔基]-八氢-茚-4-酮制备(7E)-(1R，3R)-1，3-二(叔丁基二甲基硅烷氧基)-23-[5-(1-三甲基硅烷氧基-1-甲基-乙基)-呋喃-2-基]-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7-二烯-22-炔-1，3-二醇。MS：(M)+753.7IR：cm-1 2994；2929；2885；2856；1472；1463；1449；1434；1379；1361；1251；1185；1162；1088；1051；1023；1006；960；899；875；837；774.
实施例25A
由(1R，3R，7aR)-7a-甲基-1-[(S)-1-甲基-3-[5-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-呋喃-2-基]-丙-2-炔基]-八氢-茚-4-酮制备(5Z，7E)-(1S，3R)-1，3-二(叔丁基二甲基硅烷氧基)-23-[5-(1-三甲基硅烷氧基-1-甲基-乙基)-呋喃-2-基]-19-去甲-9，10-断-胆-5，7，10(19)-三烯-22-炔-1，3-二醇。MS：(M)+764.7
实施例26A
由(1R，3R，7aR)-7a-甲基-1-[(S)-1-甲基-3-[5-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-呋喃-2-基]-丙-2-炔基]-八氢-茚-4-酮制备(5Z，7E)-(3R)，3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-23-[5-(1-三甲基硅烷氧基-1-甲基-乙基)-呋喃-2-基]-19-去甲-9，10-断-胆-5，7，10(19)-三烯-22-炔-3-醇。MS：(M)+634.5
典型的是将式III的产物，(3R，5R)-[2-[3，5-二(叔丁基二甲基硅烷氧基)-亚环己基]-乙基]-二苯基膦氧化物(四面体通讯(Tetrahedron Lett.)1991，32，7666)(399mg；0.698mmol)溶于无水THF(3ml)。于-78℃下缓慢地加入丁基锂(1.6M己烷溶液，0.530ml；0.848mmol)。该反应混合物变为深红色并搅拌30分钟。然后缓慢加入化合物(E)-(1R，3R，7aR)-7a-甲基-1-[(R)-1-甲基-3-[4-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-苯基]-丙-2-烯基]-八氢-茚-4-酮(144mg；0.349mmol)。于-78℃ 1小时后，使反应混合物缓慢地升至室温。然后该反应混合物倾入冷却的盐水中，用乙醚萃取两次，用盐水洗涤两次，经无水硫酸钠干燥并除去溶剂。经快速色谱(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯95/5)，获得上述实施例1A的无色泡沫状式II化合物，(7E，22E)-(1R，3R)-1，3-二(叔丁基二甲基硅烷氧基)-23-[4-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-苯基]-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7，22-三烯(228mg；产率85％)。
为制备A环带有亚甲基的式II化合物，使用(3S，5R)-[2-[3，5-二(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-亚甲基-亚环己基]-乙基]-二苯基膦氧化物代替上面使用的膦氧化物。B)由式V化合物获得下面的式IV化合物：
实施例1B
由(E)-(1R，3aR，4S，7aR)-1-[(R)-1-甲基-3-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基-丙烯基]-7a-甲基-八氢-茚-4-醇制备(E)-(1R，3R，7aR)-7a-甲基-1-[(R)-1-甲基-3-[4-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-苯基]-丙-2-烯基]-八氢-茚-4-酮。MS：(M)+412IR：cm-1 2959；2874；1714；1507；1458；1379；1254；1173；1098；1039；969；912；840；755.
实施例2B
由(E)-(1R，3aR，4S，7aR)-1-[(R)-1-甲基-3-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基-丙烯基]-7a-甲基-八氢-茚-4-醇制备(E)-(1R，3R，7aR)-7a-甲基-1-[(R)-1-甲基-3-[2-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-苯基-烯丙基]-八氢-茚-4-酮。MS：(M)+412IR：cm-1 2958；2873；1714；1457；1380；1248；1158；1025；913；838；757.
实施例3B
由(E)-(1R，3aR，4S，7aR)-1-[(R)-3-[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基-丙烯基]-7a-甲基-八氢-茚-4-醇制备(E)-(1R，3R，7aR)-7a-甲基-1-[(R)-1-甲基-3-[3-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-苯基-烯丙基]-八氢-茚-4-酮。MS：(M)+412IR：cm-1 2959；2874；1714；1500；1458；1379；1251；1175；1085；1039；968；878；841；790；754；703.
实施例4B
由(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(S)-1-甲基-3-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基-丙烯基]-八氢-茚-4-醇制备(1R，3R，7aR)-7a-甲基-1-[(S)-1-甲基-3-[2-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-苯基-丙烯基]-八氢-茚-4-酮。MS：(M-CH3)+399IR：cm-1 2958；2875；1715；1465；1445；1380；1248；1159；1026；912；839；757.
实施例5B
由(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(R)-1-甲基-3-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基-丙炔基]-八氢-茚-4-醇制备(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(S)-1-甲基-3-[2-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-苯基-丙-2-炔基]-八氢-茚-4-酮。MS：(M)+410IR：cm-1 2964；2876；1715；1476；1455；1379；1249；1176；1073；1044；910；841；759.
实施例6B
由(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(S)-1-甲基-3-[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基-丙烯基]-八氢-茚-4-醇制备(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(R)-1-甲基-3-[3-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-苯基-丙烯基]-八氢-茚-4-酮。MS：(M+H)+415IR：cm-1 2958；2874；1715；1607；1458；1380；1251；1175；1088；1037；840；796；755；707.
实施例7B
由(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(R)-1-甲基-3-[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基-丙炔基]-八氢-茚-4-醇制备(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(S)-1-甲基-3-[3-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-苯基-丙-2-炔基]-八氢-茚-4-酮。MS：(M)+410IR：cm-1 2963；2876；1715；1598；1470；1455；1380；1307；1250；1176；1083；1040；904；841；796；755；701.
实施例8B
由(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(S)-1-甲基-3-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基-丙烯基]-八氢-茚-4-醇制备(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-(R)-1-甲基-3-[4-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-苯基-丙烯基]-八氢-茚-4-酮。MS：(M-CH3)+399IR：cm-1 2958；2874；1715；1512；1458；1379；1252；1173；1101；1037；913；840；757.
实施例9B
由(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(R)-1-甲基-3-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基-丙炔基]-八氢-茚-4-醇制备(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(S)-1-甲基-3-[4-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-苯基-丙-2-炔基]-八氢-茚-4-酮。MS：(M)+410IR：cm-1 2963；2876；1715；1502；1455；1380；1253；1174；1096；912；839；755.
实施例10B
由(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(R)-3-[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基-1甲基-丙-2-炔基]-八氢-茚-4-醇制备(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(R)-1-甲基-3-[3-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-苯基]-丙-2-炔基]-八氢-茚-4-酮。MS：(M)+410IR：cm-1 2964；2875；1714；1600；1480；1455；1415；1381；1315；1250；1225；1176；1084；1039；841；799；756；701.
实施例11B
由(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(R)-3-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-1-甲基-丙-2-炔基]-八氢-茚-4-醇制备(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(R)-1-甲基-3-[2-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-苯基-丙-2-炔基]-八氢-茚-4-酮。MS：(M)+410IR：cm-1 2964；2875；1715；1476；1455；1379；1313；1248；1175；1071；1045；909；842；759.
实施例12B
由(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(S)-3-[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-1-甲基-丙基]-八氢-茚-4-醇制备(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(S)-1-甲基-3-[3-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-苯基-丙基]-八氢-茚-4-酮。MS：(M+H)+415IR：cm-12960；2875；1715；1462；1383；1250；1175；1096；1038；840；800；762；712.
实施例13B
由(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(R)-1-甲基-3-[5-(1-甲基-1-羟基-乙基)-呋喃-2-基]-丙-2-炔基]-八氢-茚-4-醇制备(1R，3R，7aR)-7a-甲基-1-[(S)-1-甲基-3-[5-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-呋喃-2-基]-丙-2-炔基]-八氢-茚-4-酮。MS：(M)+400IR：cm-1 2963；2876；1716；1542；1455；1380；1364；1262；1251；1217；1206；1184；1162；1123；1036；898；842；791；756.
典型的是将式V化合物，(E)-(1R，3aR，4S，7aR)-1[(R)-1-甲基-3-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基-丙烯基]-7a-甲基-八氢-茚-4-醇(137mg，0.40mmol)溶于DMF(6ml)。在室温下将PDC(226mg，0.60mmol)分批加入并继续搅拌1小时。然后将反应混合物倾入冷却的盐水中，用乙酸乙酯萃取两次，用盐水洗涤两次，经无水硫酸钠干燥并除去溶剂。经快速色谱(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯67/33)后获得的中间体溶于无水THF(6ml)。然后，于0℃顺序加入1-三甲基甲硅烷基咪唑(57.7μl；0.394mmol)、咪唑(13.4mg；0.197mmol)和三甲基甲硅烷基氯(24.9μl；0.197mmol)。于-0℃放置20分钟后，使反应混合物缓慢地升至室温。然将反应混合物倾入冷却的盐水中，用乙酸乙酯萃取两次，用盐水洗涤两次，经无水硫酸钠干燥并除去溶剂。经快速色谱(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯85/15)后，获得上面实施例1B的黄色油状式IV化合物，(E)-(1R，3R，7aR)-7a-甲基-1-[(R)-1-甲基-3-[4-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-苯基]-丙-2-烯基]-八氢-茚-4-酮(148mg；产率89％)。C)由式V化合物得到下列式IV化合物：
实施例1C
由(E)-(1R，3aR，4S，7aR)-1-[(R)-1-甲基-3-[3-(羟基-苯基)-丙烯基]-7a-甲基-八氢-茚-4-醇制备(E)-(1R，3R，7aR)-7a-甲基-1-[(R)-1-甲基-3-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-苯基]-烯丙基]-八氢-茚-4-酮。MS：(M)+412IR：cm-1 2956；2931；2888；2861；1708；1599；1577；1485；1465；1429；1382；1282；156；1160；978；859；782；692.
实施例2C
由(1R，3aR，4S，7aR)-1-[(S)-1-甲基-3-[3-(羟基-苯基)-丙-2-炔基]-7a-甲基-八氢-茚-4-醇制备(1R，3aR，7aR)-1-[(S)-1-甲基-3-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-苯基]-丙-2-炔基]-7a-甲基-八氢-茚-4-酮。
实施例3C
由(1R，3aR，4S，7aR)-1-[(R)-1-甲基-3-[3-(羟基-苯基)-丙-2-炔基]-7a-甲基-八氢-茚-4-醇制备(1R，3aR，7aR)-1-[(R)-1-甲基-3-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-苯基]-丙-2-炔基]-7a-甲基-八氢-茚-4-酮。MS：(M)+414IR：cm-1 2957；2858；1714；1603；1583；1483；1442；1379；1273；1260；1157；976；889；842；782；696.
实施例4C
由(1R，3aR，4S，7aR)-1-[(S)-1-甲基-3-[4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-苯基]-1-甲基-丙-2-炔基]-7a-甲基-八氢-茚-4-醇制备(1R，3aR，7aR)-1-[(S)-1-甲基-3-[4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-苯基]-丙-2-炔基]-7a-甲基-八氢-茚-4-酮。MS：(M)+410IR：cm-1 2958；2932；2882；2858；1715；1602；1506；1469；1380；1262；1166；1096；911；841；805；781.
实施例5C
由(1R，3aR，4S，7aR)-1-[(R)-1-甲基-3-(3-羟基-苯基)]-丙-2-炔基]-7a-甲基-八氢-茚-4-醇制备(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(R)-1-甲基-3-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-苯基]-丙-2-炔基]-八氢-茚-4-酮。MS：(M)+410IR：cm-1 2957；2932；2883；2859；2215；1715；1596；1573；1477；1422；1380；1289；1256；1196；1004；976；945；913；877；839；785；689.
实施例6C
由E-(1R，3aR，4S，7aR)-1-[(S)-1-甲基-3-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-苯基]-烯丙基]-7a-甲基-八氢-茚-4-醇制备E-(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(S)-1-甲基-3-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-苯基]-烯丙基]-八氢-茚-4-酮。MS：(M)+412IR：cm-1 2958；2859；1714；1598；1576；1477；1380；1280；1254；1156；973；853；842；783；691.
典型的是将式V的醇，(1R，3aR，4S，7aR)-1-[(R)-1-甲基-3-(3-羟基-苯基)-丙-2-炔基]-7a-甲基-八氢-茚-4-醇(236mg；0.78mmol)溶于DMF(5ml)中。在室温下加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(130mg；0.86mmol)和咪唑(133mg；1.95mmol)，并继续搅拌24小时。将该反应混合物倾入冷却的盐酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取两次，用盐水洗涤两次，经无水硫酸钠干燥并除去溶剂。经快速色谱(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯85/15)后，获得黄色油状的中间体(式IV-A的酮)。将该中间体溶于DMF(6ml)。在室温分批加入PDC(333mg；0.885mmol)，并继续搅拌1小时。然后将反应混合物倾入冷盐水中，用乙酸乙酯萃取两次，用盐水洗涤两次，经无水硫酸钠干燥并除去溶剂。经快速色谱(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯88/12)后，获得上述实施例3C的无色油状的式IV化合物，(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(R)-3-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-甲基-苯基]-丙-2-炔基]-八氢-茚-4-酮(236mg；总产率73％)。D)由式VI化合物获得下列式V化合物：
实施例1D
由(E)-4-[(R)-3-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-丁-1-烯基]-苯甲酸乙酯制备(E)-(1R，3aR，4S，7aR)-1[(R)-1-甲基-3-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基-丙烯基]-7a-甲基-八氢-茚-4-醇。MS：(M)+342IR：cm-1 3413；2931；2867；1640；1510；1458；1368；1257；1161；1093；961；862；814；565.
实施例2D
由(E)-2-[(R)-3-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-丁-1-烯基]-苯甲酸乙酯制备(E)-(1R，3aR，4S，7aR)-1-[(R)-1-甲基-3-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基-丙烯基]-7a-甲基-八氢-茚-4-醇。MS：(M)+342IR：cm-1 3426；2934；2867；1640；1448；1368；1245；1163；1067；989；945；761；751.
实施例3D
由(E)-3-[(R)-3-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-丁-1-烯基]-苯甲酸乙酯制备(E)-(1R，3aR，4S，7aR)-1-[(R)-3-[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基-丙烯基]-7a-甲基-八氢-茚-4-醇。MS：(M)+342IR：cm-1 3406；2933；2868；1600；1455；1370；1252；1164；963；790；700.
实施例4D
由(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(S)-1-甲基-3-[2-(羧酸乙酯)-苯基-丙烯基]-八氢-茚-4-醇制备(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(S)-1-甲基-3-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基-丙烯基]-八氢-茚-4-醇。MS：(M-H2O)+326IR：cm-1 3405；2936；2870；1468；1442；1373；1241；1065；992；943；759.
实施例5D
由(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-1-[(S)-3-[2-(羧酸乙酯)-苯基-1-甲基-丙炔基]-7a-甲基-八氢-茚制备(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(R)-1-甲基-3-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基-丙炔基]-八氢-茚-4-醇。MS：(M)+340IR：cm-1 3422；2919；2850；2213；1470；1429；1398；1340；1283；1219；1122；1095；1059；1031；948；721.
实施例6D
由(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(S)-1-甲基-3-[3-(羧酸乙酯)-苯基-丙烯基]-八氢-茚-4-醇制备(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(S)-1-甲基-3-[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基-丙烯基-八氢-茚-4-醇。MS：(M)+344IR：cm-1 3398；2930；2868；1604；1487；1441；1371；1263；1163；1068；990；952；940；886；790；706.
实施例7D
由(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-1-[(S)-3-[3-(羧酸乙酯)-苯基-1-甲基-丙炔基]-7a-甲基-八氢-茚制备(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(R)-1-甲基-3-[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基-丙炔基]-八氢-茚-4-醇。MS：(M)+340IR：cm-1 3424；2970；2934；2872；2218；1600；1470；1455；1372；1268；1167；992；951；894；862；796；701.
实施例8D
由(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(S)-1-甲基-3-[4-(羧酸乙酯)-苯基-丙烯基]-八氢-茚-4-醇制备(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(S)-1-甲基-3-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基-丙烯基]-八氢-茚-4-醇。MS：(M)+344IR：cm-1 3377；2974；2938；2867；1510；1459；1407；1376；1316；1261；1165；1141；1098；1078；994；952；861；810.
实施例9D
由(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-1-[(S)-3-[4-(羧酸乙酯)-苯基-1-甲基-丙炔基]-7a-甲基-八氢-茚制备(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(R)-1-甲基-3-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基-丙炔基]-八氢-茚-4-醇。MS：(M)+340IR：cm-1 3412；2970；2932；2870；2214；1602；1502；1455；1365；1257；1167；1107；1042；988；950；857；835；569.
实施例10D
由3-[(S)-3-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-丁基]-苯甲酸乙酯制备(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(S)-3-[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-1-甲基-丙基]-八氢-茚-4-醇。MS：(M)+344IR：cm-13406；2932；2869；1726；1608；1490；1457；1374；1261；1166；1087；989；951；890；837；792；707.
实施例11D
由(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-1-[(R)-3-[3-(羧酸乙酯)-苯基-1-甲基-丙炔基]-7a-甲基-八氢-茚制备(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(R)-3-[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-1-甲基-丙-2-炔基]-八氢-茚-4-醇。MS：(M)+340IR：cm-13397；2969；2933；2870；2230；1600；1480；1454；1415；1370；1310；1268；1082；1068；987；952；892；862；794；708.
实施例12D
由(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-1-[(R)-3-[2-(羧酸乙酯)-苯基-1-甲基-丙炔基]-7a-甲基-八氢-茚制备(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(R)-3-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-1-甲基-丙-2-炔基]-八氢-茚-4-醇。MS：(M)+340IR：cm-13439；2931；2869；2220；1477；1450；1438；1366；1307；1265；1231；1166；1119；1065；1034；988；949；855；759.
实施例13D
由(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-[(R)-1-甲基-3-[5-羧酸乙酯-呋喃-2-基]-丙-2-炔基]-八氢-茚制备(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(R)-1-甲基-3-[5-(1-甲基-1-羟基-乙基)-呋喃-2-基]-丙-2-炔基]-八氢-茚-4-醇。MS：(M)+330IR：cm-1 3409；2969；2934；2872；1732；1719；1504；1455；1373；1305；1256；1201；1166；1145；1120；1021；963；946；789.
典型的是将式VI化合物，(E)-4-[(R)-3-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-丁-1-烯基]-苯甲酸乙酯(177mg；0.496mmol)溶于无水THF(6ml)中。于0℃下加入甲基氯化镁(3M THF溶液；1.0ml；2.98mmol)。将该反应在室温搅拌3小时。然后将反应混合物倾入冷盐水中，用乙酸乙酯萃取两次，用盐水洗涤两次，经无水硫酸钠干燥并除去溶剂。经快速色谱(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯67/33)后获得上述实施例1D的无色泡沫状式V化合物，(E)-(1R，3aR，4S，7aR)-1-[(R)-1-甲基-3-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基-丙烯基]-7a-甲基-八氢-茚-4-醇(144mg；产率85％)。E)通过对侧链的氢化作用获得下列式VI化合物：
实施例1E
由(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-1[(S)-3-[2-(羧酸乙酯)-苯基-1-甲基-丙炔基]-7a-甲基-八氢-茚制备(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(S)-1-甲基-3-[2-(羧酸乙酯)-苯基]-丙烯基]-八氢-茚-4-醇。MS：(M)+358IR：cm-1 3500；1720；1602；1577；1447；1368；1257；1167；1136；1098；1069；990；942；750；711.
实施例2E
由(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-1-[(S)-3-[3-(羧酸乙酯)-苯基-1-甲基-丙炔基]-7a-甲基-八氢-茚制备(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(S)-1-甲基-3-[3-(羧酸乙酯)-苯基]-丙烯基]-八氢-茚-4-醇。MS：(M)+358IR：cm-1 3528；2939；2868；1719；1608；1590；1444；1369；1280；1197；1104；1024；992；946；862；751；698.
实施例3E
由(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-1-[(S)-3-[4-(羧酸乙酯)-苯基-1-甲基-丙炔基]-7a-甲基-八氢-茚制备(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(S)-1-甲基-3-[4-(羧酸乙酯)-苯基]-丙烯基]-八氢-茚-4-醇。MS：(M)+358IR：cm-1.3538；2935；2868；1718；1611；1463；1368；1276；1177；1106；1022；993；943；850；768；708.
实施例4E
由(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-1-[(R)-3-[3-(羧酸乙酯)-苯基-1-甲基-丙炔基]-7a-甲基-八氢-茚制备3-[(S)-3-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-丁基]-苯甲酸乙酯。MS：(M)+358IR：cm-1 3528；2932；2870；1719；1609；1591；1445；1370；1282；1197；1105；1024；990；947；751；695.
实施例5E
由(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(S)-1-甲基-3-(3-羟基-苯基)-丙炔基]-八氢-茚-4-醇制备3-[(R)-3-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-丁基]-苯酚。MS：(M)+302IR：cm-1 3523；3234；3034；2996；2936；2867；1619；1585；1480；1372；1349；1295；1249；1153；1063；982；956；941；784；695.
典型的是将式VI化合物，(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-1-[(S)-3-[2-(羧酸乙酯)-苯基-1-甲基-丙炔基]-7a-甲基-八氢-茚(218mg；0.615mmol)溶于无水乙醇(12ml)。加入钯/碳(10％；55mg)并将该反应物在一个大气压和室温下氢化12小时。滤除催化剂并蒸发溶剂，获得上面实施例1E中黄色油状的式VI化合物，(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(S)-1-甲基-3-[2-(羧酸乙酯)-苯基]-丙烯基]-八氢-茚-4-醇(226mg；产率：100％)。F)由式VII或IX化合物获得下列式V或VI化合物：
实施例1F
由(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-7a-甲基-1-[(S)-1-甲基-丙炔基]-八氢-茚制备(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-1-[(S)-3-[2-(羧酸乙酯)-苯基]-1-甲基-丙炔基]-7a-甲基-八氢-茚。MS：(M)+354IR：cm-1 3530；3440；2934；2872；2218；1726；1597；1568；1481；1446；1367；1292；1248；1165；1131；1080；1042；758.
实施例2F
由(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-7a-甲基-1-[(S)-1-甲基-丙炔基]-八氢-茚制备(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-1-[(S)-3-[3-(羧酸乙酯)-苯基]-1-甲基-丙炔基]-7a-甲基-八氢-茚。MS：(M)+354IR：cm-1 3531；2934；2872；2216；1721；1600；1578；1451；1369；1290；1228；1166；1105；1079；1024；992；756；685.
实施例3F
由(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-7a-甲基-1-[(S)-1-甲基-丙炔基]-八氢-茚制备(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-1-[(S)-3-[4-(羧酸乙酯)-苯基]-1-甲基-丙炔基]-7a-甲基-八氢-茚。MS：(M)+354IR：cm-1 3530；2934；2872；2216；1719；1605；1451；1405；1368；1272；1174；1106；1022；857；770；698.
实施例4F
由(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(S)-1-甲基-丙-2-炔基]-八氢-茚-4-醇制备(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(S)-1-甲基-3-(3-羟基-苯基)-丙炔基]-八氢-茚-4-醇。MS：(M-H)+297IR：cm-1 3441；3140；2946；2881；2220；1611；1571；1479；1450；1359；1327；1285；1182；1157；1064；988；947；878；783；689.
实施例5F
由(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(S)-1-甲基-丙-2-炔基]-八氢-茚-4-醇制备(1R，3aR，4S，7aR)-1-[(S)-1-甲基-3-[4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-苯基]-丙-2-炔基]-7a-甲基-八氢-茚-4-醇。MS：(M-H)+412IR：cm-1 3400；2931；2859；1602；1506；1470；1362；1258；1165；1097；1063；912；840；806；781；675.
实施例6F
由(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(R)-1-甲基-丙-2-炔基]-八氢-茚-4-醇制备(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(R)-3-[3-羟基-苯基]-1-甲基-丙-2-炔基]-八氢-茚-4-醇。MS：(M-H)+298IR：cm-13561；3226；2938；2875；2228；1611；1570；1471；1453；1377；1328；1291；1234；1183；1153；1085；1000；989；958；936；888；880；789；692.
实施例7F
由(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-7a-甲基-1-[(R)-1-甲基-丙-2-炔基]-八氢-茚制备(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-1-[(R)-3-[3-(羧酸乙酯)-苯基]-1-甲基-丙-2-炔基]-7a-甲基-八氢-茚。MS：(M-H)+354IR：cm-1 3524；3468；2934；2870；2238；1721；1602；1582；1476；1453；1428；1370；1291；1229；1167；1106；1080；1025；989；960；756；685.
实施例8F
由(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-7a-甲基-1-[(R)-1-甲基-丙-2-炔基]-八氢-茚制备(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-1-[(R)-3-[2-(羧酸乙酯)-苯基]-1-甲基-丙-2-炔基]-7a-甲基-八氢-茚。MS：(M-H)+354IR：cm-1 3538；3468；2933；2870；2240；1714；1600；1570；1482；1447；1369；1292；1249；1167；1132；1076；1042；989；949；758；701.
实施例9F
由(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-7a-甲基-1-[(S)-1-甲基-丙炔基]-八氢-茚制备(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-[(R)-1-甲基-3-[5-(羧酸乙酯)-呋喃-2-基]-丙-2-炔基]-八氢-茚。MS：(M)+330IR：cm-1 3540；2935；2873；2242；1722；1589；1508；1470；1457；1445；1436；1361；1302；1244；1142；991；761.
典型的是将式IX化合物，(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-7a-甲基-1-[(S)-1-甲基-丙炔基]-八氢-茚(1000mg；3.12mmo)和2-碘代苯甲酸乙酯(1290mg；4.68mmol)溶于哌啶(15ml)。将反应混合物脱气并加入二(三苯膦)二氯化钯(II)(219mg；0.312mmol)和碘化铜(I)。将该反应混合物在室温搅拌2小时并于50℃加热过夜。然后将反应混合物倾入冷的盐酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取两次，用盐水洗涤两次，经无水硫酸钠干燥并除去溶剂。经快速色谱(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯96/4)，获得棕色油状的非纯净加合物。将该棕色油溶于THF(25ml)中。加入氢氟酸(40％水溶液；13ml)并在室温搅拌反应混合物40小时。然后将该反应混合物倾入冷的盐水中，用乙酸乙酯萃取两次，用盐水洗涤两次，经无水硫酸钠干燥并除去溶剂。经快速色谱(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯82/18)后，获得上述实施例1F的黄色油状的式VI化合物，(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-1-[(S)-3-[2-(羧酸乙酯)-苯基]-1甲基-丙炔基]-7a-甲基-八氢-茚(642mg；产率：58％)。G)由式VIII化合物获得式V或VI化合物：
实施例1G
由(E)-(R)-(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(S)-甲基-3-三丁基甲锡烷基-烯丙基]-八氢-茚-4-醇制备(E)-4-[(R)-3-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-丁-1-烯基]-苯甲酸乙酯。MS：(M+H)+357IR：cm-1 3522；2934；2869；1715；1646；1606；1456；1411；1368；1275；1178；1106；1068；1022；969；873；705；704.
实施例2G
由(E)-(R)-(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(S)-甲基-3-三丁基甲锡烷基-烯丙基]-八氢-茚-4-醇制备(E)-2-[(R)-3-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-丁-1-烯基]-苯甲酸乙酯。MS：(M)+356IR：cm-1 3527；2933；2869；1716；1646；1602；1571；1477；1449；1367；1294；1251；1166；1127；1074；1023；990；965；751；709.
实施例3G
由(E)-(R)-(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(S)-甲基-3-三丁基甲锡烷基-烯丙基]-八氢-茚-4-醇制备(E)-3-[(R)-3-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-丁-1-烯基]-苯甲酸乙酯。MS：(M)+356IR：cm-1 3524；2934；2868；1719；1648；1601；1582；1443；1369；1286；1201；1167；1106；1025；965；752.
实施例4G
由(E)-(R)-(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(S)-甲基-3-三丁基甲锡烷基-烯丙基]-八氢-茚-4-醇制备(E)-(1R，3aR，4S，7aR)-1-[(R)-1-甲基-3-[3-(羟基-苯基)-丙-2-烯基]7a-甲基-八氢-茚-4-醇。MS：(M)+300IR：cm-1 3430；3259；2940；2863；1613；1579；1500；1454；1364；1331；1250；1159；1060；963；778；686.
实施例5G
由(E)-(R)-(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(R)-甲基-3-三丁基甲锡烷基-烯丙基]-八氢-茚-4-醇制备(E)-(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(S)-1-甲基-3-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-苯基]-烯丙基]-八氢-茚-4-醇。NMR(CDCl3；J in Hz；250 MHz)：7，14(t；J＝8，1；1H)；6.91(dm；J＝8，1；1H)；6.81(sbr；1H)；6，67(dm；J＝8，1；1H)；6.24(d(AB)；J＝16.2；1H)；6.00(d(AB)d；J＝16.2，9.6；1H)；4，07(m；1H)；2，31-0.86(m；13H)；0.99(d；J＝6.1；3H)；0.98(s；9H)；0.93(s；3H)；0.19(s；3H).
典型的是将式VIII化合物，(E)-(R)-(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(S)-甲基-3-三丁基甲锡烷基-烯丙基]-八氢-茚-4-醇(437mg；0.858mmol)和4-碘代苯甲酸乙酯(249mg；0.90mmol)溶于甲苯(8ml)。使该反应混合物脱气并加入二(三苯膦)二氯化钯(II)(31mg；0.043mmol)，然后将反应混合物于75℃加热过夜。再将反应混合物倾入冷的盐水中，用乙酸乙酯萃取两次，用盐水洗涤两次，经无水硫酸钠干燥并除去溶剂。经快速色谱(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯8/2)后，获得上述实施例1G的棕色油状的式VI化合物，(E)-4-[(R)-3-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-丁-1-烯基]-苯甲酸乙酯(182mg；产率：60％)。
在实施例5G中，用3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-碘代苯代替4-碘代苯甲酸乙酯。H)用式VII化合物获得下列式VIII化合物：
实施例1H
由[1 R，3aR，4S，7aR]-7a-甲基-1-[(S)-1-甲基-丙-2-炔基]-八氢-茚-4-醇制备(E)-(R)-(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(S)-甲基-3-三丁基甲锡烷基-烯丙基]-八氢-茚-4-醇。NMR(CDCl3；J in Hz；250 MHz)：5.74(m；2H)；4,08(m；1H)；2,18-0.82(m；47H).
实施例2H
由[1R，3aR，4S，7aR]-7a-甲基-1-[(R)-1-甲基-丙-2-炔基]-八氢-茚-4-醇制备(E)-(R)-(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(R)-甲基-3-三丁基甲锡烷基-烯丙基]-八氢-茚-4-醇。MS：(M-C4H9)+441IR：cm-13408；2954；2926；2870；1594；1458；1374；1160；1069；990；942；882.
典型的是将式VII化合物，[1R，3aR，4S，7aR]-7a-甲基-1-[(S)-1-甲基-丙-2-炔基]-八氢-茚-4-醇(494mg；2.39mmol)溶于甲苯(16ml)。然后加入三丁基氢化锡(698μl；2.63mmol)和偶氮二异丁腈(39mg；0.24mmol)并使该反应混合物于80℃加热3小时。然后将其倾入冷盐水中，用乙酸乙酯萃取两次，用盐水洗涤两次，经无水硫酸钠干燥并除去溶剂。经快速色谱(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯9/1)后获得无色油状的化合物，(E)-(R)-(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(S)-甲基-3-三丁基甲锡烷基-烯丙基]-八氢-茚-4-醇(908mg；产率：74％)。I)由式IX化合物获得下列式VII化合物：
实施例1I
由(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-7a-甲基-1-[(S)-1-甲基-丙炔基]-八氢-茚制备[1R，3aR，4S，7aR]-7a-甲基-1-[(S)-1-甲基-丙-2-炔基]-八氢-茚-4-醇。MS：(M-CH3)+191IR：cm-1 3429；3307；2935；2872；2118；1454；1374；1268；1233；1163；1066；989；943；625.
实施例2I
由(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-7a-甲基-1-[(R)-1-甲基-丙炔基]-八氢-茚制备[1R，3aR，4S，7aR]-7a-甲基-1-[(R)-1-甲基-丙-2-炔基]-八氢-茚-4-醇。MS：(M)+206IR：cm-13356；3306；2932；2879；2120；1453；1376；1268；1168；1066；990；946；643；621.
典型的是将式IX化合物，(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-7a-甲基-1-[(S)-1-甲基-丙炔基]-八氢-茚(900mg；2.81mmol)溶于THF(35ml)。加入氢氟酸(40％水溶液；18ml)并使该反应混合物在室温搅拌3小时。然后将其倾入冷盐水中，用乙酸乙酯萃取两次，用盐水洗涤两次，经无水硫酸钠干燥并除去溶剂。经快速色谱(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯82/18)后获得黄色油状的化合物，[1R，3aR，4S，7aR]-7a-甲基-1-[(S)-1-甲基-丙-2-炔基]-八氢-茚-4-醇(497mg；产率：86％)。J)由式X化合物获得下列式IX化合物：
实施1J
由[1R，3aR，4S，7aR]-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-[(S)-3，3-二溴-1-甲基-烯丙基]-7a-甲基-八氢-茚制备(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-7a-甲基-1-[(S)-1-甲基-丙炔基]-八氢-茚。MS：(M-tBu)+263IR：cm-1 3312；2932；2858；2120；1252；1165；1083；1029；836；774.
实施例2J
由[1R，3aR，4S，7aR]-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-[(R)-3，3-二溴-1-甲基-烯丙基]-7a-甲基-八氢-茚制备(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-7a-甲基-1-[(R)-1-甲基-丙炔基]-八氢-茚。MS：(M)+320IR：cm-13313；2954；2931；2859；2120；1469；1375；1253；1166；1079；1020；973；953；924；836；774；687；629.
典型的是将式X化合物，[1R，3aR，4S，7aR]-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-[(S)-3，3-二溴-1-甲基-烯丙基]-7a-甲基-八氢-茚(8.94g；18.6mmol)溶于无水THF(80ml)并冷却到-78℃。滴加丁基锂(28.6ml 1.6M己烷溶液；42.8mmol)。使该反应混合物达到室温，然后将其倾入冷柠檬酸水溶液中，该混合物用乙酸乙酯(150ml)萃取两次；有机相用盐水(50ml)洗涤两次，经无水硫酸钠干燥并蒸发溶剂后，进行硅胶快速色谱(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯99/1)后获得黄色油状的化合物，(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-7a-甲基-1-[(S)-1-甲基-丙炔基]-八氢-茚(5.85g；产率：98％)。K)由式XI化合物获得下列式X化合物：
实施例1K
由(S)-2-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-7a-甲基-八氢-1基]-丙烷-1-醛制备[1R，3aR，4S，7aR]-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-[(S)-3，3-二溴-1-甲基-烯丙基]-7a-甲基-八氢-茚。MS：(M-tBu)+423IR：cm-1 2932；2857；1626；1467；1375；1252；1165；1080；1029；952；922；835；776.
实施例2K
由(R)-2-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-7a-甲基-八氢-1-基]-丙烷-1-醛制备[1R，3aR，4S，7aR]-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-[(R)-3，3-二溴-1-甲基-烯丙基]-7a-甲基-八氢-茚。MS：(M-Me)+463IR：cm-12930；2858；1627；1465；1375；1252；1167；1082；1021；960；920；873；836；775；686.
典型的是将四溴甲烷(16.8g；50.6mmol)溶于二氯甲烷(80ml)。滴加三苯膦(26.5g；101.1mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液。将该反应混合物冷却到-20℃后，滴加化合物(S)-2-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1基]-丙烷-1-醛(有机化学杂志(J.Org Chem)：1992，57，3173)的二氯甲烷(30ml)溶液。使该反应混合物升至室温后倾入冰中。该混合物用乙酸乙酯(150ml)萃取两次；有机相用盐水(100ml)洗涤两次，经无水硫酸钠干燥并蒸发溶剂后，进行快硅胶速色谱(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯98/2)后获得无色油状的化合物，[1R，3aR，4S，7aR]-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-[(S)-3，3-二溴-1-甲基-烯丙基]-7a-甲基-八氢-茚(8.94g；产率：81％)。L)如下获得实施例2K中使用的原料醛：
将醇，(R)-2-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-丙烷-1-醇(10.00g；30.6mmol)在二氯甲烷(120ml)中稀释并加入4埃粉末分子筛(6.35g)和N-甲基吗啉氧化物(6.21g；45.9mmol)，搅拌混合物30分钟。将该混合物冷却到-10℃后，加入四丙基过钌酸铵(538mg；1.53mmol)。使该反应混合物达到室温并再搅拌1小时。该混合物经硅胶色谱，使用正己烷/乙酸乙酯98/2为洗脱剂进行纯化。获得7.64g(产率：76.4％)中间体醛，(R)-2-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-丙醛。M)如下获得实施例L中使用的原料(R)-醇：
将醛(S)-2-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-丙烷-1-醛(7.63g；23.5mmol)在无水THF(120ml)中稀释并加入1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)(2.81ml；23.5mmol)。该混合物加热回流6小时。然后将该反应混合物倾入冷的柠檬酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥并除去溶剂。该粗的反应产物的1H NMR指示为一种约1/1的非对映异构体混合物。该粗品混合物于异丙醇(100ml)中稀释并于0℃加入硼氢化钠(978mg；25.9mmol)。该混合物于0℃搅拌半小时后，于室温搅拌过夜。然后将反应混合物倾入冷盐水中，用乙酸乙酯萃取两次。有机相用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。除去溶剂后粗产物经两次连续的快速色谱纯化(正己烷/乙酸乙酯95/5)。以41％的产率获得20-表醇(R)-2-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-丙烷-1-醇(3.135g)。MS：(M-Me)+311IR：cm-1 3352；2931；2858；1469；1374；1252；1166；1081；1025；919；835；774.
按照如下给出的实验方法，由式IVa的羟基酮，(4aR，5R，8aR)-5-((S)-3-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-1-甲基-丙-2-炔基)-4a-甲基-八氢-萘-1-酮，通过以式IV的三甲基甲硅烷基醚形式保护该醇，用式III的膦基氧化物进行Wittig反应，然后通过用过量的氟化物处理开裂甲硅烷基获得下列式I化合物：
实施例27(7E)-(1R，3R)-23-[2-羟基-1甲基-乙基]-苯基]-D-高-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7-二烯-22-炔-1，3-二醇MS：(M)+476NMR：(1H，δ，TMS)0.87(s，3H)，1.32(d，3H)，1.69(s，6H)，1.15-1.85(m，14H)，1.9(m，3H)，2.2(m，2H)，2.49(dd，1H)，2.75(dd，1H)，2.9(m，1H)，3.13(q，1H)，3.94(s，OH)，4.1(m，1H)，4.2(m，1H)，5.85(d，1H)，6.31(d，1H)，7.1-7.25(m，2H)，7.41(dxt，2H).
实施例28(5Z，7E)-(1S，3R)-23-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-D-高-24-去甲-9，10-断-胆-5，7，10(19)-三烯-22-炔-1，3-二醇MS：(M)+488NMR：(1H，δ，TMS)0.86(s，3H)，1.34(d，3H)，1.69(s，6H)，1.15-2.0(m，17H)，2.31(dd，1H)，2.61(dd，1H)，2.75(dd，1H)，2.9(M，1H)，3.13(q，1H)，3.94(s，OH)，4.24(m，1H)，4.43(m，1H)，4.99(s，1H)，5.33(s，1H)，6.02(d，1H)，6.36(d，1H)，7.1-7.25(m，2H)，7.41(dxt，2H).
实施例29(5Z，7E)-(3S)-23-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-D-高-24-去甲-9，10-断-胆-5，7，10(19)-三烯-22-炔-3-醇MS：(M)+472NMR：(1H，δ，TMS)0.86(s，3H)，1.32(d，3H)，1.69(s，6H)，1.15-2.7(m，20H)，2.9(m，1H)，3.11(q，1H)，3.94(s，OH and 1H)，4.81(s，1H)，5.06(s，1H)，6.04(d，1H)，6.22(d，1H)，7.1-7.25(m，2H)，7.40(dxt，2H).
典型的是按如下制备实施例28的化合物：
a)将式IVa的羟基酮，(4aR，5R，8aR)-5-((S)-3-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-1-甲基-丙-2-炔基)-4a-甲基-八氢-萘-1-酮(419mg，1.19mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中并用三甲基甲硅烷基咪唑(0.889ml，6.07mmol)处理。使该混合物于35-40℃保持5小时，倾入碎冰中，用乙醚萃取两次，用水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发至干。经快速色谱(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯9/1)获得504mg(4aR，5R，8aR)-4a-甲基-5-((S)-1-甲基-3-[2-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-苯基]-丙-2-炔基)-八氢-萘-1-酮。
b)将膦基氧化物(3S，5R)-(Z)-[2-[3，5-二(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-亚甲基亚环己基]-乙基]二苯基膦氧化物(563mg，0.965mmol)溶于无水THF(5ml)中并于-78℃用0.722ml 1.55M正丁基锂的己烷溶液处理。10分钟后，将上述制备的酮(205mg，0.482mmol)溶于少量THF中，加到该深红色溶液中。使该反应温度于-78℃保持0.75小时，然后使其缓慢升至0℃。2.5小时后，将该反应混合物倾入碎冰/氯化铵中，用乙醚萃取两次，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发至干。经快速色谱(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯9/1)获得129mg无色油状的较低极性馏份，((5Z，7E)-(1S，3R)-1，3-二-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-23-[2-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-苯基]-D-高-24-去甲-9，10-断-胆-5，7，10(19)-三烯-22-炔和111mg较高极性的原料酮。
c)将619mg(1.96mmol)TBAF三水合物的4ml THF溶液通过在室温与0.6g 3埃分子筛搅拌2小时，使其干燥。然后将所得溶液加到上面制备的129mg被保护的维生素D-衍生物中并使该混合物在50℃保持1.5小时。然后将该反应混合物倾入碎冰/氯化铵中，用乙醚萃取两次，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发至干。经快速色谱(二氧化硅，已烷/乙酸乙酯1/2)，获得80mg无色胶状的((5Z，7E)-(1S，3R)-23-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-D-高-24-去甲-9，10-断-胆-5，7，10(19)-三烯-22-炔-1，3-二醇)。N)上面a)段中使用的式IVa的原料羟基酮，(4aR，5R，8aR)-5-((S)-3-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-1甲基-丙-2-炔基)-4a-甲基-八氢-萘-1-酮可按如下由相应的式XII的醇-醚，(S)-2-[(1R，4aR，5S，8aR)-5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-8a-甲基-十氢-萘-1-基]-丙烷-1-醇(欧洲专利申请95117037.2的实施例15)(RAN4212/067-00)制备：
a)于-60℃通过缓慢地将DMSO(0.899ml，11.5mmol)在2ml二氯甲烷中的溶液加到草酰氯(0.503ml，5.85mmol)的10ml二氯甲烷溶液中制备Swern试剂。15分钟后，缓慢加入溶于7ml二氯甲烷的(S)-2-[(1R，4aR，5S，8aR)-5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-8a-甲基-十氢-萘-1-基]-丙烷-1-醇(1.81g 5.31mmol)。半小时后，加入三乙胺(5.18ml，37.2mmol)并使反应温度达-25℃。通过倾入碎冰/氯化铵中使该反应停止，用乙醚萃取两次，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发至干。经快速色谱(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯97/3)得到1.583g无色油状的异构体纯形式的(S)-2-[(1R，4aR，5S，8aR)-5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-8a-甲基-十氢-萘-1-基]-丙醛。
b)将四溴化碳(3.10g，9.35mmol)溶于21ml二氯甲烷并于-15℃下用三苯膦(4.70g，18.7mmol)处理，10分钟后，将溶于5ml二氯甲烷的上述制备的醛(1.583g，4.675mmol)缓慢地加入使其与该内鎓盐反应半小时。将粗反应化合物在己烷和乙醇/水(8/2)中分配两次，上层经硫酸钠干燥并蒸发溶剂。经快速色谱(二氧化硅，己烷)获得2.18g无色油状的叔丁基-[(1S，4aR，5R，8aR)-5-((S)-3，3-二溴-1-甲基-烯丙基)-4a-甲基-十氢-萘-1-基氧]-二甲基硅烷。
c)将上述合成的二溴化物(2.18g，4.41mmol)溶于无水THF(26ml)并于-78℃下用正丁基锂(9.55ml 1.5M己烷溶液，14.3mmol)处理。60分钟后，将反应混合物倾入碎冰/氯化铵中，用乙醚萃取两次，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发至干。经快速色谱(二氧化硅，己烷)，获得1.37g无色油状的纯净叔丁基-二甲基-[(1S，4aR，5R，8aR)-4a-甲基-5-((S)-1-甲基-丙-2-炔基)-十氢-萘-1-基氧]-硅烷。
d)将溶于20ml哌啶中的上述制备的乙炔(1.37g，4.09mmol)在空气小心排除的气氛下与2-碘代苯甲酸乙酯(1.69g，6.14mmol)、CuI(78mg，0.408mmol)和(Ph3P)4Pd(472mg，0.408mmol)混合并使其于50℃反应2小时。将该混合物倾入碎冰/盐酸中，用乙醚萃取两次，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发至干。经来苏色谱(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯98/2)得到1.841g 2-((S)-3-[(1S，4aR，5R，8aR)-5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-8a-甲基-十氢-萘-1-基]-丁-1-炔基)-苯甲酸乙酯，其中含有一些原料碘代酯杂质，该杂质在下步后除去。
e)采用常规方法，由碘甲烷(2.27g，16mmol)、镁屑(0.365g，15mmol)和50ml无水乙醚中开始制备格利雅试剂。冷却至-78℃后，滴加溶于10ml THF中的上述制备的酯1.437g(＜3mmol，未核准)，将该混合物在室温搅拌2小时。在氩气氛和冷却下，小心地用氯化铵溶液破坏过量的试剂，分层，水相用乙醚萃取，合并的有机相用氯化铵溶液洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发至干。经快速色谱(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯93/7)获得862mg无色油状的2-((S)-(3-[(1S，4aR，5R，8aR)-5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-8a-甲基-十氢-萘-1基]-丁-1炔基)-苯基)-丙烷-2-醇。
f)通过在室温下与2.5g 3埃分子筛搅拌1.5小时使2.90g(9.19mmol)TBAF三水合物的18ml THF溶液干燥。然后将所得溶液加到上述制备的862mg甲硅烷基醚中。于75℃搅拌44小时后，将反应混合物倾入碎冰中。常规后处理后，经快速色谱(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯8/2)获得较低极性的174mg原料和424mg黄色结晶状的较高极性的[(1S，4aR，5R，8aR)-5-(S)-3-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-1-甲基-丙-2-炔基]-4a-甲基-十氢-萘-1-醇，熔点126-128℃。
g)将423mg上述合成的醇溶于10ml二氯甲烷中并用重铬酸吡啶鎓(1.86g，4.95mmol)处理。在室温搅拌3小时后，过滤反应混合物并用乙醚彻底洗涤。合并的有机洗涤溶液蒸发至干并经快速色谱(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯8/2)提纯后，获得420mg无色油状的(4aR，5R，8aR)-5-((S)-3-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-1-甲基-丙-2-炔基)-4a-甲基-八氢-萘-1-酮。MS：(M)+352NMR：(1H，δ，TMS)0.95(s，3H)，1.35(d，3H)，1.69(s，6H)，1.2-2.2(m，12H)，2.35(m，2H)，3.13(q，1H)，3.80(s，OH)，7.14-7.3(m，2H)，7.37-7.47(m，2H).
实施例30
式I化合物，(7E)-(1R，3R)-23-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-D-高-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7，17-三烯-22-炔-1，3-二醇MS：(M)+474NMR：(1H，δ，TMS)0.95(s，3H)，1.42(d，3H)，1.69(s，6H)，1.25-2.3(m)，2.48(m，1H)，2.7-2.9(m，2H)，3.42(q，1H)，3.84(s，OH)，4.0-4.2(m，2H)，5.81(m，1H)，5.91(d，1H)，6.31(d，1H)，7.1-7.3(m，2H)，7.43(m，2H)其制备按照实施例27、28和29的实验方法进行，但原料为式XII的醇-醚，(S)-2-[(4aR，5S，8aS)-5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-8a-甲基-3，4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-萘-1-基]-丙烷-1-醇(欧洲专利申请95117037.2，RAN 4212/067-00中的实施例14)。
按照为获得实施例28的产物所描述的实验方法，由式IVa的羟基酮，(4aR，5R，8aR)-5-((R)-3-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-1-甲基-丙-2-炔基)-4a-甲基-八氢-萘-1-酮开始，通过以式IV的三甲基甲硅烷基醚形式保护该醇，用式III的膦基氧化物进行Wittig反应，然后通过用过量的氟化物处理开裂甲硅烷基获得下列式I化合物：
实施例31(7E)-(1R，3R，20R)-23-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-D-高-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7-二烯-22-炔-1，3-二醇MS：(M+NH4)+494，(M+Na)+499NMR：(1H，δ，TMS)0.74(s，3H)，1.20(d，3H)，1.71(s，6H)，1.2-2.0(m，17H)，2.24(m，2H)，2.50(dd，1H)，2.75(dd，1H)，2.88(m，1H)，3.10(dq，1H)，3.90(s，OH)，4.0-4.2(m，2H)，5.87(d，1H)，6.31(d，1H)，7.15-7.25(m，2H)，7.44(m，2H).
实施例32(5Z，7E)-(1S，3R，21R)-23-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-D-高-24-去甲-9，10-断-胆-5，7，10(19)-三烯-22-炔-1，3-二醇MS：(M)+488NMR：(1H，δ，TMS)0.74(s，3H)，1.20(d，3H)，1.71(s，6H)，1.25-2.05(m，17H)，2.32(dd，1H)，2.61(dd，1H)，2.89(m，1H)，3.10(qd，1H)，3.90(s，OH)，4.24(m，1H)，4.45(m，1H)，5.00(s，1H)，5.34(s，1H)，6.02(d，1H)，6.39(d，1H)，7.1-7.3(m，2H)，7.44(m，2H).
实施例33(5Z，7E)-(3S，21R)-23-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-D-高-24-去甲-9，10-断-胆-5，7，10(19)-三烯-22-炔-3-醇MS：(M)+472NMR：(1H，δ，TMS)0.74(s，3H)，1.20(d，3H)，1.71(s，6H)，1.25-2.5(m，19H)，2.57(dd，1H)，2.88(m，1H)，3.10(dq，1H)，3.91(s，OH)，3.94(m，1H)，4.82(s(br)，1H)，5.07(s(br)，1H)，6.03(d，1H)，6.22(d，1H)，7.1-7.3(m，2H)，7.44(m，2H).
实施例31、32和33中使用的式IVa的原料羟基酮，(4aR，5R，8aR)-5-((R)-3-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-1甲基-丙-2-炔基)-4a-甲基-八氢-萘-1-酮可类似按照上面的实施例N)描述的方法，由(R)-2-[(1R，4aR，5S，8aR)-5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-8a-甲基-十氢-萘-1-基]-丙-1-醇制备。O)上面段落N)和实施例27-33中被用作原料的式XII的醇-醚可如下获得：
a)在搅拌和氩气氛下，将30.1g(0.13mol)(4aS，5S)-5-叔丁氧基-4a-甲基-4，4a，5，6，7，8-六氢-2(3H)-萘酮的600ml四氢呋喃溶液冷却到-78℃。滴加完140ml(0.14mol)L-selectride(1M四氢呋喃液)后，使该反应混合物再于-78℃保持1小时，然后温热至室温并在该温度下保持4.5小时。冷却至-15℃后，顺序滴加12ml水、90ml4N NaOH和100ml H2O2(30％)并同时使反应温度保持在-10～-15℃。添加完毕后，使反应混合物温热到室温，倾入水并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用硫酸钠干燥并在过滤后蒸发，得到30g非晶形的粗产物(2S，4aS，5S)-5-叔丁氧基-4a-甲基-2，3，4，4a，5，6，7，8-八氢萘-2-醇，经薄层色谱和NMR显示，其纯度足以用于进一步的转化反应。
b)往13g(54.54mmol)(2S，4aS，5S)-5-叔丁氧基-4a-甲基-2，3，4，4a，5，6，7，8-八氢萘-2-醇的150ml四氢呋喃溶液中加入20g(112mmol)1，1’-硫羰基二咪唑。将该反应混合物回流2小时后，冷却到室温并真空蒸发。残余物经硅胶色谱，用己烷/乙酸乙酯4/1洗脱，得到14.8g非晶形的咪唑-1-硫代羰酸(carbothioic acid)(2S，4aS，5S)-O-(5-叔丁氧基-4a-甲基-2，3，4，4a，5，6，7，8-八氢-萘-2-基)酯。
c)在氩气氛下，往搅拌的9.95g(28.5mmol)咪唑-1-硫代羰酸(2S，4aS，5S)-O-(5-叔丁氧基-4a-甲基-2，3，4，4a，5，6，7，8-八氢-萘-2-基)酯的285ml甲苯溶液中加入75.7ml(285mmol)三丁基氢化锡和75.7ml 1M三乙基甲硼烷的四氢呋喃溶液。用4小时将该反应混合物加热至120℃后，再加入20ml三丁基氢化锡和20ml三乙基甲硼烷溶液(1M四氢呋喃溶液)。使该反应混合物于120℃保持3天，冷却至室温并真空蒸发。残余物经900g硅胶用甲苯/己烷1/1进行两次色谱，得到4.3g液体状的纯净(4S，4aS)-4-叔丁氧基-4a-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，7-八氢-萘。
d)在氩气氛和搅拌下，将6.15g(27.6mmol)(4S，4aS)-4-叔丁氧基-4a-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，7-八氢-萘的180ml四氢呋喃溶液冷却到0℃。加入55.3ml(55.3mmol)1M甲硼烷的四氢呋喃溶液，使该反应混合物再于0℃保持1小时，温热到室温并在该温度下保持过夜。冷却至0℃后，滴加421ml水，然后加入25.3g NaBO3·4H2O。该悬浮液在室温搅拌4小时后，反应混合物用乙醚萃取三次。合并的有机相用盐水洗涤一次，经硫酸钠干燥并真空蒸发，得到12.07g粗产物，其经500g硅胶用己烷/乙酸乙酯4/1色谱纯化后，得到3.4g2∶1的油状(1S，4aS，5S，8aS)-和(1R，4aS，5S，8aR)-5-叔丁氧基-4a-甲基-十氢-萘-1-醇混合物。
e)搅拌下，往3.4g(14.1mmol)(1RS，4aS，5S，8aRS)-5-叔丁氧基-4a-甲基-十氢-萘-1-醇的34ml二氯甲烷溶液中加入3.66g(17.0mmol)氯铬酸吡啶鎓并搅拌反应混合物过夜。然后用33ml乙醚稀释，继续搅拌15分钟并滤过硅酸镁。滤液真空蒸发至干后，残余物溶于33ml四氢呋喃。在搅拌和氩气氛下，加入1.65ml 1M叔丁醇钾的四氢呋喃溶液并保持过夜。用TLC(硅胶，己烷/乙酸乙酯4/1)监测反应平衡，当显示两种差向异构体中的一种近乎完全消失时，将反应混合物真空蒸发至干，残余物加到水中并用乙醚萃取三次。合并的有机相用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发。残余物经120g硅胶用己烷/乙酸乙酯9/1进行色谱后，获得2.39g(71％)纯净的(4aS，5S，8aR)-5-叔丁氧基-4a-甲基-八氢-萘-1-酮。
通过用己烷结晶，可获得熔点为78-79℃的分析样品。
f)将2.12g(8.9mmol)(4aS，5S，8aR)-5-叔丁氧基-4a-甲基-八氢-萘-1-酮的44.5ml四氢呋喃溶液冷却到-78℃后，在搅拌和氩气氛下滴加9.8ml(9.8mmol)1M L-selectride的四氢呋喃溶液。使该反应混合物在该温度下再保持1小时，温热到室温后保持过夜。然后使温度降低到-15℃后滴加0.17ml水。再滴加7.60ml 3N NaOH和6.36ml H2O2。使反应温度保持在-10～-15℃。将反应混合物倾入水中并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机萃取液用盐水洗涤并真空蒸发至干。残余物经120g硅胶用己烷/乙酸乙酯4/1进行色谱，得到1.03g(48％)非晶形的纯净产物(1S，4aS，5S，8aR)-5-叔丁氧基-4a-甲基-十氢-萘-1-醇。
g)在搅拌和氩气氛下，将4.11g(17.1mmol)(1S，4aS，5S，8aR)-5-叔丁氧基-4a-甲基-十氢-萘-1-醇和313.6mg(2.6mmol)4-二甲基氨基-吡啶在26ml吡啶中用13ml乙酸酐处理2小时。该反应混合物倾入冰水中用乙醚萃取三次。合并的有机层用水洗涤两次，经硫酸钠干燥并真空蒸发，得到1.26g粗产物，其经60g硅胶用己烷/乙酸乙酯9/1色谱后，得到4.64g(91％)非晶形纯净产物乙酸(1S，4aS，5S，8aR)-5-叔丁氧基-4a-甲基-十氢-萘-1-基酯。
h)在搅拌和氩气氛下，往4.08g(14.45mmol)乙酸(1S，4aS，5S，8aR)-5-叔丁氧基-4a-甲基-十氢-萘-1-基酯的7.25ml四氯化碳溶液中滴加2.56ml(18.8mmol)三甲基甲硅烷基jodide同时使反应温度保持在室温。添加完毕后，将反应混合物再搅拌130分钟，然后加入1.79ml甲醇并使该反应保持15分钟。将反应混合物真空蒸发至干，得到5.52g。残余物经500g硅胶用己烷/乙酸乙酯4/1进行色谱，得到2.88g(88％)纯净的乙酸(1S，4aS，5S，8aR)-5-羟基-4a-甲基-十氢-萘-1-基酯。
i)在搅拌下，将3.73g(17.3mmol)氯铬酸吡啶鎓加到3.25g(14.35mmol)乙酸(1S，4aS，5S，8aR)-5-羟基-4a-甲基-十氢-萘-1-基酯的32.5ml二氯甲烷溶液中。将反应混合物搅拌过夜，用70ml乙醚稀释，搅拌15分钟并滤过硅酸镁，用乙醚彻底洗涤。真空蒸发，得到3.34g残余物，其经200g硅胶用己烷/乙酸乙酯4/1进行色谱，得到3.02g(94％)纯净油状物，乙酸(1S，4aS，8aR)-4a-甲基-5-氧代-十氢-萘-1-基酯。
j)在搅拌和氩气氛下，2.99g(13.3mmol)乙酸(1S，4aS，8aR)-4a-甲基-5-氧代-十氢-萘-1-基酯的13.3ml乙醇溶液用由0.67g(29.4gatom)钠和29.4ml乙醇制备的乙醇钠处理并保持过夜。真空蒸发溶剂至干，残余物加到水中，冷却至0℃后，用1N盐酸调pH至3-4。用乙醚萃取三次后，合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂。残余物用己烷研制，滤出结晶并干燥：1.07g(95％)纯净的(4aR，5S，8aS)-5-羟基-8a-甲基-八氢-萘-1-酮，熔点109.5-111℃。
k)在搅拌和氩气氛下，往2.3g(12.6mmol)乙酸(4aR，5S，8aS)-5-羟基-8a-甲基-八氢-萘-1-酮的63ml二甲基甲酰胺溶液中加入3.74g(24.8mmol)叔丁基二甲基甲硅烷基氯和1.94g(28.5mmol)咪唑。将该混合物用4小时加热至100℃后，再加入3.74g叔丁基二甲基甲硅烷基氯和1.94g咪唑并于100℃保持过夜。将反应混合物倾入冰水中，用乙醚萃取三次，合并的有机萃取液用水和盐水各洗涤一次，经硫酸钠干燥并真空蒸发。残余物经250g硅胶用己烷/乙酸乙酯9/1进行色谱，得到3.17g(85％)低熔点的结晶(4aR，5S，8aS)-5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-8a-甲基-八氢-萘-1-酮。
l)在搅拌和氩气氛下，11.8g(31.7mmol)乙基三苯基溴化鏻的64ml四氢呋喃悬浮液用31.9ml 1M叔丁醇钾溶液处理，所得的橙色悬浮液用3.17g(10.7mmol)(4aR，5S，8aS)-5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-8a-甲基-八氢-萘-1-酮的64ml四氢呋喃溶液处理并在室温保持3小时。再加入11.8g(31.7mmol)乙基三苯基溴化鏻和31.9ml 1M叔丁醇钾的四氢呋喃溶液并使反应混合物保持过夜。加入异丁醛(5.4ml)，将反应搅拌10分钟后，用乙醚稀释并滤过硅酸镁，并用乙醚洗涤。真空蒸发后，残余物(4.79g)经120g硅胶用己烷色谱后，获得3.15g(95％)油状的纯净(1S，4aS，8aR)-叔丁基-(5-亚乙基-4a-甲基-十氢-萘-1-基氧)-二甲基硅烷(E/Z 4/1)。
m)往搅拌的3.11g(10.1mmol)(1S，4aS，8aR)-叔丁基-(5-亚乙基-4a-甲基-十氢-萘-1-基氧)-二甲基硅烷的125ml甲苯溶液中加入0.33g(11.1mmol)细粉形式的多聚甲醛。将反应混合物冷却至0℃后加入12.56ml 1M二甲基氯化铝的己烷溶液并在该温度下保持1小时。将反应混合物在室温搅拌过夜，用乙醚稀释，用1N盐酸和水洗涤后，经硫酸钠干燥并真空蒸发。残余物经中压250g硅胶柱用己烷/乙酸乙酯9/1进行色谱，得到2.31g(67.5％)油状的纯净(S)-2-[(4aR，5S，8aS)-5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-8a-甲基-3，4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-萘-1-基]-丙烷-1-醇。通过在反应中使用BF3·EtO2的二氯甲烷液，可分离少量实施例31-33原料(R)-差向异构体。
n)往2.27(6.7mmol)(S)-2-[(4aR，5S，8aS)-5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-8a-甲基-3，4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-萘-1-基]-丙烷-1-醇的22.7ml乙酸乙酯溶液中加入227mg Pd/C 10％和227mg碳酸氢钠。将反应混合物在氢气氛下搅拌过夜，滤过Speedex并用乙酸乙酯充分洗涤，真空蒸发溶剂。残余物经250g Lobar柱用己烷/乙酸乙酯9/1进行色谱，获得2.18g(95.5％)油状产物：(S)-2-[(1R，4aR，5S，8aR)-5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-8a-甲基-十氢-萘-1-基]-丙烷-1-醇。
可通过以下试验方法测定式I化合物的药理学性质。
钙倾向(Calcium liability)(小鼠耐受试验)：
该试验描述了血钙倾向(calcemic liability)的整体状况。钙体内平衡的巨大变化强烈地影响动物体重的增加。该参数用作主要的耐受试验。每天给小鼠(体重25-30克)皮下服用维生素D衍生物，连续服用4天。在5天治疗期之前和结束时记录其体重。小鼠的“最高耐受剂量”(HTD)为在此治疗期间导致体重零增加的剂量。
所测得的骨化三醇的HTD值为0.5μg/kg。与其相比较，对在上述实施例中具体给出产物名称的式I化合物而言，对四种不太耐受的化合物测得的HTD值为4、5、12和100μg/kg，对四种最耐受的化合物测得的HTD值则高达6800、7000、7500和8500μg/kg。
从以上结果可以发现式I化合物较1，25-二羟基维生素D3能更好地耐受。
口服维生素D类似物可导致裸鼠表皮增厚(棘皮症)。这种对皮肤的作用被认为是维生素D衍生物具有潜在抗牛皮癣作用的指征。为测定化合物在亚毒性和无毒性剂量(致使体重轻微减轻或没有减轻的剂量)下的这种表皮作用，对不同剂量的类似物进行4天试验。骨化三醇自身不能给药4天，因为所获得的这种对皮肤的作用已足够高。
裸鼠(Moro hr/hr)经管饲法每日接受溶于花生油中的2-5个不同剂量的试验化合物(3倍增长；每种剂量2只动物)，共管饲4天。在第5天处死小鼠并对皮肤进行活组织检查，在福尔马林中固定并进行组织学评价所需的处理。每日称量体重以判断毒性(血钙倾向)并确定无毒性剂量水平，该水平定义为不引起体重减轻下所耐受的剂量。
下表的结果表明本发明的化合物，尽管效力不如骨化三醇强，但由于其有效剂量与最高耐受剂量(HTD)之间的比例更佳而远优于骨化三醇，表明了它在皮肤作用(ED50)和毒性血钙作用之间具有更广泛的治疗范围。
ED50：导致表皮增厚达最大值一半的剂量(μg/kg)。
| 化合物 | ED50 | HTD | 比例(TI)ED50/HTD | TI位移 |
| 骨化三醇 | 500 | 1 | 500 | 1 |
| 实施例6 | 2500 | 40 | 63 | 8 |
| 实施例14 | 7000 | 1000 | 7 | 71 |
| 实施例16 | 10000 | 2000 | 5 | 100 |
HTD：不引起体重减轻的最高耐受口服剂量(μg/kg)。
TI位移：“治疗指数”位移，定义为骨化三醇的ED50/HTD比除以试验化合物的ED50/HTD比。
上述的式I化合物可口服用于治疗温血动物的过度增殖性皮肤疾病，例如牛皮癣、基层细胞癌、角化作用疾病和角化病；或用于治疗肿瘤疾病，如白血病；或用于治疗需调节免疫系统的疾病，如移植排斥反应和移植物抗宿主病，或用于治疗骨质疏松和甲状旁腺功能亢进。更具体地说，上述式I化合物可以每日约0.5～1000μg的剂量对成年人口服给药用于治疗上述疾病。
上述式I化合物可局部给药用于温血动物的过度增殖性皮肤疾病，如牛皮癣。更具体地说，上述式I化合物可以每日每克局部制剂约0.5～1000μg的剂量局部给药用于治疗上述疾病。
式I化合物的剂量可在较宽的范围内变化，这取决于所治疗的疾病、患者的年龄、个体健康状况和给药方式，当然应适应各种特定情况的具体需要。
含有本发明式I化合物的口服剂型可以与可药用载体混合为胶囊和片剂等形式。可掺入胶囊等中的这类载体材料的实例是粘合剂，如黄蓍胶、金合欢胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，如磷酸二钙；崩解剂，如玉米淀粉、土豆淀粉和藻酸等；润滑剂，如硬脂酸镁；甜味剂，如蔗糖、乳糖或糖精；芳香剂，如薄荷、冬青油或樱桃。还可存在各种作为包衣或另外调节剂量单位物理形式的其它材料。例如，片剂可用虫胶、蔗糖或二者一起包衣。糖浆或酏剂可含有活性化合物、作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和丙酯、染料和芳香剂，如樱桃或橙香精。
含本发明式I化合物的局部剂型包括：软膏和霜剂涂敷制剂，它们具有油脂性的、可吸收的、水溶性的和乳液型基质，例如凡士林、羊毛脂和聚乙二醇等。洗剂是液体制剂，可以为简单溶液至含有细粉物质的含水或水醇制剂。洗剂可含有悬浮剂或分散剂，例如纤维素衍生物，如乙基纤维素和甲基纤维素等；明胶或树胶类，该类制剂是将活性成分掺入由水、醇和甘油等制成的载体中。凝胶是半固体制剂，通过使载体中的活性成分溶液或悬浮液胶凝化制得。载体可以含水或无水，用胶凝剂，例如羧基聚亚甲基使其胶凝，并使用碱，如氢氧化钠和胺(如聚乙烯可可胺)中和至适当的凝胶稠度。
本文采用的术语“局部”是指掺入到适宜的可药用载体中并施用于病灶部位局部发挥作用的活性成分的应用。因此，局部组合物包括那些药物形式，其中化合物是通过直接与皮肤接触外用的。局部制剂包括凝胶、霜剂、洗剂、软膏、粉末、气雾剂和其它将药物施用于皮肤的常规形式，它们可通过将式I化合物与已知的局部药用载体材料混合获得。
下列药物组合物可按照先前已知的方法制备：
实施例A软明胶胶囊 mg/胶囊化合物I 0.0001-1丁基化羟基甲苯(BHT) 0.016丁基化羟基苯甲醚(BHA) 0.016精馏椰子油(Neobee M-5)或Miglyol 812 适量160.0
实施例B软明胶胶囊 mg/胶囊化合物I 0.0001-1α-生育酚 0.016Miglyol 812 适量 160.0
实施例C局部用霜剂 mg/g化合物I 0.005-1鲸蜡醇 1.5硬脂醇 2.5Span 60(脱水山梨醇单硬脂酸酯) 2.0Arlacel 165(甘油单硬脂酸酯与聚 4.0氧乙烯二醇硬脂酸酯的混合物)Tween 60(聚山梨酯60) 1.0矿物油 4.0丙二醇 5.0对羟基苯甲酸丙酯 0.05BHA 0.05山梨醇溶液 2.0乙二胺四乙酸二钠 0.01对羟基苯甲酸甲酯 0.18蒸馏水 适量
实施例D局部用软膏 mg/g化合物I 0.005-1丙二醇 exc.ad ung.pro 1g
Claims (14)
1、式(I)的24-去甲-断-胆-5，7-二烯衍生物其中A是单键或双键，B是基团CH2CH2、CH＝CH或C≡C，T是基团CH2或CH2CH2，R1和R3是H或OH，，C(R，R)是CH2或C＝CH2，R2是CH3且R4是H，或者R2是H且R4是CH3，L是苯基且R5是OH或C(C1-4烷基)2OH，或者L-R5是5位被C(C1-4烷基)2OH取代的2-呋喃基，条件是当L是苯基，A是单键，B是C≡C，T是CH2，R1和R3各自是OH，C(R，R)是C＝CH2，R2是CH3，R4是H且R5是C(CH3)2OH时，R5必须在邻位或对位。
2、权利要求1的化合物，其中R1是H或OH并且R3是OH。
3、权利要求1或2的化合物，其中L是苯基，B是CH2CH2或C≡C，R1和R3是OH并且R5是C(CH3)2OH。
4、权利要求3的化合物，其中A是单键，B是C≡C并且T是CH2。
5、权利要求4的化合物，为
(7E)-(1R，3R，20R)-23-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基)-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7-二烯-22-炔-1，3-二醇。
6、权利要求3的化合物，为
(7E)-(1R，3R)-23-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基)-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7-二烯-1，3-二醇，
(7E)-(1R，3R)-23-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基)-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7-二烯-22-炔-1，3-二醇，
(7E)-(1R，3R)-23-[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基)-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7-二烯-1，3-二醇，
(5Z，7E)-(1S，3R，20R)-23-[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基)-24-去甲-9，10-断-胆-5，7，10(19)-三烯-22-炔-1，3-二醇，
(5Z，7E)-(1S，3R，20R)-23-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基)-24-去甲-9，10-断-胆-5，7，10(19)-三烯-22-炔-1，3-二醇，
(7E)-(1R，3R，20S)-23-[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基)-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7-二烯-1，3-二醇，
(7E)-(1R，3R)-23-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基)-D-高-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7，17-三烯-22-炔-1，3-二醇，
(5Z，7E)-(1S，3R，21R)-23-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基)-D-高-24-去甲-9，10-断-胆-5，7，10(19)-三烯-22-炔-1，3-二醇。
7、权利要求1或2的化合物，其中L是2-呋喃基，A是单键，B是C≡C，T是CH2，R2是CH3且R4是H。
8、权利要求7的化合物，为
(7E)-(1R，3R)-23-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-呋喃-2-基)-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7-二烯-22-炔-1，3-二醇。
9、式II、IV、IVa和V的化合物：
其中A、B、T、R、R2、R4和L如权利要求1所定义，R10和R30是H或OSi(CH3)2-叔丁基且R50是OSi(CH3)3、OSi(CH3)2-叔丁基或C(C1-4烷基)2OSi(CH3)3。
10、一种药物组合物，用于治疗或预防维生素D依赖性疾病，尤其是牛皮癣、基层细胞癌、角化作用疾病和角化病、白血病、骨质疏松、伴随肾衰竭的甲状旁腺功能亢进、移植排斥反应和移植物抗宿主病。
11、一种制备权利要求1的式I化合物的方法，它包括使含于式II化合物中的甲硅烷基-保护基开裂，
其中A、B、T、R、R2、R4和L如权利要求1所述，R10和R30是H或OSi(CH3)2-叔丁基且R50是OSi(CH3)3、OSi(CH3)2-叔丁基或C(C1-4烷基)2OSi(CH3)3。
12、权利要求1-8任一项的化合物用于治疗或预防维生素D依赖性疾病，尤其是牛皮癣、基层细胞癌、角化作用疾病和角化病、白血病、骨质疏松、伴随肾衰竭的甲状旁腺功能亢进、移植排斥反应和移植物抗宿主病。
13、权利要求1-8任一项的化合物用于制备治疗或预防维生素D依赖性疾病的药物组合物的用途，所述维生素D依赖性疾病具体是牛皮癣、基层细胞癌、角化作用疾病和角化病、白血病、骨质疏松、伴随肾衰竭的甲状旁腺功能亢进、移植排斥反应和移植物抗宿主病。
14、基本如本文描述的新化合物、中间体、制剂和用途。
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