CN1250241C - 柿叶提取物在制备防治神经功能退化症药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
脑心清片在制备防治神经功能退化症药物中的应用，属医药领域。脑心清片是由柿叶的乙酸乙酯提取物为活性成分制得的片剂，每片含乙酸乙酯提取物50mg。通过药效实验和临床试验发现：“脑心清片”除具原有治疗作甲外，还对神经功能退化症如老年性痴呆和血管性痴呆等疾病有良好的防治效果，疗效达75%以上。
Description
技术领域
本发明属医药领域，具体涉及脑心清片在制备防治神经功能退化症药物中的应用。
背景技术
“脑心清片”是由柿叶的乙酸乙酯提取物为活性成分制成的中成药，主要用于治疗脑动脉硬化症、短暂脑缺血发作、脑血栓形成、脑血栓形成后遗症、冠心病心绞痛等症。
神经功能退化症是中老年人群常见病，其中的老年人痴呆症是一种以智力、记忆力减退为特征的神经退化性疾病，包括AD和VD，AD病最突出的障碍是认知记忆障碍，VD则是以脑缺血损伤为主因的神经退化症疾病。国内每年用于神经功能退化症疾病的治疗费用高达上十亿元，全球更是高达数十亿美元，给家庭和社会带来沉重负担。该病的防治不仅是一个重大的医学问题，同时也是一个严峻的社会问题，所以我们有必要开发出防治神经功能退化症的新药。
中医理论认为神经功能退化症是在肾气与五脏逐渐虚衰基础上，由于气滞、血瘀、痰浊所致，即肾精亏虚是本，阴阳偏虚为变，而瘀痰阻窍是发病的关键，且其发病与衰老进程密切相关。柿叶味苦、性寒，具有活血化瘀、清肺、清热解毒、清血利尿、等功效。所以推测以柿叶提取物为原料的脑心清片可用于神经功能退化症的防治。
目前，神经退化性疾病尚无好的治疗方法和药物，主要是针对不同的病因假说，提出了多种替代性药物治疗的方法。如加兰他敏、石杉碱甲(哈伯因)、维生素E、神经生长因子(NGF)、褪黑素治疗AD，多巴胺治PD。但这些临床用药有的又因其毒副作用而限制了应用，因此开发新的治疗神经退化症的药物很有必要。
脑心清片已临床应用多年，未见有用于防治神经功能退化症的报道。
发明内容
本发明的目的是进一步拓展“脑心清”片的应用范围，为防治神经功能退化症提供一种新产品。
本发明通过药效实验和临床试验证实：“脑心清片”可用于制备防治神经功能退化症的药物，尤其是用于制备防治老年痴呆药物。
为了更好地理解本发明的实质，下面用“脑心清”片在动物体内试验和人体临床试验结果，说明其在制药领域中的新用途。
动物体内试验
一、脑心清片对AlCl3造成AD病模型大鼠学习和记忆功能的影响
1.实验材料：脑心清片(每片含干膏50mg)，用生理盐水配成合适浓度的混悬液；试验动物用健康雌性SD大鼠90只，体重340g～360g，大鼠随机分为正常组(N组)、模型组(M组)、脑心清小剂量(NXQ1组)、脑心清中剂量(NXQ2组)、脑心清高剂量组(NXQ3组)、对照组(加兰他敏30mg)，每组15只。
2.主要试剂和仪器AlCl3(Sigma公司)；加兰他敏(Sigma公司)；MG2型Y电迷宫仪。
3.实验方法
3.1 AD模型的制作
M组、NXQ1、2、3组、加兰他敏组大鼠每天腹腔注射1ml浓度为9mg/ml的灭菌AlCl3T溶液，每连续注射3天，间隔1天，共计72天。N组大鼠腹腔注射1ml灭菌生理盐水，注射周期和时间同上。
3.2给药(和AD模型的制作同时进行)
NXQ1、2、3组、加兰他敏组大鼠每天灌胃15ml/kg/次，每天二次，每连续灌胃7天，间隔1天，共计72天。NXQ1组每次灌胃脑心清20mg/kg(相当成人剂量的1/2倍)，NXQ2组灌胃40mg/kg(相当成人剂量的1倍)，NXQ3组灌胃80mg/kg(相当成人剂量的2倍)，加兰他敏60mg/kg(相当成人剂量的2倍)，N组和M组大鼠灌胃等量生理水，周期和时间同上。
3.3记忆行为测定
造模和用药结束后，在夜晚安静和避光的条件下，用Y型电迷宫仪训练和测定大鼠的学习获得和记忆保持能力，电压90V，时间延迟是1s，连续训练和测定10次/只/天，同时记录大鼠的逃避潜伏期和逃避正确率等，连续4天。受电刺激后，大鼠从通电臂灯源处直接逃至安全臂灯源处为正确逃避，所用时间为逃避潜伏期。如果电刺激后大鼠不逃避或逃避后在中途停止不动，则它们的逃避潜伏期按正常大鼠平均逃避潜伏期的2倍计算。
3.4数据处理 数值均用均值±标准差表示。用双样本异方差t检验比较组间逃避潜伏期的差异显著性，用秩和检验比较组间逃避正确率的差异显著性。
4.结果
4.1脑心清对大鼠Y迷宫逃避正确率的影响
在连续训练前3天的测试中，M组的逃避正确率最低，NXQ高剂量组的最高。至第4天，M组的逃避正确率没有再明显升高，而其他5组的继续升高，M组的逃避正确率明显低于N组(P＜0 05)，NXQ1、2、3和加兰他敏组明显高于M组(P＜0 05，或P＜0 001)(见表1)。
表1各组大鼠Y迷宫逃避正确率(
x±s)
| 组别 | 剂量mg/kg | 第1天 | 第2天 | 第3天 | 第4天 |
| N组M组NXQ1NXQ2NXQ3加兰他敏 | 0020408060 | 0.55±0.230.50±0.290.52±0.260.56±0.270.55±0.260.58±0.29 | 0.73±0.250.63±0.260.67±0.240.70±0.260.72±0.230.73±0.25 | 0.91±0.170.81±0.190.86±0.200.89±0.170.92±0.09*0.90±0.10 | 0.98±0.120.85±0.11#0.95±0.12*0.98±0.09**0.99±0.07**0.98±0.10** |
注：与N组比较：#P＜0.05；与M组比较：*P＜0 05，**P＜0 0012下同。
4.2脑心清对大鼠Y迷宫逃避潜伏期的影响
连续训练3天后，第4天测定各组大鼠的逃避潜伏期。M组的逃避潜伏期差异很大，比N组显著性延长(P＜0 05)；NXQ1、2、3组和加兰他敏组都比M组显著性缩短(P＜0 05，或P＜0 01)，以NXQ中、高剂量组更为显著。(见表2)
表2各组大鼠Y迷宫逃避潜伏期(
x±s)
| 组别 | 剂量mg/kg | 动物数n | 潜伏期(秒) |
| N组M组NXQ1NXQ2NXQ3加兰他敏 | 0020408060 | 131213131413 | 3.8±2.47.5±3.9#5.2±3.64.5±2.7*3.5±2.6**3.8±2.5** |
注：与N组比较：#P＜0.05；与M组比较：*P＜0 05，**P＜0 0012
4.3.脑心清片对大鼠Y迷宫逃避行为方式的影响
M组表现为逃避启动障碍，个别大鼠根本就不逃避，逃避中途停止或终点错误。给药干预后，脑心清片中、高剂量和加兰他敏组的逃避行为方式明显改善(见表3)。
表3各组大鼠Y迷宫逃避行为方式的差异
| 组别 | 启动方式 | 逃避速度 | 逃避终点 |
| NMNXQ1NXQ2NXQ3加兰他敏 | 直接矢往灯光处剧烈跳蹦数次打转数圈后再矢往灯光处和M组相似，但跳蹦剧烈程度、但跳蹦剧烈程度、次数和打转圈数明显减少直接矢往灯光处直接矢往灯光处直接矢往灯光处 | 小跑疾跑疾跑疾跑疾跑疾跑 | 安全臂灯源处安全臂近心端，敲击迷宫仪仅能驱使少数大鼠靠近灯源处安全臂近心端，敲击迷宫仪后大多数立刻小跑至灯源处安全臂灯源处安全臂灯源处安全臂灯源处 |
结论：AlCl3复制的大鼠AD模型是研究AD发病机制和防治药物筛选的动物模型之一。给AlCl3造成阿尔茨海默病模型大鼠服用脑心清片后以Y迷宫测试，结果小鼠学习和记忆功能得以改善。表明脑心清片对老年性痴呆有治疗作用。
二、脑心清片对前脑缺血损伤神经元的保护作用
1.实验材料
脑心清片(每片含干膏50mg)，用生理盐水配成合适浓度的混悬液；
试验动物用健康雌性SD大鼠90只，体重180g～220g，大鼠随机分为正常组(N组)、模型组(M组)、脑心清小剂量(NXQ1组)、脑心清中剂量(NXQ2组)，脑心清高剂量组(NXQ3)、对照组(天保宁)每组15只。给药：给药12天(缺血再灌注前4天，后7天)。腹腔灌胃水，每日2次。
2.实验方法
缺血再灌注损伤模型制备：参照《药理实验方法学》Pulsinelli大鼠四血管阻断前脑缺血模型进行。
前脑缺血再灌注：用电凝椎基底动脉阻断椎动脉血流24小时后，用动脉夹夹闭两侧颈总动脉，阻断血流15分钟，造成前脑缺血。前脑缺血模型成功的大鼠立即出现翻正反射消失，瞳孔扩大等等。15分钟后去除动脉夹，恢复血流供应。恢复血流供应后30～50分钟内大鼠重新站立起来，恢复自主活动，全脑缺血再灌注造型成功。将大鼠置回笼中饲养，按给药方案给药。每天观察大鼠行为和存活情况。缺血再灌注7天后杀死动物，取大脑海马固定切片观察脑神经细胞凋亡和形态变化；并计算存活的锥体细胞密度(个/mm)。实验数据统计：数据以x±s表示，用方差分析和t检验法分析各组数据差异的显著性。
3、实验结果：
1.大鼠脑海马组织光学显微镜下组织形态：低倍镜下，正常大鼠脑海马组织显“C”形，分为CA1、CA2、CA3区，CA1区有3～4层锥体细胞，排列整齐；高倍镜下，锥体细胞核大而园，有1～2个核仁，锥体细胞密度为185.5±17.1(见图1、表4)
2.缺血再灌注7天，可见明显大鼠脑海马组织细胞损伤。生理盐水组大鼠脑海马CA1区锥体细胞已大部分死亡，细胞碎片散乱分布(见图2、表4)
3.给予不同剂量的脑心清，对缺血再灌注所致大鼠脑海马组织细胞损伤有一定剂量依赖性保护作用(见图3-5、表4)。
相当于人常用量的脑心清组对缺血再灌注所致大鼠脑海马CA1区神经元损伤明显减轻，其活锥体细胞密度比对照组大鼠明显增加。动物整体状况改善，大鼠外观活动正常，皮毛光滑，体重减轻不明显。缺血再灌注后动物存活数比对照组明显多。表明脑心清对急性缺血有保护作用。这为脑心清片治疗脑卒中及中风后遗症提供了实验依据。
4.阳性对照药天保宁胶囊(100mg/kg，相当于人常用量)：大鼠脑海马组织细胞形态基本正常，锥体细胞密度比生理盐水组明显增加(P＜0.05，见图6、表4)，对缺血再灌注所致大鼠脑海马组织细胞损伤也有明显保护作用。
表4：脑心清片对前脑缺血再灌流引起大鼠海马CA1锥体神经细胞损伤的保护作用
| 组别 | 动物数 | 锥体神经细胞密度(/mm) |
| 正常对照 | 6 | 185.5±17.1 |
| 生理盐水 | 6 | 7.1±3.4** |
| 脑心清10mg/kg | 6 | 32.7±22.8### |
| 脑心清40mg/kg | 6 | 74.7±17.7### |
| 脑心清80mg/kg | 6 | 81.7±19.7### |
| 天保宁100mg/kg | 6 | 47.7±16.0### |
注：*p＞0.05，**＜0.05，***p＜0.01与对照组比较
#p＞0.05，##＜0.05，###p＜0.01与生理盐水组比较
结论：本发明的研究表明脑心清片除了原证实的药效作用外，还能清除自由基、抗脂质过氧化、抗急性脑缺血，能抑制缺血再灌注引起的脑组织细胞凋亡，对缺血再灌注引起的脑组织损伤有明显的保护作用，并能改善缺血再灌注引起的脑组织神经功能。
防治神经功能退化症的临床验证
一、对血管性痴呆的防治作用：
1 资料与方法
1.1 病例情况：全部病例均系神经科住院病人，男性70例，女性20例；年龄58～76岁，平均64.9岁；病程最短1年，最长10年，平均3.9年。由主研脑血管疾病的神经内科医师作临床检查、神经量表测试，并经头颅CT或MR证实者。
1.2 诊断标准：采用DSM-IV中血管性痴呆的诊断标准。
(1)发生多方面认知缺陷，表现为以下二者：记忆缺陷；至少下列认知障碍之一：失语、失用、失认、执行管理功能的障碍。
(2)以上任何1项认知障碍引起了明显的社会和职业功能缺陷，并可发现这些功能明显不如以前。
(3)存在局限性神经系统体征与症状；或有提示脑血管疾病的实验室证据，并可认为是此障碍的原因
(4)这些缺陷并非由于谵妄所致。
具体参照：中药新药临床研究指导原则；中药新药治疗老年期痴呆的临床研究指导原则。
1.3 排除标准：有严重神经、血液、内分泌等原发性疾病及海金斯基缺血指数量表(HIS)，总分18分，得分＜7分为老年性痴呆者。
1.4 量表选择：1美国简易智能量表，总分30分，若得分＜16分者为智能障碍；2日本长谷川痴呆量表，总分30分，若得分＜16分者为痴呆成立：3海金斯基缺血指数量表(HIS)，总分18分，若得分＞7分者为血管性痴呆，得分＜7分者为老年性痴呆。
1.5 中医主要症状：参考中药新药临床研究指导原则；中药新药治疗老年期痴呆的临床研究指导原则。
结合临床经验，将以下症状作为观察指标：神情呆滞，语言不利，或寡言少语或语言倒错，善忘，不寐，头晕，头痛，舌质瘀点。
1.6 疗效标准：采用综合评定法，以患者治疗前后的智能状态、中医主要症状、体征等方面的改变作为综评内容，并以智能改变为重点。痊愈者长谷川痴呆量表测试得分增加到正常值，显效者得分增加5分以上，有效者得分增加不足5分，无效者得分不但无增加反而下降。
1.7 用药方法：每天早中晚各服脑心清片4粒，2个月为1疗程，均用药3个疗程，其间停用其它脑血管扩张药物、脑细胞代谢药物、神经功能调节药物。
2 疗效与结果
2.1 治疗前后量表积分变化：(见表5、6)
表5治疗前后简易智能量表积分变化(
x±s)
| 药物组 | n | 治疗前 | 治疗后 | P |
| 脑心清天保宁 | 3030 | 13.45±5.4213.58±5.38 | 19.45±6.0919.30±6.06 | ＜0.05＜0.05 |
表6治疗前后长谷川痴呆量表积分变化(x±s)
| 量表名 | n | 治疗前 | 治疗后 | P |
| 脑心清天保宁 | 3030 | 12.95±5.6212.98±5.78 | 18.83±6.1918.72±6.36 | ＜0.05＜0.05 |
2.2 中医主要症状变化：(见表7)
表7治疗前后主要症状评分变化(
x±s)
| 主要症状 | 药物 | n | 治疗前 | 治疗后 | P |
| 神情呆滞 | 脑心清天保宁 | 30 | 3.35±0.543.28±0.51 | 2.31±0.802.30±0.81 | ＜0.01＜0.01 |
| 语言不利 | 脑心清天保宁 | 28 | 3.31±0.653.31±0.65 | 2.28±0.932.31±0.95 | ＜0.01＜0.01 |
| 善忘不寐 | 脑心清天保宁 | 29 | 3.33±0.563.31±0.56 | 1.31±0.951.33±0.93 | ＜0.01＜0.01 |
| 头晕头痛 | 脑心清天保宁 | 30 | 3.13±0.853.16±0.85 | 1.31±0.851.30±0.83 | ＜0.01＜0.01 |
| 舌质瘀点 | 脑心清天保宁 | 30 | 2.03±0.422.05±0.42 | 1.28±0.641.29±0.61 | ＜0.01＜0.01 |
2.3 疗效分析：(见表8)
表8二种药物对血管性痴呆疗效统计
| 病名 | n | 痊愈 | 显 效 | 有 效 | 无效 | 总有效率 | ||||
| 例 | 率％ | 例 | 率％ | 例 | 率％ | 例 | 率％ | ％ | ||
| 脑心清 | 30 | 0 0 | 5 16.7 | 18 60.0 | 7 23.3 | 76.7 | ||||
| 天保宁 | 30 | 0 0 | 5 16.3 | 17 56.7 | 8 26.7 | 73.3 | ||||
3 结论
脑心清片对血管性痴呆的智能改善作用：从5、6、7表可以看到，60例病员经服脑心清和天保宁3个疗程后，二药治疗的量表得分均明显增加(P＜0.01)、说明都有恢复记忆力、改善智能作用。从8表可以知道，脑心通对本病的总有效率为76.7％，尽管痊愈者为零、显效仅5例，但有效率却占一半多(60.0％)。脑心清和天保宁两者疗效无显著性差异。
二、对老年性痴呆症的防治作用：
1 资料与方法
1.1 病例情况：全部病例均系神经科住院病人，男性19例，女性11例；年龄58～76岁，平均64.9岁；病程最短1年，最长10年，平均3年。由主研脑血管疾病的神经内科医师作临床检查、神经量表测试，并经头颅CT或MR证实者。
1.2 诊断标准：具体参照：中药新药临床研究指导原则；中药新药治疗老年期痴呆的临床研究指导原则。
1.3 排除标准：(同前)
1.4 量表选择：(同前)
1.5 中医主要症状：(同前)
1.6 疗效标准：(同前)以上1.3～1.6参照中药新药临床研究指导原则；中药新药治疗老年期痴呆的临床研究指导原则。
1.7 用药方法：(同前)
2 疗效与结果
2.1 治疗前后量表积分变化：(见表9、10)
表9治疗前后简易智能量表积分变化(
x±s)
| 药物组 | n | 治疗前 | 治疗后 | P |
| 脑心清天保宁 | 3633 | 13.45±5.4212.98±5.78 | 20.35±6.0919.72±6.86 | ＜0.05＜0.05 |
表10治疗前后长谷川痴呆量表积分变化(x±s)
| 量表名 | n | 治疗前 | 治疗后 | P |
| 脑心清天保宁 | 3633 | 12.35±5.4212.18±5.78 | 19.65±6.1919.32±6.16 | ＜0.05＜0.05 |
2.2 中医主要症状变化：见表11
表11治疗前后主要症状变化(x±s)
| 主要症状 | 药物 | n | 治疗前 | 治疗后 | P |
| 神情呆滞 | 脑心清天保宁 | 3331 | 3.15±0.543.13±0.56 | 2.31±0.852.32±0.86 | ＜0.01＜0.01 |
| 语言不利 | 脑心清天保宁 | 2826 | 3.33±0.663.32±0.63 | 2.28±0.912.29±0.92 | ＜0.01＜0.01 |
| 思考力障碍 | 脑心清天保宁 | 3330 | 3.58±0.643.56±0.62 | 2.75±0.882.74±0.86 | ＜0.05＜0.05 |
| 判断力障碍 | 脑心清天保宁 | 3432 | 3.35±0.853.33±0.83 | 2.48±0.952.53±0.89 | ＜0.05＜0.05 |
| 记忆力障碍 | 脑心清天保宁 | 3633 | 3.46±0.853.47±0.87 | 2.58±0.952.56±0.98 | ＜0.05＜0.05 |
| 善忘不寐 | 脑心清天保宁 | 3532 | 3.31±0.543.32±0.55 | 1.31±0.951.46±0.98 | ＜0.01＜0.01 |
| 烦躁、易怒 | 脑心清天保宁 | 3633 | 3.53±0.853.49±0.85 | 1.53±0.811.60±0.85 | ＜0.01＜0.01 |
| 舌质瘀点 | 脑心清天保宁 | 3633 | 2.13±0.402.15±0.43 | 1.18±0.621.23±0.64 | ＜0.01＜0.01 |
2.3 疗效分析：见表12
表12 二种药物对老年性痴呆疗效统计
| 病名 | n | 痊愈 | 显效 | 有效 | 无效 | 总有效率 | ||||
| 例 | 率％ | 例 | 率％ | 例 | 率％ | 例 | 率％ | ％ | ||
| 脑心清 | 36 | 0 0 | 6 16.7 | 21 58.3 | 9 25.0 | 75.0 |
| 天保宁 | 33 | 0 0 | 4 10.0 | 19 57.6 | 9 27.3 | 72.3 |
从12表可以知道，脑心清对本病的总有效率为75.0％，显效16.7％，比目前常用药的70％的总有效率略高，而没观察到明显副作用。
3 结论
脑心清片对老年性痴呆的智能减退有改善作用，从8、9表可以看到，36例病员经服脑心清2个疗程后，量表得分明显增加(P＜0.01)，说明有恢复记忆力、改善智能作用，且语言不利、失眠、烦躁、易怒、舌质瘀点等症状改善非常明显，对痰浊阻窍，气滞血瘀的老年性痴呆(AD症)36例有效率达75％以上。疗效与口服服用银杏提取物制剂天保宁片相当，但对失眠、烦躁、易怒等症状疗效更显著。
附图说明
图1是正常对照对前脑缺血再灌流引起大鼠海马CA1锥体神经细胞损伤的保护作用细胞显微图。
图2是生理盐水对前脑缺血再灌流引起大鼠海马CA1锥体神经细胞损伤的影响细胞显微图。
图3是脑心清片低剂量对前脑缺血再灌流引起大鼠海马CA1锥体神经细胞损伤的保护作用细胞显微图。
图4是脑心清片中剂量对前脑缺血再灌流引起大鼠海马CA1锥体神经细胞损伤的保护作用细胞显微图。
图5是脑心清片高剂量对前脑缺血再灌流引起大鼠海马CA1锥体神经细胞损伤的保护作用细胞显微图。
图6是天保宁对前脑缺血再灌流引起大鼠海马CA1锥体神经细胞损伤的保护作用细胞显微图。
Claims (2)
1、一种柿叶的乙酸乙酯提取物制成的中成药片在制备防治神经功能退化症药物中的应用，其中所述的中成药片每片含柿叶的乙酸乙酯提取物的干膏50mg。
2、一种柿叶的乙酸乙酯提取物制成的中成药片在制备防治老年痴呆药物中的应用，其中所述的中成药片每片含柿叶的乙酸乙酯提取物的干膏50mg。
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Legal Events
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Granted publication date: 20060412 |
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