CN1243515A - 治疗cns疾病的取代4－(6－氟代－(1h)－吲哚－3－基)－1,2,3,6－四氢吡啶 - Google Patents

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Abstract

式(Ⅰ)化合物及其盐,其中,R1是氢,C1－C4烷基、C1－C4烷氧基或卤素,及R2是氢,C1－C4烷基或C1－C4烷氧基。本发明化合物及其药学上可接受的盐适用于中枢神经系统疾病的治疗。

Description

治疗CNS疾病的取代4-(6-氟代- (1H)-吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氢吡啶
本发明涉及药用组合物及其治疗中枢神经系统疾病的用途。
已知在中枢神经系统疾病，例如抑郁中，一些神经元的5-羟色胺(5-HT)受体，例如5-HT2A受体产生变化。研究较好药物的一个目的是提供结合特异受体，如5-HT2A受体的化合物，该化合物也可对其它受体提供所需的活性，而没有或将不期望的副作用降至最低。例如，期望药物可以亲和力结合5-羟色胺受体，并且也可阻碍5-羟色胺的重吸收，同时，显示对α1-肾上腺素能和多巴胺D2受体低的结合。对α1和D2受体高的亲和力与不期望的心血管和运动原的副作用有关。
一些具有5-羟色胺拮抗剂性质的化合物介绍于EP-A 0433149中。
本发明提供下式化合物及其盐：
Figure A9880177900041
其中，R1是氢，C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素，及R2是氢，C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
本发明化合物及其药学上可接受的盐适用于治疗中枢神经系统的疾病。它们在体外和体内实验是有活性的，适用于5-羟色胺调节及，尤其是在如下所述的5-HT2A受体的结合活性。基于这种考虑，本发明化合物令人惊奇的是优于在先技术。它们也强烈抑制5-羟色胺的重吸收，并且对α1和D2受体具有极低的亲和力。
在上述式(I)中，C1-C4烷基可以是分支的或不分支的，例如，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基，优选甲基或乙基，特别是甲基。C1-C4烷氧基是此种烷基通过氧原子连接于环的基团，优选甲氧基或乙氧基，特别是甲氧基。卤代基团优选氯或氟，特别是氟。
优选的化合物组是上述式(I)之一或其盐，其中R1和R2都为氢，或者R1或R2之一是氢；优选R1是氢、甲基、甲氧基或氟，及R2优选为氢或甲基。
最优选的化合物具有上述式(I)结构，为1-(2-[4-(6-氟代-1H-吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基]-1-乙基)-5，6-二氢-1H，4H-1，2，5-噻二唑并[4，3，2，-ij]喹啉-2，2-二氧化物及其盐，其中R1和R2都为氢。
如上述所示，制备本发明化合物的盐当然是可能的，并且此种盐包括在本发明中。酸加成盐优选药学上可接受的、用合适酸的非毒性加成盐，如那些用无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸或磷酸，或用有机酸如有机羧酸，例如羟基乙酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、水杨酸(salicyclic)、邻-乙酰氧基苯甲酸，或有机磺酸、2-羟基乙磺酸、对甲苯-对-磺酸、萘基-2-磺酸或双乙烷磺酸加成的盐。磷酸盐为最优选的盐。
除药学上可接受的盐外，本发明包括其它盐。它们可用作化合物的纯化的中间体，或化合物制备中的中间体，或其它制备中的中间体，例如药学上可接受的酸加成盐，或用于鉴别、鉴定或纯化。
可以理解，本发明化合物可以含有一个或多个不对称碳原子，产生异构体。所述化合物一般制成外消旋混合物，但是，如果需要，单个异构体可以通过常规技术分离。本发明的部分包括此种外消旋混合物和单个光学异构体，所述化合物以消旋体或对映体纯形式使用。本发明包括生产本发明化合物的方法。所述化合物，例如，可以通过下式的吲哚哌啶基化合物：与下式的噻二唑并喹啉二氧化合物反应制得：
Figure A9880177900062
其中，X是离去基团，如卤素，特别是氯。反应优选在极性溶剂例如乙腈或水中，在碱例如碳酸钠存在下，于温度50-150℃进行。
式(II)化合物可通过本领域公知的方法制得，例如，通过4-哌啶酮与6-氟代吲哚，在碱如氢氧化钾存在下，使用醇溶剂如甲醇反应制得。类似的，制备式(III)化合物的方法在本领域是公知的，如通过噻二唑并喹啉二氧化合物以盐的形式，与1，2二卤乙烷，在氢化钠和适当溶剂如二甲基甲酰胺存在下反应制得。
如上所提及，本发明化合物对5-羟色胺，5-HT2A受体有活性。它们的连接活性由Nelson，D.L.等介绍的实验所证实(J.Pharmacol.Exp.Ther.，265，1272-1279)，其中，所述化合物对人2A受体的亲和力，通过其置换配体[3H]ketanserin的亲和力来检测。在本实验中，本发明的化合物在下述实施例中具有小于6nm的平均Ki’s。在本实验中，它们至少比结构上最接近的化合物的活性高4倍，该化合物在EP-A 0 433 149中有特别介绍，称作1-{3-[4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基]-1-丙基}-5，6-二氢-iH，4H-1，2，5-噻二唑并[4，3，2-ij]喹啉-2，2-二氧化物。实际上，本发明最活泼的化合物的活性大约为28倍，所述化合物中R1和R2为氢。
本发明化合物对5-HT2A受体的亲和力及其优越性是通过Skingle，M.等所述的实验改良的方法(J.Psychopharmacol.8，14-21)，在豚鼠模型中确定的，其中，观察所述化合物对2，5-二甲氧基-4-碘代-苯异丙胺(DOI)-诱导的高热作用。
此外，本发明化合物为5-羟色胺重吸收抑制剂，具有较好的活性，例如，通过在Carroll等所介绍的实验(J.Med.Chem.1993，36，2886-2890)，测定本发明化合物竞争性地抑制选择性5-羟色胺重吸收抑制剂对5-羟色胺转运体结合的本能活性。这些结果也由体内实验确证，其中，通过给予5-HTP和单胺氧化酶抑制剂(MAOI)如甲丙苄胺，测定本发明化合物对小鼠的行为综合征的作用，见Chritensen，A.V.等，Eur.J.Pharmacol.41，153-162(1977)。
如上所述，本发明化合物具有较好的受体结合作用，不仅特殊地结合高2A连接且较好地抑制重吸收，而且也具有对α1和D2受体所需的低亲和力。前者的测定见Greengrass P等在Eur.J.Pharmacol.55：323-326中所述，及后者的测定见Hall H.等在Prog.Neuro-Psycopharmacol.Biol. Psychiat.12：559-568中所述。此种活性特性，使本发明化合物区别于在先技术的参见上述的结构相关化合物。其它在先技术化合物如，在J.Med.Chem.1991，34，2477-2483和J.Med.Chem.，及J.Med.Chem.1993，36，1194-1202所述的，具有进一步的结构差异或缺乏体内功效。
从本发明化合物对5-羟色胺受体的选择性亲和力的角度考虑，它们适用于治疗下述各种病症：抑郁症、双相性精神障碍、焦虑、肥胖、饮食障碍如厌食及食欲过盛、酒精中毒、疼痛、高血压、衰老、记忆丢失、性机能障碍、精神疾病、精神分裂症、胃肠疾病、头痛、心血管疾病、吸烟戒断症(cessation)、癫痫、药物滥用及成瘾、呕吐、阿尔茨海默氏病和睡眠失调。本发明化合物主要用于治疗抑郁或焦虑，或者伴有抑郁或焦虑症状的疾病。
本发明化合物在较广的剂量范围内是有效的，实际给药剂量取决于这些因素：如所用的具体化合物、治疗的病症和处理动物的类型及体积。然而，一般所需剂量在每日0.001-20mg/kg的范围内，如每日0.01-20mg/kg，例如，在治疗成人时，所用剂量可为每日0.5-100或200mg。
一般本发明化合物口服或注射给药，为此目的，所述化合物通常以药用组合物的形式应用。此种组合物以药学领域公知的方法制备，并且至少包括一种活性化合物。
类似的，本发明包括包含式(I)化合物活性成分或其药学上可接受的盐，并伴有药学上可接受的稀释剂或载体的药用组合物。在制备本发明组合物时，一般所述活性成分与载体混合，或通过载体稀释，或者封闭于可以是胶囊、小囊、纸或其它容器的载体。当然可以使用多于一种的活性成分或赋形剂。所述赋形剂可以是固体、半固体或液体物质，该物质作为活性成分的辅助剂、赋形剂或介质。合适的赋形剂的一些例子为：乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄芪胶、明胶、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和丙酯、滑石粉、硬脂酸钙或油。如果需要，本发明组合物可以如此制备，以便提供在给予患者药物后可以快释，控释或缓释所述活性成分。
根据给药途径，前述组合物可以制剂成用于口服的片剂、胶囊剂或悬浮剂及注射溶液或非肠道使用的悬浮剂或用作栓剂。优选所述组合物以剂量单位形式制剂，每剂量含活性成分0.5-100mg，更常用为1-100mg。
下述实施例说明本发明化合物的制备：实施例11-二甲氨基-2-(4-氟代-2-硝基)苯乙烯
在氮气下，将4-氟代-2-硝基甲苯(50g，0.32mol)、二甲基甲酰胺二甲基缩醛(76.77g)和二甲基甲酰胺(910ml)，在搅拌下加热回流7小时，冷却，放置16小时，到进冰-水(2000ml)中，搅拌15分钟，所得沉淀过滤分离，用水洗(500ml)并干燥得到红色固体。6-氟代吲哚
在氮气下，将悬浮于甲苯(400ml)中的10％钯碳(9g)置于40升Cook氢化器内。向该悬浮液中加入在甲苯(1400ml)中的1-二甲氨基-2-(4-氟代-2-硝基)苯乙烯(137.2g，0.653mol)，将该混合物于80psi氢化3.5小时。然后，该悬浮液通过硅藻土垫过滤，通过用甲苯(2×200ml)洗涤并过滤，在减压下蒸除溶剂得到棕色油，将该油放置结晶得到黄棕色固体93.65g。使固体溶于乙酸乙酯-己烷(7∶3)中并通过快速硅胶垫过滤。收集所需组分，减压蒸馏得到淡棕色固体。4-(6-氟代-[1H]-吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氢吡啶
将粉末氢氧化钾(144.4g)小心加入机械搅拌的在甲醇中的6-氟代吲哚(49.23g，0.364mol)和哌啶酮盐酸盐单水合物(111.93g，0.728mol)的混合物中。所述混合物在氮气下加热回流18小时，然后再加入氢氧化钾(40g)并将该反应混合物再加热回流4小时。将该反应混合物冷至室温，倒至冰-水(3000ml)中并搅拌1小时。过滤分离沉淀的固体并于50℃真空干燥，得到固体产物。8-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉
将8-硝基喹啉(25g，0.143mol)溶于乙酸(300ml)，并于室温，在65psi下用PtO2(0.75g)催化氢化过夜。通过硅藻土垫滤除催化剂，并减压除去溶剂。使残留物溶于CH2Cl2并加入饱和碳酸氢钠水溶液。有机物用CH2Cl2提取，并用水(3×100ml)和盐水(3×100ml)。然后，提取物用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到粗品产物棕色油。使其立即溶于CH2Cl2，经硅胶短的填料过滤，用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。5，6-二氢-1H-1，2，5-噻二唑并-[4，3，2-ij]-喹啉-2，2-二氧化物的钾盐
将在干燥二甘醇二甲醚(25ml)中的8-氨基四氢喹啉(6.60g，0.045mol)加至于155-160℃的搅拌的干燥二甘醇二甲醚(40ml)中的磺酰胺(4.93g，0.051mol)溶液中。然后将该反应物加热2小时。此后，将该反应物冷至室温，加入水，并用1N盐酸酸化该混合物。所得溶液用叔丁醚(4×100ml)提取。提取物用水(2×100ml)洗涤，然后加入活性炭，滤除得到清亮红色溶液。滴加8N氢氧化钾使溶液沉淀出白色固体。滤除固体，用醚洗涤，得到所需产物。2-氯乙基-5，6-二氢-1H，4H-1，2，5-噻二唑并[4，3，2-ij]喹啉-2，2-二氧化物
将5，6-二氢-1H，4H-1，2，5-噻二唑并-[4，3，2-ij]-喹啉-2，2-二氧化物(1.92g，0.009mol)溶于干燥DMF(80ml)中，于室温，在氮气下将氢化钠(0.48g，0.010mol)分次加至该混合物中。一次性加入溴代氯乙烷(1.44g，0.010molo)，并于室温搅拌该溶液过夜。用水淬灭该反应，用乙酸乙酯提取，合并的提取物用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到棕色油。所得物质用快速硅胶层析纯化(用20％乙酸乙酯/己烷洗脱)。所得产物为清亮的油，该油放置重结晶。1-{2-[4-(6-氟代-[1H]-吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基]-1-乙基}-5，6-二氢-1H，4H-1，2，5-噻二唑并[4，3，2-ij]喹啉-2，2-二氧化物
使2-氯乙基-5，6-二氢-1H，4H-1，2，5-噻二唑并[4，3，2-ij]喹啉-2，2-二氧化物(3.75g，0.0137mol)和4-(6-氟代-[1H]-吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氢吡啶基(2.97g，0.0137mol)，在含有碳酸钠(7.26g，0.0085mol)的水中与催化量的碘化钠(0.08g)加热回流18小时。冷却后，用二氯甲烷提取该物质，提取物用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到有机泡沫物。本物质经层析(用二氯甲烷，接着用5％甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化，得到淡黄色固体产物。所得产物经乙酸乙酯重结晶，m.p.183-185℃。
将游离碱溶于甲醇，加入正磷酸，过滤所得白色沉淀，并真空干燥得到磷酸盐，m.p.156-158℃。实施例2中间体制备6-氟代-8-硝基喹啉
将硫酸(75％w/w)(116g)加至3-硝基苯硫酸钠(46.4g，0.206mol)、2-硝基-4-氟代苯胺(25g，0.156mol)和甘油(29g，0.315mol)的混合物中，缓慢加热至130-135℃，并保持在此温度8小时。冷却并放置11小时，用水稀释(100ml)，用氨水(d＝0.88g/ml)碱化，过滤沉淀的固体。过滤物用氢氧化钠(2M，2×50ml)和水(3×50ml)洗涤，空气干燥，然后于60℃真空干燥4小时，得到6-氟代-8-硝基喹啉固体。8-氨基-6-氟代-1，2，3，4-四氢喹啉
将氧化铂(0.475g)加至在乙酸(195ml)中的6-氟代-8-硝基喹啉(14.0g，72.9mmol)溶液中，于60psi氢化24小时。将所述乙酸溶液通过硅藻土过滤除去催化剂，然后真空蒸发，残留物用甲苯(150ml)处理。真空除去甲苯，并加入更多甲苯。将残留溶液过滤，然后真空浓缩。所得暗色液体的粗品产物直接用于下一步反应。8-氟代-5，6-二氢-1H，4H-1，2，5-噻二唑并-[4，3，2-i，j]喹啉-2，2，二氧化物
将在干燥吡啶(60ml)中的粗品8-氨基-6-氟代-1，2，3，4-四氢喹啉(10.34g，62.29mmol)加至在干燥吡啶(60ml)中的磺酰胺(7.026g，74.75mmol)中，将该混合物加热并搅拌回流4小时。冷却，并放置过夜。真空蒸除吡啶，得到黑色残留物，将该残留物在乙酸乙酯(300ml)和2M盐酸(195ml)中分配。振摇混合物，分离，用另外的2M盐酸(100ml)、水(100ml)洗涤，然后再分离。所得固体用硫酸镁干燥，滤除硫酸镁，滤液用活性炭处理，然后过滤除去活性炭，浓缩滤液，真空蒸发，得到淡粉色固体，m.p.174-176℃。3-甲基-8-硝基喹啉
将在水(12ml)中的硫酸(34ml，63.2g，645.2mmol)加至五氧化二砷(22.26g，96.8mmol)和2-硝基苯胺(22.28g，161.3mmol)的混合物中，并溶解固体。然后将所得溶液加热至100℃，加入2-甲基-2-丙烯-1，1-二醇二乙酸酯(50g，290.3mmol)，产生放热反应，控制该反应不超过130℃。加入2-甲基-2-丙烯-1，1-二醇二乙酸酯后，将该混合物加热并于130℃搅拌2小时。然后冷却反应混合物并倒至冰-水中。所得混合物用氢氧化钠水溶液(50％)碱化，然后加入甲苯，将该混合物加热至90℃1小时。倾出甲苯层，并用另外的甲苯(400ml)替换。然后，加热该混合物并搅拌过夜，倾出甲苯。然后加入另一份甲苯(400ml)，并将该混合物加热并搅拌2小时，接着倾出并与前两份甲苯提取物合并。合并的甲苯提取物通过(MgSO4)干燥，过滤，真空蒸发滤液得到暗棕色固体。该固体用乙醚研磨，过滤分离该固体，研磨，用醚洗涤，于50℃真空干燥2小时，得到固体产物。8-氨基-3-甲基-1.2.3.4-四氢喹啉
将氧化铂(0.375g)加至在乙酸(150ml)中的3-甲基-8-硝基喹啉(12.47g，66.3mmol)溶液中，于60psi氢化24小时。所述乙酸溶液经硅藻土过滤除去催化剂，真空浓缩，用甲苯(150ml)处理残留物。真空蒸除甲苯。加入另外的甲苯，过滤所得溶液，接着真空蒸发。然后将粗产品溶于乙酸乙酯，并经硅胶垫层析。收集合有产物的乙酸乙酯组分，合并，然后用碳酸氢钠水溶液(75ml)洗涤，用(MgSO4)干燥并过滤。真空蒸发滤液，得到暗棕色油。5-甲基-5，6-二氢-1H，4H-1，2，5-噻二唑并-[4，3，2-i，j]-喹啉-2，2-二氧化物钾盐
将在干燥吡啶(50ml)中的8-氨基-3-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(7.56g，46.66mmol)加至在热的干燥吡啶(50ml)中的磺酰胺(5.38g，56mmol)中，将该混合物加热，并在回流下机械搅拌2小时。真空蒸除吡啶得到黑色残留物，使该残留物在乙酸乙酯和2.5M盐酸中分配。分离酸层，并用盐水洗涤有机层。用乙酸乙酯(3x)提取所述酸水层，并与先前的乙酸乙酯层合并用活性炭处理，用硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩过滤物，得到橙色固体。将该固体溶于最少量的叔丁基甲醚中，并用8M氢氧化钾处理所得溶液。过滤收集沉淀的奶油色固体，于50℃真空干燥。得到固体钾盐，m.p.＞250℃。
使用按上述方法制备的中间体，如实施例1制得下述本发明化合物。R，S 1-(2-(4-(6-氟代吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)乙基)-5，6-二氢-4-甲基-1H，4H-1，2，5-噻二唑并-[4，3，2-i，j]-喹啉-2，2-二氧化物，m.p.196-197℃。R，S 1-(2-(4-(6-氟代吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)乙基)-5，6-二氢-5-甲基-1H，4H-1，2，5-噻二唑并-[4，3，2-i，j]-喹啉-2，2-二氧化物，m.p.197-200℃。R，S 1-(2-(4-(6-氟代吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)乙基)-5，6-二氢-6-甲基-1H，4H-1，2，5-噻二唑并-[4，3，2-i，j]-喹啉-2，2-二氧化物，m.p.156-158℃。1-(2-(4-(6-氟代吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)乙基)-5，6-二氢-7-甲基-1H，4H-1，2，5-噻二唑并-[4，3，2-i，j]-喹啉-2，2-二氧化物，m.p.187.8-189.7℃。1-(2-(4-(6-氟代吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)乙基)-5，6-二氢-8-甲基-1H，4H-1，2，5-噻二唑并-[4，3，2-i，j]-喹啉-2，2-二氧化物，m.p.169.4-174℃。1-(2-(4-(6-氟代吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)乙基)-5，6-二氢-9-甲基-1H，4H-1，2，5-噻二唑并-[4，3，2-i，j]-喹啉-2，2-二氧化物，m.p.189.2-190.3℃。7-氟代-1-(2-(4-(6-氟代吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)乙基)-5，6-二氢-1H，4H-1，2，5-噻二唑并-[4，3，2-i，j]-喹啉-2，2-二氧化物，m.p.178-178.4℃。8-氟代-1-(2-(4-(6-氟代吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)乙基)-5，6-二氢-1H，4H-1，2，5-噻二唑并-[4，3，2-i，j]-喹啉-2，2-二氧化物，m.p.173-175℃。9-氟代-1-(2-(4-(6-氟代吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)乙基)-5，6-二氢-1H，4H-1，2，5-噻二唑并-[4，3，2-i，j]-喹啉-2，2-二氧化物，m.p.188-190℃。1-(2-(4-(6-氟代吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)乙基)-5，6-二氢-9-乙基-1H，4H-1，2，5-噻二唑并-[4，3，2-i，j]-喹啉-2，2-二氧化物，m.p.166.4-168℃。1-(2-(4-(6-氟代吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)乙基)-5，6-二氢-9-甲氧基-1H，4H-1，2，5-噻二唑并-[4，3，2-i，j]-喹啉-2，2-二氧化物，m.p.187-189℃。
下述实施例说明含有本发明化合物的典型制剂。实施例3
如下制备每片含有10mg活性成分的片剂：活性成分                            10mg淀粉                                160mg微晶纤维素                          100mg聚乙烯吡咯烷酮(在水中的10％溶液)    13mg羧甲基淀粉钠                        14mg硬脂酸镁                            3mg总计                                300mg
将活性成分、淀粉和纤维素充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得粉末混合并过筛。将如此制备的颗粒干燥，并重新过筛。然后将羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁加至颗粒中，混合后，经制片机压片得到每片重300mg的片剂。实施例4如下制备每粒含有20mg活性成分的胶囊剂：
活性成分  20mg
淀粉  178mg
硬脂酸镁  2mg
总计  200mg
将活性成分、淀粉和硬脂酸镁过筛，并以200mg的量装入硬明胶胶囊中。实施例5
如下制备每粒含有20mg活性成分的胶囊剂：
活性成分  20mg
乳糖  171mg
十二烷基硫酸钠  2mg
淀粉甘醇酸钠  6mg
硬脂酸镁  1mg
总计  200mg
将活性成分、乳糖、十二烷基硫酸钠和淀粉甘醇酸钠充分混合。将该混合物与硬脂酸镁混合并以200mg的量装入硬明胶胶囊中。实施例6
如下制备每片含有20mg药物的片剂：
活性成分  20mg
乳糖  103mg
微晶纤维素  150mg
羟丙基甲基纤维素  15mg
淀粉甘醇酸钠  9mg
硬脂酸镁  3mg
总计  300mg
将活性成分、乳糖、微晶纤维素、淀粉甘醇酸钠和羟丙基甲基纤维素过筛，并一起混合。将水加至该混合粉末中形成湿块。将该湿块过粗筛，干燥，重新过筛。将颗粒与硬脂酸镁混合，并压制成300mg的片剂。

Claims (10)

1.下式化合物，及其盐：其中，R1是氢，C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素，及R2是氢，C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2均为氢，或R1与R2之一为氢。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R1是氢、甲基、甲氧基或氟代，及R2是氢或甲基。
4.1-{2-[4-(6-氟代-1H-吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基]-1-乙基}-5，6-二氢-1H，4H-1，2，5-噻二唑并-[4，3，2-ij]-喹啉-2，2-二氧化物，或其盐。
5.包含根据权利要求1-4中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载体的药用制剂。
6.根据权利要求1-4中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐的药用用途。
7.根据权利要求1-4中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐在治疗中枢神经系统疾病的药物生产中的用途。
8.制备根据权利要求1的化合物的方法，该方法包括式(II)化合物：
Figure A9880177900031
与式(III)化合物反应：
9.根据权利要求8的方法制备的化合物。
10.生产药用制剂的方法，该方法包括将根据权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的稀释剂或载体相混合。
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