CN1232395A - 含有被电子亲合基团取代的多元胺的药物化合物 - Google Patents
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Abstract
提供了一种包含多元胺的化合物或其盐,该多元胺含有至少2个电子亲合基团。在一种优选的实施方案中,该多元胺化合物具有结构(1),其中A是一个间隔基;R1、R2、R3和R4独立为氢、烃、杂取代的烃、杂芳基、杂取代的杂芳基或一个含有取代基的电子亲合基团;该化合物含有至少一个具有三个取代基的叔胺官能度,每个取代基独立含有至少一个电子亲合基团或亲水性基团。
Description
本发明涉及新颖的药物化合物，特别是含有至少2个电子亲合基团的取代的多元胺；涉及这些化合物的制备方法；还涉及这些化合物在各种药学应用中的使用方法，例如用于治疗由厌氧及微需氧的微生物引起的疾病，和放射致敏低氧肿瘤细胞。
仅在美国，每年就有五十万以上的患者接收放射疗法，这是他们对癌症所作斗争的一部分。不过迄今为止，作为一种癌症疗法，放射疗法所取得的成功仅仅是有限的。因此可以理解的是，为了开发改善该放射疗法技术功效的方法，数年来人们已作出了巨大努力。
普遍认为，肿瘤中抗放射性的低氧(不充分氧合)细胞的存在构成了导致常规癌症放射疗法中局部失败的一个重要因素。例如，Gatenby等在《国际放射肿瘤学杂志生物物理学分册》(Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.)14：831-833(1988)中报道，对头部和颈部肿瘤来说，低氧细胞的体积与肿瘤的放射敏感性成反比。其它有关各种类型肿瘤的报道确认了这个结论，并提示，肿瘤中含有浓度低至2-3％的低氧细胞可使肿瘤控制所需的放射剂量加倍。
为了克服低氧问题，人们提出了各种解决方法，包括在高压氧舱中进行放射治疗和用“快中子”或π介子射线代替X射线。不过，这些技术在总体上是不能令人满意的，其原因有很多，包括费用昂贵和经常由该操作所引起的困难。
一种有希望的用于处理抗放射性低氧肿瘤细胞的研究领域是利用“放射致敏”化合物，该化合物选择性地提高低氧细胞对放射的敏感性。这种对低氧细胞的特异性也是有价值的，因为大多数实体瘤的特征在于这类细胞，而大部分正常组织则不然。因此，用这样的化合物进行治疗，能够增强放射对肿瘤细胞的影响，而对于放射对健康细胞组织的影响几乎没有作用。大量的杂环电子亲合化合物、特别是那些具有氧化的氮部分的化合物，已经成功地用于放射致敏低氧肿瘤细胞。具体来说，硝基咪唑类-甲硝唑(“metro”)和醚醇硝唑(“miso”)-使低氧细胞对放射敏感这一发现，使人们初步对突破性解决肿瘤低氧问题持乐观态度。不过不幸的是，这两种药剂均被证实，在治疗浓度下有高毒性。因此显然，人们需要更为有效的放射致致敏合物，该化合物能够在较低剂量下给药，以减少毒副作用。
除了用来放射致敏低氧肿瘤细胞以外，最近在很多国家中，对甲硝唑都有文献引证，用作一种对幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)有效的抗生素。幽门螺杆菌是一种对营养要求苛刻的、微需氧的螺旋状革兰氏阴性生物体，十分肯定的是，它是胃炎的主要病因，对于消化性胃十二指肠溃疡、胃癌和淋巴瘤的形成也是主要因素之一。在美国，幽门螺杆菌在儿童中是罕见的，但确实移生于大约20至50％的成人和大约90％的溃疡患者的胃内壁中；感染的发病率随年龄而增加，并与社会经济地位较低有关。在发展中国家，移生率一般超过人口的80％。血清学证据表明，英国人口的25至34％和世界人口的52％被感染。仅在美国，每年约有21000人死于胃癌，7000人死于胃及十二指肠溃疡，这些都例证了幽门螺杆菌移生的严重性。在牙斑和唾液中也发现了幽门螺杆菌，这提示了口腔环境可能是传播的潜在途径之一。
不幸的是，幽门螺杆菌感染的治疗是相对困难的。胃的生活环境在胃腺和胃小凹的粘膜层下和腔内提供了庇护所，部分地庇护幽门螺杆菌不会受到某些抗生素的局部作用或腔作用。胃的酸度使很多其它抗生素灭活。而且，在单一疗法中，在暴露于药剂之后，幽门螺杆菌倾向于快速获得对多种类型抗生素的抗药性。这些药剂包括氟喹诺酮类、大环内酯类、硝基咪唑类(包括甲硝唑)和利福平。
因此，目前没有单独根除幽门螺杆菌的方案被临床医师普遍接受。使用三重疗法已经达到了最成功的治疗效果，该疗法中将甲硝唑与一种铋化合物以及阿莫西林或四环素协同给药。不过很多患者无法容忍这样的多抗生素疗法。实际上，有报道说多达50％的患者在一定程度上是无法容忍的。这种药物疗法的不容忍性将影响到顺应性，已经显示顺应性是三重疗法取得成功的重要因素。
由于甲硝唑抗性的幽门螺杆菌菌株的存在，甲硝唑也是不利的。事实上，甲硝唑抗性的幽门螺杆菌的存在已对三重疗法的成功造成巨大影响。一则最近的对40例患者的报道说，抗甲硝唑敏感菌株的三重疗法(疗程2周)有90.5％的细菌根除率，但是抗甲硝唑抗性菌株的三重疗法仅有31.6％的细菌根除率(p＜0.01)，该就解释了对英国人口所作的研究结果为什么是48％。在另一项研究中，Decross等相似地报道说，双重疗法(即，铋和甲硝唑)证实对甲硝唑敏感菌株是非常有效的(根除率为81.6％)，但对抗性菌株的疗效相当差(根除率16.7％；p＜0.01)。因此，亟需开发新颖的电子亲合化合物，该化合物比甲硝唑更有效地杀死幽门螺杆菌，能够克服甲硝唑抗性问题，并减少副作用。
除了上述用途以外，甲硝唑还用于各种其它的药学应用。例如，据报道，甲硝唑对治疗病毒感染有效，如麻疹、疱疹和病毒性憩室炎。另据报道，它对治疗由皮肤病引起的皮肤炎症有效，如湿疹、溃疡、痤疮和酒渣鼻。另外，据报道，它对治疗眼部疾患有效，如睑结膜炎和睑板腺机能障碍。
尽管有这些多种用途，甲硝唑也还是不利的，这是因为它具有毒性和多种副作用。例如，在内服时，它易导致恶心，在大剂量使用时(例如用作放射致敏剂)，它易导致外周神经病。此外，因为是一种诱变剂，也是不受欢迎的。而且，由于是一种光敏剂，在皮肤病学应用中也不受欢迎。
总之，存在对有力的甲硝唑代用品的迫切需要，在诸如放射致敏低氧肿瘤细胞和治疗内部疾病与皮肤病等药学应用中，该代用品毒性更低而疗效更高，例如治疗由厌氧与微需氧微生物引起的传染病。
因此，本发明的若干目的之一是提供一类新颖的药物化合物，该化合物可用于代替甲硝唑，在诸如放射致敏低氧肿瘤细胞和治疗内部疾病与皮肤病等药学应用中，该化合物毒性更低而疗效更高，例如治疗由厌氧与微需氧微生物引起的传染病。还提供了该药物化合物的制备方法与制备中间体，和该化合物与含有它们的药物组合物用于治疗低氧肿瘤细胞与治疗内部疾病及皮肤病的技术，例如治疗由厌氧与微需氧微生物引起的传染病。
因此简要地说，本发明涉及一种多元胺化合物或其盐。该多元胺化合物具有如下结构：
其中：
A是一个间隔基，包含一条在链中具有至少2个原子的链；
R1是氢、烃、杂取代的烃、杂芳基、杂取代的杂芳基或-L-(EAG)a；
R2是氢、烃、杂取代的烃、杂芳基、杂取代的杂芳基或-L-(EAG)b；
R3是氢、烃、杂取代的烃、杂芳基、杂取代的杂芳基或-L-(EAG)c；
R4是氢、烃、杂取代的烃、杂芳基、杂取代的杂芳基或-L-(EAG)d；
每个L独立为一个连接基团，包含一条在链中具有至少1个原子的连接基团链；
a、b、c和d每个独立为一个不小于零的整数，且a、b、c和d的和不小于2；
每个EAG独立为一个电子亲合基团；而且
该化合物含有至少一个具有三个取代基的叔胺官能度，每个取代基独立含有至少一个电子亲合基团或亲水性基团。
本发明进一步涉及该多元胺化合物的制备方法。该方法包括：在一种有机酸和一种还原剂的存在下，使一种式(EAG)n-A’-CHO的醛与一种式NH2-A-NH2的化合物反应，其中A’是一个连接基团，包含一个键或一条至少一个原子的链，n是一个自然数。
本发明进一步涉及杀死温血动物低氧肿瘤细胞的方法。该方法包括(a)将本发明1的多元胺化合物或其盐以有效放射致敏低氧肿瘤细胞的量对温血动物给药，(b)随后，在足以增强低氧肿瘤细胞放射致敏作用的时间间隔后，用有效杀死低氧肿瘤细胞的放射剂量照射低氧肿瘤细胞。
本发明进一步涉及温血动物内科病或皮肤病的治疗方法，该方法包括将本发明的多元胺化合物或其盐对温血动物给药。
本发明进一步涉及含有一种下式的醛的组合物：
其中
R5是氢、低级烷基或卤素；
R6是氢、低级烷基、卤素或硝基；
A’是一个连接基团，包含一个键或一条含有至少1个碳原子的链；而且
该醛与组合物中其它化合物的重量比至少约为1∶1，所述其它化合物具有下式基团作为它们的官能度：
本发明进一步涉及该醛的制备方法。
其它目的和特征的一部分是显而易见的，另一部分将在下文中指出。
图1用琼脂稀释法比较了8-碳DATM(即n=8)metro缀合物和甲硝唑对幽门螺杆菌的作用。
图2用圆片扩散法、琼脂稀释法和改进的瓶肉汤法比较了8-碳DATM和甲硝唑的最小抑制浓度(“M.I.C.”)。
图3用圆片扩散法、琼脂稀释法和改进的瓶肉汤法比较了M.I.C.之比(8-碳DATM/甲硝唑)。
图4比较了在不同的8-碳DATM和甲硝唑药物浓度下所形成的环的大小。
图5用圆片扩散法比较了8-碳DATM和甲硝唑对幽门螺杆菌的作用。
图6用改进的瓶肉汤法比较了8-碳DATM和甲硝唑对幽门螺杆菌的作用。
图7比较了单独的8-碳DATM、单独的放射、和8-碳DATM+放射对小鼠MTG-B乳瘤生长的影响。
图8表示8-碳DATM对小鼠MTG-B乳瘤的放射致敏作用(口服给药2g/lg体重)，该作用为放射剂量的函数(12、22和32Gy)。
图9表示8-碳DATM对小鼠MTG-B乳瘤的放射致敏作用，该作用为放射剂量的函数。
图10表示8-碳DATM对小鼠MTG-B乳瘤的放射致敏作用，该作用为给药途径的函数(口服、腹膜内和肿瘤内)。
图11比较了MTG-B肿瘤小鼠的平均存活率，为给药途径的函数(口服、腹膜内和肿瘤内)。
按照本发明，根据下述方法制备了多官能多元胺衍生物。迄今为止，有证据表明，这些化合物可以在目前使用甲硝唑的应用领域中代替甲硝唑使用，并且令人惊奇的是，已发现这些化合物在本质上对这些应用领域来说比甲硝唑更为有效。例如，本发明化合物所表现出来的放射致敏能力是诸如甲硝唑等单官能放射致致敏合物的400倍。而且，使用用于评价细胞存活的体外菌落形成测定已经证实，在轻度高温条件下，用本发明的多元胺进行处理赋予了低氧细胞比全氧细胞群更高的放射敏感性。其结果是，这样大为提高的功效使这些化合物以更低剂量给药也能达到相同或甚至更高的低氧肿瘤细胞放射致敏作用，同时，对任何有效放射致敏低氧肿瘤细胞所需的特定剂量水平来说，减少了对健康组织的毒副作用。
不受任何特定理论的束缚，假设这类化合物所表现出来的突出的高功效归因于至少两个因素的协同组合。首先，二胺部分是弱碱性的。这被认为是使连接的放射致敏部分对准多为酸性的低氧肿瘤细胞的机制。进一步，由于其磷酸含量高，二胺在该细胞内易被吸引至相应为酸性的脱氧核糖核酸(DNA)。其次，它们的显著增强的致敏能力也可以与放射诱发细胞死亡的机制有关。多电离作用可以被认为是低水平放射在DNA上或附近导致细胞死亡所需的。因此，含有多个放射致敏官能团的分子可能能够参与一个以上局部电离作用，而无需接近另外的分子。
除了作为用于癌症放射疗法的一类新颖的瞄准低氧肿瘤的放射致敏剂以外，本发明化合物在其它应用中也优于甲硝唑。例如，这些化合物对各种包括细菌和原生动物在内的厌氧微生物具有优异的化学治疗性质，在实施例14中还证实，它们对诸如幽门螺杆菌这样的微需氧细菌也具有优异的化学治疗性质。因此，本发明化合物可用作有效的温血宿主(如人、牛、马、犬、猫等)的抗微生物剂和抗原生动物剂。
这类新颖的有效的药剂包含取代的多元胺及其盐，该多元胺含有至少2个电子亲合基团。在一种优选的实施方案中，该药剂是相应于下列结构的多元胺：其中A、R1、R2、R3和R4定义同上。
间隔基A包含在链中具有至少2个原子的链(也就是至少2个原子定义间隔基链的主链)，链中优选为2至约30个原子，更优选为至少约4至约20个原子，最优选为至少约6至约14个原子。一般来说，间隔基链长度小于2个原子和大于约30个原子的化合物功效较差。为了阐明放射致敏低氧肿瘤细胞的来龙去脉，用放射作用导致细胞中的水分子电离为-H和-OH基团。这些基团反过来又攻击细胞的DNA。强有力的证据启示，由于多基团攻击位置彼此接近的DNA，细胞DNA破裂时使细胞死亡。含有电子亲合基团的化合物由于与这些基团发生相互作用，以防止它们重新结合生成水分子，从而增强了上述过程。假设本发明化合物-含有彼此接近的多个电子亲合基团-通过与彼此接近的多个基团发生相互作用，进一步增强了放射疗法的效果。基于该假设，本发明化合物中的间隔基优选是足够长的，以便分子包含DNA双螺旋和足够体积的包围DNA的水，使电子亲合基团能够与这些基团进行相互作用。为了避免电子亲合基团之间的位阻，间隔基也应当是足够长的。另一方面，该间隔基优选是足够短的，以便分子上多个电子亲合基团能够与这些基团进行相互作用，所述基团是足够接近于DNA的，使DNA在基团扩散限度内。而且，间隔基还优选是足够短的，以便电子亲合基团与彼此足够接近的多个基团进行相互作用，使它们能够通过攻击位置彼此接近的DNA而断裂细胞的DNA。
在治疗由微生物所致疾病方面，间隔基链长度小于2个原子和大于约30个原子的化合物功效也较差。在这方面，电子亲合基团攻击细胞内容物，并在细胞中产生损伤。假设，若这些损伤彼此接近，则更有效地使细胞死亡。这是因为下面一个事实，即对细胞来说，相对于单个损伤区而言，修复多个损伤区是更困难的。因此，间隔基链的长度应当是足够短的，以便电子亲合基团在彼此足够接近的位置攻击细胞内容物，以杀死细胞。另一方面，如上所述，为了避免电子亲合基团之间的位阻，间隔基链必须具有足够的长度。
间隔基链原子-也就是定义间隔基链的主链的原子-优选选自由C、O、N、S、Si和P组成的组。更优选地，间隔基链原子选自由C、O和N组成的组，且没有氧原子直接与另一个氧原子或间隔基链的氮原子键合。最优选地，间隔基链原子选自由C和N组成的组。
间隔基链可以是直链的或非直链的(例如，它可以含有一个环烷基或芳基片段)、支链的或非支链的、饱和的或未饱和的。另外，它可以含有一个或多个P、C、O、N、S、H、Si作为取代基，或者含有含卤取代基。例举的间隔基取代基包括甲硅烷基类、醚类、硫醚类、酯类、硫酯类、酰胺类、硫酰胺类、胺类、醇、烷基、芳基、羰基、磺酰基、磷酰基、羟基、碳水化合物和卤素取代基。诸如碳水化合物类和醇类等亲水性取代基(也就是含有诸如羰基和羟基等亲水性官能团的取代基)是优选的，由于它们趋向于赋予化合物以水溶性。
R1、R2、R3和R4各自可以彼此独立地选自由氢、烃、杂取代的烃、杂芳基、杂取代的杂芳基和-L-(EAG)x组成的组，其中EAG是一个电子亲合基团，x对R1来说是“a”，对R2来说是“b”，对R3来说是“c”，对R4来说是“d”。此外，a、b、c和d每个为零或一个自然数(也就是一个不小于零的整数)，且a、b、c和d之和不小于2。而且，R1、R2、R3和R4中的至少两个含有一个电子亲合基团。在一个优选的实施方案中，R1和R2中的至少一个含有一个电子亲合基团，且R3和R4中的至少一个含有一个电子亲合基团。更优选地，R1、R2、R3和R4中的至少三个含有至少一个电子亲合基团(也就是说，a、b、c和d中的至少三个是大于零的)。最优选地，R1、R2、R3和R4每个含有至少一个电子亲合基团(也就是说，a、b、c和d是大于零的)。
每个连接基团L可以独立地连接零个、一个或一个以上电子亲合基团。不过当连接基团连接三个以上电子亲合基团时，可能产生位阻；因此在更优选的实施方案中，连接基团L连接0至3个电子亲合基团，且a、b、c和d每个独立为一个0至3的整数。
每个L独立为一个连接基团，该连接基团优选包含一条具有至少1个原子的链。该连接基团链原子-也就是定义连接基团链的主链的原子-优选选自由C、O、N、S、Si和P组成的组。更优选地，连接基团链原子选自由C、O和N组成的组，且没有氧原子直接与另一个氧原子或与连接基团链的氮原子键合。最优选地，连接基团链原子选自由C和N组成的组。一般来说，上面讨论的影响间隔基链中链原子数的因素也适用于连接基团链。优选地，每个连接基团包含一条具有约2至约20个链原子的链。
每个EAG是一个电子亲合基团或部分，对其的选择与多元胺中任何其它电子亲合基团或部分无关。一般来说，电子亲合基团落入下列四类之一：(ⅰ)碳环或杂环芳族部分，具有一个或多个羰基、三氟甲基、卤素、硝基、亚硝基、N-氧化物、磺酰基、亚磺酰基或磷酰基；(ⅱ)含有两个或多个杂原子的杂环芳族部分；(ⅲ)金属配合物；和(ⅳ)有机金属基团，其中金属与碳共价结合。
所述化合物优选含有至少一个叔胺。该叔胺的全部三个取代基优选含有至少一个电子亲合基团或亲水性官能团。这些取代基是有利的，这是因为亲水性官能团趋向于赋予化合物以水溶性，而电子亲合基团趋向于提高化合物在药学应用中的功效，例如在它被用作一种放射致敏剂或抗微生物剂时。
碳环或杂环芳族电子亲合基团含有一至三个环，且环原子总数为5至15，环原子选自由C、N、S、O和P组成的组。优选地，该碳环或杂环芳族电子亲合基团含有一至两个环，其中一个环是目前最优选的。典型的碳环芳族电子亲合基团包括含有一个或多个硝基、卤素、羰基或磺酰基取代基的苯基和萘基。它们的例子包括醌类、半醌类和硝基取代的苯基类，其中硝基取代的苯基类是优选的。典型的杂环芳族电子亲合基团包括咪唑类、三唑类、吡啶类、苯甲酰胺类、烟酰胺类、苯并三嗪氧化物类、呋喃类、噻吩类、噁唑类和噻唑类，它们具有一个或多个羰基、三氟甲基、卤素、硝基、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基或氧化物基团，优选具有至少一个硝基。
可以加入到本发明放射致敏剂中的硝基咪唑和硝基三唑杂环芳族电子亲合基团包括2-硝基咪唑-1-基和3-硝基-1,2,4-三唑-1-基以及其它对应于下列结构的硝基咪唑类和硝基三唑类：和
其中E1是烷基或氟代烷基。掺有这些和其它硝基咪唑类和硝基三唑类的药物化合物的制备和用途描述在下列文献中：Suzuki等，美国专利4,945,102和5,064,849号；Kagiza等，美国专利4,927,941、4,977,273和5,304,654号；Suto，美国专利4,954,515和5,036,096号；Suto等，美国专利4,797,397；Papadopoulou-Rosenzweig等，美国专利5,294,715；Beylin等，美国专利5,342,959号。
可以加入到本发明药物化合物中的苯甲酰胺和烟酰胺杂环芳族电子亲合基团包括：
5-羟基烟酰胺；
5-硝基烟酰胺；
5-(2,3-二羟基丙氧基)烟酰胺；
5-氨基烟酰胺；
5-(2-甲氧基乙氨基)烟酰胺；
5-乙酰氨基烟酰胺；
3-羟基硫代苯甲酰胺；
3-[(2-羟基乙氧基)乙酰氨基]苯甲酰胺；
3-(2,3-二羟基-正丙氧基)-4-甲氧基苯甲酰胺；
3-(2,3-二羟基-正丙氧基)-4-甲基苯甲酰胺；
4-(2,3-二羟基-正丙氧基)-3-甲氧基苯甲酰胺；和其它对应于下列结构的苯甲酰胺类和烟酰胺类：和
其中X1为O或S；Y1为H、低级烷基、低级烷氧基、乙酰氧基或乙酰氨基；Y2为-OR、-SR、-NHR、-NO2、-O(CO)R、-NH(CO)R、-O(SO)R或-O(POR)R；Y3为H、Z1、-OR、-SR、-NHR、-O(CO)R、-NH(CO)R、-O(SO)R或-O(POR)R；R为氢或烃，该烃可任选是取代的，并且可以被一个醚键(-O-)中断。加有这些和其它苯甲酰胺类和烟酰胺类的药物化合物的制备和用途描述在Lee等，美国专利5,032,617、5,041,653和5,175,287号中。
可以加入到本发明药物化合物中的苯并三嗪氧化物杂环芳族电子亲合基团包括：
3-羟基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氧化物；
3-氨基-7-三氟-1,2,4-苯并三嗪-1-氧化物；
3-氨基-7-癸基-1,2,4-苯并三嗪-1-氧化物；
3-氨基-7-氨基甲酰基-1,2,4-苯并三嗪-1-氧化物；
7-乙酰基-3-氨基-1,2,4-苯并三嗪-1-氧化物；
7-氯-3-羟基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氧化物；
7-硝基-3-氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氧化物；和其它对应于下列结构的苯并三嗪氧化物：
其中Y4为H、取代或未取代的低级烃、或烷酰基；m为0或1；Y5和Y6独立为氢、硝基、卤素、吗啉代、吡咯烷基、哌啶子基、取代或未取代的烃、-NH2、-NHR’、-NR’R’O(CO)R’、-NH(CO)R’、-O(SO)R’或-O(POR’)R’，其中R’为取代或未取代的烃。加有这些和其它苯并三嗪氧化物的药物化合物的制备和用途描述在Lee等，美国专利5,175,287号中。
金属配合物电子亲合基团优选包含Pt2+、Co3+、Fe2+、Fe3+、Pd2+、Cu2+、Ti4+或Zr4+作为金属，该金属配合物一般属于两小类：(a)上述碳环与杂环芳族电子亲合基团的金属配合物，和(b)包含氮、碳或硫的双齿配体的金属配合物。一般来说，双齿配体的金属配合物对应于式-BMLXk，其中B是一个含有氮、碳或硫的双齿配体，ML是一种金属，X是一种阴离子配体，例如Cl-或-Oac,k为1-4。供示范的双齿配体包括：和
可以加入到本发明药物化合物中的电子亲合金属配合物包括下式化合物：
[PtXM j(NR2”H)Q]或[PtXM j(NR2”H)2Q]+Y-其中n为1或2，且其中若n为2，则XM是一个生物学上可接受的一价阴离子，若j为1，则XM是一个生物学上可接受的二价阴离子；每个R”独立为H或烷基，或者两个R”共同为一个哌啶子基或吗啉代基；Q为一个功能配体，选自一硝基取代的咪唑、一硝基取代的吡唑、一硝基取代的噻唑和一硝基取代的异噻唑；Y-是一个生理学上可接受的阴离子。这些杂环可任选被烷基、氨基取代的烷基、羟基、烷氧基或氨基取代。此外，如果该杂环是吡唑或咪唑，一个环氮原子可以被烷基或被烷氧基或羟基取代的烷基取代，且其中该烷基的一个或两个亚甲基可以被氧代替。在一种优选的实施方案中，Q是下列之一：其中G1为可选含有氨基取代基的烷基、-OG3或-N(G3)2，其中G3为H或低级烷基；G2为烷基或被一个或多个-OG3取代的1-8碳，且其中一个或两个亚甲基可以被氧代替，每个m独立为0或1。加有这些金属配合物的药物化合物的制备和用途描述在Skov等，美国专利4,921,963和5,026,694号中。
其它可以加入到本发明药物化合物中的电子亲合金属配合物可以进行制备，方法是使诸如碱金属四卤铂酸盐或顺式双(乙腈)二氯铂(Ⅱ)等一种有机或无机铂化合物与若丹明123或其它(+)-带电若丹明等反应，例如一种花青染料，如3,3’-二乙基硫代二羰花菁碘化物或如美国专利5,196,413号所述的其它(+)-带电花青染料。
其它可以加入到本发明药物化合物中的电子亲合金属配合物包括选自下式化合物的Cu(Ⅱ)化合物：
[Cu(Ⅱ)ACXCYC]Z1和[Cu(Ⅱ)ACBC]Z2其中AC代表含有中性氮供电子原子的双齿杂芳族配体；BC代表含有中性或阴性带电氧供电子原子的双齿配体；XC和yC是相同或不同的中性或阴性带电的单齿配体；Z1和Z2代表配合物上的电荷。加有这些金属配合物的药物化合物的制备和用途描述在Abrams等，美国专利5,100,885号中。
其它可以加入到本发明药物化合物中的电子亲合金属配合物包括对应于下式之一的Co(Ⅲ)或Fe(Ⅲ)化合物：
[CoNiXF 6-i]y；[CoAF 2D1D2]q；[CoZF 3]和[FeT2T2]+其中n为3或4；N是一个不带电的氮供电子原子，包含在配体中；XF代表一个阴离子配体；y代表配合物上的电荷；AF代表一个含有N或O供电子原子的双齿或四齿阴性配体；D1和D2代表相同或不同的单齿配体；q代表配合物上的阳性或阴性电荷；ZF代表一个螯合单阴性的阴性配体；T1和T2可以相同或不同，代表单阴性的三齿配体。加有这些金属配合物的药物化合物的制备和用途描述在美国专利4,727,068号中。
有机金属电子亲合基团是脂族或芳族的汞原子团。加有含汞部分的药物化合物的制备和用途描述在Shenoy等《癌症研究》(CancerInvestigation)10(6):533-551(1992)和Bruce等《放射研究》(RadiationRes.)24:473-481(1965)中。
在本发明的一种实施方案中，取代的多元胺是一种具有下式的二胺：
其中A包含一条在链中有约2至约10个碳的碳链，R1、R2、R3和R4是H或T,T是
A’包含一条在链中有约1至约8个碳的碳链，R5为H、低级烷基或卤素，R6为H、低级烷基、卤素或硝基。优选地，R1和R2中的至少一个和R3和R4中的至少一个是T。更优选地，A是亚烷基，T是2-、4-或5-硝基咪唑基烷基，特别是5-硝基咪唑基烷基，R5为乙基或甲基，特别是2-甲基，R6为H、甲基或硝基，特别是H,A’是1,2-亚乙基或亚甲基，特别是亚甲基。优选的具有烃间隔基与连接基团的二胺对应于下式：
DATM和
DADM
(n=2-10)
其它供示范的具有烃间隔基与连接基团的二胺包括二胺四甲硝唑类(DATMs)，例如N,N,N’,N’-四[2’-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑基)乙基]-1,4-丁二胺、N,N,N’,N’-四[2’-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑基)乙基]-1,5-戊二胺和N,N,N’,N’-四[2’-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑基)乙基]-1,8-辛二胺；二胺二甲硝唑类(DADMs)，例如N,N’-二[2’-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑基)乙基]-1,4-丁二胺、N,N’-二[2’-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑基)乙基]-1,5-戊二胺和N,N’-二[2’-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑基)乙基]-1,8-辛二胺。
在一种优选的实施方案中，本发明的药物化合物的制备方法是利用适当的反应流程，将两个或多个电子亲合基团连接到多元胺内伯胺和仲胺的氮上。优选地，利用还原性胺化反应流程将电子亲合基团连接到胺上，其中在一种有机酸(优选为乙酸)和一种还原剂(优选为NaBH(OAc)3)的存在下，将含有一个或多个电子亲合基团的醛与多元胺反应，得到取代的多元胺。例如，电子亲合基团可以连接到以胺为末端的多元胺的末端氮上。在这种情况下，试剂将优选为：(1)具有通式H2N-A-NH2的多元胺，其中A是一个如前文定义的间隔基；(2)具有式(EAG)n-A’-CHO的醛成分，其中每个EAG独立为一个电子亲合基团，n是一个自然数，A’是一个连接基团，包含一个键或一条在链中具有至少一个原子的链；(3)乙酸；和(4)NaBH(OAc)3。还原性胺化反应将优选为：其中R1、R2、R3和R4每个独立为H或-CH2-A’-(EAG)n。应当注意，一个以上的醛可以同时用在该反应中。因此，该反应可用于制备药物化合物，其中R1、R2、R3和R4独立地含有不同的电子亲合基团。
典型的可用在胺化还原反应流程中的多元胺包括1,3-二氨基丙烷；1,4-二氨基丁烷；1,5-二氨基戊烷；1,8-二氨基辛烷；1,7-二氨基庚烷；1,9-二氨基壬烷；1,10-二氨基癸烷；1,12-二氨基十二烷；DL-2,4-二氨基丁酸；1,4-二氨基哌嗪；1,3-二氨基丙酮；1,2-二氨基环己烷；1,12-二氨基-2-羟基丙烷；1,8-二氨基羟基丙烷；1,8-二氨基-ρ-薄荷烷；3,3’-二氨基-N-甲基二丙胺；1,2-二氨基-2-甲基丙烷；2,3-二氨基丙酸；亚精胺(即H2N(CH2)4NH(CH2)3NH2)；精胺(即H2N(CH2)3NH(CH2)4NH(CH2)3NH2)；N,N’-二乙基乙二胺；N,N’-二甲基乙二胺；N,N’-二甲基-1,6-己二胺；三亚乙基四胺；四亚乙基五胺等。应当注意，每个参与还原性胺化反应流程的仲胺或伯胺优选地应当仅与饱和原子结合(也就是说，伯胺优选地应当与两个氢和一个饱和原子结合，仲胺优选地应当与一个氢和两个饱和原子结合)。
典型的可用在胺化还原反应流程中以制备本发明化合物的醛包括反式-2-硝基肉桂醛；4-硝基肉桂醛；2-硝基苯甲醛；3-硝基苯甲醛；4-硝基苯甲醛；2-硝基苄基乙醛；3-硝基苄基乙醛；4-硝基苄基乙醛；5-硝基-2-糠醛；5-硝基-2-呋喃基乙醛；5-硝基-2-噻吩羧基乙醛；5-硝基-2-噻吩羧基乙醛；2-羟基-5-硝基苄基乙醛；6-硝基-4-氧-4H-1-苯并吡喃-3-羧基乙醛；2-甲基-5-硝基咪唑-1-基乙醛；2-硝基咪唑-1-基乙醛；4-硝基咪唑-1-基乙醛；2-羟基-5-硝基苯甲醛；3-羟基-4-硝基苯甲醛；4-羟基-3-硝基苯甲醛；5-羟基-2-硝基苯甲醛，等等。
为了进一步阐明还原性胺化反应流程，用下列反应可以制备N,N,N’,N’-四(反式-2-硝基肉桂基)-1,8-辛二胺：
实施例7进一步阐明了该反应。
作为还原性胺化反应流程的附加举例说明，该流程可用于制备优选的下式的多元胺：其中A包含一条在链中具有2至约30个碳的碳链，R1、R2、R3和R4为H或T,T为其中A’包含一个键或一条在链中具有一至约19个碳的碳链，R5为H、低级烷基或卤素，R6为H、低级烷基、卤素或硝基，其中R1与R2中的至少一个和R3与R4中的至少一个是T。首先，为了得到用于制备该特定化合物的醛，在有利条件下，用一种温和的氧化剂，如被草酰氯活化的二甲基亚砜氧化下式的硝基咪唑类：
生成具有下式的醛：
然后在一种有机酸和一种还原剂的存在下，将如此制得的醛用在主链中具有2至约30个碳的二胺处理，得到取代的二胺。
在本发明以前，有报道说从甲硝唑生成醛中间体(式6)是难以实现的。Berg等在《欧洲医药化学杂志》(European Journal of Med.Chemistry)10:171-177(1975)中报道了一种方法，可制得在与无变化的醇所形成的配合物中含有大约30％2-甲基-5-硝基咪唑-1-基乙醛的粗混合物。不过他们试图从该混合物中分离纯的醛的尝试导致了它的分解。用铬酸、铬酸-吡啶、铬酸叔丁酯、硅藻土上的碳酸银和1-氯苯并三唑氧化甲硝唑仅制得相应的酸。当在室温下用铬酸进行氧化反应时，得到含有大约7％2-甲基-5-硝基咪唑-1-基乙醛的混合物。Berg和Sharp用重铬酸钾-乙酸来氧化甲硝唑，但是仅能得到含有至多30％醛的混合物，并且如上所述，该混合物不能不发生分解而被分离。
甲硝唑(1-(2-羟乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑)向醛的转化也是难以实现的，因为硝基咪唑类不易溶解在其中可以进行氧化反应的溶剂溶液中。不过，本申请人已经发现，使用被草酰氯活化的二甲基亚砜，则甲硝唑是能够溶解的。反应产物是含有甲硝唑原料、所需的醛和其它硝基咪唑副产物的的混合物。有利的是，反应产物含有超过50重量％的所需硝基咪唑基烷基醛类，更优选地含有至少约85重量％、一般超过90重量％的所需硝基咪唑基烷基醛类。从这些成分中可以分离基本上是纯的所需硝基咪唑基烷基醛类。
使用改进的Swern氧化反应(见Huang和Swern，《有机化学杂志》43:2480-2482,1978)进行醛的制备过程，反应混合物温度在约-45℃与约-65℃之间，优选为约-50℃。用草酰氯活化的二甲基亚砜与醇反应，生成烷氧基锍盐。添加三乙胺之类后，烷氧基锍盐易于转化为羰基化合物，生成相应的醛。本申请人进一步发现，如果在氧化步骤结束时、在下述醛的还原性胺化反应开始之前，对反应混合物加热(也就是说，除去用作冷却源的干冰和丙酮)不超过约10分钟，那么效果将大为改观。
所公开的氧化过程步骤例如用于生成2-甲基-5-硝基咪唑-1-基乙醛，其结构式如下：
下列反应流程阐明了该氧化过程步骤：
在氮气下向草酰氯中加入CH2Cl2。溶液冷却至-50℃，然后向搅拌的溶液中滴加Me2SO。添加甲硝唑[1-(2-羟乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑]的Me2SO溶液。另外进行搅拌后，添加三乙胺，再次搅拌反应混合物，并使其温度升至室温。所得混合物稀释、洗涤、萃取、过滤和干燥，得到分离的和基本上纯净的醛。
一旦制得分离的醛，用还原性胺化反应流程合成优选的二及四硝基咪唑基烷基多元胺。在一种有机酸和一种温和还原剂的存在下，醛与主链具有约2至30个碳的二胺反应，经由如下所示的还原性胺化反应：
(n=2至约30)在还原步骤中使用三乙酰氧基硼氢化钠[NaBH(OAc)3]作为温和的和选择性还原剂是有利的。还原步骤中的反应混合物用一种有机酸酸化，优选为乙酸。如果所需的产物是DADM，那么反应物的相对量(也就是醛与二胺的摩尔比)约为2.1∶1时是最有利于反应进行的。另一方面，如果所需的产物是DATM，那么反应物的相对量(也就是醛与二胺的摩尔比)约为4.1∶1时是最有利于反应进行的。两种情况下，DADM和DATM可以用液/液萃取法分离。实施例2、3和4进一步阐明了这一点。
还原性胺化反应流程并不限于二胺。实际上，间隔基中或者一个或多个连接基团链中的伯胺或仲胺均可参与还原性胺化反应流程。这是特别有利的，因为它允许化合物中存在四个以上的电子亲合基团。为了阐明另外的电子亲合基团是如何连接到具有三个或更多个胺的多元胺上的，用下列反应流程可以制得N-[2’-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑基)乙基]-N-{3-N”,N”-二[2’-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑基)乙基]-氨基丙基}-N’,N’-二[2’-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑基]-1,4-丁二胺：
实施例9进一步阐明了该制备过程。
还原性胺化反应流程所具有的优点在于它是有效的和便利的“单容器”反应，可以同时制备二及四硝基咪唑基烷基二胺。
因为反应的对称性希望在还原性胺化反应过程中加入两个或四个官能团，需要在一个末端胺上连接一种适当的保护基团，以生成含有三个放射致敏官能团的取代的二胺。为了进行阐述，用下列反应流程可以制备具有式CH3-CH2-NR-(CH2)n-N(R)2(其中n是一个不小于2的整数，R是1-(乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑)的化合物：
实施例8进一步阐明了该反应。
在另一种优选的实施方案中，借助至少一个金属配合物，赋予本发明的药物化合物以电子亲合性，该配合物中两个胺通过配位共价键与单个金属原子结合。配合物可以包含两个在单独的分子上的胺，例如：
(n＞1)备择地，配合物可以包含两个在同一分子中的胺。在这种情况下，两个胺的氮优选被2或3个碳隔开。为了阐明它，化合物可以具有下式：
(n＞1)作为进一步的阐述，化合物可以具有下式：
(n为2或3)实施例10、11和12阐明了这些化合物的制备方法。
在本发明的一种实施方案中，药物化合物含有至少一个亲水性取代基。这些亲水性取代基包含一个或多个亲水性官能团。本文所用术语“亲水性官能团”指的是任何趋向于赋予与之相关的化合物以水溶性的官能团。换句话说，“亲水性官能团”使它所连接的化合物的水溶性相对高于相应的烷基或烃取代的化合物。供示范的亲水性官能团包括-SO3H、-OH、-NH2、-COOH、-COOR和-OR基团(R为烃、杂取代的烃、杂芳基或杂取代的杂芳基)，其中-OH、-COOH、-SO3H和-NH2基团是优选的。因此，本发明的多元胺例如可以被一种杂取代的烃取代，如磺酸、醇、碳水化合物、胺、羧酸、酯或醚。
加成-消去/还原反应流程可用于将至少一个亲水性取代基连接到本发明化合物上，方法是将亲水性取代基连接在化合物中伯胺或仲胺的一个氮上。该反应流程利用：(1)含有至少一个伯胺或仲胺的化合物；(2)含有一个羧酸官能团和一个单独的亲水性官能团的化合物；和(3)Ac2O。羧酸化合物(经由加成-消去反应)与含有伯胺或仲胺的化合物反应，生成一种酰胺。然后添加乙酸酐，将酰胺还原为相应的胺。因此，例如在向以胺为末端的多元胺中加入任何电子亲合基团之前，可以经由下列反应将亲水性取代基(-CH2-Y，其中Y是含有至少一个亲水性官能团的原子团)连接在一个末端胺上：
应当注意，加成-消去/还原反应流程也可用于将亲水性基团连接到不是以胺为末端的多元胺上，该多元胺优选仅需要具有一个伯胺或仲胺。还应当注意，该反应流程可用于在连接电子亲合基团之前或之后，将亲水性基团连接到多元胺上的伯胺和仲胺上。
为了向多元胺中加入亲水性取代基，羧酸化合物与多元胺的摩尔比优选为约1∶1。可被使用的羧酸化合物的分子量优选不超过400。适用的化合物包括8-氨基辛酸、磺基琥珀酸、柠檬酸、葡糖酸、天冬氨酸、谷氨酸5-甲酯、甲氧基乙酸、谷氨酸、ρ-L-谷氨酰-L-谷氨酸、天冬酰胺、苏氨酸、丝氨酸、乳酸、核糖、抗坏血酸、戊二酸、葡糖醛酸、乳糖酸、乙醇酸等等。这些化合物中最优选的是柠檬酸、乳酸、核糖、抗坏血酸、乳糖酸和葡糖醛酸。
本发明化合物可被转化为它们的相应的盐，这有助于配制成水溶性药物组合物。药学上可接受的盐的例子包括本发明的取代的多元胺与葡糖酸、HCl、H3PO4、马来酸、草酸、乙酸、磺酸、硫酸、烟酸、葡糖醛酸和乳糖酸反应所生成的盐。
本发明化合物转化为相应的盐的方法是直接的。例如，可将化合物溶解在甲醇中，然后用HCl/乙醇溶液处理，其中所用酸的摩尔数优选约等于化合物中存在的胺基的摩尔数。然后将该溶液冷却，促进生成盐的沉淀。也可以添加乙醚，以促进沉淀的生成。然后用吸滤法回收沉淀，用甲醇和乙醚重结晶。实施例5和6进一步阐明了得到盐的方法。
本发明的多元胺衍生物、特别是刚才所述的盐的形式，能够与各种本领域熟知的赋型剂载体和/或辅助剂结合，后者起到药学上可接受的载体的作用，允许药物以例如注射剂、混悬剂、乳剂、片剂、胶囊和软膏剂的形式给药。对温血动物来说，特别是对人来说，给药可以是口服、肠胃外、皮下、静脉内、肌内和/或腹膜内给药，对皮肤病来说，也可以是局部给药。具体给药剂量将取决于这样一些因素，如患者的一般状况与身体条件以及年龄与体重、患者疾病的发展阶段和任何同时使用的治疗方法。
为了破坏低氧肿瘤细胞，本发明的药物化合物可以以任何可接受的引起低氧肿瘤细胞放射致敏的方式给药。化合物的给药量优选为有效放射致敏低氧肿瘤细胞(优选在1至100mg每kg人体重范围内)。在本文中，电子亲合基团提供足够高的氧化还原电位或单电子还原电位(E-1)与放射诱发的水原子团反应，在低氧肿瘤细胞中的放射致敏作用。放射致敏组合物对低氧肿瘤细胞给药、并经过足以增强低氧肿瘤细胞的放射致敏作用的时间间隔之后，用有效破坏低氧肿瘤细胞的放射剂量照射低氧肿瘤细胞。一般来说，患者在七至八周内共将受到约60至76Gy放射剂量，每次个别的放射剂量在放射致敏剂给药后大约1至4小时内进行。根据需要重复这种顺序的放射致敏处理和照射，以减轻、最理想为减少或消除恶性肿瘤的扩散。
若同时结合进行低氧肿瘤细胞的热处理，则显著增强由本发明的放射致敏多元胺所提供的放射致敏作用。例如浸渍在预热至约37℃至约41℃温度的温水浴中，或用微波发射器局部加热肿瘤，藉此可进行这样的热处理。
为了治疗其它内部疾病(例如由厌氧微生物、微需氧微生物等引起的内部传染病)，本发明药物化合物的给药量优选为约1至约50mg每kg人与其它动物体重。该治疗措施优选应当每天重复2次，并至少进行3天。更优选地，该治疗措施应当每天重复2次，并至少进行一周或直至患者痊愈。
为了治疗皮肤病(例如由厌氧微生物、微需氧微生物等引起的传染病)，本发明药物化合物一般的给药方式是将油基或水基洗剂、软膏或乳膏涂抹在感染部位上。洗剂、软膏或乳膏的浓度优选为约1至约50mg每g(或ml)洗剂、软膏或乳膏。该浓度将根据疾病的类型和程度而异。洗剂、软膏或乳膏的pH优选约为7。该治疗措施优选应当每天重复2次，直至病愈。对严重感染来说，药物化合物也可以口服、皮下、静脉内、肌内和/或肠胃外给药，给药浓度为约1至约50mg每kg体重。该治疗措施优选应当每天重复两次，并至少进行3天，更优选地，至少进行一周或直至患者痊愈。
定义
除非另有说明，应当使用下列定义：
本文所述烃部分优选为仅由碳元素和氢元素组成的有机化合物或原子团。这些部分包括烷基、烯基、炔基和芳基部分。这些部分也包括被其它脂族或环烃基团取代的烷基、烯基、炔基和芳基部分，例如烷基芳基、烯基芳基和炔基芳基。优选地，这些部分包含1至20个碳原子。
本文所述烷基优选为主链含有一至六个碳原子、共含有至多20个碳原子的低级烷基。它们可以是直链或支链的，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、己基等等。它们可以被脂族或环烃基团取代，或者可以是杂取代的。
本文所述烯基优选为主链含有二至六个碳原子、共含有至多20个碳原子的低级烯基。它们可以是直链或支链的，包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、己烯基等等。它们可以被脂族或环烃基团取代，或者可以是杂取代的。
本文所述炔基优选为主链含有二至六个碳原子、共含有至多20个碳原子的低级炔基。它们可以是直链或支链的，包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、己炔基等等。它们可以被脂族或环烃基团取代，或者可以是杂取代的。
本文所述芳基部分优选含有6至20个碳原子，包括苯基。它们可以是烃或杂取代的。苯基是更优选的芳基。
本文所述杂芳基部分优选为与芳族化合物或原子团相似的杂环化合物或原子团，它共含有5至20个原子，通常有5或6个环原子，且至少有一个除了碳之外的原子，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基等等。杂芳基部分可以被烃、杂取代的烃或含杂原子的取代基取代，其中的杂原子选自由氮、氧、硅、磷、硼、硫和卤素组成的组。这些取代基包括低级烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丁氧基；卤素，如氯或氟；醚；醛缩醇；酮缩醇；酯；杂芳基，如呋喃基或噻吩基；烷氧基；羟基；被保护的羟基；酰基；酰氧基；硝基；氨基；和酰氨基。
本文所述杂取代的烃部分优选为被至少一个不是碳的原子取代的烃部分，包括其中一个碳链原子被一个杂原子取代的部分，杂原子例如氮、氧、硅、磷、硼、硫或卤原子。这些取代基包括低级烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丁氧基；卤素，如氯或氟；醚；醛缩醇；酮缩醇；酯；杂芳基，如呋喃基或噻吩基；烷氧基；羟基；被保护的羟基；酰基；酰氧基；硝基；氨基；和酰氨基。
本文所述酰基部分优选含有烃、取代的烃或杂芳基部分。
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为了进一步阐明和解释本发明，下面列出若干实施例。
实施例1
2-甲基-5-硝基咪唑-1-基乙醛的制备
在氮气下，向160ml CH2Cl2中滴加2ml(22mmol)草酰氯。溶液冷却至-50℃，向搅拌的溶液中滴加17ml(240mmol)Me2SO。约20分钟后，添加3.42g(20mmol)甲硝唑[1-(2-羟乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑]的15ml Me2SO溶液。另外搅拌20分钟后，添加33ml(240mmol)三乙胺。反应混合物再搅拌10分钟，然后使温度升至室温。混合物用400ml乙酸乙酯稀释，用水洗涤4次，先用100ml洗涤一次，再用50ml洗涤3次。该250ml水用250ml乙酸乙酯萃取3次，向CH2Cl2中加入该乙酸乙酯。混合物用100ml饱和NaCl溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，在旋转蒸发器中浓缩至干。所得粗残余物用急骤硅胶色谱法精制，得到纯的所需的醛(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基乙醛)。
所得纯的醛的化学结构测定结果如下：1H NMR(CDCl3,300Mhz)δ9.76(s,1H,CHO),7.99(s,1H,咪唑H),5.21(s,2H,CH2CHO),2.41(s,3H,CH3)。
实施例2
N,N,N’,N’-四[2’-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑基)乙基]-1,4-丁二胺的制备
将由实施例1所述方法合成的2-甲基-5-硝基咪唑-1-基乙醛(3.0g,17.6mmol)溶于80ml1,2-二氯乙烷，添加0.44ml丁二胺(4.4mmol)，反应混合物搅拌30分钟，然后用1ml乙酸(17.6mmol)酸化。然后添加4.48g三乙酰氧基硼氢化钠(21.12mmol)作为还原剂，溶液在室温下搅拌48小时。在整个过程中，反应容器充以氮气。所得混合物用60ml乙酸乙酯稀释，混合物溶液用85ml饱和含水NaHCO3和30ml水洗涤。合并水溶液，进一步萃取化合物(5)。有机层经无水MgSO4干燥，蒸发溶剂，余下的油在4℃下固化2天。所得固体从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到N,N,N’,N’-四[2’-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑基)乙基]-1,4-丁二胺(m.p.194-196℃)。
目标化合物的化学结构测定结果如下：
1HNMR(CDCl3,300Mhz)δ7.93(s,4H,咪唑H4)；4.28(t,J=6.6Hz,8H,H2′)；2.81(t,J=6.6Hz,8H,H1′)；2.55-2.52(m,4H,H1,H4)；2.52(s,12H,咪唑Me2)；1.25-1.23(m,4H,H2,H3)。
N,N’-二[2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑基)-1,4-丁二胺的制备上述合并的水溶液再次用250ml乙酸乙酯萃取3次，用500ml二氯甲烷萃取3次。二氯甲烷溶液用40ml水洗涤，经MgSO4干燥，在减压下蒸发。余下的油在4℃下冷却结晶。所得固体从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到N,N’-二[2’-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑基)乙基]-1,4-丁二胺。
进行化学结构分析的结果如下：1HNMR(CDCl3,300Mhz)δ7.93(s,2H,咪唑H4)；4.38(t,J=6.6Hz,4H,H1′)；2.57-2.53(m,4H,H1,H4)；2.50(s,6H,咪唑Me2)；1.75(br,s,2H,NH,N′H)；1.40-1.39(m,4H,H2,H3)。实施例3
N,N,N’,N’-四[2’-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑基)乙基]-1,5-戊二胺的制备
将由实施例1所述方法合成的2-甲基-5-硝基咪唑-1-基乙醛(3.6g,19.5mmol)溶于80ml 1,2-二氯乙烷，添加0.57ml戊二胺(4.88mmol)，反应混合物搅拌30分钟，然后用1.11ml乙酸(19.5mmol)酸化。然后添加4.96g三乙酰氧基硼氢化钠(23.4mmol)作为还原剂，溶液在室温下搅拌48小时。在整个过程中，反应容器充以氮气。所得混合物用60ml乙酸乙酯稀释，混合物溶液用85ml饱和含水NaHCO3和30ml水洗涤。合并水溶液，进一步萃取目标化合物(11)。有机层经无水MgSO4干燥，蒸发溶剂，余下的油在4℃下固化2天。最终固体从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到N,N,N’,N’-四[2’-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑基)乙基]-1,4-戊二胺(m.p.150-151℃)。
进行化学结构分析结果如下：1HNMR(CDCl3,300MHz)δ7.93(s,4H,咪唑H4)；4.24(t,J=7.2Hz,8H,H2′)；2.78(t,J=7.2Hz,8H,H1′)；2.51-2.49(m,4H,H1,H5)；2.49(s,12H,咪唑Me2)；1.26-1.20(m,4H,H2,H4)；1.1(m,2H,H3)。碳原子数测定结果如下：13C NMR(CDCl3,75MHz)δ150.526(咪唑C5)；138.992(咪唑C2)；133.134(咪唑C4)；54.599(C2′)；54.159(C1′)；44.964(C1,C5)；26.964(CH2)；24.293(CH2)；14.019(咪唑Me2)。
N,N’-二[2’-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑基)-1,5-戊二胺的制备上述合并的水溶液再次用250ml乙酸乙酯萃取3次，用500ml二氯甲烷萃取3次。二氯甲烷溶液用40ml水洗涤，经MgSO4干燥，在减压下蒸发。余下的油在4℃下冷却结晶。所得固体从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到N,N’-二[2’-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑基)-1,5-戊二胺。
进行化学结构分析的结果如下：1HNMR(CDCl3,300MHz)δ7.93(s,2H,咪唑H4)；4.38(t,J=6.6Hz,4H,H2′)；2.94(t,J=6.6Hz,NH,N′H)；1.42-1.22(m,6H,H2,H3,H4)。
实施例4
N,N,N’,N’-四[2’-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑基)乙基]-1,8-辛二胺的制备将由实施例1所述方法合成的2-甲基-5-硝基咪唑-1-基乙醛(3.52g,19mmol)溶于80ml1,2-二氯乙烷，添加0.685g辛二胺(4.75mmol)，反应混合物搅拌30分钟，然后用1.08ml乙酸(19mmol)酸化。然后添加4.83g三乙酰氧基硼氢化钠(22.8mmol)作为还原剂，溶液在室温下搅拌48小时。在整个过程中，反应容器充以氮气。所得混合物用60ml乙酸乙酯稀释，混合物溶液用85ml饱和含水NaHCO3和30ml水洗涤。合并水溶液，进一步萃取目标化合物(13)。有机层经无水MgSO4干燥，蒸发溶剂，余下的油在4℃下固化2天。所得固体从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到N,N,N’,N’-四[2’-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑基)乙基]-1,8-辛二胺(m.p.157-158)。
进行化学结构分析结果如下：1HNMR(CDCl3,300MHz)δ7.93(s,4H,咪唑H4)；4.26(t,J=6.9HZ,8H,H2′)；2.81(t,J=6.6Hx,8H,H1′)；2.54-2.51(m,4H,H1,H8)；2.50(s,12H,咪唑Me2)；1.27-1.22(m,12H,H2,H3,H4,H5,H6,H7)。所含碳原子数测定结果如下：13C NMR(CDCl3,75MHz)δ150.548(咪唑C5)；138.908(咪唑C2)；133.142(咪唑C4)；54.759(C2＇)；54.045(C1″)；44.257(C1,C8)；29.051(C2,C7)；26.744(C3,C4,C5,C6)；13.951(咪唑Me2).
N,N’-二[2’-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑基)-1,8-辛二胺的制备上述合并的水溶液再次用250ml乙酸乙酯萃取3次，用500ml二氯甲烷萃取3次。二氯甲烷溶液用40ml水洗涤，经MgSO4干燥，在减压下蒸发。余下的油在4℃下冷却结晶。所得固体从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到N,N’-二[2’-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑基)乙基]-1,8-辛二胺。
进行化学结构分析的结果如下：1HNMR(CDCl3,300MHz)δ7.93(s,2H,咪唑H4)；4.38(t,J=6.6H2,4H,H2′)；2.94(t,J=6.6H2,4H,H1′)；2.57-2.53(m,4H,H1,H8)；2.50(s,6H,咪唑Me2)；1.89(br,s,2H,NH,N′H)；1.45-1.20(m,12H,H2,H3,H4,H5,H6,H7)。
实施例5
N,N,N’,N’-四[2’-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑基)乙基]-1,8-辛二胺葡糖酸盐的制备
将0.5g N,N,N’,N’-四[2’-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑基)乙基]-1,8-辛二胺溶于20ml CH2Cl2，制得N,N,N’,N’-四[2’-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑基)乙基]-1,8-辛二胺游离碱的溶液。向该溶液中加入2g葡糖酸的5ml水溶液。向所得混合物中滴加纯MeOH，直至混合物变成均相溶液。向该溶液中加入50ml乙醚，再加入200ml己烷，使固体沉淀出来。反应混合物冷却至4℃，通过烧结玻璃漏斗过滤出所沉淀出来的盐，用无水乙醚洗涤，在真空下干燥。该d-葡糖酸盐极易溶于水。
实施例6
N,N,N’,N’-四[2’-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑基)乙基]-1,8-辛二胺盐酸盐的制备
将N,N,N’,N’-四[2’-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑基)乙基]-1,8-辛二胺游离碱(1g)溶于50ml温甲醇。向该溶液中加入5ml约4N乙醇盐酸。然后缓慢添加乙醚(20ml)。混合物溶液冷却并保持在4℃下，以促进沉淀。然后用抽吸过滤法收集沉淀，用甲醇/乙醚重结晶，得到N,N,N’,N’-四[2’-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑基)乙基]-1,8-辛二胺·HCl。
实施例7
N,N,N’,N’-四(反式-2-硝基肉桂基)-1,8-辛二胺的制备
将反式-2-硝基肉桂醛(614mg,3.17mmol)溶于40ml1,2-二氯乙烷，添加114mg辛二胺(0.79mmol)，反应混合物搅拌2小时，然后用0.18ml乙酸(3.17mmol)酸化。然后添加0.81g三乙酰氧基硼氢化钠(3.80mmol)作为还原剂，溶液在室温下搅拌48小时。在整个过程中，反应容器充以氮气。所得混合物用30ml乙酸乙酯稀释，混合物溶液用45ml饱和含水NaHCO3和20ml水洗涤。乙酸乙酯溶液经无水MgSO4干燥。蒸发溶剂，余下的油用色谱法精制，得到N,N,N’,N’-四(反式-2-硝基肉桂基)-1,8-辛二胺。
进行化学结构分析结果如下：1HNMR(CDCl3,300MHz)δ7.94-7.90(m,4H,苯基H3)；7.63-7.53(m,8H,苯基H4 and H5)；7.41-7.26(m,4H,苯基H6)；7.09(d,J=15.9Hz,4H,H3′)；6.39-6.29(m,4H H2′)；3.48(d,J=5.7Hz,8H,H1′)；2.68(brs,4H,H1,H8)；1.61(brs,4H,H2,H7)；1.32(brs,8H,H3,H4,H5,H6)。实施例8
(n=8)
N,N,N’-三[2’-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑基)乙基]-N’-乙基-1,8-辛二胺的制备
将10毫摩尔1,8-二氨基辛烷溶于50ml吡啶。在10℃下向该溶液中滴加5毫摩尔Ac2O。然后蒸发有机溶剂。随后利用柱色谱法，分离出N-一乙酰氨-1,8-二氨基辛烷。将N-一乙酰氨-1,8-二氨基辛烷溶于25ml 1,2-二氯乙烷。向该溶液中加入6毫摩尔LiAlH4。然后溶液在氮气、室温下搅拌1天。随后，溶液用100ml乙酸乙酯稀释。所得溶液用20ml饱和氯化钠溶液洗涤。溶液经MgSO4干燥，蒸发，得到N-一乙基-1,8-二氨基辛烷残余物。将所得N-一乙基-1,8-二氨基辛烷溶于80ml含有约15毫摩尔2-甲基-5-硝基咪唑-1-基乙醛的1,2-二氯乙烷。该反应混合物搅拌30分钟，然后用15毫摩尔乙酸酸化。添加18毫摩尔三乙酰氧基硼氢化钠作为还原剂，溶液在室温下搅拌48小时。所得混合物用80ml乙酸乙酯稀释，混合物溶液用100ml饱和含水NaHCO3和50ml水洗涤。有机层经无水MgSO4干燥。蒸发溶剂，余下的油在4℃下固化2天。所得固体从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到N,N,N’-三[2’-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑基)乙基]-N’-乙基-1,8-辛二胺。
实施例9
N-[2’-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑基)乙基]-N-{3-N”,N”-二[2’-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑基)乙基]-氨基丙基}-N’,N’-二[2’-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑基]-1,4-丁二胺的制备
将在我们的实验室中合成的2-甲基-5-硝基咪唑-1-基乙醛(699mg,4.14mmol)溶于40ml 1,2-二氯乙烷。随后，向该溶液中加入120mg(0.131ml)亚精胺(0.828mmol)，反应混合物搅拌2小时，然后用0.24ml乙酸(4.14mmol)酸化。然后添加1.05g三乙酰氧基硼氢化钠(4.50mmol)，溶液在室温下搅拌48小时。在整个过程中反应容器充以氮气。所得混合物用30ml乙酸乙酯稀释，混合物溶液用45ml饱和含水NaHCO3和20ml水洗涤。乙酸乙酯溶液经无水MgSO4干燥。蒸发溶剂，余下的油用色谱法精制，得到N-[2’-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑基)乙基]-N-{3-N’,N”-二[2’-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑基)乙基]-氨基丙基}-N’,N’-二[2’-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑基]-1,4-丁二胺。进行化学结构分析结果如下：1HNMR(CDCl3,300MHz)δ7.89(s,5H，咪唑H4)；4.25(t,J=6.0Hz,10H,H2′)；2.78(t,J=6.6 Hz,10H,H1′)；2.52-2.49(m,8H,H1,H4,H1″,H3″)；2.50(s,15H,咪唑Me2)；1.20-1.23(m,6H,H2,H3,H2″)。实施例10
(n=8)
(DADM)2PtCl2的制备
向20ml氯仿中加入顺式-双(乙腈)二氯铂(Ⅱ)(392mg,1mmol)，搅拌直至溶解。然后向该混合物中加入2毫摩尔(896mg)8-碳DADM(即n为8)的10ml氯仿溶液。反应混合物在室温下搅拌过夜。随后，将溶液的温度降至4℃，使粗(DADM)2PtCl2沉淀出来。用抽吸过滤法收集沉淀，然后用甲醇洗涤，得到(DADM)2PtCl2。实施例11
(n=2)
{N,N’-二[2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑基)-1,4-乙二胺}PtCl2的制备
向20ml氯仿中加入顺式-双(乙腈)二氯铂(Ⅱ)(1mmol)，搅拌直至溶解。然后向该混合物中加入1毫摩尔N,N’-二[2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑基)乙基]-1,4-乙二胺的10ml氯仿溶液。反应混合物在室温下搅拌过夜。随后，将溶液的温度降至4℃，使粗{N,N’-二[2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑基)-1,4-乙二胺}PtCl2沉淀出来。用抽吸过滤法收集沉淀，然后用甲醇洗涤，得到{N,N’-二[2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑基)-1,4-乙二胺}PtCl2。
实施例12
{N,N,N’-三[2-甲基-5-硝基-1-咪唑基)乙基]-N’-[2’(N,N,N’-三甲基乙二胺)乙基]-1,8-辛二胺}PtCl2的制备
将1,8-辛二胺(2.9g,20mmol)溶于100ml1,2-二氯乙烷。滴加N,N,N’-三甲基-N’-乙醛-乙二胺(144mg,1mmol)的10ml氯仿溶液。反应混合物在氮气、室温下搅拌1小时。然后向反应溶液中加入0.06ml乙酸(1mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.25g,1.2mmol)。溶液搅拌2小时。所得溶液用100ml乙酸乙酯稀释，用40ml饱和含水NaHCO3和40ml饱和含水NaCl清洗。有机溶剂层经MgSO4干燥，蒸发，余下为油。粗油用Al2O3柱色谱法精制，得到N-[2’-(N,N,N’-三甲基乙二胺)乙基]-1,8-辛二胺。
将由实施例1所述方法合成的2-甲基-5-硝基咪唑-1-基乙醛(1.69g,10mmol)溶于80ml1,2-二氯乙烷。然后添加0.906g N-[2’-(N,N,N’-三甲基乙二胺)乙基]-1,8-辛二胺，反应混合物搅拌30分钟，然后用0.57ml乙酸(10mmol)酸化。随后，添加2.54g三乙酰氧基硼氢化钠(12mmol)作为还原剂，溶液在室温下搅拌48小时。在整个过程中，反应容器充以氮气。所得混合物用60ml乙酸乙酯稀释，混合物溶液用85ml饱和含水NaHCO3和30ml水洗涤。合并水溶液，进一步萃取仅含有一个硝基咪唑基团的化合物。有机层经无水MgSO4干燥，蒸发溶剂，余下的油在4℃下固化2天。所得固体从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到N,N,N’-三[2-甲基-5-硝基-1-咪唑基)乙基]-N’-[2’-(N,N,N’-三甲基乙二胺)乙基]-1,8-辛二胺。
使用下列方法生成与N,N,N’-三甲基乙二胺)乙基取代基中的氮的金属配合物。向20ml氯仿中加入顺式-双(乙腈)二氯铂(Ⅱ)(1mmol)，搅拌直至溶解。然后向该混合物中加入1毫摩尔N,N,N’-三[2-甲基-5-硝基-1-咪唑基)乙基]-N’-[2’(N,N,N’-三甲基乙二胺)乙基]-1,8-辛二胺的10ml氯仿溶液。反应混合物在室温下搅拌过夜。随后，将溶液的温度降至4℃，使粗{N,N,N’-三[2-甲基-5-硝基-1-咪唑基)乙基]-N’-[2’(N,N,N’-三甲基乙二胺)乙基]-1,8-辛二胺}PtCl2沉淀出来。用抽吸过滤法收集沉淀，然后用乙醇洗涤，得到{N,N,N’-三[2-甲基-5-硝基-1-咪唑基)乙基]-N’-[2’(N,N,N’-三甲基乙二胺)乙基]-1,8-辛二胺}PtCl2。
实施例13
加入亲水性基团
可以将亲水性基团连接到本发明化合物中，以赋予化合物以水溶性。例如，可以将-(CH2)8NH2连接在DADM的一个仲胺上，方法是在室温下，将5毫摩尔DADM和5毫摩尔8-氨基辛酸溶于25ml吡啶；向该溶液中加入5毫摩尔Ac2O；在室温下，使混合物暴露于大气中放置3天。在这3天当中，有机溶剂将蒸发，留下残余物为所需产物。同样，可以将-CH2CH2CH(SO3H)CO2H连接在DADM的一个仲胺上，方法是在室温下，将5毫摩尔DADM和5毫摩尔磺基琥珀酸溶于25ml吡啶；向该溶液中加入5毫摩尔Ac2O；在室温下，使混合物暴露于大气中放置3天。类似地，可以将-CH2(CHOH)4CH2OH连接在DADM的一个仲胺上，方法是在室温下，将5毫摩尔DADM和5毫摩尔葡糖酸溶于25ml吡啶；向该溶液中加入5毫摩尔Ac2O；在室温下，使混合物暴露于大气中放置3天。
实施例14
对幽门螺杆菌的化学治疗作用
用琼脂稀释法对8-碳DATM(即n为8)抗幽门螺杆菌的化学治疗活性进行了体外试验。本研究中使用从美国组织培养物保藏中心(ATCC)获得的幽门螺杆菌菌株ATCC43504。在含有5％胎牛血清(FBS)的Brucella肉汤培养基(Difcol)中制备存储培养物，在-70℃下贮藏在10％甘油中。琼脂板由20ml1.5％Mueller-Hinton琼脂、2.8％Brucella肉汤、5％FBS和0.5ml不同浓度药物组成。在接种前干燥琼脂板。然后，向每块板上加入0.1ml幽门螺杆菌混悬液，得到大约150个菌落形成单位(CFU)。利用曲棒，使幽门螺杆菌充分展开。将板简单干燥一下，置于容器中。使气体混合物(5％O2、10％CO2和85％N2)流经容器12分钟。用微需氧气氛处理后，容器密封，置于37℃恒温箱中培养2天。检查板上的可见生长情况。将完全抑制生长的最低药物浓度作为最小抑制浓度(MIC)。
已知甲硝唑对幽门螺杆菌的生长是抑制性的。在下列实验中，甲硝唑用作平行对照剂。图1、2和3显示，DATM比甲硝唑更非常有效地抑制幽门螺杆菌生长。并发现DATM和甲硝唑的MIC值分别为0.66μmol和23.39μmol。甲硝唑与DATM的MIC之比为35.37。该结果与用其它方法得到的结果一致，这就证明了DATM抑制幽门螺杆菌生长的能力显著高于甲硝唑。
还用圆片扩散法测定了DATM抗幽门螺杆菌的化学治疗活性。在该实验中使用血琼脂板(Fisher BBL21239/21261)。向板上加入大约1.5×108个幽门螺杆菌的Brucella肉汤溶液，利用曲棒将其均匀地展开在琼脂表面。将板简单干燥一下，然后加入含有药物的6mm圆片。将板置于充气容器中，并保持容器口敞开。使混合气体(5％O2、10％CO2和85％N2)流经容器12分钟，然后密封，置于37℃恒温箱中4天。检查生长抑制带的直径。
如图2、3、4和5所示，DATM表现出来的抗幽门螺杆菌功效显著高于甲硝唑。DATM的MlC值(抑制带，≥1Smm直径)为1.32μmol，甲硝唑为29.24μmol。因此，DATM杀死幽门螺杆菌的能力是甲硝唑的22.1倍。这些结果是可再现的，并且与前面的琼脂稀释法数据符合。
还用改进的瓶肉汤法试验了幽门螺杆菌。在实验当天新近制备含有2.8％Brucella肉汤和作为氧指示剂的1％刃天青(mg/ml)的培养基。每个实验用瓶含有9.4ml培养基，向瓶中通入混合气体(5％O2、10％CO2和85％N2)15分钟，然后高压灭菌20分钟。冷却至室温后，向含有不同浓度药物的每个瓶中加入0.1ml幽门螺杆菌混悬液和0.5mlFBS。向瓶内接入幽门螺杆菌后，该瓶置于37℃摇动水浴中约2天。将每个瓶中的浊度作为MIC的指标。
图2和6中的结果显示，DATM比甲硝唑远为有效地抑制幽门螺杆菌生长。DATM和甲硝唑的MIC值分别为0.13μmol和17.54μmol。二者的MIC之比(甲硝唑/DATM)为132.63，这说明DATM抗幽门螺杆菌的作用大大好于甲硝唑。这些结果以及用其它方法得到的数据都有力地证明了，DATM是对幽门螺杆菌有力和有效的抗生素。
实施例15
对低氧肿瘤细胞的放射致敏作用
测定了化合物(8)和(10)对中国仓鼠卵巢(CHO)细胞的体外放射致敏作用，并将结果与甲硝唑的作用进行比较。把细胞铺板并使其附着在陪替氏玻璃培养皿上3小时，然后培养基用含有或不含有药物的5mlHank平衡盐溶液(HBSS)代替。为了诱发细胞的低氧状态，将培养皿置于室温下的密封铝室中(8块皿/室)。通过泵吸对铝室进行脱气处理，然后回充95％N2和5％CO2。该过程以5分钟的保留期重复4次，并在两次排空之间为正气压。1小时后，细胞处于严重低氧状态，将铝室置于37℃水浴中1小时。对氧处理组来说，将细胞和5ml HBSS(±药物)置于37℃恒温箱中2小时。将铝室置于旋转台上，暴露在X射线束之下，使用General Electric Maxitron 300治疗仪在250kVp和20mA下产生该X射线束(HVL20mm Al滤器；剂量率为2Gy/分钟)。照射后，细胞用HBSS清洗，用新鲜的培养基覆盖。细胞在37℃恒温箱中培养7天。对所得细胞菌落进行染色和计数。结果如表1和2所示。
表1：化合物(8)和(10)对CHO细胞的放射致敏功效。也表示出使用甲硝唑所得到的数值，供对比。化合物 药物剂量 SERa SFRb 0.04SFd的 DO
(mM) (N2) (N2)(18Gy) RTc剂量之比 (Gy)8 0.1 .3 9.0 1.5 2.510 0.1 .6 21.4 1.5 1.9甲硝唑 0.5 1.0 1.9 1.1 3.3N2 - - - - 3.3O2 - - - - 1.4
a=致敏剂增强作用比是在低氧条件下，不含药物时照射DO除以含有药物时照射的DO之比
b=存活部分比是在给定放射剂量下，含有药物和不含药物所产生的存活部分之比
c=放射疗法
d=存活部分
表2：与甲硝唑比较，化合物(8)和(10)对CHO细胞的放射致敏能力
化合物 在20％存活水平下的致敏作用比
8 50
10 400
在表2所示实验中，低氧CHO细胞用含有或不含有药物的8Gy的单一X射线剂量进行照射。甲硝唑将细胞存活减少至未经处理的对照值的20％所需的药物体积摩尔浓度为10mM，化合物(8)为0.2mM，化合物(10)为0.025mM。换句话说，化合物(8)的效力是甲硝唑的50倍，化合物(10)的效力是甲硝唑的400倍。
表3:5种DATM化合物对低氧CHO细胞的放射致敏能力，该能力是连接基团长度的函数
连接基团长度 在20％细胞存活水平下的致敏作用比
4 50
5 80
6 120
7 220
8 510
表3所示实验是后来进行的实验，用以测定间隔基链(即，A)长度的影响。把细胞铺板并使其附着在陪替氏培养皿上3小时，然后培养基用含有或不含有药物的5ml Hank平衡盐溶液代替。为了诱发细胞的低氧状态，将培养皿置于密封铝室中，通过泵吸对铝室进行脱气处理，然后回充95％N2/5％CO2。循环4次后，细胞处于严重低氧状态，将铝室暴露在X射线束之下，使用General Electric Maxitron 300治疗仪在250kVp和20mA下产生该X射线束(HVL20mm Al滤器；剂量率为2Gy/分钟)。细胞在37℃恒温箱中培养7天。对所得细胞菌落进行染色和计数。对细胞给以恒定X射线剂量(8Gy)和不同剂量的甲硝唑(0-10mM)或DATM(0-0.2mM)。如表3所示，若间隔基链为4个碳长，则DATM的效力为50倍。并发现具有更长间隔基链的DATM化合物的效力高达甲硝唑的约500倍。
药物/加热的结合作用
为了检查化合物(8)和(10)的热放射致敏作用，以放射剂量范围0-30Gy照射(含有或不含药物的)低氧CHO细胞。照射后，将容器置于37℃或41℃水浴中30分钟。然后通过菌落形成测定来评价细胞存活。结果列在表4中。
表4：在加热条件下(41℃,30分钟)，化合物(8)和(10)对CHO细胞的热放射致敏作用
化合物 药物剂量(μM) DO(Gy)
8 50 0.8
10 10 0.6
O2 - 1.6
N2 - 4.0
从表4所示结果可以明显看出，化合物(8)或(10)给药结合轻度高温，比单用药物处理更为有效地放射致敏CHO细胞。实际上，结合的致敏作用大小是使低氧细胞变得比全氧细胞更加放射敏感(更小的D0)。
为了测定DATM在组织培养物中显著的作用是否能够在实体瘤中再现，对患有MTG-B乳腺癌肿瘤的小鼠进行了体内研究。肿瘤在皮下生长于7周龄雌性C3H小鼠的右胁腹。当肿瘤直径达到8mm时，将8-碳DATM对各组小鼠腹膜内或口服给药，剂量为2g/kg，并且在2或4小时后，用剂量为22Gy的X射线照射肿瘤。患有相同肿瘤的对照小鼠或者不进行处理，或者单用放射或单用药物处理。对照射来说，将小鼠置于铅盒中，患有肿瘤的下肢露在外面。处理后，每天用测径规测量肿瘤直径，计算肿瘤长到最初大小的两倍所需的时间，作为肿瘤加倍时间(TDT)，对所有的计算和绘图来说，处理的那一天定义为第0天。也记录全部处理组中的小鼠存活时间。
如图7所示，对照小鼠和用8-碳DATM处理的小鼠中肿瘤快速生长，小鼠存活时间约为13-15天。单用放射将存活时间平均延长了65％，达23天，而结合DATM+放射将存活时间延长了157-179％，达36或39天。简言之，DATM+放射在延缓肿瘤生长上几乎是单用放射的3倍。未经处理的对照组和单用8-碳DATM、单用放射、用DATM+放射处理的小鼠中MTG-B肿瘤的肿瘤加倍时间(TDT)分别是3.5、4、8.5和18天。用5-碳DATM处理的小鼠实验得到类似的结果。这些结果证明，两种DATM化合物在放射致敏生长在完整动物中的肿瘤中是非常有效的。
为了评价在不同放射剂量下的放射致敏作用，另外进行了实验，其中将接受DATM的小鼠(2g/kg体重，口服给药)暴露在不同放射剂量(0、12、22、32Gy)下。从图8和9中的结果可以明显看出，在所研究的全部放射剂量下，DATM达到了显著的延长患肿瘤小鼠存活期限的作用。
图10比较了口服DATM(2g/kg体重)和直接向肿瘤注射更小剂量DATM(25mg/kg体重)的功效。从该结果可以明显看出，直接肿瘤内注射DATM比口服给药更有效。图11总结了若干研究的结果，在这些研究中DATM口服、腹膜内或局部肿瘤内注射给药。为了有助于进行直接对比，仅表示了22Gy放射日。数据显示，口服DATM的功效略低于相等药物剂量的腹膜内给药。但是，显然，最有效的给药途径仍然是直接向肿瘤注射。仅仅25mg/kg的注入肿瘤的DATM就产生了与2g/Kg腹膜内给药相同的致敏作用。
实施例16
毒性数据
(1)体外
在4℃下，将0.2mM DATM(式8)和10mM metro给药2小时，发现在这些剂量下，二者放射致敏低氧CHO细胞的功效相等。随后，将低氧CHO细胞与0.2mM DATM或10mM metro在37℃下培养12小时。与DATM一起培养的CHO细胞没有观察到毒性作用，而与metro一起培养的CHO细胞表现出菌落形成减少95％。
(2)体内
在初步的体内研究中，两组小鼠腹膜内注射1g/kg或4g/kg DATM(式8)。1g/kg组没有观察到毒性，而4g/kg组小鼠全部死亡。比较起来，据报道metro的LD50(50％动物的致死量)约为3.3g/kg。因此，DATM的毒性显得与相同剂量的metro大致相当，不过它的放射致敏能力实质上是更高的。
在后来的体内研究中，口服剂量高至20g/kg的8-碳DATM处理的小鼠没有观察到毒性，该剂量是可能强加于动物的最高剂量。相形之下，口服甲硝唑的LD50(即50％小鼠的致死量)约为4g/kg。因此，甲硝唑对小鼠的毒性至少是DATM的5倍。
*********
鉴于上述，将会看到达到了本发明的若干目的，并获得其它有利的结果。
在不背离本发明范围的前提下，可以对上述化合物和方法进行各种改变，因此，所有包含在上述说明中的内容应当被理解为举例说明而非限制。
Claims (11)
1．一种多元胺化合物或其盐，该多元胺化合物具有如下结构：
其中：
A是一个间隔基，包含一条在链中具有至少2个原子的链，该链不是烃；
R1是氢、烃、杂取代的烃、杂芳基、杂取代的杂芳基或-L-(EAG)a；
R2是氢、烃、杂取代的烃、杂芳基、杂取代的杂芳基或-L-(EAG)b；
R3是氢、烃、杂取代的烃、杂芳基、杂取代的杂芳基或-L-(EAG)c；
R4是氢、烃、杂取代的烃、杂芳基、杂取代的杂芳基或-L-(EAG)d；
每个L独立为一个连接基团，包含一条在链中具有至少1个原子的连接基团链；
a、b、c和d每个独立为一个不小于零的整数，且a、b、c和d的和不小于2；
每个EAG独立为一个电子亲合基团；而且
该化合物或盐含有至少一个具有三个取代基的叔胺官能度，每个取代基独立含有至少一个电子亲合基团或亲水性基团。
2．一种多元胺化合物或其盐，该多元胺化合物具有如下结构：
其中：
A是一个间隔基，包含一条在链中具有至少2个原子的链；
R1是氢、烃、杂取代的烃、杂芳基、杂取代的杂芳基或-L-(EAG)a；
R2是氢、烃、杂取代的烃、杂芳基、杂取代的杂芳基或-L-(EAG)b；
R3是氢、烃、杂取代的烃、杂芳基、杂取代的杂芳基或-L-(EAG)c；
R4是氢、烃、杂取代的烃、杂芳基、杂取代的杂芳基或-L-(EAG)d；
每个L独立为一个连接基团，包含一条在链中具有至少1个原子的连接基团链，该连接基团链不是烃；
a、b、c和d每个独立为一个不小于零的整数，且a、b、c和d的和不小于2；
每个EAG独立为一个电子亲合基团；而且
该化合物或盐含有至少一个具有三个取代基的叔胺官能度，每个取代基独立含有至少一个电子亲合基团或亲水性基团。
3．一种多元胺化合物或其盐，该多元胺化合物具有如下结构：
其中：
A是一个间隔基，包含一条在链中具有至少2个原子的链；
R1是氢、烃、杂取代的烃、杂芳基、杂取代的杂芳基或-L-(EAG)a；
R2是氢、烃、杂取代的烃、杂芳基、杂取代的杂芳基或-L-(EAG)b；
R3是氢、烃、杂取代的烃、杂芳基、杂取代的杂芳基或-L-(EAG)c；
R4是氢、烃、杂取代的烃、杂芳基、杂取代的杂芳基或-L-(EAG)d；
每个L独立为一个连接基团，包含一条在链中具有至少1个原子的连接基团链；
a、b、c和d每个独立为一个不小于零的整数，且a、b、c和d的和为3或不小于5；
每个EAG独立为一个电子亲合基团；而且
该化合物或盐含有至少一个具有三个取代基的叔胺官能度，每个取代基独立含有至少一个电子亲合基团或亲水性基团。
4．一种多元胺化合物或其盐，该多元胺化合物具有如下结构：
其中：
A是一个间隔基，包含一条在链中具有至少2个原子的链；
R1是氢、烃、杂取代的烃、杂芳基、杂取代的杂芳基或-L-(EAG)a；
R2是氢、烃、杂取代的烃、杂芳基、杂取代的杂芳基或-L-(EAG)b；
R3是氢、烃、杂取代的烃、杂芳基、杂取代的杂芳基或-L-(EAG)c；
R4是氢、烃、杂取代的烃、杂芳基、杂取代的杂芳基或-L-(EAG)d；
每个L独立为一个连接基团，包含一条在链中具有至少1个原子的连接基团链；
a、b、c和d每个独立为一个不小于零的整数，且a、b、c和d的和不小于2；
每个EAG独立选自由下列基团组成的组：(ⅰ)含有一个或多个硝基、卤素、羰基或磺酰取代基的苯基或萘基；(ⅱ)具有一个或多个羰基、三氟甲基、卤素、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基、硝基、亚硝基或N-氧化物基团的吡啶、苯甲酰胺、烟酰胺、呋喃或噻吩；(ⅲ)具有一个或多个羰基、三氟甲基、卤素、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基、亚硝基或N-氧化物基团的咪唑；(ⅳ)噁唑或噻唑；(ⅴ)含有5个环原子的杂环芳族部分，至少3个环原子为杂原子；(ⅵ)含有6至15个环原子的杂环芳族部分，至少两个环原子为杂原子；(ⅶ)金属配合物；和(ⅷ)有机金属基团，其中的金属是与碳共价结合的；而且
该化合物或盐含有至少一个具有三个取代基的叔胺官能度，每个取代基独立含有至少一个电子亲合基团或亲水性基团。
5．一种权利要求1、2、3或4的多元胺化合物的制备方法，该方法包括在一种有机酸和一种还原剂的存在下，使一种具有式(EAG)n-A’-CHO的醛与一种具有式NH2-A-NH2的化合物反应。
6．权利要求5的方法，其中的还原剂是NaBH(OAc)3。
7．权利要求5的方法，其中的有机酸是乙酸。
8．权利要求5的方法，其中该方法包括在一种有机酸和一种还原剂的存在下，使NH2ANH2与乙酐反应生成CH3CO-NHANH2，使CH3CO-NHANH2与LiAlH4反应生成CH3CH2NHANH2，使CH3CH2NHANH2与一种醛反应，其中的醛具有式EAG-A’-CHO，其中EAG是如权利要求4所定义的，A’是一个包含一条链的连接基团，该链中具有零至约19个原子。
9．一种杀死温血动物低氧肿瘤细胞的方法，该方法包括：
(a)将权利要求1、2、3或4的化合物或盐以有效放射致敏低氧肿瘤细胞的量对温血动物给药；
(b)随后在足以增强低氧肿瘤细胞的放射致敏作用的时间间隔后，用有效杀死低氧肿瘤细胞的放射剂量照射低氧肿瘤细胞。
10．一种温血动物疾病的治疗方法，该方法包括将权利要求1、2、3或4的化合物或盐对该温血动物给药。
11．一种某一区域患有皮肤病的温血动物的治疗方法，该方法包括将权利要求1、2、3或4的化合物或盐涂抹在患病区域上。
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