CN1221736A - 制备1α,25－二羟基维生素Da药物及类似物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备维生素药物1α,25－二羟基维生素D3、1α－羟基维生素D3的方法,其特征在于先在1,3－二羟基甾体上引入支链部分,经过脱硫磺基反应或脱羟基反应得到保护的前1α,25－二羟基维生素D3体、前1α－羟基维生素D3体,再对其进行水解及光化处理,制得了维生素D3类药物:1α,25－二羟基维生素D3、1α－羟基维生素D3。采用本发明方法,可以分别制得1α,25－二羟基维生素D3和1α－羟基维生素D3;具有成本低、反应条件温和、制备途径短、易于合成等优点。
Description
本发明涉及1α,25-二羟基维生素D3和1α-羟基维生素D3的制备方法。1α,25-二羟基维生素D3是一种具有下列三维结构分子式的甾体类化合物。它存在于人体中以及其他动物体中，并可从中分离出来。1α-羟基维生素D3则是它的类似物，进入人体后，经过肝、肾、小肠的作用，可以转化成1α,25-二羟基维生素D3。
1α,25-二羟基维生素D3 1α-羟基维生素D3
实验室完成规模化生产，每次用量为0.5微克，临床证明1α,25-二羟基维生素D3是生物体内活性代谢物，在体内发挥着很好的临床效果，表现在以下几个方面：1．肝肾代谢的必要的物质，2．骨质疏松症骨量减少的抑制剂，3．治疗慢性肾不全，副甲状腺机能低下，佝偻病，软骨病，VD代谢异常所引起的骨病变，4．具有续发性甲状腺分泌亢进的抑制作用，5．调节血清钙浓度。
本发明的一个目的是提供一种合成途经的制备1α,25-二羟基维生素D3和1α-羟基维生素D3药物的方法。
经过长期悉心的研究，本发明者发展了一种较为简便的，合成途经短的方法。比丹麦Leo公司、日本帝人制药株式会社的方法更为简便，具有路线短、收率高等特点。美国、日本市场上所售的羟基维生素D3类药物为2种，一种为1α,25-二羟基维生素D3,另一种为1α-羟基维生素D3
根据本发明的反应流程Ⅰ和反应流程Ⅱ的途经可以容易地制得上述两种维生素D3类药物。
反应流程Ⅰ(和反应流程Ⅱ)
式中用的实线箭头是指位于纸平面上方的键，虚线箭头是指位于纸平面下方的键。
R为羟基的保护基团为SiMe3,SiMe2Bu-t，SiPh2Bu-t,CO2Me,
MOM,THP,MEM,EE等；
R’为OR,H；
R＂为C1-C6烷基；
X为CH2Cl,CH2Br,CH2I,CH2OMs,CH2OTs,CHO；
Y为H,PhSO2；
Z为H,=O；
X’为OH,H；
Y’为H,PhSO2；
Z’为=O,H；
X＂为OCS2R＂
根据本发明所提供的方法，使化合物3(取代的甾体部分)与化合物4在碱试剂存在下进行反应，从面制得支链接长的化合物5。
碱试剂可为甲醇钠，乙醇钠，氢化锂，氢化钠，氢化钾，正丁基锂，二异丙胺基锂，其中二异丙胺基锂为优选。
该反应可在-80℃至室温下于诸如正己烷，无水乙醚，环己烷，无水乙醇，无水甲醇，二氯甲烷，四氯化碳，四氢呋喃或二氧六环的有机溶剂中进行五分钟至48小时。
接着，用还原剂使化合物5进行反应。该还原反应可在室温至溶剂的回流温度下，在常规的前述有机溶剂中搅拌五分钟至48小时，使反应完全，从面制得化合物6或化合物7。
使化合物7与1-取代的咪唑硫酯(化合物8)在碱试剂存在下或无碱试剂时进行反应从而制得化合物9。
碱试剂可为甲醇钠，乙醇钠，氢化锂，氢化钠，氢化钾，其中氢化钠为优选。
该反应可在0℃至溶剂的回流温度下于诸如正己烷，无水乙醚，环己烷，无水乙醇，苯，无水甲醇，二氯甲烷，四氯化碳，四氢呋喃或二氧六环的有机溶剂中进行五分钟至48小时。
接着，用Bu3SnH/AIBN试剂使甾体类化合物9进行自由基反应。
该自由基反应可在室温至溶剂的回流温度下于常规的有机溶剂正己烷，无水乙醚，环己烷，无水乙醇，无水甲醇，二氯甲烷，四氢呋喃或二氧六环，苯，甲苯中进行五分钟至48小时。从而制得化合物6。
使化合物6与路易斯酸于常规的有机溶剂正己烷，无水乙醚，环己烷，无水乙醇，无水甲醇，二氯甲烷，四氯化碳，四氢呋喃或二氧六环，苯，甲苯中进行水解反应，从而制得化合物10。该反应可在-80℃至溶剂的回流温度下进行1分钟至48小时。路易斯酸可为Bu4NF,HF,HCl,AeOH,CF3CO3H,TsOH,HF·Py,PPTs,BF3·Et2O。
最后，在有机溶剂存在下，使化合物10进行光化反应。所述的有机溶剂可为苯，乙醇，甲苯，乙腈。在-40℃至溶剂回流温度下使还原反应进行1分钟至24小时。
需要时，用层析来分离羟基维生素D3化合物和杂质。对于层析可使用硅胶柱层析或Sephadex柱层析，洗脱液可用氯仿/正己烷/甲醇的混合液。
下面，我们将结合最佳实施例对本发明的方法作进一步详细的阐述。实施例1
a)化合物5b的合成
在化合物4b(13.06g)，二异丙胺(6.93ml)的四氢呋喃(20ml)溶液中，-20℃下，加入正丁基锂(1.6M,80ml)，搅拌20分钟后，加入化合物3b(8.2g),HMPA(8.18ml)的四氢呋喃(20ml)溶液，反应在-20℃下，搅拌3小时后，加入乙酸乙酯稀释，粗品经快层析纯化得化合物5b(9.1g，收率91％)。
元素分 析测量值C68.12 H9.80
b)化合物6b的合成
在化合物5b(9.1g)的四氢呋喃/甲醇(21∶43,64ml)混合液中加入9％的钠-汞齐(25g)。反应在室温下搅拌2小时后加入苯和水稀释，水相用苯提取，有机相干燥，浓缩。粗品用快层析(苯∶乙酸乙酯100∶4)纯化得纯品化合物6b(7.18g，收率95％)。
元素分 析测量值C71.39 H11.02
c)化合物10b的合成
在化合物6b(7.18g)的氯仿(200ml)溶液中，加入TaOH·H2O(23.8g),95％乙醇(580ml)。反应加热回流60分钟后，冷却至室温，加氯仿稀释，反应业用氯化铵水溶液和水洗，水相用氯仿提取。有机相经干燥，浓缩。粗品用快层析(苯∶乙酸乙酯75∶25)纯化得到纯品化合物10b(3.82g，收率88％)
元素分析 测量值C77.77 H10.59
d)制备1α,25-二羟基维生素D3
重复实施例1，f)的步骤，可制得1α,25-二羟基维生素D3实施例2
a)化合4物5a的合成
在LDA(1.6M,7.26ml,11.6mmol)的THF(20ml)中，-78℃下，加入化合物4a(1g,11.6mmol)的THF(15ml)溶液，使这混合物在此温度下搅拌30分钟。然后加入市售的化合物3a(4.46g,9.7mmol)的THF(20ml)溶液，在-78℃下，搅拌2小时，然后在此溶液中，加入饱和氯化铵溶液。水相用乙酸乙酯提取数次。有机相用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，残留物经快速硅胶柱层析(洗脱剂为苯∶乙酸乙酯85∶15的混合液)纯化，得到化合物5a(4.81g)收率91％。
元素分析 测量值C68.06 H8.42
b)化合物7a的合成
在化合物5a(3g,5.5mmol)的二氯甲烷(20ml)和甲醇(15ml)的混合液中加入钠硼氢(0.6g,15.8mmol)，此溶液在室温下搅拌2小时，然后加入二氯甲烷和水稀释，水相二氯甲烷用萃取，有机相用水洗，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，粗品用快层析(洗脱剂为苯∶乙酸乙酯75∶25的混合液)纯化得到纯品7a(2.4g,80％)和未反应的原料化合物5a。
元素分析 测量值C67.78 H8.86
c)化合物9a的合成
在化合物7a(2.3g,4.2mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中，室温下加入氢化钠(60％,0.34g,14.8mmol)，搅拌1小时后，加入1-(甲基二硫羧基)咪唑，化合物8a(2.34g,14.8mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中，搅拌2小时。加入苯稀释，加入饱和氯化铵溶液洗，水相用苯萃取，有机相用水洗。干燥，浓缩后，粗品用快层析(洗脱剂为苯∶乙酸乙酯100∶5的混合液)纯化得到纯品9a(2.75g，收率90％)
元素分析 测量值C57.58 H7.11
d)化合物6a的合成
在化合物9a(2.66g 3.66mmol),n-Bu3SnH(12.2ml 45.7mmol)，AIBN(586mg,3.66mmol)和甲苯(100ml)的混合溶液被加热回流30分钟后，蒸去溶剂，粗品用快层析(洗脱剂为苯∶乙酸乙酯93∶7的混合液)纯化得到纯品化合物6a(1.38，收率81％)。
元素分析 测量值C72.03 H9.32
e)化合物10a的合成
在化合物10a(1.53g,2.97mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中，加入5％KOH/MEOH溶液(170ml)，混合液被加热回流60分钟后，脱去溶剂，用氯仿稀释。有机相用氯化铵水溶液和水洗。有机相干燥，浓缩，粗品经快层析(洗脱剂为乙醇∶氯仿10∶90的混合液)纯化得到纯品化合物10a(1.02g，收率86％)。
元素分析 测量值C80.89 H11.03
f)制备1α-羟基维生素D3 
在化合物10a(50mg 0.125mmol)的苯/乙醇(150∶20,170ml)混合液中，导入高纯度氩气。在0℃下，用100W高压汞灯经Vycor过滤器直至化合物10a消耗完，除去溶剂，残留物经Sephadex LH-20层析(氯仿/正己烷/甲醇70∶30∶7)得到粗品previtamin D3(18mg)，粗品溶解在95％乙醇中，放置14天后，经Sephadex LH-20层析(氯仿/正己烷/甲醇70∶30∶7)纯化后，得到纯品1α-羟基维生素D3 12.5mg，25％收率)。
元素分析 测量值C80.99 H11.10
本发明采用了与现有技术合成1α,25-二羟基维生素D3或1α-羟基维生素D3截然不同的合成途径，从而合成出了国际市场有售的价格昂贵的羟基维生素D3类药物。另外本发明的制备方法还具有成本低，反应条件温和，合成途径短等显著的特点。
Claims (12)
1．一种制备下列具有光学活性的1α,25-二羟基维生素D3药物和1α-羟基维生素D3药物的方法
1α,25-二羟基维生素D3 1α-羟基维生素D3其特征在于该方法包括：
a)使式3取代的甾体部分与式4的支链部分进行反应
其中R为羟基的保护基团为SiMe3,SiMe2Bu-t,SiPh2Bu-t,CO2Me,MOM,THP,MEM,EE等；X为CH2Cl,CH2Br,CH2I,CH2OMs,CH2OTs或CHO等；Y为PhSO2或H；Z为H或=O；R’为OR或H；反应可得到式5的产物。
其中X’为H或OH；
Y’为H或PhSO2；
Z’为H或=O。
b)使式5化合物与还原剂进行还原反应，制得下式6或式7化合物。
c)使式7化合物与式8的1-取代的咪唑硫酯进行反应
其中R＂为C1-C6烷基，反应可得到式9的产物
其中X＂为OCS2R＂
d)使式9化合物与Bu3SnH/AlBN反应可制得式6
e)使式6化合物与脱羟基保护基团反应可以得到式10化合物
其中R’为OH或H
f)使式10化合物进行光化处理可制得1α-羟基维生素D3或1a,25-二羟基维生素D3
2．根据权利要求1所述的方法，其特征在于其中步骤a)是在减性试剂存在下进行的。碱性试剂为氢化锂，氢化钠，氢化钾，甲醇钠，乙醇钠，正丁基锂，异丁基锂，叔丁基锂，二异丙胺基锂，氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾。
3．根据权利要求2所述的方法，其特征在于步骤a)反应是在有机溶剂中进行的。
4．根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤b)是在还原剂存在下进行的。
5．根据权利要求4所述的方法，其特征在于步骤b)的还原反应是在有机溶剂中进行的。温度进一步为-78℃至溶剂的回流温度。
6．根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤c)是在碱性试剂存在下进行的。碱性试剂为氢化锂，氢化钠，氢化钾，甲醇钠，乙醇钠，正丁基锂，异丁基锂，叔丁基锂，二异丙胺基锂，氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾。
7．根据权利要求6所述的方法，其特征在于步骤c)是在有机溶剂中进行的。温度进一步为-78℃至溶剂的回流温度。
8．根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤d)反应是与试剂Bn3SnH/AlBN的存在下，在有机溶剂中进行的，温度进一步为溶剂的回流温度。
9．根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤e)的脱保护基团反应是在有机溶剂中进行的。
10．根据权利要求9所述的方法，其特征在于所述的脱羟基保护基团的试剂是HF,HCl,AcOH,CF3CO2H,TsOH,HF·Py,PPTs,Bu4NF,BF3·OEt2。
11．根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤f)是在有机溶剂中、高压汞灯光照下进行的。
12．根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤a)中的支链部分为
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| CN101607931B (zh) * | 2009-07-23 | 2012-01-11 | 青岛正大海尔制药有限公司 | 一种骨化三醇的制备方法 |
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