CN113979901B - 一种c5缩醛砜的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种C5缩醛砜的制备方法，包括以下步骤：1)2‑甲基‑2‑丁醇‑4‑碘在催化剂作用下于有机溶剂中与乙烯基乙醚发生羟基缩醛化反应得到1‑碘‑3‑(1‑乙氧基乙氧基)‑3‑甲基丁烷；2)1‑碘‑3‑(1‑乙氧基乙氧基)‑3‑甲基丁烷在有机溶剂中与苯亚磺酸钠发生取代反应生成2‑甲基‑2‑(1‑乙氧基乙氧基)‑4‑(苯基磺酰基)丁烷。该制备方法工艺路线简单，反应条件温和，工艺操作易实现。没有使用有毒有害、气味难闻的原材料，也没有有毒有害的中间体生成，无废水与废渣产生，符合绿色化学理念，有利于环境保护。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种C5缩醛砜的制备方法。
背景技术
砜是一类重要的有机合成中间体，在化学、医药、农药及材料科学合成中有着广泛的应用，且具有一定的生物活性。例如，多种芳基砜表现出良好的抗真菌、抗菌、抗癌、抗艾滋病等药理活性。此外，砜官能团易于在温和的条件下引入和脱砜，砜基的引入可以活化α-位碳原子，使其作为反应中心与酸和各种亲电试剂(如卤代烃、醛等)发生反应，还可以用于C-C键的形成，在有机合成领域具有极高的应用价值。
2-甲基-2-(1-乙氧基乙氧基)-4-(苯基磺酰基)丁烷(简称C5缩醛砜)，为无色至浅黄色透明液体，是合成25-羟基维生素D3的关键中间体。25-羟基维生素D3，即25-羟胆化(固)醇，也叫25-羟胆钙化醇、钙二醇，医学上称为胆钙化醇，简写为25-OH-VD3。25-羟基维生素D3的效价是维生素D3的3-5倍，最终表达出的生物活性是维生素D3的20-40倍。25-羟基维生素D3比维生素D3更容易吸收，生物学活性更高。直接补充25-羟基维生素D3，不仅缩短了维生素D3在机体的代谢过程，减轻了肝脏的负担，而且避免了因肠道损伤，肝脏、肾脏功能障碍时在吸收利用方面的影响。25-羟基维生素D3是一种保持骨骼健康的重要营养素，在刺激肠道吸收钙、调节骨钙和促进磷的吸收方面比维生素D3更有价值。
C5片段是合成25-羟基维生素D3的关键中间体，目前在合成25-羟基维生素D3的过程中，C5片段主要以格氏试剂、有机锌试剂、磷叶立德或对甲苯磺酸酯等形式参与反应，均存在反应条件苛刻、反应收率低等缺点。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种C5缩醛砜的制备方法，该方法以2-甲基-2-丁醇-4-碘(C5醇碘)为原料，先羟基乙缩醛化，再与苯亚磺酸钠反应制得2-甲基-2-(1-乙氧基乙氧基)-4-(苯基磺酰基)丁烷(C5缩醛砜)，该制备方法温和高效，砜作为活化官能团，可在温和的条件下引入和除去。
本发明的目的采用如下技术方案实现：
一种C5缩醛砜的制备方法，包括以下步骤：
1)在惰性气体保护下，2-甲基-2-丁醇-4-碘(简称C5醇碘或C5LI)在催化剂作用下于有机溶剂中与乙烯基乙醚发生羟基缩醛化反应得到1-碘-3-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲基丁烷(简称C5缩醛碘)，反应式如下：
2)在惰性气体保护下，1-碘-3-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲基丁烷在有机溶剂中与苯亚磺酸钠发生取代反应生成2-甲基-2-(1-乙氧基乙氧基)-4-(苯基磺酰基)丁烷(简称C5缩醛砜)，反应式如下：
进一步，步骤1)中具体合成步骤为：
在惰性气体保护下，2-甲基-2-丁醇-4-碘先溶于有机溶剂中，降温，再加入催化剂，搅拌至完全溶解；然后加入乙烯基乙醚进行反应，监控反应进程，至反应体系中2-甲基-2-丁醇-4-碘不大于0.5％，加碱终止反应。
再进一步，步骤1)中，所述有机溶剂水分要求≤0.1％，所述有机溶剂为环己烷、二氯甲烷或石油醚中的一种或两种以上组合物，优选为单一溶剂；反应温度为0～10℃；所述催化剂为一水合对甲苯磺酸或对甲苯磺酸吡啶盐，优选一水合对甲苯磺酸。溶剂在放置过程中或多或少会吸收空气中的水分而含水，该反应要求尽可能无水，所以要限定溶剂水分。
进一步，步骤1)中，2-甲基-2-丁醇-4-碘与催化剂及溶剂的摩尔体积比为1:(0.03～0.05):1.5～2.5，优选1:(0.03～0.04):(2.0～2.5)；2-甲基-2-丁醇-4-碘与乙烯基乙醚的摩尔比为1:(1.8～2.5)，优选1:(2.0～2.5)。
再进一步，所述乙烯基乙醚的加入方式为分多次加入，优选分2～4次加入，每次加入间隔0.5～1.0h；终止反应所用碱为有机胺类化合物，用量为所述催化剂的1.2～2.0倍，优选1.5～2.0倍。
进一步，步骤2)中具体步骤为：
在惰性气体保护下，往反应瓶中加入1-碘-3-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲基丁烷、苯亚磺酸钠、相转移催化剂和助催化剂，再加入反应溶剂，搅拌升温至反应温度进行反应；
监控反应进程，待检测到无1-碘-3-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲基丁烷时，降温，回收反应溶剂，加入非极性溶剂搅拌分散，过滤分离得到产物2-甲基-2-(1-乙氧基乙氧基)-4-(苯基磺酰基)丁烷。
再进一步，步骤2)中，所述相转移催化剂为正四丁基溴化铵或正四丁基碘化铵，优选正四丁基溴化铵，用量为1-碘-3-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲基丁烷(C5缩醛碘)的0.01～0.05倍，优选0.01～0.02倍；所述助催化剂为无机碱，无机碱为碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钠或乙酸钠中一种或两种以上组合物，优选碳酸氢钠和碳酸钠，用量为1-碘-3-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲基丁烷(C5缩醛碘)的0.10～0.20倍，优选0.15～0.18倍。
进一步，步骤2)中，1-碘-3-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲基丁烷(C5缩醛碘)与苯亚磺酸钠的摩尔比为1:(1.0～2.0)，优选1:(1.3～1.8)，反应温度为60～80℃，优选65～75℃。
再进一步，步骤2)中，所述反应溶剂为非质子溶剂，非质子溶剂为1,4-二氧六环、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或两种以上组合物，优选单一溶剂，该溶剂可含水，1-碘-3-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲基丁烷(C5缩醛碘)与所述反应溶剂的摩尔体积比为1:(1.5～3.0)，优选1:(2.0～2.5)，水分优选在15～20％之间。
进一步，步骤2)中，所述非极性溶剂为环己烷或石油醚，反应用时为5～15h，优选10～12h。
相比现有技术，本发明的有益效果在于：
(1)本发明采用以2-甲基-2-丁醇-4-碘(C5醇碘)为原料，分两步进行，先用乙烯基乙醚对羟基进行缩醛化得到1-碘-3-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲基丁烷(C5缩醛碘)，再与苯亚磺酸钠反应得到目标产物2-甲基-2-(1-乙氧基乙氧基)-4-(苯基磺酰基)丁烷(C5缩醛砜)，仅两步反应可得到C5缩醛砜，工艺路线简单；乙烯基乙醚通过分次加入代替常用的滴加，操作简单易实现；缩醛化和取代反应的温度均易达到，非超低温或超高温等极端苛刻的反应温度，因此反应条件温和；此外，制备得到的C5缩醛砜含量可达到85％以上，无需过柱纯化，可直接作为原料用于下一步反应，省时省力。
(2)本发明的制备过程中所采用的反应原料：乙烯基乙醚和苯亚磺酸钠等都是大宗工业产品，因此原料易得，成本低，极具工业价值。
(3)本发明制备C5缩醛砜的过程中没有使用有毒有害、气味难闻的原材料，也没有有毒有害的中间体生成，无废水与废渣产生，符合绿色化学理念，有利于环境保护。
具体实施方式
下面，结合具体实施方式，对本发明做进一步描述，需要说明的是，在不相冲突的前提下，以下描述的各实施例之间或各技术特征之间可以任意组合形成新的实施例。
实施例1
一种C5-缩醛砜的制备方法，包括以下步骤：
步骤1)1-碘-3-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲基丁烷的制备：
反应式如下：具体步骤为：
在氮气保护下，往500mL反应瓶中加入0.10mol 2-甲基-2-丁醇-4-碘(C5醇碘或C5LI)和200mL无水环己烷，磁力搅拌下冰水浴降温至0～5℃之间，加入0.003mol一水合对甲苯磺酸，搅拌溶解，先一次性加入0.10mol乙烯基乙醚，加毕在0～10℃之间反应1.0h，再一次性加入余下的0.10mol乙烯基乙醚，加毕继续在5～10℃之间搅拌反应，GC监控反应进程，至原料C5LI≤0.5％，加入0.0045mol三乙胺终止反应，继续搅拌5min，加入10ml 1.0％碳酸氢钠水搅10min，进行后处理。
将上述反应液转移入分液漏斗，分出有机层，水层分别用20ml环己烷萃2次，合并有机相用10ml自来水洗涤1次，有机相用元明粉简单干燥，浓缩抽干，得到近无色透明液体的1-碘-3-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲基丁烷(C5缩醛碘)29.46g，GC检测含量为94.39％，收率为97.18％。
步骤2)C5缩醛砜的制备：
反应式为：具体的反应步骤为：
在氮气保护下，往500mL的单口瓶中加入0.025molC5缩醛碘和0.0325mol苯亚磺酸钠，0.00025mol正四丁基溴化铵和0.00375mol碳酸氢钠，再一次性加入50ml含水20％的N,N-二甲基甲酰胺，磁力搅拌升温至70℃反应，TLC监控反应进程，反应11.2h，TLC至无原料C5缩醛碘点，稍降温，进行后处理。
于0～100mbar/60℃减压回收N,N-二甲基甲酰胺(可直接套用于该步反应)，溶剂回收完毕，降温加入50ml环己烷搅拌分散，抽滤，滤饼分别用25ml环己烷洗涤2次，合并滤液用20ml水洗1次，有机相减压浓缩回收环己烷，抽干得到近无色至浅黄色液体的2-甲基-2-(1-乙氧基乙氧基)-4-(苯基磺酰基)丁烷(C5缩醛砜)7.38g，GC检测含量为87.44％，收率85.91％。
实施例2
一种C5-缩醛砜的制备方法，包括以下步骤：
步骤1)1-碘-3-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲基丁烷的制备：
反应式如下：具体步骤为：
在氮气保护下，往500mL反应瓶中加入0.10mol 2-甲基-2-丁醇-4-碘(C5醇碘)和250mL无水二氯甲烷，磁力搅拌下冰水浴降温至0～5℃之间，加入0.004mol一水合对甲苯磺酸，搅拌溶解，先一次性加入0.10mol乙烯基乙醚，加毕在0～10℃之间反应1.0h，再一次性加入0.10mol乙烯基乙醚，反应30min后，再一次性加入0.025mol乙烯基乙醚，加毕继续在5～10℃之间搅拌反应，GC监控反应进程，至原料C5LI≤0.5％，加入0.008mol三乙胺终止反应，继续搅拌5min，加入20ml1.0％碳酸氢钠水搅10min，进行后处理。
将上述反应液转移入分液漏斗，分出有机层，水层分别用20ml二氯甲烷萃2次，合并有机相用10ml自来水洗涤1次，有机相用元明粉简单干燥，浓缩抽干，得到近无色透明液体的1-碘-3-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲基丁烷(C5缩醛碘)29.30g，GC检测含量为95.41％，收率为97.69％。
步骤2)C5缩醛砜的制备：
反应式为：具体的反应步骤为：
在氮气保护下，往500mL的单口瓶中加入0.05molC5缩醛碘和0.075mol苯亚磺酸钠，0.0010mol正四丁基溴化铵和0.0090mol碳酸钠，再一次性加入125ml含水15％的二甲基亚砜，磁力搅拌升温至75℃反应，TLC监控反应进程，反应10.5h，TLC至无原料C5缩醛碘点，稍降温，进行后处理。
于0～100mbar/80℃减压回收二甲基亚砜(可直接套用于该步反应)，溶剂回收完毕，降温加入50ml环己烷搅拌分散，抽滤，滤饼分别用25ml环己烷洗涤2次，合并滤液用20ml水洗1次，有机相减压浓缩回收环己烷，抽干得到近无色至浅黄色液体2-甲基-2-(1-乙氧基乙氧基)-4-(苯基磺酰基)丁烷(C5缩醛砜)14.82g，GC检测含量为87.19％，收率86.03％。
实施例3
一种C5-缩醛砜的制备方法，包括以下步骤：
步骤1)1-碘-3-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲基丁烷的制备：
反应式如下：具体步骤为：
在氮气保护下，往500mL反应瓶中加入0.10mol 2-甲基-2-丁醇-4-碘(C5醇碘)和230mL无水石油醚，磁力搅拌下冰水浴降温至0～5℃之间，加入0.005mol一水合对甲苯磺酸，搅拌溶解，先一次性加入0.10mol乙烯基乙醚，加毕在0～10℃之间反应1.0h，再一次性加入0.10mol乙烯基乙醚，反应0.5h，再一次性加入0.05mol乙烯基乙醚，加毕继续在5～10℃之间搅拌反应，GC监控反应进程，至原料C5LI≤0.5％，加入0.0085mol三乙胺终止反应，继续搅拌5min，加入15ml1.0％碳酸氢钠水搅10min，进行后处理。
将上述反应液转移入分液漏斗，分出有机层，水层分别用20ml回收的石油醚萃2次，合并有机相用10ml自来水洗涤1次，有机相用元明粉简单干燥，浓缩抽干，得到近无色透明液体的1-碘-3-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲基丁烷(简称C5缩醛碘)29.76g，GC检测含量为94.18％，收率为97.95％。
步骤2)C5缩醛砜的制备：
反应式如下：
具体的步骤为：
在氮气保护下，往500mL的单口瓶中加入0.05molC5缩醛碘和0.0900mol苯亚磺酸钠，0.00075mol正四丁基溴化铵，0.005mol碳酸钠和0.005mol碳酸氢钠，再一次性加入115ml含水18％的回收N,N-二甲基甲酰胺，磁力搅拌升温至65℃反应，TLC监控反应进程，反应12.5h，TLC至无原料C5缩醛碘点，稍降温，进行后处理。
于0～100mbar/65℃减压回收N,N-二甲基甲酰胺(可直接套用于该步反应)，溶剂回收完毕，降温加入120ml石油醚搅拌分散，抽滤，滤饼分别用50ml石油醚洗涤2次，合并滤液用50ml水洗1次，有机相减压浓缩回收石油醚，抽干得到近无色至浅黄色液体14.61g的2-甲基-2-(1-乙氧基乙氧基)-4-(苯基磺酰基)丁烷(简称C5缩醛砜)，GC检测含量为86.55％，收率84.17％。
上述实施方式仅为本发明的优选实施方式，不能以此来限定本发明保护的范围，本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。
Claims (6)
1.一种C5缩醛砜的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)在惰性气体保护下，2-甲基-2-丁醇-4-碘在催化剂作用下于有机溶剂中与乙烯基乙醚发生羟基缩醛化反应得到1-碘-3-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲基丁烷，反应式如下：
2)在惰性气体保护下，1-碘-3-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲基丁烷在有机溶剂中与苯亚磺酸钠发生取代反应生成2-甲基-2-(1-乙氧基乙氧基)-4-(苯基磺酰基)丁烷，反应式如下：
步骤1)中具体合成步骤为：
在惰性气体保护下，2-甲基-2-丁醇-4-碘先溶于有机溶剂中，降温，再加入催化剂，搅拌至完全溶解；然后再加入乙烯基乙醚进行反应，监控反应进程，至2-甲基-2-丁醇-4-碘的气相含量不大于0.5％，加碱终止反应；
步骤1)中，所述有机溶剂水分要求≤0.1％，所述有机溶剂为环己烷、二氯甲烷或石油醚中的一种或两种以上组合物；反应温度为0～10℃；所述催化剂为一水合对甲苯磺酸或对甲苯磺酸吡啶盐；
步骤1)中，2-甲基-2-丁醇-4-碘与催化剂及溶剂的摩尔体积比为1:(0.03～0.05):
(1.5～2.5)；2-甲基-2-丁醇-4-碘与乙烯基乙醚的摩尔比为1:(1.8～2.5)；步骤2)中具体步骤为：
在惰性气体保护下，往反应瓶中加入1-碘-3-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲基丁烷、苯亚磺酸钠、相转移催化剂和助催化剂，再加入反应溶剂，搅拌升温至反应温度进行反应；
监控反应进程，待检测到无1-碘-3-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲基丁烷时，降温，回收反应溶剂，加入非极性溶剂搅拌分散，过滤分离得到产物2-甲基-2-(1-乙氧基乙氧基)-4-(苯基磺酰基)丁烷。
2.根据权利要求1所述的C5缩醛砜的制备方法，其特征在于，所述乙烯基乙醚的加入方式为分多次加入，每次加入间隔0.5～1.0h；终止反应所用碱为有机胺类化合物，用量为所述催化剂的1.2～2.0倍。
3.根据权利要求2所述的C5缩醛砜的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述相转移催化剂为正四丁基溴化铵或正四丁基碘化铵，用量为1-碘-3-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲基丁烷的0.01～0.05倍；所述助催化剂为无机碱，无机碱为碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钠或乙酸钠中一种或两种以上组合物，用量为1-碘-3-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲基丁烷的0.10～0.20倍。
4.根据权利要求3所述的一种C5缩醛砜的制备方法，其特征在于，步骤2)中，1-碘-3-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲基丁烷与苯亚磺酸钠的摩尔比为1:(1.0～2.0)，反应温度为60～80℃。
5.根据权利要求4所述的C5缩醛砜的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述反应溶剂为非质子溶剂，非质子溶剂为1,4-二氧六环、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或两种以上组合物，1-碘-3-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲基丁烷与所述反应溶剂的摩尔体积比为1:(1.5～3.0)。
6.根据权利要求5所述的C5缩醛砜的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述非极性溶剂为环己烷或石油醚，反应用时为5～15h。
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