CN1208338C - 金属富勒烯磁共振成像造影对比度增强剂及其制备方法和用途 - Google Patents

金属富勒烯磁共振成像造影对比度增强剂及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种金属富勒烯碳纳米材料Gd＠C2n及其相关衍生物，及它们的制备方法，以及以该类化合物为活性成份的磁共振(MRI)成像造影剂的制备和应用。这种金属富勒烯碳纳米材料MRI造影对比度增强剂具有低毒、高效、高驰豫效能等优点。

Description

金属富勒烯磁共振成像造影对比度增强剂及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及由金属内包富勒烯为活性成份的磁共振(MRI)造影对比度增强剂的制备和应用。
背景技术
磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging，MRI)是根据生物体磁性核(氢核)在静磁场中所表现出的共振特性进行成像的高新技术，该技术实现了对生物内脏器官和软组织无损快速检测，现在已经发展成为医疗诊断的一种非常重要的常规手段，尤其是对诊断软组织病变和肿瘤的诊断最为有效。为了增强病变组织与正常组织的图像之间的对比度和清晰度，需要选择合适的造影增强剂来显示解剖学特征。这些造影增强剂绝大多数是利用金属离子的顺磁特性，通过偶极作用减少临近水质子的驰豫时间来改变局部组织所产生的信号，增强对比度，提高图像清晰度和灵敏度。Gd3+因为具有强顺磁性，它的络合物是目前应用最广泛和最有效的一个显影增强剂。目前最常用的是Gd3+与配基(如二亚乙基三胺五乙酸，DTPA)的螯合物。为了使Gd-DTPA与不同组织细胞具有亲合力，还可以通过连接蛋白质、抗体、多聚赖氨酸、多糖等，使其对特定的目标细胞组织具有高的选择性。对于很多组织的病变，磁共振成像技术依赖于造影增强剂来提高图像清晰度，尤其对于肿瘤的诊断，没有造影剂就无法得到病变的清晰图像。
已经开发的MRI对比度增强剂可分为四大类：金属盐类、金属螯合物、生物大分子制剂和微粒型制剂。金属盐类对比度增强剂有MnCL2、FeCL3、焦磷酸锝及焦磷酸铁等。金属螯合物对比度增强剂由金属离子(Gd3+、Mn2+、Fe3+、Eu3+、Dy3+、Ho3+等)与配体螯合形成，所用的配体有DTPA、BMA-DTPA、BOPTA、EOB-DTPA、EDTA、TTHA、DOTA(1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸)、DO3A(1，4，7，10-四氮杂环十二烷-4，7，10-三乙酸)、HP-DO3A(1-羟丙基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-4，7，10-三乙酸)、THP-DO3A、DOXA、NOTANMG、BMA等，临床使用的主要是Gd-DTPA(钆喷酸)、(NMG)2-Gd-DTPA(钆喷酸葡胺)、NMG-Gd-DOTA，Gd(DTPA-BMA)和Gd(HP-DO3A)。生物大分子对比度增强剂主要以生物大分子(微肽、白蛋白、免疫球蛋白、纤维蛋白原、单克隆抗体、脂类、多糖等)作为NMR信号载体，如白蛋白-(Gd-DTPA)n。微粒型对比度增强剂有超顺磁性微粒(超顺磁性氧化铁)、黏土微粒、磁性微粒(磁铁矿和铁粒)、顺磁性微粒(Gd2O3和Gd-DTPA-淀粉-右旋糖酐)等。这四类对比度增强剂中种类最多，有明显或潜在应用价值的是金属螯合物对比度增强剂和生物大分子类对比度增强剂，尤其是金属螯合物对比度增强剂，近几年的发明专利大多属于此类。如：a.卓仁禧等(中国)，含D一半乳糖基的顺磁性金属配合物磁共振成像造影剂(<申请号>97109142，<公告号>1166987)。b.卓仁禧等(中国)，含磺胺基的顺磁性金属配合物磁共振成象造影剂(<申请号>00114345，<公告号>1306863)。c.魏俊发等(中国)，含维生素B 6的新型肝胆靶向性磁共振成像造影剂(<申请号>95115637，<公告号>1125142)。d.吕正荣等(中国)，新型磁共振成像造影剂(<申请号>94111566，<公告号>1121431)。e.许乙凯等(中国)，一种胃肠道磁共振造影剂(<申请号>97110668，<公告号>1167639)。f.王勇杰等(中国)，一种用于腹部磁共振成像检查的造影剂(<申请号>99112125，<公告号>1267551)。g.H·图尼耶等(荷兰)，用于核磁共振成像的颗粒及其制备方法(<申请号>93116505，<公告号>1089470)。h.K.E.勒拉尔等(美国)，用作磁共振反差增强剂的水不溶性锰粒(<申请号>93119681，<公告号>1102348)。
而使用富勒烯及其衍生物制备对比增强剂则未见到有相关文献报道。
对于临床使用的MRI对比度增强剂来说，必须具备以下基本的条件：(1)低毒、(2)高驰豫效能、(3)选择性分布、(4)水溶性好，一般应大于0.5M、(5)易排出体外。另外，需要延长血管内的停留时间。根据以上要求，金属螯合物并非理想的MRI对比度增强剂，主要原因之一是它们有一定的毒性。金属螯合物的毒性来自以下几个方面：螯合解离和金属离子转移作用形成的自由金属离子；螯合解离时产生的自由基；完整的金属螯合物和代谢过程。以Gd的螯合物为例，有实验证明各种金属螯合物中的Gd3+在酸性条件下或在Zn2+、Cu2+、Ca2+存在时会发生解离，而游离出的Gd3+对人机体有不利的影响，如提高前列腺癌细胞的转移能力，抑制肝细胞摄氧能力等。另外，Gd-DTPA无组织特异性，其半寿期较短，静脉注射后5分钟内血液浓度下降70％，这对MRI信号稳定性造成很大影响。Gd-DTPA-白蛋白复合物虽然能增强MRI的显像效果，但白蛋白可与人体的蛋白发生反应、具有热不稳定性、在肝和骨中使Gd滞留时间过长。Gd-DTPA-多糖复合物因分子量过大而很难清除，Gd-DTPA-多聚赖氨酸复合物因分子量小，静脉注射后1小时内血液中90％的复合物被清除。在多聚赖氨酸基团(PL)上共价连接聚乙二醇(MPEG)，形成MPEG-PL-Gd-DTPA复合物，虽然提高了对比度，使MRI信号能够在2小时内稳定，但仍不能解决Gd3+解离的问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种新型的共振成像造影对比度增强剂，它以金属富勒烯及其相关衍生物为有效成分。
本发明的另一目的是提供一种高效制备、分离和纯化金属内包富勒烯Gd@C2n(25＜n＜45)的方法。
本发明的再一目的是提供一种制备基于碳纳米物质的高灵敏度、高选择性、无(低)毒的系列磁共振(MRI)成像造影剂Gd@C2n(OH)x和Gd@C2n(OH)x-Ny(25＜n＜45，10＜x＜50，1＜y＜10；N＝DTPA、DOTA、DO3A、HP-DO3A、MPEG-PL)的方法。
为实现上述目的，本发明采取以下方案：
第一步Gd@C2n(25＜n＜45)的合成
将高纯(＞99.999％)Gd2O3与高纯石墨粉(＞99.999％)按原子比Gd∶C＝0.5～3∶100混合，压制成模，制成石墨-金属混合电极；或者将直径为6～20mm石墨棒钻空，充填氧化钆得到石墨-金属混合电极。1000～2000℃高温烧结后，使用惰性气体弧形放电法，合成金属富勒烯Gd@C2n。惰性气体为He或Ar，压力为50～600Torr，电流为80～500A。
第二步Gd@C2n的分离纯化
a.采用高温回流加高温高压两步高效提取方法萃取分离碳纳米类物质。首先将弧形放电的烟炱在甲苯中100～200℃下回流12～24小时，再在DMF(N，N-二甲基甲酰胺)中100～200℃下高温高压(50～100MPa)提取12～24小时，以萃取碳纳米类物质。
b.使用广泛应用的循环式HPLC两步法或萃取法纯化目标所需要金属富勒烯Gd@C2n(25＜n＜45)，得到纯度大于99.99％的目标产物Gd@C2n。
第三步金属富勒烯Gd@C2n的表征
使用激光解吸飞行时间质谱对分离、精制的目标物质进行分析鉴定，质量分辨率大于20000D。
第四步高效低毒MRI造影增强剂—金属富勒烯水合物Gd@C2n(OH)x(25＜n＜45，10＜x＜50)的合成
使用NaOH法，在甲苯溶液中将Gd@C2n与浓度为30～70wt％的NaOH溶液进行反应，再经过滤、离子交换层析等一系列分离、纯化过程，除去NaOH后，得到纯度大于99.99％的产物Gd@C2n(OH)x，冷冻干燥保存。
第五步高效低毒MRI造影增强剂系列Gd@C2n(OH)x-Ny(25＜n＜45，10＜x＜50，1＜y＜10；N为DTPA、DOTA、DO3A、HP-DO3A、MPEG-PL中的一种)的合成
利用浓度为10～30wt％的Gd@C2n(OH)x与水溶液混合体系中的DTPA、DOTA、DO3A、HP-DO3A、MPEG-PL进行缩合反应，制备Gd@C2n(OH)x-DTPAy、Gd@C2n(OH)x-DOTAy、Gd@C2n(OH)x-DO3Ay、Gd@C2n(OH)x-(HP-DO3A)y、Gd@C2n(OH)x-(PL)y-(MPEG)z。经分离、纯化过程，得到纯度大于99.99％的产物，冷冻干燥保存。其反应如下：
本发明所述的金属富勒烯及其衍生物，粒径在7～100nm之间。
本发明的优点是：
1.低毒：本发明利用金属富勒烯碳纳米材料的独特性，合成金属富勒烯MRI造影增强剂，将Gd内包在金属富勒烯的碳笼的真空球体空间内，克服了因为高毒性的Gd离子解离对人体组织细胞产生的巨大毒性作用的难题。
2.高效，高驰豫效能：利用金属富勒烯纳米分子碳笼的巨大表面积和良好化学反应性，通过调整与碳笼连接的羟基数目(Gd@C2n(OH)x；10＜x＜50)，改变水质子的驰豫时间，提高了Gd@C2n(OH)x作为MRI对比增强剂的驰豫效能(其驰豫效能T1比Gd-DTPA提高5倍)，增强显像效果。MRI实验在Bruker BIOSPEC46/30(4.7T)成像仪上完成，采用自旋回波脉冲系列，TE＝13ms，TR＝500ms，测试纵向驰豫时间(T1)和成像效果。实验结果表明，新MRI造影增强剂比现在常用的MRI造影增强剂的显像效果提高了约20倍。
3.延长血管内的停留时间：通过调整与碳笼连接的基团的大小和数量调节对比增强剂的大小进而控制显影增强剂在血液中的滞留时间。
4.选择性分布：通过将连接在富勒烯表面上的OH分子调整为生物大分子基团，如与蛋白质，抗体等共价偶联，制备器官组织的定向磁共振成像造影剂。
5.无论是对人体还是其它生物体，本发明所述的造影剂都有很好的显影效果。特别是对软组织病变和肿瘤的检测而言，效果尤佳。
附图说明
图1和图2为本发明所述的金属内包富勒烯Gd@C82结构图。图1为结构示意图，图2为实验测得Gd原子内包在富勒烯碳笼内的结构剖面图。
图3和图4为金属内包富勒烯Gd@C82的色谱行为图。图3为粗提物经第一步液相色谱分离时的行为，图4为目标峰经第二步液相色谱分离时的行为。
图5为金属内包富勒烯Gd@C82的激光解吸飞行时间质谱图。
图6为本发明所述的Gd@C82(OH)40结构图。
图7为本发明所述的Gd@C82(OH)40与现在常用的造影增强剂Gd-DTPA及水的显像效果对比图。
具体实施方式
下面的实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不应理解为对本发明的限制。
实施例1Gd@C82(OH)40的合成
A.取纯度＞99.999％的氧化钆13g与高纯(＞99.999％)石墨粉150g混合，压制成模，制成石墨-金属混合电极；或者将直径为18mm的石墨棒中间钻空，充填氧化钆得到石墨-金属混合电极。1600℃高温烧结后，使用惰性气体Ar进行弧形放电，压力为500Torr，电流为400A，合成金属富勒烯Gd@C82。得到130g含有Gd@C82的烟炱产物。图1和图2为Gd@C82的结构示意图。由82个碳原子构成正多面体，Gd原子被碳原子包围在其中。
B.将弧形放电生成的产物在甲苯中150℃下回流16小时，再在DMF中180℃下高温高压(90MPa)提取16小时。
C.使用循环式HPLC两步法纯化目标所需要金属富勒烯Gd@C82，得到纯度大于99.99％的目标产物约300mg。其纯化效果见图3和图4。
D.用激光解吸飞行时间质谱对分离、精制的目标物质进行分析鉴定。其结果见图5。
E.用NaOH法合成金属富勒烯水合物Gd@C82(OH)40。在甲苯溶液中将Gd@C82与45wt％的NaOH溶液进行反应，再经过滤、离子交换层析过程，除去NaOH后，得到纯度大于99.99％的产物，Gd@C82(OH)40作为造影增强剂之一冷冻干燥保存。Gd@C82(OH)40的结构见图6。
F.取样20微克，用反应堆进行快速照射(2分钟)，利用中子活化分析进行测量。通过测定Gd@C82(OH)40中氧的数目，准确确定水分子含量。
G.合成Gd@C82(OH)40-DTPA6，取Gd@C82(OH)40300mg，与水溶液混合体系中的DTPA进行缩合反应，制备Gd@C82(OH)40-DTPA6。经分离、纯化过程，得到纯度大于99.99％的产物，Gd@C82(OH)40-DTPA6作为造影增强剂之一，冷冻干燥保存。
MRI实验在Bruker BIOSPEC46/30(4.7T)成像仪上完成，采用自旋回波脉冲系列，TE＝13ms，TR＝500ms，测试纵向驰豫时间(T1)和成像效果，结果见图7。选用的造影增强剂为Gd@C82(OH)40、Gd-DTPA，水为对比参照物。钆的浓度分别为0.05、0.10、0.20毫摩尔钆/升。从该图可以看出，即使Gd@C82(OH)40的浓度只有0.05毫摩尔钆/升，其显影效果也明显好于0.2毫摩尔钆/升的Gd-DTPA。0.05毫摩尔钆/升的Gd-DTPA和0.10毫摩尔钆/升的Gd-DTPA则几乎不能显影。
实施例2 Gd@C60(OH)36的合成
A.取纯度＞99.999％的氧化钆25g与高纯(＞99.999％)石墨粉300g混合，压制成模，制成石墨-金属混合电极。1800℃高温烧结后，使用惰性气体He进行弧形放电，压力为350Torr，电流为250A，合成金属富勒烯Gd@C60。得到约300g含有Gd@C60的烟炱产物。
B.将弧形放电生成的产物在甲苯中200℃下回流15小时，然后再在DMF中高温(180℃)高压(80MPa)提取16小时。使用HPLC纯化目标所需要金属富勒烯Gd@C60，得到纯度大于99.99％的目标产物约1g。
C.用激光解吸飞行时间质谱对分离、精制的目标物质进行分析鉴定。
D.在甲苯溶液中将Gd@C60与36wt％的NaOH溶液进行反应，再经过滤、离子交换层析过程，除去NaOH后，得到纯度大于99.99％的产物Gd@C60(OH)36。Gd@C60(OH)36是造影增强剂之一，冷冻干燥保存。
E.取样20微克，用反应堆进行快速照射(2分钟)，利用中子活化分析进行测量，通过测定Gd@C60(OH)36中氧的含量，准确确定水分子含量。
F.合成Gd@C60(OH)36-DTPA4  取Gd@C60(OH)36 300mg，与水溶液混合体系中的DTPA进行缩合反应.制备Gd@C60(OH)36-DTPA4。经分离、纯化过程，得到纯度大于99.99％的产物，d@C60(OH)36-DTPA4作为造影增强剂之一，冷冻干燥保存。

Claims (7)

1、一种金属富勒烯，其特征在于，具有以下通式：
Gd@C2n
其中，25＜n＜45。
2、一种磁共振成像造影对比度增强剂，其特征在于，含有具有以下通式的金属富勒烯水合物：
Gd@C2n(OH)x
其中，25＜n＜45，10＜x＜50。
3、根据权利要求2所述的磁共振成像造影对比度增强剂，其特征在于，n为41，x为40。
4、权利要求2所述的磁共振成像造影对比度增强剂在制备诊断生物内脏器官和软组织病变试剂中的应用。
5、权利要求2所述的磁共振成像造影对比度增强剂在制备诊断人体软组织病变和肿瘤试剂中的应用。
6、权利要求2所述的磁共振成像造影对比度增强剂在获得生物内脏器官和软组织病变图象中的应用。
7、权利要求2所述的磁共振成像造影对比度增强剂在获得人体软组织病变和肿瘤的图象中的应用。
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