CN1325119C - 一种ct血池对比剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医疗检查试剂技术领域。CT(X线计算机断层扫描)是临床上常用的诊断手段，CT常规对比剂如碘苯六醇，其分子较小，经静脉注射后迅速通过毛细血管壁，在几分钟内即达到血液和组织液之间的平衡，降低了二者间的对比度，影响了早期和微小病变的发现。采用脂质体包裹常规CT对比剂虽然使血管持续强化了10分钟，但由于包裹率只有40-60%，显像效果差。本发明的目的在于提供一种包裹率高，显像效果佳，不易发生免疫变态反应的CT血池对比剂5-[N-(2-羟基-3-富勒烯螺亚甲基丙酯)-乙酰氨基]-N-N’-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺，及其制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及医疗检查试剂技术领域，尤其涉及一种用于CT(X线计算机断层扫描)造影的血池对比剂及其制备方法。
背景技术
CT(X线计算机断层扫描)是临床上常用的诊断手段，CT常规对比剂如碘苯六醇，其分子较小，经静脉注射后迅速通过毛细血管壁，在几分钟内即达到血液和组织液之间的平衡，降低了二者间的对比度，影响了早期和微小病变的发现。另外，由于受饱和溶解度的影响，对比剂中碘原子密度不高，一次CT增强注射量高达100毫升才能达到诊断要求，增加了对比剂的毒副作用。CT血池对比剂分子量大(一般大于20000道尔顿)，在血液内停留时间长，可形成暂时性血管内单腔分布。与常规对比剂相比，具有如下优势：在解剖成像方面，血池对比剂对小血管的显示更加清晰，将来有可能取代动脉造影；由于避免了重复注射，对比剂用量减少。在功能成像方面，可以进行组织灌注量化，血容积以及血管通透性测定等，后者对早期心脑血管疾病的诊断以及良恶性肿瘤的鉴别起决定作用。由于它弥补了常规对比剂的缺陷，具有广阔的临床应用前景。
血池对比剂的研究多集中在以下几个方面：应用脂质体作为载体达到血液内长循环目的，Leike(Characterization of continuously extrudediopromide-carrying liposomes for computed tomography blood-pool imaging.Invest-Radiol.2001Jun；36(6)：303-8)和Schmiedl(CT blood pool enhancement in primates withiopromide-carrying liposomes containing soy phosphatidyl glycerol.Acad Radiol 1999 mar；6(3)：164-169)采用脂质体包裹常规CT对比剂分别在大白兔和狒狒体内使血管持续强化了10分钟，但由于包裹率只有40-60％，显像效果差，不利于灌注和通透性评价；Torchilin(Polymeric contrast agents for medical imaging.Curr Pharm Biotechnol 2000 sep；1(2)：183-215)用含碘多聚赖氨酸与聚乙二醇合成的CT血池对比剂也成功的在动物实验中显示了血管结构，但其构象易变，在体内分布具有多样性和免疫原性，容易形成体内蓄积和免疫变态反应，限制了其应用价值。
碳的第三种同素异构体C60及其家族-富勒烯(fullerene)于1985年被发现，发现富勒烯的三位化学家因此而分享了1996年诺贝尔化学奖。富勒烯中典型成员C60是由60个碳原子组成的具有特殊的中空笼状结构球形分子，包括12个五元环和20个六元环，其直径为0.71nm。特殊结构赋予它们许多奇异的物理和化学性质。1990年用电弧放电的方法能制备克量级C60的方法之后，富勒烯在物理学、化学和材料科学的研究和应用迅速蓬勃发展起来，已在世界范围内成为令人瞩目的一个研究热点。尽管富勒烯的生物活性及其应用研究明显迟后于物理学和化学，但是其他学科的研究者都一致认为富勒烯在医学和药学领域有着巨大的应用潜力。已经知道，C60极易与自由基反应，被喻为“吸收自由基的海绵”；C60体积与HIV病毒活性中心的孔穴大小相配，有可能堵住洞口，切断的营养供给，使病毒失活；富勒烯阳离子铵衍生物能抑制细菌对分子氧的消耗，通过能量代谢抑制而产生抑菌效应；还有人证明了富勒烯衍生物能穿透外部细胞膜，优先定位于线粒体等等。所有这些研究结果都支持了富勒烯作为药物或药物载体的潜在应用前景。另一方面，从化学上看，C60有30个双键，可以发生Diels-Alder反应、Bingel反应、和1，3-偶极环加成反应等，是药物设计的理想载体，人们把C60喻为药物设计中的“化学针插”，可以根据需要“插”上多种特定的药物或功能性基团，为C60作为载体的复合药物研制开拓了广阔的空间。
发明内容
本发明的目的在于提供一种包裹率高，显像效果佳，不易发生免疫变态反应的CT血池对比剂及其制备方法。
本发明的设计基于C60的优良的化学、物理以及生物活性：(1)C60有30个双键，能够与照影剂碘苯六醇发生化学反应。(2)利用C60及其衍生物的“球形度”，与碘苯六醇结合后，即增加照影剂的尺寸，又能减少毒性。
本发明提供一种CT血池对比剂，它是5-[N-(2-羟基-3-富勒烯螺亚甲基丙酯)-乙酰氨基]-N-N’-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺，化学结构式如下：
本发明还提供一种CT血池对比剂的制备方法，它以C60和碘苯六醇为原料，按以下合成路线制备5-[N-(2-羟基-3-富勒烯螺亚甲基丙酯)-乙酰氨基]-N-N’-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺：
I合成富勒烯二羧酸酯
C60甲苯溶液，四溴化碳(CBr4)，丙二酸二乙酯(C2H5OOCCH2COOC2H5)，1，8-重氮-双环[5，4，0]十一碳烯(DBU)，水浴40℃-80℃下，回流20-40小时，反应物浓缩后，过硅胶柱，用甲苯做淋洗液，收集第二带，真空干燥，得富勒烯二羧酸酯；
II合成富勒烯羧酸
富勒烯二羧酸酯，加入甲苯通氮气20-40分钟后，加入氢化钠(NaH)，40℃-80℃水浴反应2-5小时，滴加甲醇，此时产生大量气泡并有沉淀生成，离心得到沉淀，沉淀用甲苯洗涤两次后、再用2M的H2SO4洗涤两次，最后用水洗涤三次，离心干燥得到富勒烯羧酸；III合成5-[N-(2-羟基-3-富勒烯螺亚甲基丙酯)-乙酰氨基]-N-N’-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺
无水四氢呋喃(THF)中加入碘苯六醇(C19H26I3N3O9)，在20-40分钟内滴加含二环己基碳化二亚胺(DCCI)的无水THF，室温下反应10-24小时，反应物浓缩后，过硅胶柱，用体积比为95∶5的甲苯和乙酸乙酯的混合液做淋洗液，收集产物，真空干燥，得5-[N-(2-羟基-3-富勒烯螺亚甲基丙酯)-乙酰氨基]-N-N’-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺。
5-[N-(2-羟基-3-富勒烯螺亚甲基丙酯)-乙酰氨基]-N-N’-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺作为CT血池对比剂的效果通过以下实验表明：
实验动物：新西兰大白兔，第二军医大学动物实验中心提供，体重在1.8-2.1kg之间，雌雄不限。
设备：Fhilips MX8000多排CT机
1)新西兰大白兔20只，随机分为2组，一组为实验组，注射本发明的对比剂；一组为对照组，注射CT常规对比剂碘苯六醇，按250mg I/kg剂量分别静脉注入，在30秒内注射完毕，分别在1分钟、2分钟、3分钟、5分钟、10分钟、30分钟、1小时、24小时扫描，观察腹主动脉的强化程度，分别纪录CT值，观察CT值的动态变化，进行统计学处理。
2)结果如下
采用SPSS11.0版本，对实验组和对照组的各个时间点的CT值采用t检验，以α＝0.05作为检验水准，数据表达方式为均数±标准差。
| 时间 | 实验组(n＝9) | 对照组(n＝11) | t | p |
| 1min2min3min5min10min30min180min24hour | 196.76±6.05195.66±7.69193.94±8.52191.73±9.70186.22±8.89171.56±8.47168.99±7.58146.82±7.39 | 200.09±3.85151.39±8.51102.33±7.3488.97±8.1369.85±9.8253.99±7.7349.02±7.4239.75±3.82 | 1.49912.07725.84625.79327.48932.40835.62141.890 | 0.151＜0.0001＜0.0001＜0.0001＜0.0001＜0.0001＜0.0001＜0.0001 |
3)结果讨论：从实验结果可以看出，注射本发明的对比剂的实验组比注射碘苯六醇对比剂的对照组在注射对比剂2分钟后，血管的强化程度即有统计学上的差异，t＝12.077，P＜0.0001。随着时间的延长，两组之间的差异，仍具有统计学上的差异，t值变大，P值皆小于0.0001。说明本发明的对比剂能够在血液循环系统内长时间滞留，符合血池对比剂的要求。
具体实施方式
实施例1，
按照合成路线图制备5-[N-(2-羟基-3-富勒烯螺亚甲基丙酯)-乙酰氨基]-N-N’-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺：
1)富勒烯衍生物富勒烯二羧酸酯的合成
在反应瓶中加入200ml C60甲苯溶液，128mg四溴化碳(CBr4)，65.56mg丙二酸二乙酯(C2H5OOCCH2COOC2H5)，64μl 1，8-重氮-双环[5，4，0]十一碳烯(DBU)，水浴60℃下，回流24小时。反应物浓缩后，过硅胶柱，用甲苯做淋洗液，收集第二带，真空干燥，得产物(1)160mg。产物(1)用红外光谱、1H-NMR和质谱进行表征：IR vmax(KBr)/cm-1＝2979(w)，1745(C＝O)，1428(C60)，1295(m)，1266(m)，1234(s)，1206(m)，1186(C60)，1095(m)，1061(w).MALDI：878(M+).1H-NMR(500MHZ，C6H6)δ＝4.17(q，4H)，δ＝1.01(t，6H)，产物(1)为富勒烯二羧酸酯。
2)富勒烯衍生物富勒烯羧酸的合成
在反应瓶中，加入200mg富勒烯二羧酸酯，并加125ml甲苯通氮气30分钟后，加入120mg氢化钠(NaH)，60℃水浴反应3小时，滴加0.5ml甲醇，此时产生大量气泡并有沉淀生成，离心得到沉淀，沉淀用甲苯、2M的H2SO4各洗涤2次，三次水洗涤，离心干燥得到所需产物(2)150mg。产物(2)用红外光谱、1H-NMR和质谱进行表征：IR v max(KBr)/cm-1＝2918(w)，1713(C＝O)，1428(C60)，1186(C60).MALDI：778(M+)，产物(2)是富勒烯羧酸。
3)5-[N-(2-羟基-3-富勒烯螺亚甲基丙酯)-乙酰氨基]-N-N’-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺的合成
30ml无水四氢呋喃(THF)中加入100mg(128μmol)产物(2)，315mg(384μmol)碘苯六醇(C19H26I3N3O9)(3)，在30分钟内滴加15ml含79mg二环己基碳化二亚胺(DCCI)的无水THF，混合物在室温下反应12小时，反应物浓缩后，过硅胶柱，用体积比为95∶5的甲苯和乙酸乙酯的混合液做淋洗液，收集产物，真空干燥，得产物(4)40mg。产物(4)用红外光谱、1H-NMR和质谱进行表征。IR vmax(KBr)/cm-1＝3400，1745(C＝O)，1428(C60)，1186(C60).MALDI：1581(M+)，产物(4)是5-[N-(2-羟基-3-富勒烯螺亚甲基丙酯)-乙酰氨基]-N-N’-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺。
Claims (2)
1、一种CT血池对比剂，其特征在于它是5-[N-(2-羟基-3-富勒烯螺亚甲基丙酯)-乙酰氨基]-N-N’-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺，化学结构式如下：
2、一种如权利要求1的CT血池对比剂的制备方法，其特征在于它以C60和碘苯六醇为原料，按以下合成路线制备5-[N-(2-羟基-3-富勒烯螺亚甲基丙酯)-乙酰氨基]-N-N’-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺：
I合成富勒烯二羧酸酯
C60甲苯溶液，四溴化碳(CBr4)，丙二酸二乙酯(C2H5OOCCH2COOC2H5)，1，8-重氮-双环[5，4，0]十一碳烯(DBU)，水浴40℃-80℃下，回流20-40小时，反应物浓缩后，过硅胶柱，用甲苯做淋洗液，收集第二带，真空干燥，得富勒烯二羧酸酯；
II合成富勒烯羧酸
富勒烯二羧酸酯，加入甲苯通氮气20-40分钟后，加入氢化钠(NaH)，40℃-80℃水浴反应2-5小时，滴加甲醇，此时产生大量气泡并有沉淀生成，离心得到沉淀，沉淀用甲苯洗涤两次后、再用2M的H2SO4洗涤两次，最后用水洗涤三次，离心干燥得到富勒烯羧酸；III合成5-[N-(2-羟基-3-富勒烯螺亚甲基丙酯)-乙酰氨基]-N-N’-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺
无水四氢呋喃(THF)中加入碘苯六醇(C19H26I3N3O9)，在20-40分钟内滴加含二环己基碳化二亚胺(DCCI)的无水THF，室温下反应10-24小时，反应物浓缩后，过硅胶柱，用体积比为95∶5的甲苯和乙酸乙酯的混合液做淋洗液，收集产物，真空干燥，得5-[N-(2-羟基-3-富勒烯螺亚甲基丙酯)-乙酰氨基]-N-N’-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺。
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| 非离子造影剂在CT增强扫描中的临床 宜继红等，实用医科杂志，第10卷第12期 2003 * |
| 非离子造影剂在CT增强扫描中的临床 宜继红等，实用医科杂志，第10卷第12期 2003;合成工艺改进 罗世能等，中国医药工业杂志，第34卷第6期 2003 * |
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