CN108403717A - 富勒醇纳米颗粒的用途以及包含其的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(1)所示的富勒醇纳米颗粒在制备治疗或预防骨质疏松类疾病的药物或功能性保健品中的用途。本发明还提供了一种药物组合物。富勒醇纳米颗粒具有明显的抑制破骨细胞分化的作用，且安全性高，生物相容性良好，开拓了治疗或预防骨质疏松类疾病的药物或功能性保健品的应用领域。本发明提供的药物组合物以制备方法成熟简便、生物活性高、无明显细胞毒性的富勒醇纳米颗粒作为活性成分，可制成常见的药物剂型，非常具有临床应用价值。[C2m(OH)x(O)y]n 式1。

Description

富勒醇纳米颗粒的用途以及包含其的药物组合物
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及富勒醇纳米颗粒在制备治疗或预防骨质疏松类疾病的药物或功能性保健品中的用途，以及包含富勒醇纳米颗粒的药物组合物。
背景技术
骨质疏松性骨折为低能量或非暴力因素所致的脆性骨折(fragility fracture)，是骨质疏松症(osteoporosis,OP)的严重后果，其危害巨大，是中老年患者致残和致死的主要原因之一(Akesson K,[J].Osteoporos Int,2013,24(8):2135-2152.Papaioannou A,[J].CMAJ,2015,187(15):1135-1144,E450-E461.Cosman F,[J]Osteoporos Int,2014,25(10):2359-2381.)。国际骨质疏松基金会(International OsteoporosisFoundation，IOF)报告，全球每3秒钟有1例OP骨折发生，约50％的女性和20％的男性在50岁之后会遭遇初次OP骨折。OP骨折可造成疼痛和重度伤残，髋部和椎体发生OP骨折可降低患者预期寿命，长期卧床者的致死率可达20％，永久性致残率可达50％(Si L,[J].Osteoporos Int,2014,25(1):51-60.Yoo JH,J Bone Metab,2015,22(4):175-181.Fraser LA,.Osteoporos Int,2011,22(3):789-796.Willson T,ClinEpidemiol,2015,7:65-76.)。
由于OP是一种与年龄相关的疾病，随着我国人口老龄化日趋严重，OP骨折发生率也随之提高。据《中华人民共和国2017年国民经济和社会发展统计公报》报道，2017年我国60周岁及以上人口为24090万人，占总人口的17.3％，未来这一数字还会提高。根据WHO预测，至2050年，全球一半以上OP髋部骨折病症将出现在亚洲，其中我国是OP骨折的“重灾区”。根据现有资料分析预测，2035年我国发生OP骨折约为483万例次，到2050年约达599万例次，医疗费用将分别高达1320亿元和1630亿元。因此如何预防及治疗OP骨折已经不仅仅是亟待解决的医学问题，而且是严峻的社会问题之一。
由于OP的发病机制是骨形成与骨吸收呈负平衡，因此，促进骨形成、抑制骨吸收是治疗OP的核心。临床治疗应用的药物大都为促进骨形成药物，主要有甲状旁腺素、氟化物、合成类固醇及异黄酮等，抑制骨吸收主要有双膦酸盐(bisphosphonates)、降钙素、雌激素等。尽管有关OP防治的基础及临床研究取得了许多进展，OP骨折预防及治疗仍不能令人满意。这是因为预防OP骨折的关键是提高易骨折处的局部骨密度(bone mineral density，BMD)及强度。破骨细胞(Osteoclast，OC)作为体内唯一具有骨吸收功能的细胞，是影响骨重建的最重要的因素。因此，靶向破骨细胞(Osteoclast，OC)，抑制骨吸收，是开发临床治疗OP骨折新药物的靶点，也是提高骨密度及强度的有效方法。为此，探索开发疗效显著、不良反应少、安全性高并特异性抑制破骨细胞活性的新药物也是治疗及预防OP骨折的新方向。
中国科学院高能物理研究所的研究人员和合作者研究发现了精确的富勒醇结构模型，其是富勒烯碳笼表面共价连接一定数目的羟基和含氧官能团(Li Jun,[J]Carbon,50(2012),460–469)，而且，不同的合成条件对含氧基团的种类也具有重要影响。这对于富勒醇的研究和应用具有重要且深远的意义。
发明内容
为开拓更多的富勒醇用途，本发明的目的之一是提供一种富勒醇纳米颗粒的新用途。
本发明的目的之二是提供一种药物组合物。
本发明提供了式(1)所示的富勒醇纳米颗粒在制备治疗或预防骨质疏松类疾病的药物或功能性保健品中的用途，
[C2m(OH)x(O)y]n 式1
式(1)中，m表示25～45的整数，x表示10～30的整数，y表示5～10的整数，n表示1～200的整数。
式(1)中，n表示团聚形成纳米颗粒的富勒醇分子数。
本发明人发现，式(1)所示的富勒醇纳米颗粒特异性地在骨组织富积，可抑制间充质干细胞的破骨分化，破坏破骨细胞由Actin蛋白组成的密封环的完整性，显著抑制了破骨细胞的骨吸收能力，相对增加了成骨细胞密度，由此可应用于治疗或预防骨质疏松类疾病的药物或功能性保健品。
本发明人还发现，用于本发明的富勒醇中，碳笼表面的总官能团(包括羟基和含氧基团)数目在15～40的范围内呈现出对骨质疏松类疾病的良好生物活性，而且，当官能团数目低于10时，富勒醇的生物相容性不够理想，当官能团数目高于40时，碳笼的结构不稳定。
用于本发明的富勒醇的分子粒径约为0.8～1nm，分子结构示意图见图1。富勒醇分子可通过分子相互作用团聚成纳米颗粒物。在溶剂环境中，可以通过超声波等方法控制颗粒物的尺寸，形成团聚分子数(n值)为1～200的纳米颗粒，其直径分布范围在0.8～200nm。
本发明提供的用途中，m优选可以表示30～35的整数。
本发明提供的用途中，n优选可以表示1～20的整数。
本发明提供的用途中，富勒醇纳米颗粒的粒径优选可以为0.8～20nm。
本发明提供的用途中，骨质疏松类疾病可以为与骨质疏松相关的所有病症，包括骨质疏松症本身，以及由骨质疏松引发的或伴随产生的所有疾病或症状，包括但不限于骨质疏松症、骨质疏松性骨折、骨质减少等。
本发明还提供了一种用于治疗或预防骨质疏松类疾病的药物组合物，其包含式(1)所示的富勒醇纳米颗粒以及药学上可接受的载体，
[C2m(OH)x(O)y]n 式1
式(1)中，m表示25～45的整数，x表示10～30的整数，y表示5～10的整数，n表示1～200的整数。
本发明提供的药物组合物中，m优选可以表示30～35的整数。
本发明提供的药物组合物中，n优选可以表示1～20的整数。
本发明提供的药物组合物中，富勒醇纳米颗粒的粒径优选可以为0.8～20nm。
本发明提供的药物组合物中，骨质疏松类疾病可以为与骨质疏松相关的所有病症，包括骨质疏松症本身，以及由骨质疏松引发的或伴随产生的所有疾病或症状，包括但不限于骨质疏松症、骨质疏松性骨折、骨质减少等。
本发明提供的药物组合物中，还可以包含除活性成分外的药学上可接受的载体，包括但不限于赋形剂、粘合剂、润滑剂、填充剂、崩解剂、乳化剂、稳定剂、着色剂、矫味剂、防腐剂等等。所述药物组合物可以单独施用，也可以与现有药物配合施用，其可以制备成现有药学领域的任何常见剂型，包括但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂等口服剂型以及注射剂、冻干剂等非口服剂型。
本发明提供的药物组合物优选为液体剂型，如注射剂、悬浮剂等。在溶剂环境中，可以通过溶剂选择、浓度控制、超声波等方法调整纳米颗粒的粒径。当本发明的药物组合物为液体剂型时，其中的富勒醇纳米颗粒的浓度优选可以为1×10-5～1mmol/L。
本发明的式(1)所示的富勒醇纳米颗粒还可以用于功能性保健品中，除富勒醇纳米颗粒作为活性成分外，还可以添加常见配料，包括但不限于营养素、维他命、矿物质、香料、着色剂、增粘剂、pH调节剂、稳定剂、防腐剂等。所述功能性保健品可以单独食用，也可以与现有的药物或保健品配合使用。
综上所述，本发明提供了富勒醇纳米颗粒的新用途，其具有明显的抑制破骨细胞分化的作用，且安全性高，生物相容性良好，开拓了治疗或预防骨质疏松类疾病的药物或功能性保健品的应用领域。本发明提供的药物组合物以制备方法成熟简便、生物活性高、无明显细胞毒性的富勒醇纳米颗粒作为活性成分，可制成常见的口服、注射等药物剂型，非常具有临床应用价值。
附图说明
图1为本发明所述的富勒醇的分子结构示意图；
图2为实验例1中C60(OH)26(O)6和C60(OH)18(O)10的C1s电子XPS谱图，其中的横坐标为光电子结合能(eV)，纵坐标为检测到的光电子数量；
图3为实验例2中生理盐水溶液中的C60(OH)26(O)6纳米颗粒的高分辨AFM图像；
图4为实验例3中治疗后各组大鼠的后膝关节micro-CT图像；
图5为实验例4中不同富勒醇剂量下破骨细胞的TRAP染色细胞图(标尺200μm)；
图6为实验例4中不同富勒醇剂量下的破骨细胞的细胞图(标尺200μm)；
图7为实验例4中不同富勒醇剂量下的骨吸收显微图像(标尺200μm)；
图8为实验例5中不同富勒醇剂量下原代单核细胞存活率的柱状图。
具体实施方式
下面通过制备例和实验例对本发明进行详细说明，以使本发明的特征和优点更清楚。但应该指出，制备例和实验例用于理解本发明的构思，本发明的范围并不仅仅局限于本文中所列出的制备例和实验例。
下述制备例和实验例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
制备例1富勒醇纳米颗粒的制备
按照TBAH催化碱法的方法制备富勒醇C60(OH)X(O)y，制备产物按照中国发明专利ZL 03146028.3的方法进行分离纯化。
(1)富勒醇C60(OH)26(O)6的合成
使用NaOH法，在TBAH催化下，在甲苯溶液中将C60与浓度为35％的NaOH溶液进行反应，再经过滤、离子交换层析等分离、纯化过程，除去NaOH后，得到纯度大于99.99％的产物C60(OH)26(O)6，冷冻干燥保存。
将制得的富勒醇C60(OH)26(O)6溶解在生理盐水中，超声1分钟，形成颗粒物溶液。
(2)富勒醇C60(OH)18(O)10的合成
使用NaOH法，在TBAH的催化下，在甲苯溶液中将C60与浓度为30％的NaOH溶液进行反应，再经过滤、离子交换层析等分离、纯化过程，除去NaOH后，得到纯度大于99.99％的产物C60(OH)18(O)10，冷冻干燥保存。
将制得的富勒醇C60(OH)18(O)10溶解在生理盐水中，超声1分钟，形成颗粒物溶液。
制备例2注射液的制备
将参照制备例1制备的500mg C60(OH)X(O)y溶解于400ml生理盐水中，室温超声1分钟，封装于100个玻璃管中，制成注射用溶液。
实验例1富勒醇表面基团数目的测定
XPS实验在中国科学院北京同步辐射装置上进行。在单晶硅片上通过磁控离子溅射镀上高纯Pt作为XPS样品测试基底，富勒醇C60(OH)X(O)y滴加在纯Pt作为XPS测量的薄膜，将薄膜放入8×10-10Torr的XPS样品制备室的超高真空系统足够长时间除去可能吸附的空气杂质。样品在采集数据前，先进性XPS扫描，以确保样品表面清洁并确定仪器处于良好运行状态。
制备例1制得的C60(OH)26(O)6和C60(OH)18(O)10的C1s电子的XPS谱如图2所示，C-C和C-O键之间的相对强度用于分析富勒醇中的羟基及含氧官能团数目，图2中实线的高斯拟合分析表明分子中存在三种不同的碳原子：峰位置在284.5eV的是没有连接其它基团的具有sp2杂化的碳原子(C-C)的结合能；位285.3eV的峰是羟基化的碳原子(C-OH)，286.4eV代表其他含氧官能团。
实验例2纳米颗粒粒径的测定
采用同步辐射小角x-射线辐射(SR-SAXS)测得按制备例方法制得的浓度为4μg/ml的生理盐水溶液中[C60(OH)26(O)6]n纳米颗粒的粒径范围为0.8-20nm。
高分辨原子力显微镜(AFM，Nano IIIa：SPM，Digital lstruments Inc,3A)也证实生理盐水中纳米颗粒粒径范围为0.8-20nm，见图3。由两种独立的方法得到的结果一致。
实验例3对OP大鼠的治疗实验
雌性SD大鼠注射LPS建立OP模型，2个月后双能X线骨密度测量检测OP模型，确定OP作为模型的基础状态。
实施治疗分为三组：①空白对照组(生理盐水，注射量为0.2ml)；②低剂量C60(OH)26(O)6治疗组(4μg/ml，注射量为0.2ml)；③高剂量C60(OH)26(O)6治疗组(10μg/ml，注射量为0.2ml)。通过静脉注射(如：尾静脉或眼眶静脉)给药，三组均注射3次/每周，连续用药4周。
4周后膝关节取材，micro-CT、双能X线骨密度定量检测骨密度变化，micro-CT图像结果如图4所示，可以看出，相对于仅注射生理盐水的骨质疏松模型对照组，注射了富勒醇纳米颗粒后，无论是低剂量还是高剂量，治疗组的骨密度明显增高，基本恢复了与健康组骨密度相同的水平。
采用C60(OH)18(O)10纳米颗粒进行上述相同的实验，无论是低剂量还是高剂量，治疗组的骨密度也都有明显增高，基本恢复了与健康组骨密度相同的水平。
实验例4破骨细胞诱导实验
参照文献(F.P.Ross,Ann Ny Acad Sci,2006,1068,110-116.B.F.Boyce andL.P.Xing,Arthritis Res Ther,2007,9.)用M-CSF与RANKL处理骨髓间质干细胞进行破骨细胞诱导。按照图5所示剂量加入相应富勒醇C60(OH)26(O)6。
如图5所示，从低剂量到高剂量，富勒醇C60(OH)26(O)6对RANKL和M-CSF诱导的破骨细胞形成的影响，形成的破骨细胞由破骨细胞抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)染色标记。
如图6所示，破骨细胞的功能结构Actin环的形成受到富勒醇C60(OH)26(O)6的抑制，并呈现了剂量依赖的效应。
如图7所示，与生理盐水组比较，破骨细胞在骨板表面的骨吸收活性被显著抑制，并呈现浓度依赖性的关系。
实验例5细胞毒性实验
(1)CCK-8法分析富勒醇对单核细胞和RAW-231细胞存活率的影响
富勒醇纳米颗粒对单核细胞和RAW-231细胞毒性由CCK-8实验来进行评估。取对数生长期细胞消化成单细胞悬液，调节细胞浓度为2×104/ml，接种于96孔细胞培养板，每孔接种100μ1，分为7个剂量组，每组8个复孔。接种2h后，换成无血清培养去，每孔100μ1，按图8的剂量组浓度分别加入富勒醇C60(OH)26(O)6，继续培养48h后，弃上清，换上新的不含血清的培养基。实验按照CCK-8试剂盒的使用说明书进行，实验数据测定由酶标仪进行，结果利用Microsoft EXCEL软件进行分析。
结果如图8所示，富勒醇C60(OH)26(O)6终浓度在10-106nmol/L范围内，单核细胞活性较未加任何药物的细胞活性有所增加，但各剂量组之间差别不大，也没有明显的线性关系。
同样地，富勒醇C60(OH)26(O)6终浓度在10-106nmol/L范围内，RAW-231细胞活性类似于图8的结果，较未加任何药物的细胞活性有所增加，但各剂量组之间差别不大，也没有明显的线性关系。
(2)碘化丙啶(PI)染色检测单核细胞和RAW-231细胞调亡细胞数
将5ml浓度为105个/ml的细胞接种与25cm2培养瓶中，24h后换成5ml无血清培养基，分别加入不同浓度(0、1、10、25、50、75、100μM)的富勒醇C60(OH)26(O)6，24h后收取细胞，包括培养基中的少量细胞，收集好的细胞用生理盐水洗两次，然后70％乙醇4℃固定，做流式分析前，用生理盐水洗2次，最后用生理盐水悬起细胞，加入Rnase A及PI，终浓度分别是25ppm和50ppm，37℃水浴中放置30分钟，用无龙纱布过滤后使用流式细胞仪进行测定，检测凋亡细胞数。
结果显示，单核细胞和RAW-231细胞的细胞凋亡比例均在3.5％～7％之间，C60(OH)26(O)6的终浓度在10-106nmol/L的范围内，细胞调亡比例与对照组(富勒醇加入量为0)基本一致，药物各剂量组之间也没有显著性差别。说明富勒醇C60(OH)26(O)6不诱导单核细胞和RAW-231细胞的凋亡，对细胞的增殖和生长没有影响。
本发明所描述的实施方式仅出于示例性目的，并非用以限制本发明的保护范围，本领域技术人员可在本发明的范围内作出各种其他替换、改变和改进，因而，本发明不限于上述实施方式，而仅由权利要求限定。

Claims (10)

1.式(1)所示的富勒醇纳米颗粒在制备治疗或预防骨质疏松类疾病的药物或功能性保健品中的用途，
[C2m(OH)x(O)y]n 式1
式(1)中，m表示25～45的整数，x表示10～30的整数，y表示5～10的整数，n表示1～200的整数。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述n表示1～20的整数。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述富勒醇纳米颗粒的粒径为0.8～20nm。
4.根据权利要求1-3任一项所述的用途，其特征在于，所述骨质疏松类疾病为骨质疏松症、骨质疏松性骨折、骨质减少中的一种或多种。
5.一种用于治疗或预防骨质疏松类疾病的药物组合物，其包含式(1)所示的富勒醇纳米颗粒以及药学上可接受的载体，
[C2m(OH)x(O)y]n 式1
式(1)中，m表示25～45的整数，x表示10～30的整数，y表示5～10的整数，n表示1～200的整数。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述n表示1～20的整数。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述富勒醇纳米颗粒的粒径为0.8～20nm。
8.根据权利要求5-7任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述骨质疏松类疾病为骨质疏松症、骨质疏松性骨折、骨质减少中的一种或多种。
9.根据权利要求5-8任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为液体剂型，其中的富勒醇纳米颗粒的浓度为1×10-5～1mmol/L。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为注射剂。
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