CN1206000C - 一种缓释植入体及其制备方法 - Google Patents

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CN1206000C CNB998165123A CN99816512A CN1206000C CN 1206000 C CN1206000 C CN 1206000C CN B998165123 A CNB998165123 A CN B998165123A CN 99816512 A CN99816512 A CN 99816512A CN 1206000 C CN1206000 C CN 1206000C
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Abstract

本发明公开了一种用于治疗癌症的植入体，以该植入体重量计，包括(1)5-85%的医学上可用硅橡胶聚合物；(2)10-95%的肮肿瘤活性成分；其中所述的抗肿瘤活性成分基本上均匀分散于所述的网状硅橡胶聚合物。本发明还公开一种制备上述植入体的方法。

Description

一种缓释植入体及其制备方法
发明领域
本发明涉及一种可直接植入患者病灶部位的植入体，更具体地，涉及一种包括硅橡胶和分散其中的抗癌活性成分的植入体，其生产方法，及其治疗癌症疾病的方法。
现有技术
现有的肿瘤化学治疗方法中，一般采用口服或静脉注射的方式对患者进行治疗。这种施药方式的缺点是药物在病灶部位浓度低。为了达到一定治疗效果，不得不提高其治疗剂量，这样，在杀死或抑制肿瘤细胞的同时，对全身正常细胞也产生作用。由于肿瘤细胞与正常细胞间缺少根本性的代射差异，药物治疗剂量往往与中毒剂量相近，因此，现有的化疗药物都产生了极大的毒副作用，如胃肠道反应、肝功能损害、肾功能损害、骨髓抑制、脱发、肺纤维化等。在生理上和心理上均给患者带来了极大的痛若！
为了提高药物在病灶部位的浓度，从而更有效地提高药效，人们采用局部给药方式。例如PCT/US96/00105申请了一种液体药物传输系统，其由低分子量、生物可降解的水不溶性液体聚合物或共聚物、活性成分和/或添加剂组成。这种液体组合物以液体形式施用到病灶部位，并在原位仍保持液体对活性成分形态进行控释。然而，这种方法的缺点是药物控释的时间还不够长，对于一些需要长时间或多次给药的患者来说，使用仍然不方便。
PCT/US95/03792申请了一种可生物相容的液体传输组合物，其包括热塑性聚合物与控释成分的液体制剂。其使用方法是将这些液体组合物以液体形式引入体内，然后在原位固化，或者这种液体传输组合物在体外生成控释植入体。但该文仍没有对例如需要长达半年或一年甚至更长的药物控释(缓释)的情况进行研究。
另外，为了长时间在病灶部位给药，要求在载体中含有高含量的药物活性成分。因此，仍然需要一种便于使用并能长期达到缓释作用具有高活性成分含量的植入体。
发明目的
本发明一个目的是提供一种抗肿瘤缓释体内植入体。
本发明另一个目的是提供一种治疗肿瘤疾病的方法，
本发明又一个目的是提供一种制备上述抗肿瘤缓释体内植入体方法。
本发明提供一种用于病灶部位给药来治疗癌症的植入体，包括
(1)5-85％，优选10-70％，更优选20-60％的医学上可用硅橡胶聚合物；
(2)15-95％，优选30-90％，更优选40-80％的抗肿瘤活性成分；其中所述抗肿瘤活性成分基本上均匀分散于所述网状硅橡胶聚合物。本发明还提供一种制备上述植入体的方法以及用所述植入体治疗肿瘤的方法。
具体实施方式
经过深入的研究，本发明人发现，包括硅橡胶和分散于硅橡胶中的药物活性成分的植入体含有高含量药物活性成分，可植入人体病灶部位，并能长时间对药物活性成分起控释作用。
一种用于治疗癌症的植入体，以该植入体重量计，包括
(1)5-85％，优选10-70％，更优选20-60％的硅橡胶聚合物及其混合物；
(2)15-95％，优选30-90％，更优选40-80％的抗肿瘤活性成分；
其中所述的抗肿瘤活性成分基本上均匀地分散于所述的网状硅橡胶聚合物；其中所述的抗肿瘤活性成分为缓释微球，所述的微球是以抗肿瘤活性成分与硅橡胶均匀混合物制成的；
其中所述的缓释微球外涂有一层或多层硅橡胶膜形成微囊；
其中所述的缓释微球的粒径为0.2-0.5mm。
根据本发明，该硅橡胶聚合物，可以是任何医学上可用的那些硅橡胶物质，其具有网状的结构，其重量为植入体的5-85％，优选10-70％，更优选20-60％。例如，这些硅橡胶可以是高温硫化硅橡胶、室温硫化硅橡胶或加成硫化硅橡胶。
适用于本发明的药物活性物质可以是多种多样的，例如消炎剂、抗增生剂。特别适用于本发明的药物为抗肿瘤的物质。这类物质系指以肿瘤细胞的DNA或蛋白质为作用靶的药物，例如氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、依托泊苷、阿霉素、丝裂霉素、顺铂、盐酸氮芥、甲酰溶肉瘤素、甘磷酰芥、洛莫司汀、消瘤芥、瘤可宁、巯嘌呤、塞替派、甲氧芳芥、硫鸟嘌呤、替加氟、六甲密胺、羟基脲、放线菌素D、表阿霉素、柔红霉素、博来霉素、硫酸长春碱、硫酸长春新碱、米托蒽醌、盐酸丙卡巴肼、达卡巴嗪、卡铂、环孢菌素A。
本发明药物活性物质的含量为15-95％，优选30-90％如50-90％，70-90％，更优选40-80％。这些药物活性成分均可商购得到。
在本发明另一方案中，活性药物以包埋方式分散在网状硅橡胶中。
为了进一步阻止和延缓活性药物的释放，在本发明的植入体中可以加入阻滞剂。本发明的植入体中阻滞剂的重量为20％至0.1％，优选10％至0.1％，更优选5％至0.1％。
适用于本发明阻滞剂指疏水性物质，其选自：a.硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙；b.高级脂肪酸或醇；c.硬酯酸甘油酯、虫胶；d.其混合物。这些物质可商购得到，优选采用硬脂酸及其甘油酯如三硬脂酸甘油酯及其混合物。
为了加速药物活性成分的释放，本发明的植入体还可以包括致孔剂物质。这些致孔剂物质为植入体重量的20％至0.2％，优选10％至0.2％，更优选5％至0.2％。
本发明的致孔剂指水溶性的低分子或高分子化合物，其选自：a.盐类如氯化钠和氯化钾；b.蛋白质或纤维素，如明胶，羧甲基纤维素、丙基甲基纤维素；c.聚合物，如聚乙二醇、低分子聚乙烯醇，d.及其混合物。优选使用氯化钠、氯化钾、明胶及其混合物作为致孔剂。
本发明的植入体，还可以包括其它与人体相容的常规用于缓释药物中其它组分。
本发明的植入体的有效活性成分的释放时间可以高达1年、甚至2年。优选为3天-52周，更优选1周至39周，例如：10天至1个月：更优选2周-26周。这种长期有效的释放是由于基础胶料进一步聚合而生成的网状硅橡胶长时间控制药物释放。
本发明还提供一种制备上述植入体的方法，其包括将下列物质预混合，然后固化，从而使所述药物成分基本上均匀分散固化得到的网状硅橡胶中。
a)5-85％，优选10-70％，更优选20-60％的基础胶料，
b)15-95％，优选30-90％，更优选40-80％的抗肿瘤活性成分，
c)0.1-3％，优选0.2-2％，更优选0.5-2％交联剂，
d)0.01-0.88％，优选0.05-0.6％，更优选0.1-0.3％催化剂。
本发明的方法，还可以加入20％至0.1％，优选10％至0.1％，更优选5％至0.1％的阻滞剂，进一步控制植入体药物的释放。具体阻滞剂的实例如上所述。
本发明的方法，还可以加入20％至0.2％，优选10％至0.2％，更优选5％至0.2％的致孔剂，加速植入体药物的释放。具体的致孔剂实例如上所述。
在本发明中，所述基础胶料为任何可形成所述硅橡胶的活性直链聚有机硅氧烷，也称之为硅橡胶预聚体，例如甲基硅生胶、苯基硅生胶、氟烃基硅生胶和乙烯基硅生胶。在本发明中特别有用的活性直链聚有机硅氧烷优选为羟基封端的聚二甲基硅氧烷、聚甲基乙烯基硅氧烷。本发明所用基础胶料的分子量，通常为约10000-100000，优选为40000-80000，更优选为40000-60000。
此外，本发明中也可采用分子量较小的活性直链聚有机硅氧烷，如分子量为2000-10000，5000-8000的活性硅氧烷与交联剂和催化剂一起反应生成所述的硅橡胶。在上述反应中，对于粘度较大的聚有机硅氧烷，可使用一定的溶剂加以稀释。用于此目的的溶剂可以是例如环己烷，丙酮，乙酸乙酯等。
本发明所述的交联剂可以为常用有机硅交联剂，RnSiX4-n，其中R为Me，Et，Vi，Ph；X为OAc，OMe，OEt，ON＝CMeR，OCMe＝CH2，NMeOCMe，ONR2，NHR，n＝0，1，2，例如，甲基三乙酰氧基硅氧烷、甲基三丙酮肟基硅氧烷、甲基三甲氧基硅烷、甲基三乙氧基硅烷、甲基三环己胺基硅烷、甲基N-甲基三乙酰胺基硅烷、甲基三(异丙烯氧基)硅烷、正硅酸乙酯及其混合物。交联剂的用量为0.1-3％，优选0.2-2％，更优选0.5-2％。
0.01-0.88％，优选0.05-0.6％，更优选0.1-0.3％催化剂。
本发明所述催化剂可以为硅氧烷聚合生成硅橡胶常用的催化剂，例如金属化合物和过氧化物，金属化合物的实例有如辛酸亚锡、二丁基二月桂酸锡，1，3-丙基二氧撑双(乙酰乙酸乙酯)钛络合物，二丁基二庚酸锡及其混合物，过氧化物的实例有2，4-二过氧化苯甲酰，二叔丁基过氧化物，过氧化异丙苯等。
本发明的预混合以及固化反应可以在较宽的范围内进行，如0-80℃，优选0-60℃，室温于0-40℃进行，其要求是预混合和固化温度对药物的活性没有或基本上没有影响。
优选的方法是上述预混合物在模具直接固化成所需药物颗粒。
本发明方法还包括，在预混合前，将药物活性成分造粒，并包膜，再与基础胶料及其它物质预混合，然后固化。这样使得药物以包埋方式分散在网状硅橡胶中。
用于本发明的包膜物质可以是在制药中常用来包膜的物质，优选所述的包膜物质为所述基础胶料，特别是包膜物质与随后的预混合的胶料相同。
为了使基础胶料与药物活性成分充分预混合，基础胶料最好为液体或流体。因此，对于分子量较大，即稠度较大的基础胶料，可以在较高温度如50-60℃下混合。
本发明还提供一种治疗肿瘤疾病的方法，其包括在患者病灶部位植入本发明的抗肿瘤植入体。植入本发明植入体的方法，包括手术植入或由植药装置直接达到病灶部位。
本发明的植入体可以为各种形状，如膜状、颗粒状，或药棒状。对于手术植入，可以以上述任何形状；对于用植药装置植入的方法，则最好为药棒状或颗粒状。
本发明植入体植入药物用量，主要取决于肿瘤部位大小，所要得到的药物浓度，及患者身体状况。植入体用量取决于所要达到治疗效果和活性组分用量。对于成人病灶给药，用量为其它方式如注射用量的1/5-1/40，优选1/10-1/20。例如，氟尿嘧啶植入体，活性成分的量为50-1000mg，优选100-500mg，而注射剂一个疗程用量为2.5-7克。
本发明的治疗方法的优点在于药物的毒副作用小，能提高肿瘤部位的有效药物浓度，并极大地延长了药物与癌细胞作用时间，从而使总用量大幅度下降，并便于施用。
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但这并不意味着限制本发明的范围。
实施例1
在净化工作台上，在包衣锅中，用40克5％硅橡胶预聚体(上海橡胶制品研究所生产，平均分子量约50000)环己烷溶液将50g洛莫司汀造粒，粒径控制在0.2-0.5mm范围，再分次将200克5％硅橡胶预聚体环己烷溶液投入包衣锅中，形成以洛莫司汀微球为内核，硅橡胶为包膜的微胶囊，于50℃下干燥固化4小时，再投入15g上述硅橡胶预聚体，2克氯化钠，搅拌均匀，压入不锈钢模具中成型，静置固化24小时，再在40℃，0.09MPa下干燥4小时，检验，灭菌后封装。在37℃恒温生理盐水中浸泡15天，释药量约81～92％，见表1。
实施例2
在净化工作台上，取20g卡铂，1g硬脂酸和20克硅橡胶预聚体(聚甲基乙烯基硅氧烷)投入不锈钢搅拌机中，搅拌均匀，压入不锈钢模具中成型，静置固化24小时，出模，再在40℃，5～50MPa下干燥2小时，检验，灭菌后封装。在37℃恒温生理盐水中浸泡15天，释药量约46-53％，见表1。
实施例3
在净化工作台上，用包衣锅将50g氟尿嘧啶，40克5％硅橡胶预聚体(上海橡胶制品研究所生产，平均分子量约50000)的环己烷溶液造粒，粒径控制在0.2-0.5mm范围，再分次将200克5％硅橡胶预聚体环己烷溶液(上海橡胶制品研究所生产，平均分子量约50000)投入包衣锅中，形成以氟尿嘧啶微球为内核，硅橡胶为包膜的微胶囊，于50℃下干燥固化4小时，再投入15g硅橡胶预聚体(聚二甲基硅氧烷)，2克三硬脂酸酯，拌和均匀，压入不锈钢模具中成型，静置固化24小时，再在40℃，0.09MPa下干燥4小时，检验，灭菌后封装。在37℃恒温生理盐水中浸泡15天，释药量约58～72％见表1。
实施例4
在净化工作台上，取50g氟尿嘧啶，2g氯化钾，38g硅橡胶预聚体(聚甲基乙烯基硅氧烷)投入不锈钢搅拌机中，拌和均匀，压入不锈钢模具中成型，静置固化24小时，出模，再在40℃，5～50MPa下干燥2小时，检验，灭菌后封装。在37℃恒温生理盐水中浸泡15天，释药量约75-82％(见表1)。
实施例5
在净化工作台上，用包衣锅将50g甲氨蝶呤，2g三硬酯酸甘油酯造粒，粒径控制在0.2-0.5mm范围，再分次将100克5％硅橡胶预聚体环己烷溶液投入包衣锅中，形成以甲氨蝶呤微球为内核，硅橡胶为包膜的微胶囊，于50℃下干燥固化4小时，再投入5g硅橡胶预聚体(羟基封端聚二甲基硅氧烷)，拌和均匀，压入不锈钢模具中成型，静置固化24小时，再在40℃，0.09MPa下干燥4小时，检验，灭菌后封装。在37℃恒温生理盐水中浸泡15天，释药量约80～84％，见表1。
实施例6
在净化工作台上，取50g甲氨蝶呤，10g氯化钠，1g硬脂酸和20g医硅橡胶中。
用于本发明的包膜物质可以是在制药中常用来包膜的物质，优选所述的包膜物质为所述基础胶料，特别是包膜物质与随后的预混合的胶料相同。
为了使基础胶料与药物活性成分充分预混合，基础胶料最好为液体或流体。因此，对于分子量较大，即稠度较大的基础胶料，可以在较高温度如50-60℃下混合。
本发明还提供一种治疗肿瘤疾病的方法，其包括在患者病灶部位植入本发明的抗肿瘤植入体。植入本发明植入体的方法，包括手术植入或由注射装置直接达到病灶部位。
本发明的植入体可以为各种形状，如膜状、颗粒状，或药棒状。对于手术植入，可以以上述任何形状；对于注射植入的方法，则最好为药棒状或颗粒状。
本发明植入体植入药物用量，主要取决于肿瘤部位大小，所要得到的药物浓度，及患者身体状况。植入体用量取决于所要达到治疗效果和活性组分用量。对于成人病灶给药，用量为其它方式如注射用量的1/5-1/40，优选1/10-1/20。例如，氟尿嘧啶植入体，活性成分的量为50-1000mg，优选100-500mg，而注射剂一个疗程用量为2.5-7克。
本发明的治疗方法的优点在于药物的毒副作用小，能提高肿瘤部位的有效药物浓度，并极大地延长了药物与癌细胞作用时间，从而使总用量大幅度下降，并便于施用。
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但这并不意味着限制本发明的范围。
实施例1
在净化工作台上，在包衣锅中，用40克5％硅橡胶预聚体(上海橡胶制品研究所生产，平均分了量约50000)环己烷溶液将50g洛莫司汀造粒，粒径控制在φ0.2-0.5mm范围，再分次200克5％硅橡胶预聚体环己烷溶液投入包衣锅中，形成以洛莫司汀微球为内核，硅橡胶为包膜的微胶囊，于50℃下干燥固化4小时，再投入15g上述硅橡胶预聚体，2克氯化钠，搅拌均匀，压入不锈钢模具中成型，静置固化24小时，再在40℃，0.09MPa下干燥4小时，检验，灭菌后封装。在37℃恒温生理盐水中浸泡15天，释药量约81～92％，见表1。
实施例2
在净化工作台上，取20g卡铂，1g硬脂酸和20克硅橡胶预聚体(聚甲基乙烯基硅氧烷)投入不锈钢搅拌机中，搅拌均匀，压入不锈钢模具中成型，静置固化24小时，出模，再在40℃，5～50MPa下干燥2小时，检验，灭菌后封装。在37℃恒温生理盐水中浸泡15天，释药量约46-53％，见表1。
实施例3
在净化工作台上，用包衣锅将50g氟尿嘧啶，40克5％硅橡胶预聚体(上海橡胶制品研究所生产，平均分了量约50000)的环己烷溶液造粒，粒径控制在φ0.2-0.5mm范围，再分次将200克5％硅橡胶预聚体环己烷溶液(上海橡胶制品研究所生产，平均分了量约50000)投入包衣锅中，形成以氟尿嘧啶微球为内核，硅橡胶为包膜的微胶囊，于50℃下干燥固化4小时，再投入15g硅橡胶预聚体(聚二甲基硅氧烷)，2克三硬脂酸酯，拌和均匀，压入不锈钢模具中成型，静置固化24小时，再在40℃，0.09MPa下干燥4小时，检验，灭菌后封装。在37℃恒温生理盐水中浸泡15天，释药量约58～72％，见表1。
实施例4
在净化工作台上，取50克氟尿嘧啶，2g氯化钾，38克硅橡胶预聚体(聚甲基乙烯基硅氧烷)投入不锈钢搅拌机中，拌和均匀，压入不锈钢模具中成型，静置固化24小时，出模，再在40℃，5～50MPa下干燥2小时，检验，灭菌后封装。在37℃恒温生理盐水中浸泡15天，释药量约75-82％，见表1。
实施例5
在净化工作台上，用包衣锅将50g甲氨蝶呤，2g三硬酯酸甘油酯造粒，粒径控制在φ0.2-0.5mm范围，再分次将100克5％硅橡胶预聚体环己烷溶液投入包衣锅中，形成以甲氨蝶呤微球为内核，硅橡胶为包膜的微胶囊，于50℃下干燥固化4小时，再投入5g硅橡胶预聚体(羟基封端聚二甲基硅氧烷)，拌和均匀，压入不锈钢模具中成型，静置固化24小时，再在40℃，0.09MPa下干燥4小时，检验，灭菌后封装。在37℃恒温生理盐水中浸泡15天，释药量约80～84％，见表1。
实施例6
在净化工作台上，取50g甲氨蝶呤，10g氯化钠，1g硬脂酸和20克医用级聚甲基乙烯基硅氧烷投入不锈钢搅拌机中，拌和均匀，压入不锈钢模具中成型，静置固化24小时，出模，再在40℃，5～50MPa下干燥2小时，检验，灭菌后封装。在37℃恒温生理盐水中浸泡15天，释药量约65-74％，见表1。
实施例7
在净化工作台上，用包衣锅将5g丝裂霉素，0.75g三硬酯酸甘油酯造粒，粒径控制在φ0.2-0.5mm范围，再分次将100克5％硅橡胶预聚体环己烷溶液投入包衣锅中，形成以丝裂霉素微球为内核，硅橡胶为包膜的微胶囊，于50℃下干燥固化4小时，再投入10g硅橡胶预聚体(聚二甲基硅氧烷)，拌和均匀，压入不锈钢模具中成型，静置固化24小时，再在40℃，0.09MPa下干燥4小时，检验，灭菌后封装。在37℃恒温生理盐水中浸泡15天，释药量约80～86％，见表1。
实施例8
在净化工作台上，取5g丝裂霉素，0.2g氯化钠和10克硅橡胶预聚体投入不锈钢搅拌机中，拌和均匀，压入不锈钢模具中成型，静置固化24小时，出模，再在40℃，5～50MPa下干燥2小时，检验，灭菌后封装。在37℃恒温生理盐水中浸泡15天，释药量约85-90％，见表1。
                        表1不同实施例释药特性比较
实施例                   在37℃生理盐水中累计释药百分数(平均数，％)
    1天     3天     5天     7天     9天     11天     13天     15天
    12     2715     4026     4932     5837     6640     7343     7946     8549
    34     2028     2845     3451     4169     5278     59     84     68
    56     2820     4128     5035     5843     6550     7156     7863     8269
    78     2024     3136     4247     5156     6066     7075     7882     8487
实施例9
在净化工作台上，将20g氟尿嘧啶，9g羟基封端聚二甲基硅氧烷，0.15g甲基三丙基酮肟基硅烷，0.03g辛酸亚锡，30g环己烷放入100烧杯中混合，制成膏状物。压入模板通孔中成型，该模板是具有许多直径为0.9通孔厚度为4的氟塑料。静置固化24小时，再在40℃，0.09MPa下干燥4小时，检验，灭菌后封装。在37℃恒温生理盐水中浸泡15天，释药量约81～91％。
实施例10
与实施例9相同的方式制备本发明的体内植入物，不同的是配方中加入有1克氯化钠。在37℃恒温生理盐水中浸泡15天，释药量大于95％。
实施例11
与实施例9相同的方式制备本发明的体内植入物，不同的是配方中加入有2克三硬脂酸甘油酯。在37℃恒温生理盐水中浸泡15天，释药量小于50％。
实施例12
在净化工作台上，将100g甲氨蝶呤放入包衣锅，用100克5％硅橡胶预聚体的环己烷溶液制成微球，粒径控制在φ0.2-0.5mm范围，再用200克5％硅橡胶预聚体的环己烷溶液作为囊材，然后把微球制成微胶囊，将10克微胶囊，0.5克甲氨蝶呤，2克硅橡胶，10克环己烷拌和均匀，压入实施例9的模具中成型，静置固化24小时，再在40℃，0.09MPa下干燥4小时，检验，灭菌后封装。在37℃恒温生理盐水中浸泡15天，释药量约30～60％。
实施例13
与实施例12相同的方式制备本发明的体内植入物，不同的是配方中加入有0.3克氯化钠。在37℃恒温生理盐水中浸泡15天，释药量大于75％。
实施例14
以与实施例12相同的方式制备本发明的体内植入物，不同的是配方中加入有0.2克三硬脂酸甘油酯。在37℃恒温生理盐水中浸泡15天，释药量小于20％。
下面是本发明的植入体的毒性实验。
小鼠一次性皮下植入用缓释依托泊苷(Vp-16)(以下简称Vp-16植入剂)，观察2周及1个月，并与注射比较，结果：Vp-16注射剂小鼠腹腔注射的LD50为385mg/kg，而皮下植入植入剂5000mg/kg无死亡，亦未出现严重中毒症状，表明植入剂急性毒性很小，植入剂可大大降低Vp-16的急性毒性。
小鼠一次性皮下植入植入用丝裂霉素(以下简称MMC植入剂)，分别观察l5天及30天并与静脉注射剂比较，结果植入15天的LD50为103mg·kg-1(95％可信限区间为92～115mg·kg-1)，植入30天的LD50为89mg·kg-1(95％可信限区间为80～100mg·kg-1)，小鼠静注MMC注射剂的LD50为6.5mg·kg-1(LD50的95％可信限区间为5.6～7.6mg·kg-1)，按15天的LD50计算，植入剂的急性毒性比静注减小15.8倍；按30天的LD50计算，则减小13.7倍。
下面是本发明的植入体对人胃癌SGC-7901裸小鼠移植瘤治疗作用
试验材料：
(1).动物：BALB/c裸小鼠18-22g，雌性，6周龄。由中国科学院上海药物研究所提供。
(2).瘤种：人胃腺癌裸小鼠移植瘤(SGC-7901)，由中科院上海药物研究所裸小鼠实验室提供。
(3).测试物：氟尿嘧啶(5-FU)体内植入剂分4mg、1mg、0.25mg三种剂量颗粒，原料药由上海十二制药厂生产。
(4).阳性对照药物：上海十二制药厂生产。
试验方法：取生长旺盛期的SGC-7901瘤组织剪切成1.5mm3左右，在无菌条件下，接种于裸小鼠右腋窝皮下，在接种后第6天随机分组给药。氟尿嘧啶体内植入剂分第6天给药的大、中、小剂量组和第13天给药的中剂量组。另设辅料组于第六天给药。给药方法是将氟尿嘧啶体内植入剂或辅料埋于裸小鼠皮下瘤结边缘，第13天给药的则直接埋于瘤内。阳性对照5-氟尿嘧啶(5-FU)组腹腔注射给药，每周二次共给四次。接种21天后解剖称量瘤重，并按下列公式计算肿瘤生产抑制率：
Figure C9981651200141
并进行t检验。
试验条件：SPF级，温度：25±2℃；湿度：50±10％。
试验结果：
5-FU体内植入剂对人胃癌SGC-7901裸小鼠移植瘤的治疗作用
组别     剂量       给药        动物数         体重(g)        瘤重           抑瘤率    P值
                    方式      开始    最后   开始      最后     x±SD(g)       (％)
NS       ---        ip        16      16     24.2      26.5     2.90±0.92     ---
辅料     ---        瘤周      8       8      23.5      26.1     3.01±0.81     ---
5-FU     20mg/kg    ip        6       6      20.5      22.3     0.70±0.35     75.99     ＜0.01
5-FU体内植入剂d6
         4mg/kg     瘤周      6       5      20.4      21.4     0.01±0.02     99.66     ＜0.01
         1mg/kg     瘤周      6       6      20.8      21.8     0.41±0.34     85.99     ＜0.01
         0.25mg/kg  瘤周      6       6      19.4      21.5     1.24±1.34     57.17     ＜0.01
5-FU体内植入剂d13
         1mg/kg     瘤内      6       6      25.7      27.0     1.34±1.24     53.79     ＜0.01
用丝裂霉素，代替氟尿嘧啶制备本发明的植入体，以上述药物药效测量相同方法进行实验，结果表明，对于静脉注射，当剂量为2mg/kg抑瘤率为57.72％，而对于0.01mg/kg的本发明植入剂，其抑瘤率高达71.38％。
下面是本发明的植入体的临床试验
一女性，40岁，胃癌术后三年，卵巢、腹腔、左侧胸腔广泛转移伴不全性肠梗阻。患者腹胀较剧。B超显示腹水深度80mm。抽腹水1700ml后注入本发明的植入体，分别含有30mg DDP-1215(为本发明的顺铂植入体)、100mg 5-FU-1215。四日后，B超显示腹水深度66mm。患者诉腹胀已基本缓解，体验表明腹水量明显减少。
综上所述，本发明的植入体，具有较小毒副作用，并能长期控释药物活性成分，可有效地用于病灶给药来治疗肿瘤疾病。
以上对本发明具体实施例进行了描述，但本发明的保护范围不限于此。对于本领域的普通技术人员，在阅读本说明书之后，还可做些调整和改变，这些均应在本发明范围内。

Claims (29)

1.一种用于病灶部位给药来治疗癌症的植入体，以该植入体重量计包括：(1)5-85％的网状硅橡胶聚合物；(2)10-95％的肮肿瘤活性成分；其中所述的抗肿瘤活性成分是以包埋的方式基本上均匀分地散于所述的网状硅橡胶聚合物中。
2.如权利要求1所述的植入体，其中所述网状硅橡胶聚合物，以该植入体重量计为10-70％。
3.如权利要求1所述的植入体，其中所述网状硅橡胶聚合物，以该植入体重量计为20-60％。
4.如权利要求1所述的植入体，其中所述抗肿瘤活性成分，以该植入体重量计为30-90％。
5.权利要求1所述的植入体，其中所述抗肿瘤活性成分，以该植入体重量计为40-80％。
6.如权利要求1所述的植入体，其中所述抗肿瘤活性成分为缓释微球，所述的微球是以抗肿瘤活性成分与硅橡胶均匀混合物制成的。
7.权利要求6所述的植入体，其中所述缓释微球外涂有一层或多层硅橡胶膜形成微囊。
8.如权利要求7所述的植入体，其中所述缓释微球的粒径为0.2-0.5mm。
9.如权利要求1所述的植入体，还包括0-20％的阻滞剂。
10.如权利要求9所述的植入体，其中所述阻滞剂为0-10％。
11.如权利要求9所述的植入体，其中所述阻滞剂为0-5％。
12.如权利要求1所述的植入体，还包括0-20％的致孔剂。
13.如权利要求12所述的植入体，其中所述致孔剂为0-10％。
14.如权利要求12所述的植入体，其中所述致孔剂为0-5％。
15.如权利要求1所述的植入体，其中所述的网状硅橡胶聚合物由活性直链聚有机硅氧烷生成，该活性直链聚有机硅氧烷的分子量为2000-100000。
16.如权利要求15所述的植入体，其中所述的活性直链聚有机硅氧烷的分子量为10000-80000。
17.如权利要求15所述的植入体，其中所述的活性直链聚有机硅氧烷的分子量为40000-80000。
18.如权利要求15所述的植入体，其中所述的活性直链聚有机硅氧烷选自羟基封端的聚二甲基硅氧烷、聚甲基乙烯基硅氧烷。
19.如权利要求1所述的植入体，其中所述抗肿瘤活性成分选自：氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、依托泊苷、阿霉素、丝裂霉素、顺铂、盐酸氮芥、甲酰溶肉瘤素、甘磷酰芥、洛莫司汀、消瘤芥、瘤可宁、巯嘌呤、塞替派、甲氧芳芥、硫鸟嘌呤、替加氟、六甲密胺、羟基脲、放线菌素D、表阿霉素、柔红霉素、博来霉素、硫酸长春碱、硫酸长春新碱、米托蒽醌、盐酸丙卡巴肼、达卡巴嗪、卡铂、环孢菌素A。
20.一种植入体的制造方法，其包括将下列物质预混合物，然后固化，从而使得所述药物成分基本上均匀分散于所固化得到的网状硅橡胶中：
a)5-85％的基础胶料，
b)15-95％的抗肿瘤活性成分，
c)0.1-3％的交联剂，
d)0.01-0.8％的催化剂。
21.如权利要求20所述的制造方法，其中所述基础胶料为10-70％。
22.如权利要求20所述的制造方法，其中所述基础胶料为20-60％。
23.如权利要求20所述的制造方法，其中所述抗肿瘤活性成分为30-90％。
24.如权利要求20所述的制造方法，其中所述抗肿瘤活性成分为40-80％。
25.如权利要求20所述的制造方法，其中所述交联剂为0.2-2％。
26.如权利要求20所述的制造方法，其中所述交联剂为0.5-2％。
27.如权利要求20所述的制造方法，其中所述催化剂为0.05-0.6％。
28.如权利要求20所述的制造方法，其中所述催化剂为0.1-0.3％。
29.如权利要求20所述的制造方法，其包括预混合前，先将药物活性成分造粒，然后以硅橡胶包膜，再与基础胶料、交联剂和可选择的阻滞剂和/或致孔剂预混合，最后固化成型得到。
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