CN1203528A - RAR－γ特异性激动剂配体用于提高细胞程序死亡率 - Google Patents

RAR－γ特异性激动剂配体用于提高细胞程序死亡率 Download PDF

Info

Publication number
CN1203528A
CN1203528A CN96198769A CN96198769A CN1203528A CN 1203528 A CN1203528 A CN 1203528A CN 96198769 A CN96198769 A CN 96198769A CN 96198769 A CN96198769 A CN 96198769A CN 1203528 A CN1203528 A CN 1203528A
Authority
CN
China
Prior art keywords
tetrahydrochysene
naphthalene
tetramethyl
acid
benzoic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN96198769A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1121857C (zh
Inventor
L·费苏斯
Z·索戴
U·雷赫尔特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Galderma Research and Development SNC
Original Assignee
Centre International de Recherches Dermatologiques Galderma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centre International de Recherches Dermatologiques Galderma filed Critical Centre International de Recherches Dermatologiques Galderma
Publication of CN1203528A publication Critical patent/CN1203528A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1121857C publication Critical patent/CN1121857C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

至少一种RAR－γ型受体的特异性激动剂配体在制备用于提高至少一种细胞种群细胞程序死亡率的药物组合物中的应用,而所述细胞种群可通过活化RAR－γ型受体而诱导其细胞程序死亡。该组合物具体地用于治疗与至少一个细胞种群中细胞程序死亡率不足有关的疾病或病症,而所述细胞种群可以通过活化RAR－γ型受体而诱导其细胞程序死亡。至少一种RAR－γ型受体的特异性激动剂配体在化妆组合物中作为细胞程序死亡诱导物的应用。该组合物可以用于防止和/或抗皮肤光致衰老或皮肤随年龄的衰老。

Description

RAR-γ特异性激动剂配体用于提高细胞程序死亡率
本发明涉及特定的视黄酸类在制备提高细胞程序死亡率的药物组合物中的应用。这些视黄酸类还能够用于化妆组合物中，而这些化妆组合物主要用于防止和/或抗皮肤的光致衰老或皮肤随年龄的衰老。
细胞死亡涉及两种类型的机制。第一种传统类型机制被称作坏死。从形态上看，坏死的特征在于线粒体和细胞质的膨胀和核变形，接着是细胞的破坏及其自溶，后一种情况伴随着炎症现象。坏死以被动和偶然方式发生。例如，组织坏死通常是由于细胞遭受到一种物理损伤，或由于受到一种化学毒物的伤害所致。
细胞死亡的另一种形式被称作细胞程序死亡[Kerr，J.F.R.和Wyllie，A.H.，Br.J.Cancer，265，239(1972)]；但是，与坏死相反，细胞程序死亡不会导致炎症现象。据报导细胞程序死亡能够在各种生理条件下发生。它是一种高度选择性的细胞自杀形式，其特征在于具有易于观察到的形态的和生化的现象。因此，尤其可以观察到与核酸内切酶活性相联系或不相联系的染色质浓缩、细胞程序死亡体的形成和由于核酸内切酶的活化作用，使脱氧核糖核酸(DNA)断裂成具有180-200个碱基对的DNA片段(能够通过琼脂糖凝胶电泳的方法观察到这些片段)。
可将细胞程序死亡看作是在组织发育、分化和更新中所涉及的编程性细胞死亡。还认为细胞的分化、生长和成熟是与细胞程序死亡紧密相关的，并且还认为那些能够对细胞分化、生长和成熟起作用的物质也与细胞程序死亡现象相关。
在医学领域中，某些病理情况显示了一种修正的，甚至不规则的细胞程序死亡机理。例如，有报道称通过诱导或抑制随意调整细胞程序死亡有可能治疗大量的疾病，更具体地说，与细胞过度增生相联系的这些疾病，像在癌症、自身免疫病和变态反应的病例中，或者另一方面与细胞消失相联系的疾病，如在人的免疫缺陷病毒(HIV)的免疫缺陷综合征、神经变性病(早老性痴呆)或在心肌梗塞过程中诱发的过度损伤的病例中。
具体地，在肿瘤学中已注意到，大量的像地塞米松、环磷酰胺和顺铂之类的抗肿瘤药都能导致细胞程序死亡。
在化妆领域中，皮肤衰老现象主要是由皮肤的基本生物机制的机能障碍造成的，这特别涉及细胞程序死亡机制。因此可以设想，任何诱发细胞程序死亡机制的产品是一种适合于防止和/或抗出现衰老和如皱纹和皱折之类的已有衰老现象的产品。
在视黄酸类领域中，人们知道全反式视黄酸是众多正常或转化细胞类型的分化或增生的强调节剂(即根据被处理细胞的性质，它或是一种抑制剂，或另一方面是一种刺激剂)。例如，它抑制了像表皮的角化细胞之类的上皮细胞的分化。它还抑制了许多像恶性黑素瘤细胞之类的转化细胞的增生。在增生和分化方面的这些作用能够同时影响同一细胞类型，例如对于HL-60人前髓细胞来说就是如此；因而，人们已经知道用全反式视黄酸抑制这些细胞的增生，同时诱发这些细胞分化成粒细胞并细胞程序死亡。
人们知道，一般地，全反视黄酸通过与存在于细胞核中的被称作RARs(视黄酸受体)的核受体互相作用而影响细胞的分化与增生。目前，有三种已鉴定的亚型RAR受体，它们分别称为RAR-α、RAR-β和RAR-γ。在结合了配体(即全反视黄酸)之后，这些受体与受视黄酸调节的基因启动子区中的特异性反应元件(RARE)互相作用。为了结合在反应元件上，RARs与命名为RXRs的其他类型受体发生杂二聚反应。RXRs的自然配体是9-顺-视黄酸。RXRs被认为是“主调节蛋白”，因为它们与像维生素D3受体(VDR)、三碘甲状腺受体(TR)和PPARs(过氧化物酶体增生活化受体)之类的类固醇/甲状腺剂受体超家族的其他成员互相作用，形成异源二聚体，正如它们与RARs互相作用一样。而且，RXRs能够与呈同源二聚体形式的特异性反应元件(RXRE)互相作用。这些复杂的互相作用，和随细胞组织和类型而有不同表达的RARs和RXRs多重受体的存在，解释了视黄酸类对几乎所有细胞的多效作用。
到目前为止，已在文献中描述了大量通常称为“视黄酸类”的全反视黄酸或9-顺-视黄酸的合成结构类似物。一些这样的分子能够结合并专一地活化RARs与RXRs。另外，某些类似物能够被结合并活化一种特别的RAR受体亚型(α、β或γ)。最后，其他类似物对这些不同的受体没有任何特别的选择性活性。在这方面，例如9-顺-视黄酸既活化了RARs，又活化了RXRs，对这些受体中的一种或另一种均不存在任何显著的选择性(非特异性激动剂配体)，而全反视黄酸就它而言选择性地活化RARs(RARs特异性激动剂配体)而不活化任何亚型。一般定性地看，当一种给定的物质(配体)对一个给定受体族的所有受体(分别地对这个族的特定受体)具有一种亲合性，这种亲合性比这种物质对任何其他族的受体(分别地对该同一族或不同族的所有其他受体)具有的亲和性都强时，所述物质就对给定受体族(分别地对于这个族的一个特别受体来说)具有特异性。
已报导9-顺-视黄酸和全反视黄酸是细胞程序死亡的调节剂(具体依据细胞类型而称为细胞程序死亡活化剂或抑制剂)，并且9-顺-视黄酸在这两种调节剂中更具活性，下述事实可以解释这一点：与全反视黄酸仅活化RARs相反，9-顺-视黄酸既活化RARs也活化RXRs。
鉴于前面所说明的情况，发现新的细胞程序死亡调节剂具有很大的意义。
在这方面，本申请人已发现RAR-γ受体的特异性激动剂配体是不同细胞类型中，更特别地是胸腺细胞中极好的细胞程序死亡诱导剂。
因此，本发明的目的是在制备一种用于提高至少一个细胞种群细胞程序死亡率的药物组合物时，使用至少一种RAR-γ型受体的特异性激动剂配体，所述细胞种群细胞程序死亡可以通过活化RAR-γ型受体而诱导产生。
本发明还涉及在化妆组合物中使用至少一种RAR-γ型受体的特异性激动剂配体，作为至少一个皮肤细胞种群的细胞程序死亡诱导剂，而所述细胞种群的细胞程序死亡可以通过活化RAR-γ受体而诱导产生。
因此，该组合物具体通过细胞程序死亡除去已丧失修复功能并随时间而逐渐积累的皮肤细胞，防止和/或抗皮肤的光致衰老或皮肤随年龄的衰老。
最后，因此本发明的目的涉及一种防止和/或抗皮肤的光致衰老或皮肤随年龄的衰老的化妆方法，其特征在于把如前面描述的那样的诱导细胞程序死亡的化妆组合物涂到皮肤上。
根据本发明的药物或化妆组合物含有一种生理上可接受的介质。
根据本发明，RAR-γ型受体的特异性激动剂配体应当理解为，RAR-α型受体的这种配体离解常数与RAR-γ型受体的这种配体离解常数之比R大于或等于10，并且还诱导F9细胞分化的任何配体。
事实上人们知道，全反视黄酸及其某些类似物能够诱导小鼠胚胎恶性畸胎瘤细胞(F9细胞)的分化；因此它们被看作是RARs受体的激动剂。伴随这一分化而分泌的纤维蛋白溶酶原活化剂是F9细胞对视黄酸类的生物反应的一个指数(Skin Pharmacol.1990；3：pp.256-267)。
本技术领域的技术人员采用标准试验可测定这些离解常数。这些试验具体地在下述参考文件中作过描述：(1)RETINOIDS Progress inResearch and Clinical Applications，第19章(pp 261-267)中的“Selective Synthetic Ligands for Nuclear Retinoic AcidReceptor Subtypes”，Marcel Dekker Inc.，由Maria A.Livrea和Lester Packer编辑；(2)Pharmacol Skin中的“SyntheticRetinoids：Receptor Selectivity and Biological Activity”，Basel，Karger，1993，Vol.5，pp 117-127；(3)Skin Pharmacology中的“Selective Synthetic Ligands for Human Nuclear RetinoicAcid Receptors”，1992，Vol.5，pp 57-65；(4)Biochemical andBiophysical Research Communications中的“Identification ofSynthetic Retinoids with Selectivity for Human NuclearRetinoic Acid Receptor-γ”，Vol.186，No.2，1992年7月，pp 977-983；(5)Mol.Pharmacol.中的“Selective High AffinityRAR-αor RAR-β Retinoic Acid Receptor Ligands”，Vol.40，pp556-562。
通过阅读以下说明以及用于说明本发明的具体而没有任何限制的各个实施例，可更清楚地体现出本发明的其他特征、方面、目的和优点。
在这些RAR-γ型受体的特异性激动剂配体中，具体可以提及：6-3-(1-金刚烷基)-4-羟苯基)-2-萘甲酸、(E)-4-(1-羟基_1-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-2-丙烯基)苯甲酸、4-[(E)-2-(3-(1-金刚烷基)-4-羟苯基)-1-丙烯基]苯甲酸、5’，5’，8’，8’-四甲基-5’，6’，7’，8’-四氢-[2，2’]联萘基-6-羧酸、2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯并[b]噻吩-6-羧酸、4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘并[2，3-b]噻吩-2-基)苯甲酸、6-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-羰基)-萘-2-羧酸、3，7-二甲基-7-(1，2，3，4-四氢-1，4a，9b-三甲基-1，4-亚甲基-二苯并呋喃-8-基)-2，4，6-庚三烯酸、6-(1，2，3，4-四氢-1，4a，9b-三甲基-1，4-亚甲基-二苯并呋喃-8-基)-萘-2-羧酸、6-[羟基亚氨基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-甲基]-萘-2-羧酸、4-[(6-羟基-7-(1-金刚烷基)-2-萘基]苯甲酸、5-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-蒽-2-基)-噻吩-2-羧酸、(-)-6-[羟基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-甲基]-萘-2-羧酸、6-(3-金刚-1-基-4-丙-2-炔氧基苯基)-萘-2-羧酸、4-[(2-氧代-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-乙氧基]-苯甲酸、4-[2-氧代-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-乙酰基氨基]苯甲酸、4-[2-氟-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-乙酰基氨基]苯甲酸、6-[3-(1-金刚烷基-4-(2-羟基丙基)苯基]-2-萘甲酸、5-[3-氧代-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-丙烯基-噻吩-2-羧酸、6-[3-(1-金刚烷基-4-(2，3-二-羟基丙基)苯基]-2-萘甲酸、4-[3-羟基-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基]-苯甲酸、4-[3-氧代-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-丙-1-炔基]苯甲酸、4-[(3-(1-甲基环己基)-4-羟苯基)乙烯基]-苯甲酸、4-[(E)2-(3-(1-金刚烷基)-4-羟苯基)-乙烯基]-苯甲酸、4-[3-(1-金刚烷基)-4-羟苯基乙炔基)-苯甲酸、5-[3-(1-金刚烷基)-4-羟苯基乙炔基]-2-噻吩羧酸、5-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基乙炔基]-2-噻吩羧酸、4-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基苯基)-丙烯基]苯甲酸、4-{2-[4-甲氧基-3-(1-甲基-环己基)苯基]-丙烯基}-苯甲酸、6-[3-(1-金刚烷基)-4-(3-甲氧基-2-羟丙基)-苯基]-2-萘甲酸、2-羟基-4-[3-羟基-3(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基)-苯甲酸、6-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-萘-2-羧酸、6-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基硫烷基)-萘-2-羧酸、4-[2-丙氧基亚氨基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-乙酰基氨基]苯甲酸、6-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氨基)-萘-2-羧酸、1-甲基-4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢蒽-2-基)-1H-吡咯-2-羧酸、2-甲氧基-4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-蒽-2-基)-苯甲酸、4-[2-壬氧基亚氨基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-乙酰基氨基]-苯甲酸、(-)-2-羟基-4-[3-羟基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-丙-1-炔基]-苯甲酸、(+)-2-羟基-4-[3-羟基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-丙-1-炔基]-苯甲酸、2-羟基-4-[3-羟基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-丁-1-炔基]-苯甲酸、6-(3-溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-萘-2-羧酸、3-[(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-2H-1-苯并吡喃]-7-羧酸、4-[3-(3，5-二-叔丁基-4-羟苯基)-丙-1-炔基]-苯甲酸、4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-丙-1-炔基]-苯甲酸、4-[3-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基]-水杨酸、4-[{3-(1-金刚烷基)-4-(2-羟乙基)苯基)乙炔基]-苯甲基和4-[{3-(1-金刚烷基)-4-(3-羟基丙基)苯基)乙炔基]-苯甲酸。
优选地，在本发明中，使用R比大于或等于50的RAR-γ型受体的特异性激动剂配体。基于这一点，更可取的是使用6-3-(1-金刚烷基)-4-羟苯基)-2-萘甲酸、6-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-羰基)-萘-2-羧酸、6-(1，2，3，4-四氢-1，4a，9b-三甲基-1，4-亚甲基-二苯并呋喃-8-基)-萘-2-羧酸、6-[羟基亚氨基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-甲基]-萘-2-羧酸、5-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-蒽-2-基)-噻吩-2-羧酸、(-)-6-[羟基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-甲基]-萘-2-羧酸、6-[3-(1-金刚烷基-4-(2-羟基丙基)苯基]-2-萘甲酸、6-[3-(1-金刚烷基-4-(2，3-二羟基丙基)苯基]-2-萘甲酸、4-[3-(1-金刚烷基)-4-羟苯基乙炔基]-苯甲酸、5-[3-(1-金刚烷基)-4-羟苯基乙炔基]-2-噻吩羧酸、5-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基乙炔基]-2-噻吩羧酸、6-[3-(1-金刚烷基)-4-(3-甲氧基-2-羟基丙基)-苯基]-2-萘甲酸、1-甲基-4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-蒽-2-基)-1H-吡咯-2-羧酸、(-)-2-羟基-4-[3-羟基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-丙-1-炔基]-苯甲酸和2-羟基-4-[3-羟基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-丁-1-炔基)-苯甲酸。
6-3-(1-金刚烷基)-4-羟苯基)-2-萘甲酸是特别优选的。
因此，当必须提高细胞程序死亡率时，可以使用含有RAR-γ型受体的特异性激动剂配体的药物组合物。当然，只有通过活化RAR-γ型受体而可以诱导细胞程序死亡的细胞种群中，因此，特别是存在RAR-γ型受体的细胞种群中，更具体地如在由胸腺得到细胞中才会达到这种作用。
可以证明在两种主要的情况下提高细胞程序死亡率是必要的。第一种情况涉及与细胞程序死亡率不足相联系的疾病或病症。第二种情况涉及移植时为降低被移植器官的排斥作用所进行的必要治疗。事实上，可以考虑通过诱导T细胞的细胞程序死亡率而降低它们的免疫反应，从而提高被移植器官的免疫耐受性。
在与细胞程序死亡率不足相联系的疾病或病症中，更具体地可以提及由于作为某些细胞种群增生结果的癌前期病或癌症的病症、自身免疫病、变态反应或观察到引起伤害的极高数量细胞的炎症反应，或在病毒蛋白具有抗细胞程序死亡作用的某些病毒感染中的炎症反应。因此，对自身免疫病来说，可以更具体地提到胰岛素依赖性糖尿病、慢性活动性肝炎、类风湿性关节炎、天疱疮、多发性硬化症、肌无力、系统性红斑狼疮、Crohn病和牛皮癣。在癌前期病症状方面，可以提到光化性角化病。对癌症来说，可以更具体地提到淋巴瘤、像O.R.L.球癌之类的癌和像卵巢癌之类的激素依赖性瘤。在上面提到的病毒感染中，具体可以列举疱疹病毒、腺病毒和天花病毒(痘病毒)。在变态反应或炎症反应中，可以提到接触性湿疹、特应性湿疹、哮喘和荨麻诊。
本发明的组合物能够经肠、胃肠外、局部和眼部途径用药。优选地，将药物组合物包装成适于通过全身(用于注射或灌注)用药的形式。
当经肠途径用药时，组合物，更具体讲为药物组合物，能够呈片剂、硬胶囊、糖衣片剂、糖浆、悬浮液、溶液、粉剂、颗粒剂、乳化液、微球或毫微球，或可以控制释放的类脂或聚合物囊的形式。当通过胃肠外途径用药时，该组合物可以呈用于灌注或注射的溶液或悬浮液形式。
本发明使用的RAR-γ型受体的特异性激动剂配体通常以每日0.01-100毫克/千克体重的剂量、每日分1-3次服用。
当通过局部途径给药时，本发明的药物或化妆组合物更具体地用于治疗皮肤和粘膜，并可以呈软膏、霜、乳液、香膏剂、粉剂、浸湿缓冲剂、溶液、凝胶、喷雾剂、洗剂或悬浮液形式。它还可以呈微球或毫微球，或类脂或聚合物囊的形式，或可以控制释放的聚合物斑贴和水凝胶的形式。通过局部途径给药的这种组合物能够呈无水形式或含水的形式。
当通过眼部途径给药时，该组合物主要呈眼药水的形式。
RAR-γ型受体的特异性激动剂配体，通过局部或眼部途径用药的使用浓度通常以组合物总重量计为0.001-10％(重量)，优选地是0.1-1％(重量)。
本发明最后一个目的是一种防治和/或抗皮肤光致衰老或皮肤随年龄而衰老的方法，其特征在于在皮肤上涂一种如前面所述的诱导细胞程序死亡的化妆组合物，即在一种化妆上可接受的介质中含有至少一种RAR-γ型受体的特异性激动剂配体的化妆组合物。
当然，如前面所述的组合物可以另外含有惰性的或者甚至具有药效活性的添加剂或这些添加剂的组合，具体是：润湿剂；像氢醌、壬二酸、咖啡酸或曲酸之类的脱色剂；润滑剂；像甘油、PEG 400、噻吗啉酮及其衍生物或脲之类的水合剂；像S-羧甲基半胱氨酸、S-苄基-半胱胺及其盐或衍生物，或过氧化苯甲酰之类的抗皮脂溢剂或抗痤疮剂；像酮康唑或聚-4，5-亚甲基-3-异-噻唑烷酮之类的杀真菌剂；抗菌剂、类胡萝卜素及特别是β-胡萝卜素；像蒽啉及其衍生物之类的治牛皮癣剂；最后是二十烷基-5，8，11，14-tetraynoic酸和二十烷基-5，8，11-trynoic酸，和它们的酯及酰胺。
这些组合物还可以含有调味剂、像对羟基苯甲酸酯之类的防腐剂、稳定剂、湿度调节剂、pH调节剂、渗透压调节剂、乳化剂、UV-A和UV-B防晒剂、像α-生育酚、丁基羟基茴香醚或丁基羟基甲苯之类的抗氧化剂。
当然，本领域的技术人员不难理解，通过如此选择向这些组合物中要添加的一种或多种可能的化合物，本发明所固有的有利性质不会或基本上不会因设想加入的化合物而有所改变。
现非限制性地给出几个用于说明本发明的实施例。
实施例1
该实施例证明RAR-γ特异性激动剂配体作为细胞程序死亡诱导物在体内试验的效果。
使用4周龄雄性NMRI鼠(由Hungary Godollo，LATI公司出售)。为了诱导胸腺内细胞程序死亡，通过单次注射0.5毫克地塞米松或0.5毫克6-3-(1-金刚烷基)-4-羟苯基-2-萘甲酸在0.8毫升生理盐水和0.2毫升乙醇的混合物中的溶液，处理这些雄性小鼠。
地塞米松是一种熟知的细胞程序死亡诱导物。因此，人们观察到胸腺的退化：在上述处理后48小时胸腺重量减少大约75％。用6-3-(1-金刚烷基)-4-羟苯基-2-萘甲酸处理后观察到相似的效果，即处理后48小时观察到胸腺重量减少约60％。
另外，与该试验平行地，在处理后的不同时间从未处理过的或处理过的动物身上取出胸腺。在洗涤并均化后，通过检测[3H]腐胺结合到N，N’-二甲基酪蛋白中的量来测定其转谷氨酰胺酶活性。以每小时结合到蛋白质中的[3H]腐胺纳摩尔数计算转谷氨酰胺酶活性。
组织转谷氨酰胺酶已被报道为细胞程序死亡的效应子因素之一[Piacentini，M.等人，(1994)Apoptosis：The Molecular Basis ofApoptosis in Disease.Curr.Comm.in Cell&Mol.§Biol.8(Tomei L.D.和Cope，F.O.编辑)pp.143-165]。
因此，人们观察到，用RAR-γ的特异性激动剂配体处理小鼠所产生的上述胸腺退化是一种伴随的结果，并与组织转氨酰胺酶活性成比例。
而且，通过琼脂糖凝胶电泳分析由这种已处理胸腺所回收的DNA，可将胸腺的退化与出现的DNA片段联系起来。(操作方式细节在实施例2中给出)。
实施例2
该实施例证明了与其他类型的视黄酸类相比，作为细胞程序死亡诱导物的RAR-γ的特异性激动剂配体的体外试验效果。
细胞的培养和制备
由未处理的四周龄NMRI雄性小鼠(由Hungary Godollo，LATI公司出售)的胸腺制备胸腺细胞悬浮液。使用的培养基是用Gibco牛胎血清、2毫摩尔谷氨酰胺和100国际单位青霉素和100微克链霉素/毫升补充的RPMI 1640 de Sigma培养基。然后为了得到107细胞/毫升最终浓度，在将其放入潮湿的保温箱中，在5％CO2和95％空气的气氛下、在37℃下温育前，洗涤并稀释胸腺细胞。通过台盼蓝的摄取测定细胞的死亡。
DNA的定性与定量分析
在24孔中用各种不同浓度的待试验化合物孵育胸腺细胞。孵育6小时后，在13,000克离心15分钟之前，通过加入0.7毫升、pH8.0的含有0.5％(体积/体积)Triton X-100、10毫摩尔Tris、20毫摩尔EDTA的裂解缓冲液，使0.8毫升细胞悬浮物裂解。
-DNA定量分析：上清液(片段)和沉淀物(未损坏的染色质)中含有的DNA用等同量的10％三氯乙酸进行沉淀，再在5％三氯乙酸中再制成悬浮液，然后用二苯胺试剂定量测定DNA量(Burton，K.(1956)Biochem.J.，62，315-322)。
-DNA定性分析：同时地，让上清液在含有0.15毫摩尔NaCl的乙醇中沉淀一夜。这些沉淀物再溶解在pH8.0的含有10毫摩尔Tris、1毫摩尔EDTA的缓冲液中，然后用RNase处理这些溶液；相继地用等体积的酚和氯仿/异戊醇(24/1)萃取，在1.8％琼脂糖凝胶中在60伏下电泳3小时之前再在乙醇中进行沉淀。然后在用溴化-3，8-二氨基-5-乙基-6-苯基菲啶翁着色该凝胶之后，用紫外光观察DNA片段。所得到的凝胶具有多种DNA片段梯形图，这些片段是180-200个碱基对的倍数，还是典型的细胞程序死亡诱导。在整个实验中，断裂程度与对台盼蓝试验呈阳性的细胞死亡个数有关。
定量分析结果汇集在下表1中。
                    表1
 化合物 RAR-αKd  RAR-γKd      R  化合物用量(nM) DNA片段的％
  ATRA   15.5     3     5.16     10-810-6     24
   9-cisRA     7     17     0.41     10-810-6     415
    CD437     6500     77     84.42     10-810-6     1222
    CD666     2240     68     32.94     10-810-6     1020
    CD2325     1144     53     21.58     10-810-6     520
    CD2019     1100     160     6.87     10-810-6     015
ATRA是全反视黄酸
9-cisRA是9-顺-视黄酸
CD437是6-3-(1-金刚烷基)-4-羟苯基-2-萘甲酸，
CD666是(E)-4-(1-羟基-1-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-2-丙烯基)苯甲酸，
CD2325是4-[(E)-2-(3-(1-金刚烷基)-4-羟苯基)-1-丙烯基]苯甲酸，
CD2019是6-(3-(1-甲基环己基)-4-甲氧基苯基)-2-萘甲酸
该表中的DNA片段百分数表示已处理胸腺细胞中得到的DNA片段百分比与未处理胸腺细胞中得到的DNA片段百分比(这些胸腺细胞的细胞程序死亡基础比率)之间的差值。
这些结果表明R增加越大，出现DNA片段的百分数的增加也越大。因此，细胞程序死亡的诱导作用随RAR-γ配体的特异性增强而增大。

Claims (15)

1.至少一种RAR-γ型受体的特异性激动剂配体在制备用于提高至少一种细胞种群的细胞程序死亡率的药物组合物中的应用，其中所述的细胞种群通过活化RAR-γ型受体而诱导其程序死亡。
2.根据上述权利要求所述的应用，其特征在于RAR-γ型受体的特异性激动剂配体选自于下述化合物：6-3-(1-金刚烷基)-4-羟苯基)-2-萘甲酸、(E)-4-(1-羟基-1-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-2-丙烯基)苯甲酸、4-[(E)-2-(3-(1-金刚烷基)-4-羟苯基)-1-丙烯基]苯甲酸、5’，5’，8’，8’-四甲基-5’，6’，7’，8’-四氢-[2，2’]联萘基-6-羧酸、2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯并[b]噻吩-6-羧酸、4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘并[2，3-b]噻吩-2-基)苯甲酸、6-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-羰基)-萘-2-羧酸、3，7-二甲基-7-(1，2，3，4-四氢-1，4a，9b-三甲基-1，4-亚甲基-二苯并呋喃-8-基)-2，4，6-庚三烯酸、6-(1，2，3，4-四氢-1，4a，9b-三甲基-1，4-亚甲基-二苯并呋喃-8-基)-萘-2-羧酸、6-[羟基亚氨基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-甲基]-萘-2-羧酸、4-[(6-羟基-7-(1-金刚烷基)-2-萘基]苯甲酸、5-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-蒽-2-基)-噻吩-2-羧酸、(-)-6-[羟基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-甲基]-萘-2-羧酸、6-(3-金刚-1-基-4-丙-2-炔氧基苯基)-萘-2-羧酸、4-[(2-氧代-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-乙氧基]-苯甲酸、4-[2-氧代-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-乙酰基氨基]苯甲酸、4-[2-氟-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-乙酰基氨基]苯甲酸、6-[3-(1-金刚烷基-4-(2-羟基丙基)苯基]-2-萘甲酸、5-[3-氧代-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-丙烯基]-噻吩-2-羧酸、6-[3-(1-金刚烷基-4-(2，3-二-羟基丙基)苯基]-2-萘甲酸、4-[3-羟基-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基]-苯甲酸、4-[3-氧代-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-丙-1-炔基]苯甲酸、4-[(3-(1-甲基环己基)-4-羟苯基)乙烯基]-苯甲酸、4-[(E)2-(3-(1-金刚烷基)-4-羟苯基)-乙烯基]-苯甲酸、4-[3-(1-金刚烷基)-4-羟苯基乙炔基)-苯甲酸、5-[3-(1-金刚烷基)-4-羟苯基乙炔基]-2-噻吩羧酸、5-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基乙炔基]-2-噻吩羧酸、4-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基苯基)-丙烯基]苯甲酸、4-{2-[4-甲氧基-3-(1-甲基-环己基)苯基]-丙烯基}-苯甲酸、6-[3-(1-金刚烷基)-4-(3-甲氧基-2-羟丙基)-苯基]-2-萘甲酸、2-羟基-4-[3-羟基-3-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基)-苯甲酸、6-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-萘-2-羧酸、6-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基硫烷基)-萘-2-羧酸、4-[2-丙氧基亚氨基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-乙酰基氨基]-苯甲酸、6-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氨基)-萘-2-羧酸、1-甲基-4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-蒽-2-基)-1H-吡咯-2-羧酸、2-甲氧基-4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-蒽-2-基)-苯甲酸、4-[2-壬氧基亚氨基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-乙酰基氨基]-苯甲酸、(-)-2-羟基-4-[3-羟基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-丙-1-炔基]-苯甲酸、(+)-2-羟基-4-[3-羟基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-丙-1-炔基]-苯甲酸、2-羟基-4-[3-羟基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-丁-1-炔基]-苯甲酸、6-(3-溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-萘-2-羧酸、3-[(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-2H-1-苯并吡喃]-7-羧酸、4-[3-(3，5-二-叔丁基-4-羟苯基)-丙-1-炔基]-苯甲酸、4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-丙-1-炔基]-苯甲酸、4-[3-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基]-水杨酸、4-[{3-(1-金刚烷基)-4-(2-羟乙基)苯基)乙炔基]-苯甲基和4-[{3-(1-金刚烷基)-4-(3-羟基丙基)苯基)乙炔基]-苯甲酸。
3.根据上述权利要求中任一权利要求所述的应用，其特征在于RAR-γ型受体的特异性激动剂配体的R比大于或等于50。
4.根据上述权利要求中任一权利要求所述的应用，其特征在于RAR-γ型受体的特异性激动剂配体是6-3-(1-金刚烷基)-4-羟苯基-2-萘甲酸、6-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-羰基)-萘-2-羧酸、6-(1，2，3，4-四氢-1，4a，9b-三甲基-1，4-亚甲基-二苯并呋喃-8-基)-萘-2-羧酸、6-[羟基亚氨基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-甲基]-萘-2-羧酸、5-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-蒽-2-基)-噻吩-2-羧酸、(-)-6-[羟基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-甲基]-萘-2-羧酸、6-[3-(1-金刚烷基-4-(2-羟基丙基)苯基]-2-萘甲酸、6-[3-(1-金刚烷基-4-(2，3-二羟基丙基)苯基]-2-萘甲酸、4-[3-(1-金刚烷基)-4-羟苯基乙炔基]-苯甲酸、5-[3-(1-金刚烷基)-4-羟苯基乙炔基]-2-噻吩羧酸、5-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基乙炔基]-2-噻吩羧酸、6-[3-(1-金刚烷基)-4-(3-甲氧基-2-羟基丙基)-苯基]-2-萘甲酸、1-甲基-4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-蒽-2-基)-1H-吡咯-2-羧酸、(-)-2-羟基-4-[3-羟基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-丙-1-炔基]-苯甲酸和2-羟基-4-[3-羟基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-丁-1-炔基)-苯甲酸。
5.根据上述权利要求所述的应用，其特征在于RAR-γ型受体的特异性激动剂配体是6-3-(1-金刚烷基)-4-羟苯基)-2-萘甲酸。
6.根据上述权利要求中任一权利要求所述的应用，其特征在于该药物组合物用于治疗与细胞程序死亡率不足相关的疾病或病症。
7.根据上述权利要求所述的应用，其特征在于与细胞程序死亡率不足相关的疾病或病症选自于癌症、癌前期病、自身免疫病、变态反应、炎症反应和某些病毒感染。
8.根据上述权利要求所述的应用，其特征在于自身免疫病是胰岛素依赖性糖尿病、类风湿性关节炎、慢性活动性肝炎、天疱疹、多发性硬化症、肌无力、系统性红斑狼疮、Crohn病和牛皮癣。
9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于癌症是O.R.L.球癌和卵巢癌。
10.根据权利要求7所述的应用，其特征在于变态反应或炎症反应是接触性湿疹、特应性湿疹、哮喘和荨麻疹。
11.根据权利要求1-5中任一权利要求所述的应用，其特征在于该药物组合物用于降低排斥移植器官的作用。
12.至少一种RAR-γ型受体的特异性激动剂配体作为皮肤中至少一种细胞种群细胞程序死亡诱导物在化妆组合物中的应用，其中所述细胞种群通过活化RAR-γ型受体而诱导其程序死亡。
13.根据上述权利要求所述的应用，其特征在于RAR-γ型受体的特异性激动剂配体选自于权利要求2所列举的化合物。
14.防止和/或抗皮肤光致衰老或随年龄衰老的化妆方法，其特征在于在皮肤上涂一种诱导细胞程序死亡作用的化妆组合物，其中所述组合物包括至少一种RAR-γ型受体的特异性激动剂配体和化妆上可接受的介质。
15.根据上述权利要求所述的方法，其特征在于RAR-γ型受体的特异性激动剂配体选自于权利要求2所列举的化合物。
CN96198769A 1995-10-09 1996-10-08 RAR－γ特异性激动剂配体用于提高细胞程序死亡率 Expired - Fee Related CN1121857C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9512179A FR2739557B1 (fr) 1995-10-09 1995-10-09 Utilisation d'un ligand agoniste specifique rar-gamma
FR95/12179 1995-10-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1203528A true CN1203528A (zh) 1998-12-30
CN1121857C CN1121857C (zh) 2003-09-24

Family

ID=9483613

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN96198769A Expired - Fee Related CN1121857C (zh) 1995-10-09 1996-10-08 RAR－γ特异性激动剂配体用于提高细胞程序死亡率

Country Status (16)

Country Link
US (4) US6593359B1 (zh)
EP (1) EP0854710A2 (zh)
JP (1) JP3135266B2 (zh)
KR (1) KR19990064139A (zh)
CN (1) CN1121857C (zh)
AU (1) AU705993B2 (zh)
BR (1) BR9610967A (zh)
CA (1) CA2231561A1 (zh)
FR (1) FR2739557B1 (zh)
HU (1) HUP9900453A3 (zh)
NO (1) NO981592L (zh)
NZ (1) NZ319646A (zh)
PL (1) PL185826B1 (zh)
RU (1) RU2188037C2 (zh)
TR (1) TR199800645T1 (zh)
WO (1) WO1997013505A2 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103200937A (zh) * 2010-09-01 2013-07-10 托马斯杰弗逊大学 用于肌肉修复和再生的组合物和方法
CN103732231A (zh) * 2011-06-24 2014-04-16 格里柯瑞歌免疫治疗公司 炎性病症的预防和治疗
CN110958881A (zh) * 2017-07-13 2020-04-03 Io治疗公司 与免疫调节剂联合应用于癌症免疫治疗的免疫调节性类视黄醇和rexinoid化合物

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070213290A1 (en) * 1996-10-17 2007-09-13 Kingsman Alan J Neurite regeneration
US20040266715A1 (en) * 1999-03-31 2004-12-30 Wong Liang Fong Neurite regeneration
US20030053991A1 (en) * 2000-10-04 2003-03-20 Kingsman Alan John Retinoic acid receptor beta-2, its agonists, and gene theraphy vectors for the treatment of neurological disorders
GB9907461D0 (en) * 1999-03-31 1999-05-26 King S College London Neurite regeneration
FR2757852B1 (fr) 1996-12-31 1999-02-19 Cird Galderma Composes stilbeniques a groupement adamantyl, compositions les contenant et utilisations
WO1999024024A2 (en) 1997-11-12 1999-05-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Treatment of t-helper cell type 2 mediated immune diseases with retinoid antagonists
US6083973A (en) * 1998-03-09 2000-07-04 Syntex (U.S.A.) Inc. Methods for inhibiting mucin secretion using RAR α selective antagonists
US6949528B1 (en) * 1998-03-18 2005-09-27 Goddard John G Compositions containing lysophosphatidic acids which inhibit apoptosis and uses thereof
JO2178B1 (en) * 1999-10-19 2003-04-23 اف . هوفمان لاروش ايه جي Treatment of invasive diseases, using selected anti-PAR materials
WO2004050101A2 (en) * 2002-11-29 2004-06-17 Gpc Biotech Ag Formulations useful against hepatitis c virus infections
US20050202055A1 (en) * 2004-03-11 2005-09-15 Koichi Shudo, Tokyo, Japan Anti-wrinkle agent
EP1727516B1 (en) * 2004-03-26 2014-05-14 DSM IP Assets B.V. Composition comprising an hdac inhibitor in combination with a retinoid
US7713266B2 (en) * 2005-05-20 2010-05-11 Myoscience, Inc. Subdermal cryogenic remodeling of muscles, nerves, connective tissue, and/or adipose tissue (fat)
US7850683B2 (en) * 2005-05-20 2010-12-14 Myoscience, Inc. Subdermal cryogenic remodeling of muscles, nerves, connective tissue, and/or adipose tissue (fat)
US9254162B2 (en) * 2006-12-21 2016-02-09 Myoscience, Inc. Dermal and transdermal cryogenic microprobe systems
US8409185B2 (en) 2007-02-16 2013-04-02 Myoscience, Inc. Replaceable and/or easily removable needle systems for dermal and transdermal cryogenic remodeling
US8298216B2 (en) 2007-11-14 2012-10-30 Myoscience, Inc. Pain management using cryogenic remodeling
WO2010075438A1 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Myoscience, Inc. Integrated cryosurgical system with refrigerant and electrical power source
EP2802278B1 (en) 2012-01-13 2016-12-07 Myoscience, Inc. Cryogenic probe filtration system
BR112014017175A8 (pt) 2012-01-13 2017-07-04 Myoscience Inc proteção de pele para remodelagem criogênica subdérmica para tratamentos cosméticos e outros
US9314290B2 (en) 2012-01-13 2016-04-19 Myoscience, Inc. Cryogenic needle with freeze zone regulation
US9017318B2 (en) 2012-01-20 2015-04-28 Myoscience, Inc. Cryogenic probe system and method
US20140350536A1 (en) 2013-03-15 2014-11-27 Myoscience, Inc. Cryogenic Blunt Dissection Methods and Devices
WO2014146122A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Myoscience, Inc. Methods and systems for treatment of occipital neuralgia
US9295512B2 (en) 2013-03-15 2016-03-29 Myoscience, Inc. Methods and devices for pain management
US9610112B2 (en) 2013-03-15 2017-04-04 Myoscience, Inc. Cryogenic enhancement of joint function, alleviation of joint stiffness and/or alleviation of pain associated with osteoarthritis
US10130409B2 (en) 2013-11-05 2018-11-20 Myoscience, Inc. Secure cryosurgical treatment system
EP4098257A1 (en) 2015-11-25 2022-12-07 IO Therapeutics, Inc. Use of cyp26-resistant rar alpha selective agonists in the treatment of cancer
US11311327B2 (en) 2016-05-13 2022-04-26 Pacira Cryotech, Inc. Methods and systems for locating and treating nerves with cold therapy
CN115671292A (zh) 2016-06-10 2023-02-03 Io治疗公司 用于癌症免疫疗法的受体选择性类视黄醇和rexinoid化合物和免疫调节剂
AU2018326617B2 (en) 2017-08-31 2022-12-01 Io Therapeutics, Inc. Rar selective agonists in combination with immune modulators for cancer immunotherapy
US11134998B2 (en) 2017-11-15 2021-10-05 Pacira Cryotech, Inc. Integrated cold therapy and electrical stimulation systems for locating and treating nerves and associated methods
US11135236B2 (en) * 2018-04-10 2021-10-05 Northwestern University Retinoic acid receptor gamma agonists to attenuate anthracycline-induced cardiotoxicity

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5786391A (en) * 1995-01-11 1998-07-28 Cornell Research Foundation, Inc. Regulating gene expression using retinoids with Ch2 OH or related groups at the side chain terminal position
EP0850067A4 (en) * 1995-07-17 1999-12-15 Cird Galderma METHOD FOR CANCER TREATMENT USING 6- (3- (1-ADAMANTYL) -4-HYDROXYPHENYL) 2 NAPHTALINE CARBONIC ACID

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103200937A (zh) * 2010-09-01 2013-07-10 托马斯杰弗逊大学 用于肌肉修复和再生的组合物和方法
CN103732231A (zh) * 2011-06-24 2014-04-16 格里柯瑞歌免疫治疗公司 炎性病症的预防和治疗
CN103732231B (zh) * 2011-06-24 2020-04-10 格里生物公司 炎性病症的预防和治疗
CN111298120A (zh) * 2011-06-24 2020-06-19 格里生物公司 炎性病症的预防和治疗
US10925886B2 (en) 2011-06-24 2021-02-23 Gri Bio, Inc. Prevention and treatment of inflammatory conditions
US11660309B2 (en) 2011-06-24 2023-05-30 Gri Bio, Inc. Prevention and treatment of inflammatory conditions
CN110958881A (zh) * 2017-07-13 2020-04-03 Io治疗公司 与免疫调节剂联合应用于癌症免疫治疗的免疫调节性类视黄醇和rexinoid化合物
CN110996934A (zh) * 2017-07-13 2020-04-10 Io治疗公司 与免疫调节剂联合应用于癌症免疫治疗的受体亚型和功能选择性类视黄醇和rexinoid化合物

Also Published As

Publication number Publication date
NZ319646A (en) 2000-08-25
NO981592L (no) 1998-06-09
US20010018456A1 (en) 2001-08-30
HUP9900453A2 (hu) 1999-05-28
EP0854710A2 (fr) 1998-07-29
PL185826B1 (pl) 2003-08-29
AU705993B2 (en) 1999-06-03
NO981592D0 (no) 1998-04-07
CA2231561A1 (fr) 1997-04-17
US6506796B1 (en) 2003-01-14
AU7220996A (en) 1997-04-30
JPH11501661A (ja) 1999-02-09
WO1997013505A3 (fr) 1997-05-29
CN1121857C (zh) 2003-09-24
KR19990064139A (ko) 1999-07-26
FR2739557B1 (fr) 1997-11-14
RU2188037C2 (ru) 2002-08-27
US6686386B1 (en) 2004-02-03
JP3135266B2 (ja) 2001-02-13
PL326077A1 (en) 1998-08-17
FR2739557A1 (fr) 1997-04-11
US6593359B1 (en) 2003-07-15
WO1997013505A2 (fr) 1997-04-17
HUP9900453A3 (en) 1999-11-29
BR9610967A (pt) 1999-03-02
TR199800645T1 (xx) 1998-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1121857C (zh) RAR－γ特异性激动剂配体用于提高细胞程序死亡率
CN1104896C (zh) 作为细胞程序死亡抑制剂的RAR－γ拮抗剂配体或RAR－α激动剂配体
Orihuela et al. Microglial M1/M2 polarization and metabolic states
DE69534309T2 (de) Medizinische verwendung von matrixmetallproteine-inhibitoren zur hemmung von gewebekontraktion
Barker et al. Keratinocytes as initiators of inflammation
Farber et al. Stress, symmetry, and psoriasis: possible role of neuropeptides
DE69929810T2 (de) Verwendung von tetracyclinderivaten zur steigerung der interleukin-10 produktion
Elburki et al. A novel chemically modified curcumin reduces inflammation‐mediated connective tissue breakdown in a rat model of diabetes: periodontal and systemic effects
Frankenberger et al. All trans-retinoic acid selectively down-regulates matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) and up-regulates tissue inhibitor of metalloproteinase-1 (TIMP-1) in human bronchoalveolar lavage cells
EP0815840A2 (en) Method for the treatment or prevention of intrinsically aged skin with retinoids
Luria et al. Articular cartilage changes in maturing athletes: new targets for joint rejuvenation
Zhou et al. Therapeutic effect of concentrated growth factor preparation on skin photoaging in a mouse model
EP2289520A1 (de) Verwendung von Acetylsalicylsäure zur Prophylaxe und/oder Therapie von Influenzavirus Infekten.
Babaei et al. Effect of pentoxifylline administration on mast cell numbers and degranulation in a diabetic and normoglycemic rat model wound healing
Çıraklı et al. Tranexamic acid has positive effect in early period of tendon healing by stimulating the tumor necrosis factor-alpha and matrix metalloproteinase-3 expression levels
Ramamurthy et al. Topically applied CMT-2 enhances wound healing in streptozotocin diabetic rat skin
Ferlazzo et al. Neuropsychological findings in patients with Unverricht–Lundborg disease
Willhite et al. Structure-activity relationships of retinoids in developmental toxicology: IV. Planar cisoid conformational restriction
CN1646113A (zh) 细胞增殖剂
Palungwachira et al. Keratoderma hereditaria mutilans. Etretinate treatment and electron microscope studies
May et al. Inflammation: a clinical perspective
Jin et al. C-fos-deficient mouse hippocampal CA3 pyramidal neurons exhibit both enhanced basal and kainic acid-induced excitability
Rhodes Treatment of atopic dermatitis: old and new modalities
Lenzner et al. Ichthyosis bullosa of Siemens: a distinct type of epidermolytic hyperkeratosis
Taslim Validating a Novel Zebrafish Model for Acne Scarring

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee