KR19990064139A - 세포 소멸 속도를 증가시키는 감마-알에이알-특이성 작용 물질리간드의 용도 - Google Patents

세포 소멸 속도를 증가시키는 감마-알에이알-특이성 작용 물질리간드의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR19990064139A
KR19990064139A KR1019980702620A KR19980702620A KR19990064139A KR 19990064139 A KR19990064139 A KR 19990064139A KR 1019980702620 A KR1019980702620 A KR 1019980702620A KR 19980702620 A KR19980702620 A KR 19980702620A KR 19990064139 A KR19990064139 A KR 19990064139A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
tetrahydro
tetramethyl
acid
benzoic acid
naphthalen
Prior art date
Application number
KR1019980702620A
Other languages
English (en)
Inventor
라즐로 페서스
즈수즈사 스존디
우베 레이체르트
Original Assignee
빌로 쟝 빠스깔
갈데르마 리서치 앤 디벨로프먼트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 빌로 쟝 빠스깔, 갈데르마 리서치 앤 디벨로프먼트 filed Critical 빌로 쟝 빠스깔
Publication of KR19990064139A publication Critical patent/KR19990064139A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 하나 이상의 세포 집단내에서의, γ-RAR 수용체를 활성화시킴으로써 유도될 수 있는 세포 소멸의 속도를 증가시키는 약학 조성물의 제조에 있어서의, 하나 이상의 γ-RAR 수용체-특이성 작용 물질 리간드의 용도에 관한 것으로서, 상기 조성물은 특히 하나 이상의 세포 집단내에서의, γ-RAR 수용체를 활성화시킴으로써 유도될 수 있는 세포 소멸의 불충분한 속도와 관련된 질병 또는 질환의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명은 하나 이상의 γ-RAR 수용체-특이성 작용 물질 리간드의, 미용 조성물에서의 세포 소멸 유도 인자로서의 용도에 관한 것으로서, 상기 조성물은 피부의 광-노화 또는 경시 노화를 예방 및/또는 억제하는데 사용될 수 있다.

Description

세포 소멸 속도를 증가시키는 감마-알에이알-특이성 작용 물질 리간드의 용도
본 발명은 세포 소멸의 속도를 증가시키기 위한 약학 조성물의 제조에 있어서의 특정 레티노이드의 용도에 관한 것이다. 상기 레티노이드는 또한 특히 피부의 광-유도 또는 경시 노화를 예방 및/또는 억제하기 위한 미용 조성물에도 사용될 수 있다.
세포의 사망에는 두가지 유형의 메카니즘이 있다. 고전적 유형인 제 1 유형은 괴사라고 불린다. 형태학적으로, 괴사는 미토콘드리아 및 원형질의 팽윤 및 핵 뒤틀림, 이어서 세포의 파괴 및 이것의 자기 분해를 특징으로 하는데, 후자는 염증 현상을 수반한다. 괴사는 피동적으로 그리고 우발적으로 발생한다. 조직 괴사는 통상적으로 물리적인 외상 또는 화학적인 유해 물질에 노출된 세포에 기인한다.
세포 사망의 다른 형태는 세포 소멸이라고 불린다 (문헌 [Kerr, J. F. R. 및 Wyllie, A. H., Br. J. Cancer,265, 239 (1972)]). 그러나, 괴사와는 반대로, 세포 소멸은 임의의 염증 현상을 일으키지 않는다. 세포 소멸은 다양한 생리학적 조건하에서 일어나는 것으로 보고되어 있다. 세포 소멸은 쉽게 관찰할 수 있는 형태학적 및 생화학적 현상에 의해 특징지어지는 세포 자멸의 높은 선택적 유형이다. 따라서, 특히 엔도뉴클레아제 활성과 관련한 또는 무관한 크로마틴의 응축, 세포 소멸체의 형성, 및 엔도뉴클레아제의 활성화에 의한 데옥시리보헥산 (DNA) 의 180 내지 200 염기쌍 DNA 단편 (상기 단편은 아가로오스 겔 전기 영동에 의해 관찰될 수 있음) 으로의 단편화가 관찰된다.
세포 소멸은 조직 발생, 분화 및 재생과 관련한 계획된 세포 사망으로 간주될 수 있다. 또한, 세포의 분화, 성장 및 성숙은 세포 소멸과 밀접한 관계가 있으며, 세포의 분화, 성장 및 성숙에 일익을 담당할 수 있는 물질은 세포 소멸 현상과 관련이 있는 것으로 생각된다.
의학 분야에 있어서, 일부 병리학적 증상은 규제하는 경우, 세포 소멸의 변형된 메카니즘을 나타낸다. 따라서, 유도 또는 억제에 의한 세포 소멸의 신중한 조절은 다수의 질병, 더욱 구체적으로는 암, 자가 면역 질병 및 알레르기의 경우에서와 같은 세포 과증식과 관련한 질병, 또는 인간 면역 부전 바이러스 (HIV), 면역 부전 증후군, 신경 퇴행성 질병 (알쯔하이머 병), 또는 심근 경색시에 유도되는 과도한 손상의 경우에서와 같은 세포 소멸과 관련한 질병을 치료할 수 있는 것으로 보고되어 있다.
구체적으로, 종양학에서는 다수의 종양약, 예를 들면 덱사메타손, 시클로포스파미드 및 시스플라틴은 세포 소멸을 유도할 수 있는 것으로 알려져 있다.
미용 분야에서, 피부 노화의 징후는 기본적으로 피부의 주요 생물학적 메카니즘, 특히 세포 소멸의 메카니즘의 기능 장애로부터 유도된다. 그러므로, 세포 소멸의 메카니즘을 유도하는 임의의 생성물은 노화의 발생 및 존재하는 노화의 징후 (예 : 커다란 그리고 작은 주름) 를 예방 및/또는 억제하는데 적합한 생성물이라는 것을 예상하는 것이 가능하다.
레티노이드 분야에서, 모든 트랜스 레틴산은 많은 통상적 또는 형질 변환된 세포 유형의 분화 및 증식의 강력한 조절제 (즉, 억제제, 또는 반대로 자극제, 치료하고자 하는 세포의 성질에 의존함) 이다. 예를 들면, 상기 레틴산은 표피의 각질 세포와 같은 상피 세포의 분화를 억제한다. 또한, 흑색종 세포와 같은 다수의 형질 변환된 세포의 증식도 억제한다. 증식 및 분화에 대한 이러한 효과는 HL-60 인간 전골수 세포의 경우에서와 같이, 하나 및 이와 동일한 유형의 세포에 동시에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 이들 세포의 증식은 모든 트랜스 레틴산에 의해 억제되며, 동시에 이들 세포의 백혈구로의 분화 및 이들 세포의 세포 소멸이 유도되는 것으로 공지되어 있다.
통상적인 방식으로, 모든 트랜스 레틴산은 RAR (레틴산 수용체) 로 불리며 세포핵내에 존재하는 핵 수용체와의 상호 작용에 의해, 세포의 분화 및 증식에 작용하는 것으로 알려져 있다. 지금까지, 각각 RAR-α, RAR-β 및 RAR-γ로 불리는 RAR 수용체의 3 가지 아류 유형이 확인되었다. 리간드 (즉, 모든 트랜스 레틴산) 를 결합시킨 후, 이들 수용체는 레틴산에 의해 조절되는 유전자의 프로모터 구역내의 특정한 응답 성분 (RARE) 과 상호 작용한다. 상기 응답 성분에 결합하기 위해서, RAR 은 RXR 수용체로서 공지되어 있는 또다른 유형의 수용체와 함께 헤테로다이머를 형성한다. RXR 의 천연 리간드는 9-시스-레틴산이다. RXR 은 주된 조절 단백질인것으로 간주되는데, 그 이유는 이것이 RAR 과 상호 작용하는 것처럼, 비타민 D3 수용체 (VDR), 트리요오도티록신 수용체 (TR) 및 PPAR (퍼록시솜 증식제-활성화된 수용체) 와 같은 기타 스테로이드/티로이드 수용체 막과 초과적으로 상호 작용하여 헤테로다이머를 형성하기 때문이다. 또한, 상기 RXR 은 호모다이머 형태의 특정한 응답 성분 (RXRE) 과 상호 작용할 수 있다. 조직 및 세포 유형에 따라 다르게 표현되는 다수의 RAR 및 RXR 수용체의 존재, 및 상기 복합적인 상호 작용은 실질적으로 모든 세포내에서의 레티노이드의 다형질 발현 효과를 설명해준다.
"레티노이드" 로서 통칭되는 모든 트랜스 레틴산 또는 9-시스-레틴산의 다수의 합성 구조 유사체는 지금까지 문헌에 나타나 있다. 이들 분자의 일부는 특히 RAR 또는 RXR 에 결합하여 이들을 활성화시킬 수 있다. 또한, 일부 유사체는 RAR 수용체의 특정 아류 유형 (α, β 또는 γ) 에 결합하여 이들을 활성화시킬 수 있다. 마지막으로, 기타 다른 유사체는 상이한 이들 수용체에 대해서 어떠한 특정의 선택적 활성을 나타내지 않는다. 이점에서, 예를 들면, 9-시스-레틴산은 이들 수용체 (비특이성 작용 물질 리간드) 에 대한 어떠한 두드러진 임의의 선택성 없이, RAR 과 RXR 모두를 활성화시키는 반면, 모든 트랜스 레틴산은 아류 유형과는 무관하게 RAR (RAR-특이성 작용 물질 리간드) 을 선택적으로 활성화시킨다. 일반적인 방식으로, 그리고 정성적으로, 소정의 물질 (또는 리간드) 은, 임의의 기타 수용체 군 모두 (또는 각각, 상기와 동일 또는 상이한 기타의 수용체 군 모두) 에 대해 나타내는 것과 비교하여, 소정의 수용체 군 모두 (또는 각각, 상기 특정한 수용체 군) 에 대해 보다 강한 친화력을 나타내는 경우, 상기 소정의 수용체 군 (또는 상기 특정한 수용체 군) 에 특이성인 것으로 언급된다.
9-시스-레틴산 및 모든 트랜스-레틴산은 세포 소멸의 조절제 (특히, 세포 유형에 의존하는 세포 소멸의 활성제 또는 억제제) 이며, 이중, 9-시스-레틴산이 보다 활성이고, 이는 상기 9-시스-레틴산이, 단지 RAR 만을 활성화시키는 모든 트랜스-레틴산에 비하여, RAR 과 RXR 모두를 활성화시킨다는 사실에 의해 설명될 수 있는 것으로 보고되어 있다.
전술한 바와 같은 관점에서, 신규의 세포 소멸 조절제의 발견에 관심이 집중되고 있다.
이와 관련하여, 본 출원인은 RAR-γ유형의 수용체에 특이성인 작용 물질 리간드가 각종 유형의 세포, 더욱 구체적으로는 흉선 세포에서의 세포 소멸에 대한 우수한 유도 인자임을 밝혀내었다.
따라서, 본 발명은 하나 이상의 세포 집단내에서의, RAR-γ유형의 수용체를 활성화시킴으로써 유도될 수 있는 세포 소멸의 속도를 증가시키는 약학 조성물의 제조에 있어서의, RAR-γ유형의 수용체에 특이성인 하나 이상의 작용 물질 리간드의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 피부의 하나 이상의 세포 집단내에서의, RAR-γ유형의 수용체를 활성화시킴으로써 유도될 수 있는 세포 소멸의 유도 인자로서의, RAR-γ유형의 수용체에 특이성인 하나 이상의 작용 물질 리간드의 미용 조성물에서의 용도에 관한 것이다.
따라서, 상기 조성물은 특히 회복 기능의 결함을 나타내며 시간내에 축적되지 않는 피부 세포를 세포 소멸을 이용하여 제거함으로써, 피부의 광-유도 또는 경시 노화를 예방 및/또는 억제할 수 있도록 한다.
그러므로, 본 발명은 전술한 바와 같은 세포 소멸-유도성 미용 조성물을 피부에 가하는 것을 특징으로 하는, 피부의 광-유도 또는 경시 노화의 미용학적 예방 및/또는 억제 방법에 관한 것이다.
본 발명에 의한 약학적 또는 미용 조성물은 생리학적으로 허용 가능한 매질을 함유한다.
본 발명에 따르면, RAR-γ유형의 수용체에 특이성인 작용 물질 리간드는 RAR-α유형의 수용체에 대한 상기 리간드의 분리 상수 대 RAR-γ유형의 수용체에 대한 상기 리간드의 분리 상수의 비 R 이 10 이상이며, 또한 F9 세포의 분화를 유도하는 임의의 작용 물질 리간드인 것으로 해석된다.
따라서, 모든 트랜스-레틴산과 이것의 몇몇 동족체는 생쥐의 미발달 기형암종 세포 (F9 세포) 의 분화를 유도할 수 있는 것으로 알려져 있다. 그러므로, 이들 물질은 RAR 수용체에 대한 작용 물질로서 간주된다. 이러한 분화를 수반하는 플라스미노겐 활성제의 분비는 레티노이드에 대한 F9 세포의 생물학적 응답의 지수이다 (문헌 [Skin pharmacol. 1990 ; 3 : pp. 256-267]).
상기 분화 상수는 당업자들에게는 표준인 테스트를 이용하여 결정할 수 있다. 상기 테스트는 특히 다음과 같은 참고 문헌에 개시되어 있다 : (1) 문헌 ["Selective Synthetic Ligands for Nuclear Retinoic Acid Receptor Subtypes" in RETINOIDS, Progress in Research and Clinical Applications, Chapter 19 (pp 261-267)] (Marcel Dekker Inc.) (Maria A. Livrea 및 Lester Packer) ; (2) 문헌 ["Synthetic Retinoids : Receptor Selectivity and Biological Activity" in Pharmacol Skin, Basel, Karger, 1993, Volume 5, pp 117-127] ; (3) 문헌 ["Selective Synthetic Ligands for Human Nuclear Retinoic Acid Receptors" in Skin Pharmacology, 1992, Vol. 5, pp 57-65] ; (4) 문헌 ["Identification of Synthetic Retinoids with Selectivity for Human Nuclear Retinoic Acid Receptor-γ" in Biochemical and Biophysical Research Communications, Vol. 186, No. 2, 1992 년 7 월, pp 977-983] ; (5) 문헌 ["Selective High Affinity RAR-α or RAR-β Retinoic Acid Receptor Ligands" in Mol. Pharmacol., Vol. 40, pp 556-562].
본 발명의 기타 다른 특징, 양태, 목적 및 이점들은 후술하는 본원 발명의 상세한 설명 및 각종 특정 실시예를 검토함으로써 보다 명확하게 이해될 것이다. 그러나, 본 발명은 이들 실시예로 국한되는 것은 아니다.
RAR-γ유형의 수용체에 특이성인 작용 물질 리간드로는 다음과 같은 것들이 언급될 수 있다 : 6-3-(1-아다만틸)-4-히드록시페닐)-2-나프탄산, (E)-4-(1-히드록시-1-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-2-프로페닐)벤조산, 4-[(E)-2-(3-(1-아다만틸)-4-히드록시페닐)-1-프로페닐]벤조산, 5',5',8',8'-테트라메틸-5',6',7',8'-테트라히드로-[2,2']비나프탈레닐-6-카르복실산, 2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-벤조[b]티오펜-6-카르복실산, 4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-나프토[2,3-b]티오펜-2-일)벤조산, 6-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-카르보닐)나프탈렌-2-카르복실산, 3,7-디메틸-7-(1,2,3,4-테트라히드로-1,4a,9b-트리메틸-1,4-메타노-디벤조푸란-8-일)-2,4,6-헵타트리엔산, 6-(1,2,3,4-테트라히드로-1,4a,9b-트리메틸-1,4-메타노-디벤조푸란-8-일)-나프탈렌-2-카르복실산, 6-[히드록시이미노-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-메틸]나프탈렌-2-카르복실산, 4-[(6-히드록시-7-(1-아다만틸)-2-나프틸]벤조산, 5-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-안트라센-2-일)-티오펜-2-카르복실산, (-)-6-[히드록시-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-메틸]-나프탈렌-2-카르복실산, 6-(3-아다만탄-1-일-4-프로프-2-인일옥시-페닐)-나프탈렌-2-카르복실산, 4-[(2-옥소-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)에톡시]-벤조산, 4-[2-옥소-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-아세틸아미노]벤조산, 4-[2-플루오로-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-아세틸아미노]벤조산, 6-[3-(1-아다만틸-4-(2-히드록시프로필)페닐]-2-나프토산, 5-[3-옥소-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-프로페닐]-티오펜-2-카르복실산, 6-[3-(1-아다만틸-4-(2,3-디히드록시프로필)페닐]-2-나프토산, 4-[3-히드록시-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]-벤조산, 4-[3-옥소-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-프로프-1-인일]벤조산, 4-[(3-(1-메틸시클로헥실)-4-히드록시페닐)에테닐]-벤조산, 4-[(E)-2-(3-(1-아다만틸)-4-히드록시페닐)에테닐]-벤조산, 4-[3-(1-아다만틸)-4-히드록시페닐에티닐]-벤조산, 5-[3-(1-아다만틸)-4-히드록시페닐에티닐]-2-티오펜카르복실산, 5-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐에티닐]-2-티오펜카르복실산, 4-[2-(3-t-부틸-4-메톡시페닐)프로페닐]벤조산, 4-{2-[4-메톡시-3-(1-메틸시클로헥실)페닐]-프로페닐}-벤조산, 6-[3-(1-아다만틸)-4-(3-메톡시-2-히드록시프로필)페닐]-2-나프토산, 2-히드록시-4-(3-히드록시-3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]-벤조산, 6-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일옥시)-나프탈렌-2-카르복실산, 6-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일술파닐)-나프탈렌-2-카르복실산, 4-[2-프로폭시이미노-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-아세틸아미노]벤조산, 6-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)나프탈렌-2-카르복실산, 1-메틸-4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로안트라센-2-일)-1H-피롤-2-카르복실산, 2-메톡시-4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-안트라센-2-일)-벤조산, 4-[2-노닐옥시이미노-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-아세틸아미노]-벤조산, (-)-2-히드록시-4-[3-히드록시-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-프로프-1-인일]-벤조산, (+)-2-히드록시-4-[3-히드록시-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-프로프-1-인일]-벤조산, 2-히드록시-4-[3-히드록시-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-부트-1-인일]-벤조산, 6-(3-브로모-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일옥시)-나프탈렌-2-카르복실산, 3-[(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-2H-1-벤조피란]-7-카르복실산, 4-[3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-프로프-1-인일]-벤조산, 4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-프로프-1-인일]-벤조산, 4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]-살리실산, 4-[{3-(1-아다만틸)-4-(2-히드록시에틸)페닐}에티닐]-벤조산 및 4-[{3-(1-아다만틸)-4-(3-히드록시프로필)페닐}에티닐]-벤조산.
본 발명에서는, 상기 R 비가 50 이상인, RAR-γ유형의 수용체에 특이성인 작용 물질 리간드를 사용하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 다음과 같은 것들을 사용하는 것이 바람직하다 : 6-3-(1-아다만틸)-4-히드록시페닐)-2-나프탄산, 6-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-카르보닐)나프탈렌-2-카르복실산, 6-(1,2,3,4-테트라히드로-1,4a,9b-트리메틸-1,4-메타노-디벤조푸란-8-일)나프탈렌-2-카르복실산, 6-[히드록시이미노-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-메틸]-나프탈렌-2-카르복실산, 5-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-안트라센-2-일)-티오펜-2-카르복실산, (-)-6-[히드록시-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-메틸]-나프탈렌-2-카르복실산, 6-[3-(1-아다만틸-4-(2-히드록시프로필)페닐]-2-나프토산, 6-[3-(1-아다만틸-4-(2,3-디히드록시프로필)페닐]-2-나프토산, 4-[3-(1-아다만틸)-4-히드록시페닐에티닐]-벤조산, 5-[3-(1-아다만틸)-4-히드록시페닐에티닐]-2-티오펜카르복실산, 5-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐에티닐]-2-티오펜카르복실산, 6-[3-(1-아다만틸)-4-(3-메톡시-2-히드록시프로필)페닐]-2-나프토산, 1-메틸-4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-안트라센-2-일)-1H-피롤-2-카르복실산, (-)-2-히드록시-4-[3-히드록시-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-프로프-1-인일]-벤조산 및 2-히드록시-4-[3-히드록시-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-부트-1-인일)-벤조산.
6-3-(1-아다만틸)-4-히드록시페닐)-2-나프탄산이 특히 바람직하다.
따라서, 세포 소멸의 속도를 증가시키는 것이 필요한 경우, RAR-γ유형의 수용체에 특이성인 작용 물질 리간드를 함유하는 약학 조성물을 이용하는 것이 가능해질 것이다. 자연적으로, 이러한 효과는 RAR-γ유형의 수용체를 활성화시킴에 의해서 세포 소멸이 유도될 수 있는, 따라서 상기 RAR-γ유형의 수용체가 존재하게 되는 세포 집단, 대개의 경우에는 더욱 구체적으로 흉선에서 유도되는 세포내에서만 발휘된다.
대개는, 2 가지 경우에서의 세포 소멸의 속도를 증가시키는 것이 필수적인 것으로 판명될 수 있다. 첫 번째 경우는 세포 소멸의 부적당한 속도와 결부된 질병 또는 질환에 관한 것이고, 두 번째 경우는 이식된 기관을 거부하는 경향을 나타내는 효과를 감소시키도록 이식시에 요구되는 처리에 관한 것이다. 이로써, T 세포의 세포 소멸 속도를 유도하여 상기 T 세포의 면역 응답을 감소시킴으로써, 이식된 기관에 대한 내면역성을 증가시킬 수 있다는 것을 예측하는 것이 가능하다.
세포 소멸의 부적당한 속도와 결부된 질병 또는 질환으로는 특히 특정 세포 집단의 증식의 결과일 수 있는 암 또는 전암 증상에 기인한 질환, 자가 면역 질병, 손상을 유발하는 세포의 수가 지나치게 많은 것으로 관측되는 알레르기 또는 염증성 반응, 또는 바이러스의 단백질이 항세포 소멸성을 갖는 특정한 바이러스성 감염이 언급될 수 있다. 또한, 상기 자가 면역 질병으로는 인슐린-의존 당뇨병, 활동성 만성 간염, 류마티스성 관절염, 천포창, 다발성 경화증, 근무력증, 전신성 홍반성 루푸스, 크론스씨 병 및 건선이 언급될 수 있다. 자외선 각화증으로는 전암 증상이 언급될 수 있다. 암으로는 특히 림프종, 암종 (예 : ENT 부위 암) 및 호르몬-의존 종양 (예 : 난소암) 이 언급될 수 있다. 전술한 바이러스성 감염중에서는, 특히 포진 바이러스, 선암 바이러스 및 천연두 바이러스 (폭스 바이러스) 가 언급될 수 있다. 언급될 수 있는 알레르기 또는 염증성 반응으로는 접촉성 습진, 아토피성 습진, 천식 및 두드러기가 있다.
본 발명에 의한 조성물은 장, 비경구, 국소 또는 안내 경로로 투여될 수 있다. 상기 약학 조성물은 계통적 경로로의 투여 (주사 또는 살포) 에 적합한 형태로 제제화하는 것이 바람직하다.
장 경로로 투여할 경우, 상기 조성물, 더욱 구체적으로는 약학 조성물은 제한된 방출을 허용하는 정제, 경질 젤라틴 캡슐, 당의정, 시럽, 현탁액, 용액, 분말, 과립, 유제, 미소 구체 또는 나노 구체, 또는 지질 또는 중합체성 부형제의 형태일 수 있다. 비경구 경로로 투여할 경우, 상기 조성물은 살포 또는 주사용 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다.
본 발명에 따라서 사용되는, RAR-γ유형의 수용체에 특이성인 작용 물질 리간드는 통상적으로 체중 1 ㎏ 당 0.01 내지 100 ㎎ 의 투여량으로 일일 1 내지 3 회 투여된다.
국소 경로로 투여할 경우, 본 발명에 의한 약학적 또는 미용 조성물은 더욱 구체적으로는 피부 및 점막을 치료하는데 사용되며, 연고, 크리임, 밀크, 포마드, 분말, 흡수 완충액, 용액, 젤, 스프레이, 로션 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 상기 조성물은 또한 제한된 방출을 허용하는 미소 구체 또는 나노 구체, 또는 지질 또는 중합체성 부형제, 또는 중합체성 패취 및 히드로겔의 형태일 수 있다. 국소 경로로 투여되는 상기 조성물은 무수 형태 또는 수성 형태로 존재할 수 있다.
안내 경로로 투여할 경우, 상기 조성물은 간단히 안약의 형태일 수 있다.
RAR-γ유형의 수용체에 특이성인 작용 물질 리간드는 상기 조성물의 전체 중량에 대해, 통상적으로는 0.001 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 1 중량% 의 농도로 국소 또는 안내 경로로 투여된다.
본 발명은 또한 전술한 바와 같은 세포 소멸을 유도하는, 즉 RAR-γ유형의 수용체에 특이성인 하나 이상의 작용 물질 리간드를 미용학적으로 허용 가능한 매질내에 함유하는 미용 조성물을 피부에 가하는 것을 포함하는, 피부의 광-유도 또는 경시 노화의 예방 및/또는 억제 방법에 관한 것이다.
자연적으로, 전술한 상기 조성물은 불활성 또는 심지어는 약학-역학적으로 활성인 첨가제 또는 이것의 조합체, 구체적으로는 습윤제, 탈색제 (예 : 히드로퀴논, 아젤라산, 카페인산 또는 코지산), 연화제, 가습제 (예 : 글리세롤, PEG 400, 티아모르폴리논 및 이것의 유도체, 또는 우레아), 지루성 치료제 또는 좌창 치료제 (예 : S-카르복시메틸시스테인, S-벤질-시스테아민 및 이들의 염 및 유도체, 또는 벤조일 퍼록사이드), 항진균제 (예 : 케토코나졸 또는 폴리메틸렌-4,5-이소티오아졸리도닌-3-온), 항균제 (예 : 카로테노이드, 및 구체적으로는 β-카로텐), 건선 치료제 (예 : 안트랄린 및 이것의 유도체), 및 아이코사-5,8,11,14-테트라인산 및 아이코사-5,8,11-트린산 및 이들의 에스테르 및 아미드를 추가로 함유할 수 있다.
상기 조성물은 또한 맛-개선제, 방부제 (예 : 파라히드록시벤조산의 에스테르), 안정화제, 수분-조절제, pH-조절제, 삼투압-개질제, 유화제, UV-A 또는 UV-B 필터, 산화방지제 (예 : α-토코페롤, 부틸히드록시아니졸 또는 부틸히드록시톨루엔) 를 함유할 수 있다.
자연적으로, 당업자들은 상기 조성물에 첨가되는 가능한 화합물(들)을, 이들의 첨가에 의해 본 발명의 본래의 이로운 특성들이 전혀 또는 거의 변화되지 않도록, 선택에 주의를 기울일 것이다.
다음에, 하기의 실시예에 의거하여 본 발명을 상세히 설명하고자 한다. 그러나, 본 발명은 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
본 실험은 세포 소멸의 유도 인자인, RAR-γ에 특이성인 작용 물질 리간드의 생체내 효과를 입증하고자 하는 것이다.
생후 4 주된 수컷 NMRI 생쥐 (헝가리 괴돌로 소재의 라티에서 구입) 를 사용하였다. 흉선에서의 세포 소멸을 유도하기 위해서, 생리 식염수 0.8 ㎖ 와 에탄올 0.2 ㎖ 의 혼합물에 용해된 6-3-(1-아다만틸)-4-히드록시페닐)-2-나프탄산 0.5 ㎎, 또는 덱사메타손 0.5 ㎎ 을 상기 수컷 생쥐에 1 회 주사하였다.
상기 덱사메타손은 충분히 공지되어 있는 세포 소멸의 유도 인자이다. 이로써, 흉선의 퇴화, 즉 상기 처리 48 시간후의 흉선의 중량의 약 75 % 감소를 관찰하였다. 6-3-(1-아다만틸)-4-히드록시페닐)-2-나프탄산으로 유사한 효과, 즉 상기 처리 48 시간후의 흉선의 중량의 약 60 % 감소를 관찰하였다.
또한, 상기 테스트와 유사한 방식으로, 상기 처리후의 다른 시간에 미처리 또는 처리 동물로부터 흉선 샘플을 제거하였다. 세척 및 균질화 후, [3H]푸트레신의 N,N'-디메틸카세인으로의 혼입을 검출함으로써, 상기 샘플의 글루타민 전이 효소 활성을 측정하였다. 상기 글루타민 전이 효소의 활성은 단백질에 시간당 혼입된 [3H]푸트레신의 n몰로 계산된다.
조직 글루타민 전이 효소는 세포 소멸을 일으키는데 포함되는 성분의 하나인 것으로 보고되어 있다 (문헌 [Piacentini, M. 등, (1994) Apoptosis : The Molecular Basis of Apoptosis in Disease. Curr. Comm. in Cell & Mol. Biol. 8 (Tomei L. D. 및 Cope, F. O. ed) pp. 143-165]).
또한, 전술한 바와 같은 흉선의 퇴화는 생쥐를 RAR-γ-특이성 작용 물질 리간드로 처리함으로써 나타나며, 상기 조직 글루타민 전이 효소의 활성에 비례하고, 이와 동시에 일어나는 것으로 관측된다.
또한, 상기 흉선의 퇴화는 상기 처리된 흉선으로부터 회수되는 DNA 를 아가로오스 겔 전기 영동으로 분석한 DNA 단편의 발생과 상호 관계를 가진다 (상기 과정의 상세한 설명은 실시예 2 에 기술되어 있다).
실시예 2
본 실시예는 기타 다른 유형의 레티노이드와 비교한, 세포 소멸의 유도 인자인, RAR-γ-특이성 작용 물질 리간드의 생체외 효과를 입증하고자 하는 것이다.
세포의 배양 및 제조
미처리한 생후 4 주된 수컷 NMRI 생쥐 (헝가리 괴돌로 소재의 라티에서 구입) 의 흉선으로부터 흉선 세포 현탁액을 제조하였다. 사용된 배지는 기브코 태아 송아지 혈청, 글루타민 2 mM, 페니실린 100 IU 및 스트렙토마이신 100 ㎍/㎖ 가 보충된 시그마 RPMI 1640 배지였다. 이어서, 상기 흉선 세포를 세척하고, 107세포/㎖ 의 최종 농도를 수득하도록 희석시킨 후, 5 % CO2및 95 % 공기의 대기하에 습화된 인큐베이터내에서 37 ℃ 에서 배양시켰다. 트리판 블루의 흡수에 의해 세포의 사망을 측정하였다.
DNA 의 정성 및 정량 분석
상이한 농도로 테스트되는 다수의 화합물이 장입된 24 개의 우물 모양 접시내에서 상기 흉선 세포를 배양하였다. 배양 6 시간후, Triton X-100 0.5 % (v/v), Tris 10 mM 및 EDTA 20 mM 을 함유하는 pH 8 의 용해 완충액 0.7 ㎖ 를 첨가하여 상기 세포 현탁액 0.8 ㎖ 를 용해시킨 후, 13,000 g 로 15 분간 원심 분리시켰다.
- DNA 의 정량 분석 : 상청액 (단편) 및 펠렛 (완전한 크로마틴) 중에 함유된 DNA 를 10 % 트리클로로아세트산 충분량으로 침전시키고, 5 % 트리클로로아세트산중에 재현탁시킨 후, 디페닐아민 시약을 사용하여 정량 분석하였다 (문헌 [Burton, K. (1956) Biochem. J., 62, 315-322]).
- DNA 의 정성 분석 : 유사한 방식으로, NaCl 0.15 mM 을 함유하는 에탄올에 상기 상청액을 하룻밤 동안 침전시켰다. Tris 10 mM 및 EDTA 1 mM 을 함유하는 pH 8.0 의 완충액에 상기 펠렛을 재용해시키고, 이어서 상기 용액을 RNase 로 처리한 후, 동일 부피의 페놀 및 클로로포름/이소아밀 알코올 (24/1) 로 순차적으로 추출하며, 다음에 상기 DNA 를 에탄올에 침전시킨 다음, 1.8 % 아가로오스 겔내에서 60 V 로 3 시간 동안 전기 영동시켰다. 이어서, 상기 겔을 에티듐 브로마이드로 착색시킨 후, 상기 DNA 단편을 UV 선으로 가시화시켰다. 상기 수득되는 겔은 180 내지 200 염기쌍의 집합이며 세포 소멸 유도의 전형인 DNA 단편의 사다리형 영상을 제공한다. 본 실험 전반에 걸쳐서, 단편화 정도는 트리판 블루 테스트시 사망 및 양성 반응을 나타내는 세포의 수와 상호 관계가 있다.
상기 정량 분석 결과를 하기 표 1 에 제시하였다.
화합물 RAR-α Kd RAR-γ Kd R 화합물의 양 (nM) DNA 단편 (%)
ATRA 15.5 3 5.16 10-810-6 24
9-시스RA 7 17 0.41 10-810-6 415
CD437 6500 77 84.42 10-810-6 1222
CD666 2240 68 32.94 10-810-6 1020
CD2325 1144 53 21.58 10-810-6 520
CD2019 1100 160 6.87 10-810-6 015
ATRA = 모든 트랜스 레틴산9-시스RA = 9-시스-레틴산CD437 = 6-3-(1-아다만틸)-4-히드록시페닐)-2-나프탄산CD666 = (E)-4-(1-히드록시-1-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나 프틸)-2-프로페닐)벤조산CD2325 = 4-[(E)-2-(3-(1-아다만틸)-4-히드록시페닐)-1-프로페닐]벤조산CD2019 = 6-3-(1-메틸시클로헥실)-4-메톡시페닐)-2-나프탄산
상기 표 1 에서의 DNA 단편의 백분율은 처리한 흉선 세포에서 수득한 DNA 단편의 백분율과 미처리한 흉선 세포에서 수득한 DNA 단편의 백분율간의 차이에 해당한다 (이들 흉선 세포에 대한 세포 소멸의 기준 속도).
상기 결과는 R 이 증가함에 따라서, DNA 단편의 발생율이 증가함을 보여준다. 따라서, RAR-γ에 대한 리간드의 특이성이 증가함에 따라서, 세포 소멸-유도 효과는 증가한다.

Claims (15)

  1. 하나 이상의 세포 집단내에서의, RAR-γ유형의 수용체를 활성화시킴으로써 유도될 수 있는 세포 소멸의 속도를 증가시키는 약학 조성물의 제조에 있어서의, RAR-γ유형의 수용체에 특이성인 하나 이상의 작용 물질 리간드의 용도.
  2. 제 1 항에 있어서, RAR-γ유형의 수용체에 특이성인 상기 작용 물질 리간드가 6-3-(1-아다만틸)-4-히드록시페닐)-2-나프탄산, (E)-4-(1-히드록시-1-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-2-프로페닐)벤조산, 4-[(E)-2-(3-(1-아다만틸)-4-히드록시페닐)-1-프로페닐]벤조산, 5',5',8',8'-테트라메틸-5',6',7',8'-테트라히드로-[2,2']비나프탈레닐-6-카르복실산, 2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-벤조[b]티오펜-6-카르복실산, 4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-나프토[2,3-b]티오펜-2-일)벤조산, 6-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-카르보닐)나프탈렌-2-카르복실산, 3,7-디메틸-7-(1,2,3,4-테트라히드로-1,4a,9b-트리메틸-1,4-메타노-디벤조푸란-8-일)-2,4,6-헵타트리엔산, 6-(1,2,3,4-테트라히드로-1,4a,9b-트리메틸-1,4-메타노-디벤조푸란-8-일)-나프탈렌-2-카르복실산, 6-[히드록시이미노-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-메틸]나프탈렌-2-카르복실산, 4-[(6-히드록시-7-(1-아다만틸)-2-나프틸]벤조산, 5-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-안트라센-2-일)-티오펜-2-카르복실산, (-)-6-[히드록시-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-메틸]-나프탈렌-2-카르복실산, 6-(3-아다만탄-1-일-4-프로프-2-인일옥시-페닐)-나프탈렌-2-카르복실산, 4-[(2-옥소-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)에톡시]-벤조산, 4-[2-옥소-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-아세틸아미노]벤조산, 4-[2-플루오로-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-아세틸아미노]벤조산, 6-[3-(1-아다만틸-4-(2-히드록시프로필)페닐]-2-나프토산, 5-[3-옥소-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-프로페닐]-티오펜-2-카르복실산, 6-[3-(1-아다만틸-4-(2,3-디히드록시프로필)페닐]-2-나프토산, 4-[3-히드록시-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]-벤조산, 4-[3-옥소-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-프로프-1-인일]벤조산, 4-[(3-(1-메틸시클로헥실)-4-히드록시페닐)에테닐]-벤조산, 4-[(E)-2-(3-(1-아다만틸)-4-히드록시페닐)에테닐]-벤조산, 4-[3-(1-아다만틸)-4-히드록시페닐에티닐]-벤조산, 5-[3-(1-아다만틸)-4-히드록시페닐에티닐]-2-티오펜카르복실산, 5-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐에티닐]-2-티오펜카르복실산, 4-[2-(3-t-부틸-4-메톡시페닐)프로페닐]벤조산, 4-{2-[4-메톡시-3-(1-메틸시클로헥실)페닐]-프로페닐}-벤조산, 6-[3-(1-아다만틸)-4-(3-메톡시-2-히드록시프로필)페닐]-2-나프토산, 2-히드록시-4-(3-히드록시-3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]-벤조산, 6-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일옥시)-나프탈렌-2-카르복실산, 6-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일술파닐)-나프탈렌-2-카르복실산, 4-[2-프로폭시이미노-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-아세틸아미노]벤조산, 6-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)나프탈렌-2-카르복실산, 1-메틸-4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로안트라센-2-일)-1H-피롤-2-카르복실산, 2-메톡시-4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-안트라센-2-일)-벤조산, 4-[2-노닐옥시이미노-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-아세틸아미노]-벤조산, (-)-2-히드록시-4-[3-히드록시-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-프로프-1-인일]-벤조산, (+)-2-히드록시-4-[3-히드록시-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-프로프-1-인일]-벤조산, 2-히드록시-4-[3-히드록시-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-부트-1-인일]-벤조산, 6-(3-브로모-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일옥시)-나프탈렌-2-카르복실산, 3-[(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-2H-1-벤조피란]-7-카르복실산, 4-[3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-프로프-1-인일]-벤조산, 4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-프로프-1-인일]-벤조산, 4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]-살리실산, 4-[{3-(1-아다만틸)-4-(2-히드록시에틸)페닐}에티닐]-벤조산 및 4-[{3-(1-아다만틸)-4-(3-히드록시프로필)페닐}에티닐]-벤조산에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, RAR-γ유형의 수용체에 특이성인 상기 작용 물질 리간드가 50 이상의 비 R 을 갖는 것을 특징으로 하는 용도.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, RAR-γ유형의 수용체에 특이성인 상기 작용 물질 리간드가 6-3-(1-아다만틸)-4-히드록시페닐)-2-나프탄산, 6-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-카르보닐)나프탈렌-2-카르복실산, 6-(1,2,3,4-테트라히드로-1,4a,9b-트리메틸-1,4-메타노-디벤조푸란-8-일)나프탈렌-2-카르복실산, 6-[히드록시이미노-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-메틸]-나프탈렌-2-카르복실산, 5-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-안트라센-2-일)-티오펜-2-카르복실산, (-)-6-[히드록시-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-메틸]-나프탈렌-2-카르복실산, 6-[3-(1-아다만틸-4-(2-히드록시프로필)페닐]-2-나프토산, 6-[3-(1-아다만틸-4-(2,3-디히드록시프로필)페닐]-2-나프토산, 4-[3-(1-아다만틸)-4-히드록시페닐에티닐]-벤조산, 5-[3-(1-아다만틸)-4-히드록시페닐에티닐]-2-티오펜카르복실산, 5-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시-페닐에티닐]-2-티오펜카르복실산, 6-[3-(1-아다만틸)-4-(3-메톡시-2-히드록시프로필)페닐]-2-나프토산, 1-메틸-4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-안트라센-2-일)-1H-피롤-2-카르복실산, (-)-2-히드록시-4-[3-히드록시-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-프로프-1-인일]-벤조산 및 2-히드록시-4-[3-히드록시-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-부트-1-인일)-벤조산인 것을 특징으로 하는 용도.
  5. 제 4 항에 있어서, RAR-γ유형의 수용체에 특이성인 상기 작용 물질 리간드가 6-3-(1-아다만틸)-4-히드록시페닐)-2-나프탄산인 것을 특징으로 하는 용도.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서, 세포 소멸의 부적당한 속도와 결부된 질병 또는 질환의 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 용도.
  7. 제 6 항에 있어서, 세포 소멸의 부적당한 속도와 결부된 상기 질병 또는 질환이 암, 전암 증상, 자가 면역 질병, 알레르기, 염증성 반응 및 특정한 바이러스성 감염에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 자가 면역 질병이 인슐린-의존 당뇨병, 류마티스성 관절염, 활동성 만성 간염, 천포창, 다발성 경화증, 근무력증, 전신성 홍반성 루푸스, 크론스씨 병 및 건선인 것을 특징으로 하는 용도.
  9. 제 7 항에 있어서, 상기 암이 ENT 부위 암 및 난소암인 것을 특징으로 하는 용도.
  10. 제 7 항에 있어서, 상기 알레르기 또는 염증성 반응이 접촉성 습진, 아토피성 습진, 천식 및 두드러기인 것을 특징으로 하는 용도.
  11. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서, 이식된 기관을 거부하는 경향을 나타내는 효과를 감소시키는데 사용되는 것을 특징으로 하는 용도.
  12. 피부의 하나 이상의 세포 집단내에서의, RAR-γ유형의 수용체를 활성화시킴으로써 유도될 수 있는 세포 소멸의 유도 인자로서의, RAR-γ유형의 수용체에 특이성인 하나 이상의 작용 물질 리간드의 미용 조성물에서의 용도.
  13. 제 12 항에 있어서, RAR-γ유형의 수용체에 특이성인 상기 작용 물질 리간드가 제 2 항에서 인용된 화합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  14. 세포 소멸을 유도하며, RAR-γ유형의 수용체에 특이성인 하나 이상의 작용 물질 리간드를 미용학적으로 허용 가능한 매질내에 함유하는 미용 조성물을 피부에 가하는 것을 특징으로 하는, 피부의 광-유도 또는 경시 노화의 미용학적 예방 및/또는 억제 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, RAR-γ유형의 수용체에 특이성인 상기 작용 물질 리간드가 제 2 항에서 인용된 화합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
KR1019980702620A 1995-10-09 1996-10-08 세포 소멸 속도를 증가시키는 감마-알에이알-특이성 작용 물질리간드의 용도 KR19990064139A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR95/12179 1995-10-09
FR9512179A FR2739557B1 (fr) 1995-10-09 1995-10-09 Utilisation d'un ligand agoniste specifique rar-gamma
PCT/FR1996/001568 WO1997013505A2 (fr) 1995-10-09 1996-10-08 UTILISATION D'UN LIGAND AGONISTE SPECIFIQUE RAR-η POUR AUGMENTER LE TAUX D'APOPTOSE

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR19990064139A true KR19990064139A (ko) 1999-07-26

Family

ID=9483613

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019980702620A KR19990064139A (ko) 1995-10-09 1996-10-08 세포 소멸 속도를 증가시키는 감마-알에이알-특이성 작용 물질리간드의 용도

Country Status (16)

Country Link
US (4) US6593359B1 (ko)
EP (1) EP0854710A2 (ko)
JP (1) JP3135266B2 (ko)
KR (1) KR19990064139A (ko)
CN (1) CN1121857C (ko)
AU (1) AU705993B2 (ko)
BR (1) BR9610967A (ko)
CA (1) CA2231561A1 (ko)
FR (1) FR2739557B1 (ko)
HU (1) HUP9900453A3 (ko)
NO (1) NO981592L (ko)
NZ (1) NZ319646A (ko)
PL (1) PL185826B1 (ko)
RU (1) RU2188037C2 (ko)
TR (1) TR199800645T1 (ko)
WO (1) WO1997013505A2 (ko)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040266715A1 (en) * 1999-03-31 2004-12-30 Wong Liang Fong Neurite regeneration
US20030053991A1 (en) * 2000-10-04 2003-03-20 Kingsman Alan John Retinoic acid receptor beta-2, its agonists, and gene theraphy vectors for the treatment of neurological disorders
US20070213290A1 (en) * 1996-10-17 2007-09-13 Kingsman Alan J Neurite regeneration
GB9907461D0 (en) * 1999-03-31 1999-05-26 King S College London Neurite regeneration
FR2757852B1 (fr) 1996-12-31 1999-02-19 Cird Galderma Composes stilbeniques a groupement adamantyl, compositions les contenant et utilisations
DE69835441T2 (de) * 1997-11-12 2007-08-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Behandlung von t-helfer zell typ 2 vermittelten immunkrankheiten mit retinoid antagonisten
US6083973A (en) * 1998-03-09 2000-07-04 Syntex (U.S.A.) Inc. Methods for inhibiting mucin secretion using RAR α selective antagonists
US6949528B1 (en) * 1998-03-18 2005-09-27 Goddard John G Compositions containing lysophosphatidic acids which inhibit apoptosis and uses thereof
JO2178B1 (en) * 1999-10-19 2003-04-23 اف . هوفمان لاروش ايه جي Treatment of invasive diseases, using selected anti-PAR materials
AU2003294757A1 (en) * 2002-11-29 2004-06-23 Axxima Pharmaceuticals Ag Formulations useful against hepatitis c virus infections
US20050202055A1 (en) 2004-03-11 2005-09-15 Koichi Shudo, Tokyo, Japan Anti-wrinkle agent
JP4921351B2 (ja) * 2004-03-26 2012-04-25 ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． レチノイドと組み合せたｈｄａｃインヒビターを含む組成物
US7713266B2 (en) 2005-05-20 2010-05-11 Myoscience, Inc. Subdermal cryogenic remodeling of muscles, nerves, connective tissue, and/or adipose tissue (fat)
US7850683B2 (en) * 2005-05-20 2010-12-14 Myoscience, Inc. Subdermal cryogenic remodeling of muscles, nerves, connective tissue, and/or adipose tissue (fat)
US9254162B2 (en) 2006-12-21 2016-02-09 Myoscience, Inc. Dermal and transdermal cryogenic microprobe systems
US8409185B2 (en) 2007-02-16 2013-04-02 Myoscience, Inc. Replaceable and/or easily removable needle systems for dermal and transdermal cryogenic remodeling
WO2009065061A1 (en) 2007-11-14 2009-05-22 Myoscience, Inc. Pain management using cryogenic remodeling
ES2427980T3 (es) 2008-12-22 2013-11-05 Myoscience, Inc. Sistema crioquirúrgico integrado con refrigerante y fuente de energía eléctrica
CN103200937B (zh) 2010-09-01 2020-07-03 托马斯杰弗逊大学 用于肌肉修复和再生的组合物和方法
BR112013033309B1 (pt) 2011-06-24 2022-07-05 Gri Bio, Inc Uso de tazaroteno e método in vitro para inibição de ativação de células nkt tipo i
CA2860893A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Myoscience, Inc. Skin protection for subdermal cryogenic remodeling for cosmetic and other treatments
CA2861116A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Myoscience, Inc. Cryogenic probe filtration system
EP2802279B1 (en) 2012-01-13 2017-08-16 Myoscience, Inc. Cryogenic needle with freeze zone regulation
US9017318B2 (en) 2012-01-20 2015-04-28 Myoscience, Inc. Cryogenic probe system and method
US9295512B2 (en) 2013-03-15 2016-03-29 Myoscience, Inc. Methods and devices for pain management
US9610112B2 (en) 2013-03-15 2017-04-04 Myoscience, Inc. Cryogenic enhancement of joint function, alleviation of joint stiffness and/or alleviation of pain associated with osteoarthritis
US20140350536A1 (en) 2013-03-15 2014-11-27 Myoscience, Inc. Cryogenic Blunt Dissection Methods and Devices
WO2014146127A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Myoscience, Inc. Methods and systems for treatment of spasticity
WO2015069792A1 (en) 2013-11-05 2015-05-14 Myoscience, Inc. Secure cryosurgical treatment system
PL3380086T3 (pl) 2015-11-25 2022-02-21 Io Therapeutics, Inc. Oporne na cyp26 agonisty selektywne względem rar-alfa w leczeniu nowotworu
EP3454762B1 (en) 2016-05-13 2024-04-03 Pacira CryoTech, Inc. Systems for locating and treating with cold therapy
EP3468600A4 (en) 2016-06-10 2019-11-13 IO Therapeutics, Inc. RETINOID COMPOUNDS AND RELECTIVE REXINOIDS OF THE RECEPTOR AND IMMUNE MODULATORS FOR IMMUNOTHERAPY OF CANCER
KR20200029544A (ko) 2017-07-13 2020-03-18 아이오 테라퓨틱스, 인크. 암 면역요법을 위해 면역 조절제와 조합된 면역조절 레티노이드 및 렉시노이드 화합물
SG11202001479RA (en) 2017-08-31 2020-03-30 Io Therapeutics Inc Rar selective agonists in combination with immune modulators for cancer immunotherapy
EP3709918A4 (en) 2017-11-15 2021-08-11 Pacira CryoTech, Inc. INTEGRATED COLD THERAPY AND ELECTRIC STIMULATION SYSTEMS FOR LOCALIZATION AND TREATMENT OF NERVE AND RELATED PROCEDURES
US11135236B2 (en) * 2018-04-10 2021-10-05 Northwestern University Retinoic acid receptor gamma agonists to attenuate anthracycline-induced cardiotoxicity

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5786391A (en) * 1995-01-11 1998-07-28 Cornell Research Foundation, Inc. Regulating gene expression using retinoids with Ch2 OH or related groups at the side chain terminal position
EP0850067A4 (en) * 1995-07-17 1999-12-15 Cird Galderma METHOD FOR CANCER TREATMENT USING 6- (3- (1-ADAMANTYL) -4-HYDROXYPHENYL) 2 NAPHTALINE CARBONIC ACID

Also Published As

Publication number Publication date
US6686386B1 (en) 2004-02-03
AU7220996A (en) 1997-04-30
NO981592L (no) 1998-06-09
TR199800645T1 (xx) 1998-06-22
US6506796B1 (en) 2003-01-14
WO1997013505A3 (fr) 1997-05-29
NO981592D0 (no) 1998-04-07
FR2739557A1 (fr) 1997-04-11
US20010018456A1 (en) 2001-08-30
HUP9900453A2 (hu) 1999-05-28
WO1997013505A2 (fr) 1997-04-17
CN1121857C (zh) 2003-09-24
CN1203528A (zh) 1998-12-30
RU2188037C2 (ru) 2002-08-27
JP3135266B2 (ja) 2001-02-13
AU705993B2 (en) 1999-06-03
PL326077A1 (en) 1998-08-17
JPH11501661A (ja) 1999-02-09
US6593359B1 (en) 2003-07-15
PL185826B1 (pl) 2003-08-29
HUP9900453A3 (en) 1999-11-29
EP0854710A2 (fr) 1998-07-29
BR9610967A (pt) 1999-03-02
FR2739557B1 (fr) 1997-11-14
CA2231561A1 (fr) 1997-04-17
NZ319646A (en) 2000-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR19990064139A (ko) 세포 소멸 속도를 증가시키는 감마-알에이알-특이성 작용 물질리간드의 용도
KR100300214B1 (ko) 아포토시스의억제제로서의감마-알에이알안타고니스트리간드또는알파-알에이알아고니스트리간드
Nagpal et al. Recent developments in receptor-selective retinoids
US6001885A (en) Retinoid inhibition of expression of VEGF
RU2138474C1 (ru) Бициклические ароматические соединения, фармацевтическая и косметическая композиции
Shroot et al. Pharmacology and chemistry of adapalene
DE69731885T2 (de) Apoptose induzierende adamantyl-derivate und deren verwendung als antikrebsmittel
DE69835441T2 (de) Behandlung von t-helfer zell typ 2 vermittelten immunkrankheiten mit retinoid antagonisten
Dermatologiques Adapalene, a new chemical entity with retinoid activity
EP0817625A2 (en) Compositions for treatment of photodamaged skin comprising an rar-alpha antagonist and a multi-selective retinoid
DE69600093T2 (de) Biaromatische Amidderivate, diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen und ihre Verwendung
BG63501B1 (bg) Биароматни съединения и фармацевтични и козметични състави, които ги съдържат
RU2120304C1 (ru) Фармацевтическая композиция
US20030092758A1 (en) Use of a RAR-gamma-specific agonist ligand for increasing the rate of apoptosis
MXPA98002761A (en) Use of a rar-gamma specific agonist ligand to increase the percentage of apopto
JP2003518034A (ja) 化粧品又は製薬組成物におけるｐｐａｒ型受容体活性化剤としての芳香族多環式化合物の使用
Heye et al. Effects of triflusal and acetylsalicylic acid on microthrombi formation in experimental brain ischemia
MXPA98002760A (en) Linking rar-gamma antagonist or rar-alpha agonist as inhibitor of the apopto
Kaptein et al. Mechanism of the slow induction of apolipoprotein AI synthesis by retinoids in cynomolgus hepatocytes: involvement of retinoic acid and retinoid X receptors
MXPA97006636A (en) Use of retinoids for the preparation of a medicinal product to treat the affections linked to a overexpression of the factor of the fibroblas growth
MXPA99000418A (en) Adamantile derivatives that induce apoptosis and its use as anti-can agents

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
A107 Divisional application of patent
E601 Decision to refuse application