CN119930552B

CN119930552B - 具有呋喃侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法与应用

Info

Publication number: CN119930552B
Application number: CN202410517955.8A
Authority: CN
Inventors: 谢洪磊; 李守军; 刘爱玲; 宋珊; 武永秀; 刘彩云; 徐士新; 郝小妹
Original assignee: Ruipu Biotechnology Co ltd
Current assignee: Ruipu Biotechnology Co ltd
Priority date: 2024-04-28
Filing date: 2024-04-28
Publication date: 2026-02-27
Anticipated expiration: 2044-04-28
Also published as: CN119930552A

Abstract

本发明属于抗菌药物技术领域，提供了具有呋喃侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法与应用。具体涉及通式(I)所示的具有呋喃侧链的截短侧耳素衍生物与含有该衍生物的药物组合物及其在制备防治人和/或动物细菌感染性疾病，尤其是防治革兰氏阳性菌如金黄色葡萄球菌、耐药金黄色葡萄球菌及中间葡萄球菌等感染的药物中的应用。所述含呋喃侧链的截短侧耳素衍生物的结构通式(I)为：

Description

具有呋喃侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法与应用

技术领域

本发明属于抗菌药物技术领域，具体涉及具有呋喃侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法与应用。

背景技术

革兰氏阳性菌，能产生外毒素使人致病，主要包括金黄色葡萄球菌、中间葡萄球菌、链球菌等。金黄色葡萄球菌是革兰氏阳性菌的代表，是一种典型的人兽共患致病菌，在自然界中广泛存在。随着抗生素在人兽中的长期大量使用，金黄色葡萄球菌耐药性的问题日益严重，尤其是由动物向人的耐药性传递问题需要高度重视。截短侧耳素是一种来源于真菌的天然的三环二萜类化合物，具有八个立体中心极具刚性的5-6-8三环碳骨架，有异于临床常见抗菌母核，与其它结构类抗菌药之间不易产生交叉耐药性，是抗菌药物的优良母核。

目前截短侧耳素类抗菌药物已批准4款及多款处于临床研究阶段的药物，如家禽专用的泰妙菌素和沃尼妙林，以及用于人局部感染药物瑞他莫林，人全身性治疗药物来法莫林。为解决动物皮肤局部金黄色葡萄球菌或中间葡萄球菌感染以及更有效防治人和/或动物革兰氏阳性菌感染的问题，亟需开发兽用新型截短侧耳素类抗菌药物。

发明内容

本发明旨在解决现有技术中存在的技术问题，提供一种具有呋喃侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法与应用。

本发明技术方案如下：

本发明第一方面，提供了一种具有呋喃侧链的截短侧耳素衍生物，所述衍生物的结构通式如式(I)所示：

其中R选自优选地，所述具有呋喃侧链的截短侧耳素衍生物，选自下表中的结构1-7：

本发明涉及的通式(I)所示的具有呋喃侧链的截短侧耳素衍生物还可以以其盐的形式存在，他们在体内转化为通式(I)所示的衍生物。例如，在本发明的范围内，按照本领域已知的工艺，将本发明衍生物可转化为药学上可接受的盐的形式，并且以盐形式使用它们。

本发明通式(I)所示的衍生物的所有互变异构形式均包括在本发明的范围之内。本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本结构含有8个手性中心所有这些异构体以及它们的混合物均包含在本发明范围内。

所述药学上可接受的盐包括但不限于通式(I)所示的衍生物与下列酸形成的盐：盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、醋酸、三氟乙酸、丙酮酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、苯磺酸、琥珀酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、富马酸、水杨酸或苯基乙酸。

本发明第二方面，还提供了具有通式(I)所示的具有呋喃侧链的截短侧耳素衍生物的合成路线：

本发明通式(I)所示的衍生物可以用上述或类似上述的制备方法获得，根据取代基的不同和取代基位置的不同选用相应的起始物料即可。合成路线的步骤1是起始物料按一定摩尔比反应，通过取代反应得到产物，未经提纯或柱层析得到纯品；步骤2通过缩合反应得到目标化合物，经柱层析纯化得到纯品。

本领域技术人员应当认识到，上述路线有助于理解本发明，但并不限于本发明的内容，除非另有规定，变量如同通式(I)中提及的一样定义。

本发明的第三方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物包括通式(I)所示的具有呋喃侧链的截短侧耳素衍生物以及一种或几种药学上可接受的载体和/或赋形剂。

本发明的药物组合物可以采用各种已知的方式施用，例如口服、胃肠外施用、通过喷雾施用。本发明的药物组合物可单独给药也可与其他药物联用。口服组合物可以是任何口服可接受的剂型，包含但不限于片剂、胶囊剂、乳剂以及混悬剂、分散物和溶液。常用药学上可接受的载体或赋形剂包括稳定剂、稀释剂、表面活性剂、润滑剂、抗氧化剂、粘合剂、着色剂、填充剂、乳化剂等。

无菌注射组合物可按照本领域已知的技术使用适合的分散剂或润湿剂和助悬剂来配制。可以使用药学上可接受的载体和溶剂包括水、甘露醇、氯化钠溶液等。

本发明的第四方面，提供了通式(I)所示的具有呋喃侧链的截短侧耳素衍生物及其晶型、水合物、溶剂化物、前药、外消旋体、代谢物。

本发明的第五方面，提供了通式(I)所示的具有呋喃侧链的截短侧耳素衍生物或所述药物组合物在制备用于防治感染性疾病的药物中的用途。

优选地，所述感染性疾病为防治寄生在反刍、畜禽、犬、猫等靶动物体内外由金黄色葡萄球菌及耐药金黄色葡萄球菌、中间葡萄球菌等革兰氏阳性菌药物中的用途。

有益效果：

本发明报道的具有呋喃侧链的截短侧耳素衍生物是一类具有抗金黄色葡萄球菌、抗耐药金黄色葡萄球菌、抗中间葡萄球菌等活性较强的新型化合物，有望开发成新型抗菌药物，用于防治人和/或动物细菌感染性疾病，临床使用前景广阔。

具体实施方式

下面结合具体实施例描述本发明通式(I)衍生物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便地制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易地进行。

本发明具体实施例中使用的起始物料、反应试剂等均为为本技术领域常规试剂，市售可得。本发明可以采用本领域常用的成盐方法制备成盐的形式。

本发明实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件、或按照原料或商品制造厂商建议的条件。

实施例中所有化合物的结构通过waters QDa质谱和核磁共振氢谱(¹H-NMR)表征。

实施例1

化合物1的制备

步骤1：

将2.8g起始物2溶于水20mL中，在室温下滴加2.6g起始物1，滴加完毕继续搅拌反应1h，冰浴降温，用1M的稀盐酸调pH＝1，用乙酸乙酯萃取10mL×3，合并有机相饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，得中间体3溶液，未经旋干直接用来投入下一步。[M+H]⁺:143.1。

步骤2：

将对甲苯磺酰氯2.8g和截短侧耳素3.8g溶于甲基叔丁基醚20mL中，在冰浴下加入10M的氢氧化钠10mL，升温至60℃反应1h，降至室温，加入中间体3溶液，继续升温回流反应1h，降至室温过滤，用水洗涤滤饼。滤饼干燥后柱层析得纯品，即化合物1。[M+H]⁺:503.2，¹H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:7.45(d,1H),6.78(d,1H),6.17(t,1H),5.55(d,1H),5.08(dd,2H),4.55(d,1H),3.87(s,2H),3.43(t,1H),2.42(s,1H),2.37(s,3H),2.21(dd,1H),2.05(m,3H),1.68(t,2H),1.48(t,1H),1.37(m,4H),1.32(d,1H),1.24(m,2H),1.06(s,3H),0.98(d,1H),0.83(d,3H),0.65(d,3H).

实施例2

化合物2的制备

步骤1：

将4.1g起始物2溶于水20mL中，在室温下滴加2.6g起始物1，滴加完毕继续搅拌反应1h，冰浴降温，用1M的稀盐酸调pH＝1，用乙酸乙酯萃取10mL×3，合并有机相饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，得中间体3溶液，未经旋干直接用来投入下一步。[M+H]⁺:205.1。

步骤2：

将对甲苯磺酰氯2.8g和截短侧耳素3.8g溶于甲基叔丁基醚20mL中，在冰浴下加入10M的氢氧化钠10mL，升温至60℃反应1h，降至室温，加入中间体3溶液，继续升温回流反应1h，降至室温过滤，用水洗涤滤饼。滤饼干燥后柱层析得纯品，即化合物2。[M+H]⁺:565.2，¹H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:8.06(d,2H),7.61(t,1H),7.56(m,2H),7.45(d,1H),6.78(d,1H),6.17(d,1H),5.55(d,1H),5.08(dd,2H),4.55(d,1H),3.87(s,2H),3.43(t,1H),2.42(s,1H),2.21(dd,1H),2.05(m,3H),1.68(t,2H),1.48(t,1H),1.37(m,4H),1.32(d,1H),1.24(m,2H),1.06(s,3H),0.98(d,1H),0.83(d,3H),0.65(d,3H).

实施例3

化合物3的制备

步骤1：

将3.5g起始物2溶于水20mL中，在室温下滴加2.6g起始物1，滴加完毕继续搅拌反应1h，冰浴降温，用1M的稀盐酸调pH＝1，用乙酸乙酯萃取10mL×3，合并有机相饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，得中间体3溶液，未经旋干直接用来投入下一步。[M+H]⁺:172.2。

步骤2：

将对甲苯磺酰氯2.8g和截短侧耳素3.8g溶于甲基叔丁基醚20mL中，在冰浴下加入10M的氢氧化钠10mL，升温至60℃反应1h，降至室温，加入中间体3溶液，继续升温回流反应1h，降至室温过滤，用水洗涤滤饼。滤饼干燥后柱层析得纯品，即化合物3。[M+H]⁺:532.2，¹H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:7.45(d,1H),7.29(d,1H),6.17(t,1H),5.55(d,1H),5.08(dd,2H),4.55(d,1H),3.87(s,2H),3.43(t,1H),3.03(s,6H),2.42(s,1H),2.21(dd,1H),2.05(m,3H),1.68(t,2H),1.48(t,1H),1.37(m,4H),1.32(d,1H),1.24(m,2H),1.06(s,3H),0.98(d,1H),0.83(d,3H),0.65(d,3H).

实施例4

化合物4的制备

步骤1：

将4.3g起始物2溶于水20mL中，在室温下滴加2.6g起始物1，滴加完毕继续搅拌反应1h，冰浴降温，用1M的稀盐酸调pH＝1，用乙酸乙酯萃取10mL×3，合并有机相饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，得中间体3，未经旋干直接用来投入下一步。[M+H]⁺:213.2。

步骤2：

将对甲苯磺酰氯2.8g和截短侧耳素3.8g溶于甲基叔丁基醚20mL中，在冰浴下加入10M的氢氧化钠10mL，升温至60℃反应1h，降至室温，加入中间体3溶液，继续升温回流反应1h，降至室温过滤，用水洗涤滤饼。滤饼干燥后柱层析得纯品，即化合物4。[M+H]⁺:573.2，¹H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:7.41(d,1H),6.72(d,1H),6.17(t,1H),5.55(d,1H),5.11(t,1H),5.08(dd,2H),4.55(d,1H),3.87(s,2H),3.67(t,2H),3.43(t,1H),2.42(s,1H),2.21(dd,1H),2.05(m,3H),1.98(t,1H),1.76(m,3H),1.68(t,2H),1.55(m,2H),1.48(t,1H),1.37(m,4H),1.32(d,1H),1.24(m,2H),1.06(s,3H),0.98(d,1H),0.83(d,3H),0.65(d,3H).

实施例5

化合物5的制备

步骤1：

将4.2g起始物2溶于水20mL中，在室温下滴加2.6g起始物1，滴加完毕继续搅拌反应1h，冰浴降温，用1M的稀盐酸调pH＝1，用乙酸乙酯萃取10mL×3，合并有机相饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，得中间体3溶液，未经旋干直接用来投入下一步。[M+H]⁺:212.2。

步骤2：

将对甲苯磺酰氯2.8g和截短侧耳素3.8g溶于甲基叔丁基醚20mL中，在冰浴下加入10M的氢氧化钠10mL，升温至60℃反应1h，降至室温，加入中间体3溶液，继续升温回流反应1h，降至室温过滤，用水洗涤滤饼。滤饼干燥后柱层析得纯品，即化合物5。[M+H]⁺:572.2，¹H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:7.45(d,1H),7.28(d,1H),6.17(t,1H),5.55(d,1H),5.08(dd,2H),4.55(d,1H),3.87(s,2H),3.43(t,1H),3.36(t,4H),2.42(s,1H),2.21(dd,1H),2.05(m,3H),1.68(t,2H),1.61(m,1H),1.56(m,4H),1.48(t,1H),1.37(m,4H),1.32(d,1H),1.24(m,2H),1.06(s,3H),0.98(d,1H),0.83(d,3H),0.65(d,3H).

实施例6

化合物6的制备

步骤1：

将4.0g起始物2溶于水20mL中，在室温下滴加2.6g起始物1，滴加完毕继续搅拌反应1h，冰浴降温，用1M的稀盐酸调pH＝1，用乙酸乙酯萃取10mL×3，合并有机相饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，得中间体3溶液，未经旋干直接用来投入下一步。[M+H]⁺:198.2。

步骤2：

将对甲苯磺酰氯2.8g和截短侧耳素3.8g溶于甲基叔丁基醚20mL中，在冰浴下加入10M的氢氧化钠10mL，升温至60℃反应1h，降至室温，加入中间体3溶液，继续升温回流反应1h，降至室温过滤，用水洗涤滤饼。滤饼干燥后柱层析得纯品，得化合物6。[M+H]⁺:558.2，¹H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:7.45(d,1H),7.29(d,1H),6.17(t,1H),5.55(d,1H),5.08(dd,2H),4.55(d,1H),3.87(s,2H),3.43(t,1H),3.09(t,4H),2.42(s,1H),2.21(dd,1H),2.05(m,3H),1.93(t,4H),1.68(t,2H),1.48(t,1H),1.37(m,4H),1.32(d,1H),1.24(m,2H),1.06(s,3H),0.98(d,1H),0.83(d,3H),0.65(d,3H).

实施例7

化合物7的制备

步骤1：

将3.1g起始物2溶于水20mL中，在室温下滴加2.6g起始物1，滴加完毕继续搅拌反应1h，冰浴降温，用1M的稀盐酸调pH＝1，用乙酸乙酯萃取10mL×3，合并有机相饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，未经旋干直接用来投入下一步。[M+H]⁺:153.9。

步骤2：

将对甲苯磺酰氯2.8g和截短侧耳素3.8g溶于甲基叔丁基醚20mL中，在冰浴下加入10M的氢氧化钠10mL，升温至60℃反应1h，降至室温，加入中间体3溶液，继续升温回流反应1h，降至室温过滤，用水洗涤滤饼。滤饼干燥后柱层析得纯品，即化合物7。[M+H]⁺:514.2，¹H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:7.65(d,1H),7.34(d,1H),6.17(t,1H),5.55(d,1H),5.08(dd,2H),4.55(d,1H),3.87(s,2H),3.43(t,1H),2.42(s,1H),2.21(dd,1H),2.05(m,3H),1.68(t,2H),1.48(t,1H),1.37(m,4H),1.32(d,1H),1.24(m,2H),1.06(s,3H),0.98(d,1H),0.83(d,3H),0.65(d,3H).

实施例8体外抗菌活性研究

上述实施例1-7中所得的截短侧耳素衍生物采用肉汤稀释法测定其对标准金黄色葡萄球菌(ATCC 29213)、临床耐药金黄色葡萄球菌(ATCC43300)、中间葡萄球菌(ATCC29663)的最小抑菌浓度，以泰妙菌素为阳性对照药。每测试孔菌液浓度约为1×10⁶CFU·mL，药物浓度分别为16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.06、0.03，接种后的96孔板置于37℃培养箱进行培养，24h观察菌液生长情况。结果如表1所示：

表1截短侧耳素类衍生物的体外最小抑菌浓度(μg/mL)

结论：本发明制备的截短侧耳素衍生物在体外对标准金黄色葡萄球菌(ATCC29213)、临床耐药金黄色葡萄球菌(ATCC43300)、中间葡萄球菌(ATCC 29663)的抑菌活性优于对照药泰妙菌素，具有广阔的临床应用前景和巨大的开发价值。

Claims

1.一种通式（I）所示的具有呋喃侧链的截短侧耳素衍生物：

（I）；R选自、、、、、、。

2.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1所述的具有呋喃侧链的截短侧耳素衍生物，以及一种或几种药学上可接受的载体和/或赋形剂。

3.权利要求1所述的具有呋喃侧链的截短侧耳素衍生物或权利要求2中所述的药物组合物在用于制备防治金黄色葡萄球菌、中间葡萄球菌引起的感染性疾病的药物中的应用。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述金黄色葡萄球菌为耐药金黄色葡萄球菌。