CN1196710C - 5'－鸟苷酸二钠·5'－肌苷酸二钠混晶的制造方法 - Google Patents

Abstract

5’-鸟苷酸二钠·5’-肌苷酸二钠混晶的制造方法，其特征在于，在从5’-鸟苷酸二钠和5’-肌苷酸二钠的混合溶液析出两者的混晶时，将预存液或预存浆液加入到保持在一定温度的结晶槽(低温槽)内，以使该一定温度下过饱和的5’-鸟苷酸二钠和5’-肌苷酸二钠的混合溶液析出混晶。该方法可用简单的工序管理及廉价的设备，将5’-鸟苷酸二钠及5’-肌苷酸二钠，特别是将由于结晶性状和粉体特性等操作困难的5’-鸟苷酸二钠制成处理容易的结晶，即，制成与5’-肌苷酸二钠的混晶形态，而且可以制造出具有规定I/G比的I+G的混晶，进而提供了容易控制I/G比的I+G混晶的优良制造方法。

Description

5’-鸟苷酸二钠·5’-肌苷酸二钠混晶的制造方法

技术领域

5’-鸟苷酸二钠(以下，略作5’-GMP2Na)和5’-肌苷酸二钠(以下，略作5’-IMP2Na)作为调味品及医药品极为重要，本发明涉及对于将此两者不是以单纯的混合物、而是以混晶形态制造的方法进行显著改良的方法。

背景技术

如上所述，5’-GMP2Na和5’-IMP2Na在调味品和医药品等领域是重要的，但需要两者并用时，只是将两者的结晶进行粉体混合的话，由于两者结晶的性状和粉体特性等的不同，要调制规定混合比的混合物是极其困难的，而且这种混合物的使用也伴随着各种困难。

作为以混晶形态制造5’-GMP2Na和5’-IMP2Na的方法，已知有以下3个方法。即，(1)将5’-GMP2Na和5’-IMP2Na溶解到含有甲醇等的有机溶剂的水溶液中，而后得到5’-GMP2Na和5’-IMP2Na的混晶(以下，略作I+G混晶)的方法(特公昭40-12914号公报)；(2)将5’-GMP2Na和5’-IMP2Na溶解到水中，而后通过冷却或浓缩结晶得到I+G混晶的方法(特公昭54-16582号及特公昭55-4787号公报)；(3)以在5’-GMP2Na作为底液存在的浆液溶液中，慢慢添加含有5’-IMP2Na的水溶液生成I+G混晶为特征的方法(特公平3-215494号公报及专利第2770470号说明书)。

另一方面，已知5’-GMP2Na和5’-IMP2Na在含有甲醇等的有机溶剂的水溶液或单纯的水溶液中，以在5’-IMP2Na的结晶晶格中包裹5’-GMP2Na的形式形成混晶。此混晶的X射线衍射图大致显示与5’-IMP2Na相同的模式，可认为化学结构类似的5’-GMP2Na进入到5’-IMP2Na的晶格中，通过氢键保持稳定状态。5’-IMP2Na的结晶的结晶形状好，具有相同晶格的I+G混晶也是大致相同的。

在结晶得到I+G混晶时，对于上述(1)的方法，可以高的回收率进行结晶，但有由于使用有机溶剂，在工业上需要高价的防爆设备，存在制造成本高昂的问题。另外，对于(2)的方法，为了得到具有所需5’-IMP2Na对5’-GMP2Na重量比(以下，略作I/G比)的制品(混晶)，在浓缩结晶中，必须严格管理浓缩排液或进料液的管理和温度、压力等的设定条件，另外，对于冷却结晶，由于结晶液组成连续地变化，需要更严格管理结晶液组成，以上都存在装置和工序管理复杂化的问题。对于(3)的方法，需要将原料分成5’-IMP2Na和5’-GMP2Na，因此为了避免在结晶以前的混合，存在需要增加设备数量的问题。

发明内容

本发明在于提供优良的制造方法，它是在简易的工序管理和价廉的设备的基础上，将5’-GMP2Na和5’-IMP2Na，特别是将因结晶性状和粉体特性等难以处理的5’-GMP2Na制成容易处理的结晶，即制成与5’-IMP2Na的混晶的形态，而且可以规定I/G比的I+G混晶形式制造两者的I/G比容易控制的I+G混晶的优良制造方法。

本发明者们反复研究和改良了以往已知的管理和工序中复杂的I+G混晶的结晶方法，结果发现，通过在工业上容易管理的温度的稳定条件下进行结晶，可析出得到具有I/G比一定的稳定质量的I+G混晶，具体的说，欲从5’-IMP2Na和5’-GMP2Na的混合溶液析出I+G混晶时，将在下述结晶槽内的预存液(在本说明书中，“预存液”的定义中包括后面提到的“预存浆液”(广义)。)的温度下，成为过饱和状态的高浓度5’-IMP2Na和5’-GMP2Na混合进料溶液加入到在更低的温度下保持一定温度的结晶槽(低温槽)内，通过利用温度差产生的溶解度差进行结晶可达到上述目的，基于这样的见解完成了本发明。

即，本发明涉及5’-鸟苷酸二钠·5’-肌苷酸二钠混晶的制造方法，其特征在于，从5’-鸟苷酸二钠和5’-肌苷酸二钠的混合溶液析出两者的混晶时，将预存液(包括预存浆液)加入到保持一定温度的结晶槽(低温槽)内，以使该一定温度下成为过饱和状态的5’-鸟苷酸二钠和5’-肌苷酸二钠混合溶液析出混晶。

发明的实施方式

以下，详细地说明本发明。

首先，对于在本发明的制造方法中，作为进料液使用的5’-IMP2Na和5’-GMP2Na的混合溶液(混合进料液)进行说明。

此进料液，可以将水或有机溶剂水溶液等作为溶剂，用两者各自的制品结晶调制；也可以从I/G比在规定范围外的I+G混晶、或由发酵法、有机合成法等两者的制造工序中生成的粗结晶水平的制品调制。但是，杂质的含量要限定在不影响目的I+G混晶的溶解度或者结晶成长速度的程度。溶解液(混合进料液)中5’-IMP2Na和5’-GMP2Na的组成要适应目的I+G混晶的I/G比，在分别5～40％的范围内可任意地设定，但优选的是分别为8～25％，另外，必须是低温槽的设定温度下5’-IMP2Na和5’-GMP2Na的共同溶解度以上的浓度。进而，例如为了得到I/G比＝1.0的I+G混晶，溶解液的I/G比必须在0.82～0.95的范围内。

为了提高结晶率，在混合进料液中加入5～20％左右的NaCl、Na₂SO₄、(NH₄)₂SO₄、NH₄Cl、Na₂HPO₄等盐类，优选的是加入到8～15％左右，利用这些盐类的盐析作用，在目的混晶的各成分溶解度小时进行结晶也是有效的。

以下，对于在本发明的制造方法中，比该进料液低温且保持在恒定温度的低温槽的预存液或预存浆液进行说明，上述进料液是使混合进料液在低温槽中达到过饱和状态并可析出结晶的进料液。

作为此预存液或预存浆液，可举出使用与进料液相同组成的混合溶液调制的结晶浆液，以水、有机溶剂水溶液等作为溶剂调制的5’-IMP2Na和5’-GMP2Na的混合溶液等。对于其组成没有特别限制，但考虑到加入混合进液料得到的I+G混晶的各成分、特别是与5’-GMP2Na比较结晶物性得以改善、且需要确保I/G比的管理稳定性时，优选的是浆液浓度10～20％左右(表示5’-IMP2Na和5’-GMP2Na混晶的固形物量对于含有混晶固形物的混合液量的比例的％)，在I/G比＝0.8～1.5的I+G混晶的浆液中，温度优选30～50℃左右。其量，对于添加的进料液量，优选的是10～30％左右。作为浆液的制作方法，可采用冷却结晶、浓缩结晶、添加辅助剂(无机盐类、有机溶剂等)的结晶等任意的结晶方法。任何场合都可以自然起晶，但优选将5’-IMP2Na或I+G混晶作为晶种，并按预存液中的5’-IMP2Na和5’-GMP2Na总量的5～20％左右的比例添加。另外，也可不进行结晶，而是将已有的5’-IMP2Na或I+G混晶以溶解度以上添加到水中作成浆液。另外，5’-GMP2Na因为其结晶的性状或粉体特性的缘故作为晶种是不适宜的。

低温槽内的预存液或预存浆液必须保持一定温度。由此，结晶过程中的母液组成方可保持恒定，进而在此过程中析出的I+G混晶具有一定的I/G比。

进行结晶操作的pH，只要在相图上5’-IMP2Na和5’-GMP2Na的各二钠盐的区域，即在pH6～10的范围就可得到I+G混晶。进料液及预存液或预存浆液的pH，优选的都是在pH6～8左右。

在将进料液加入到低温槽中时，为了良好地保持槽内的晶种生长或自然起晶后生成析出的结晶形状，以尽可能低速，优选的是添加时间在3小时以上。另外，优选的是将搅拌保持在良好的状态以便进料液迅速扩散。

进料结束后，也可以直接进行固液分离，但为了提高收率，也可以进行一些冷却操作。此时，析出结晶的80％左右析出在进料中，比起从最初就开始进行冷却结晶，I+G混晶的I/G比稳定。

实施例

以下，用实施例具体地说明本发明。

实施例1(不添加晶种、恒温进料式结晶)

将含有5’-IMP2Na 1.1g、5’-GMP2Na 3.2g及NaCl 6.5g的水溶液63g保温到40℃作为预存液。边搅拌边向其中连续添加含有5’-IMP2Na 52g、5’-GMP2Na 64g及NaCl 52g的进料液520g达3小时。添加过程中的母液组成，初期5’-IMP2Na浓度上升，但其后保持恒定组成(图1)。

添加终了后，将浆液冷却到30℃后，用台式振动机进行固液分离，分离的结晶(混晶)进行干燥。结晶分离时的固液分离性优良。

另外，不同粒径的混晶的I/G比大致一定(图2)。即，使用44、66、88、105、149、177及250μm筛孔尺寸的筛将干燥了的结晶进行筛分(图中，44μm筛孔尺寸以下的筛分以0μm表示)。筛分后，分别测定各组分的结晶的I/G比的结果，各组分的I/G比大致相同。

比较例1(不添加晶种、冷却结晶)

将含有5’-IMP2Na 67g、5’-GMP2Na 74g及NaCl 57g的水溶液575g用5小时从65℃冷却到30℃后，用台式振动机进行固液分离，干燥分离了的结晶。

测定不同粒径的干燥结晶的I/G比，与由实施例1得到的结晶的I/G比进行比较(图3)。即，分别使用53、106、180、215、250及355μm筛孔尺寸的筛进行筛分由比较例1得到的干燥结晶及与实施例1中完全相同的干燥结晶(图中，53μm筛孔尺寸以下的筛分以0μm表示)。筛分后，分别测定各组分的结晶的I/G比的结果，与实施例1的恒温进料式结晶不同，由本比较例1的冷却结晶得到的结晶的I/G比，不同粒径时的变化很大。

从以上的实施例1及比较例1的结果确认，本发明方法在一定条件下可容易地进行稳定的结晶，并且是容易管理I+G混晶的组成(I/G比)的结晶方法。

实施例2(不添加晶种、在几个温度下的恒温进料式结晶)

将含有5’-IMP2Na 1.1g、5’-GMP2Na 3.2g及NaCl 6.5g的水溶液63g保温到30、40或50℃作为预存液。边搅拌边向其中连续添加含有5’-IMP2Na 52g、5’-GMP2Na 64g及NaCl 52g的进料液520g达4小时。添加结束后，将浆液保持在进料温度，用台式振动机进行固液分离，干燥分离了的结晶。

测定干燥了的结晶的I/G比(图4)。从此图表明，控制温度可容易地得到具有要求I/G比的混晶。

实施例3(不添加晶种及添加晶种(使用预存浆液))

将含有5’-IMP2Na 7.6g、5’-GMP2Na 8.5g及NaCl 6.5g的预存液65g直接(不添加晶种)或在其中添加4g的I+G混晶或5’-IMP2Na作为晶种，冷却到40℃结晶作为预存浆液。边搅拌边在其中连续添加含有5’-IMP2Na 67g、5’-GMP2Na 74g及NaCl 57g的进料液575g达4小时。添加结束后，将浆液冷却到30℃后，用台式振动机进行固液分离，干燥分离了的结晶。

得到的结晶的粉体物性(粗比容及休止角)如下述表1所示。

表1：晶种的添加效果

混晶	粗比容	休止角(°)
			未添加	1.9	49
I+G混晶	1.6	46
			IMP*	1.4	43

(*)IMP指5’-肌苷酸二钠结晶

从以上的实施例3的结果确认，若添加晶种，则粉体物性可变为良好。

实施例4(使用晶种(使用预存浆液))

将下述表2的各序号中所示组成的溶液冷却到40℃结晶得到的浆液作为预存浆液(此时，含在原位(in situ)析出物中的结晶起着晶种作用。)，边搅拌边向其中连续添加表2所示同一组成的进粒液达4小时。添加结束后，将浆液冷却到30℃后，用台式振动机进行固液分离，干燥分离了的结晶。

           表2：进料液组成和I+G混晶组成的关系

序号	进料液组成(*1)			析出结晶组成
					IMP	GMP(*2)	I/G比	I/G比
	1	1.2	12.2	0.81					0.89
2					9.7	11.5	1.84	1.02
	3	10.6	11.6	0.91					1.03
4					10.2	11.1	0.92	1.04
	5	9.1	12.8	0.71					0.87
6					12.1	9.8	1.23	1.875

(*1)所有进料液均含有10％NaCl

(*2)GMP指5’-鸟苷酸二钠结晶

为了析出预定组成(I/G比)的I+G混晶，参照以上的实施例1～4及比较例1的结果，如有必要，通过预先的预备试验确定进料液组成，对于本领域技术人员是极容易理解的。

发明的效果

按照本发明可容易地控制5’-鸟苷酸二钠5’-肌苷酸二钠的混晶结晶中的I/G比，且容易改善结晶的、特别是5’-GMP2Na的比容、休止角等的物性。

附图的简单说明

图1是表示混晶结晶过程中的母液组成的变化(实施例1)。

图2是表示不同粒径混晶的I/G比(实施例1)。

图3是表示不同粒径混晶的I/G比(比较例1)。

图4是表示进料温度和析出混晶的I/G比的关系(实施例2)。

Claims (2)

1. 5’-鸟苷酸二钠·5’-肌苷酸二钠混晶的制造方法，其特征在于，在从5’-鸟苷酸二钠和5’-肌苷酸二钠的混合溶液析出两者的混晶时，向将预存液保持在一定温度的结晶槽内，加入在该一定温度下成为过饱和的5’-鸟苷酸二钠和5’-肌苷酸二钠的混合溶液而析出混晶。

2.根据权利要求1所述的制造方法，其特征在于，该5’-鸟苷酸二钠和5’-肌苷酸二钠混合溶液中，5’-肌苷酸二钠对于5’-鸟苷酸二钠的重量比是0.71或以上。

Images