CN1196696C - 新的二氢苯并噻喃衍生物和它们作为凝血酶抑制剂的用途 - Google Patents
新的二氢苯并噻喃衍生物和它们作为凝血酶抑制剂的用途 Download PDFInfo
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Abstract
提供式(I)和(IA)的化合物，其中Y、R1、R2、R3、D1和D2具有在说明书中给出的含义。所述化合物用作胰蛋白酶样蛋白酶如凝血酶的竞争性抑制剂或者作为其前药，并且特别用于治疗需要凝血酶抑制剂的病症(例如血栓形成)或作为抗凝血药。
Description
本发明的领域
本发明涉及新的药用化合物，尤其涉及为胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶特别是凝血酶的竞争性抑制剂或其前药的化合物，涉及它们作为药物的用途、含有它们的药用组合物和其制备的合成路线。
背景
血凝固为涉及止血(即预防血液自损伤的血管中流失)和血栓形成(即在血管中形成血凝块，有时导致血管阻塞)的关键过程。
血凝固为一系列复杂的酶反应的结果。这一系列反应的最终步骤之一为酶原凝血酶原转化为活化的酶凝血酶。
已知凝血酶在血凝固中起着重要的作用。它激活血小板导致血小板聚集，将血纤蛋白原转化为血纤蛋白单体，该单体自发聚合成血纤蛋白聚合物并且激活因子XIII，该因子依次交联所述聚合物形成不溶性血纤蛋白。此外，凝血酶激活因子V和因子VIII导致“正反馈”自凝血酶原产生凝血酶。
通过抑制血小板的聚集以及血纤蛋白的形成和交联，可以期待有效的凝血酶抑制剂将显示抗血栓形成活性。此外，可以期待通过有效地抑制正反馈机制将加强抗血栓形成活性。
此外，已知给予凝血酶抑制剂的前药可以产生如下方面的改善：
(a)给予那些抑制剂后的某些药物动力学性质；和
(b)与那些抑制剂有关的某些副作用的流行。
先有技术
Claesson在Blood Coagul.Fibrinol.(1994)5，411中已经介绍了早期开发的低分子量凝血酶抑制剂。
Blomback等(J.Clin.Lab.Invest.24，增补107，59(1969))报道基于位于血纤蛋白原Aα链的裂解位点周围的氨基酸序列的凝血酶抑制剂。在所讨论的氨基酸序列中，这些作者建议三肽序列Phe-Val-Arg(P9-P2-P1，此后称为P3-P2-P1序列)将是最有效的抑制剂。
从美国专利第4,346,078号和国际专利申请WO 93/11152中得知基于在P1-位上带有α，ω-氨基烷基胍的二肽基衍生物的凝血酶抑制剂。也已经报道了类似的、结构相关的二肽基衍生物。例如，国际专利申请WO 94/29336公开了在P1-位上具有例如氨基甲基苄脒、环状氨基烷基脒和环状氨基烷基胍的化合物(国际专利申请WO97/23499公开了某些这类化合物的前药)；欧洲专利申请0 648 780公开了在P1-位上具有例如环状氨基烷基胍的化合物。
从欧洲专利申请0 468 231、0 559 046和0 641 779中得知基于肽基衍生物并在P1-位上也具有环状氨基烷基胍(例如3-或4-氨基甲基-1-脒基-哌啶)的凝血酶抑制剂。
在欧洲专利申请0 185 390中首次公开了基于在P1-位上具有精氨醛的三肽基衍生物的凝血酶抑制剂。
最近，已经报道了基于精氨醛的在P3位修饰的肽基衍生物。例如，国际专利申请WO 93/18060公开了在P3位的羟基酸，欧洲专利申请0 526 877公开了在P3位的脱氨基酸，欧洲专利申请0 542 525公开了在P3位的O-甲基扁桃酸的基于精氨醛的肽基衍生物。
也已知基于在P1位的亲电酮的丝氨酸蛋白酶(例如凝血酶)抑制剂。例如，欧洲专利申请0 195 212公开了P1位的肽基α-酮基酯和酰胺，欧洲专利申请0 362 002公开了P1位的氟代烷基酰胺酮，欧洲专利申请0 364 344公开了P1位的α，β，δ-三酮基化合物，欧洲专利申请0 530 167公开了P1位的精氨酸的α-烷氧基酮衍生物。
从欧洲专利申请0 293 881中得知其它基于精氨酸和异硫脲鎓类似物的碳端硼酸衍生物的胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶的结构不同的抑制剂。
最近，欧洲专利申请0 669 317和国际专利申请WO 95/35309、WO 95/23609、WO 96/25426、WO 97/02284、WO 97/46577、WO96/32110、WO 96/31504、WO 96/03374、WO 98/06740、WO 97/49404和WO 99/29664中已经公开了基于肽基衍生物的凝血酶抑制剂。WO97/33576中已公开了凝血酶抑制剂的某些前药。
WO 98/57932和WO 00/35869公开了基于在P3-位具有稠合的二-或三-环酸的肽基衍生物的凝血酶抑制剂和凝血酶抑制剂的前药。
然而，仍然需要有效的胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶例如凝血酶的抑制剂。也需要具有良好的药代动力学类型(如低清除率)、可口服生物利用、并且选择性抑制凝血酶优先于其它丝氨酸蛋白酶，尤其那些涉及止血的酶的化合物。可以期待显示对凝血酶竞争性抑制活性的化合物尤其可以用作抗凝血药，因此用于治疗血栓形成和相关的疾病。
发明公开
本发明提供式I化合物或其药学上可接受的衍生物，
其中
Y表示S(O)或S(O)2；
R1表示卤素；和
R2表示H、卤素或C1-4烷氧基(后一个基团由一个或者多个卤素基团任选取代)；
其中化合物在下文称“本发明化合物”。
式I化合物的“药学上可接受的衍生物”包括药学上可接受的盐。合适的盐包括无机酸(例如氢卤酸)和有机酸(例如乙酸、甲磺酸或三氟乙酸)的加成盐。
当存在足够数目的碳原子时，R2可以表示的烷氧基的烷基部分可为线性或分支的，为饱和的或不饱和的，为环状、无环的或部分环状/无环，和/或由O原子任选中断。
R1和R2可以表示和可取代R2的卤素基团包括氟、氯、溴和碘。
缩写列于本说明书的末尾。
可被提及的本发明化合物包括那些其中Y表示S(O)2的化合物。
本发明的优选化合物包括那些其中：
R1表示氯；
R2表示H、卤素或C1-2烷氧基(后一个基团由一个或多个卤素(例如氟)基团任选取代)的化合物。
本发明的更优选化合物包括那些其中：
R1表示氯；和
R2表示H、氯、OCHF2、OCF3或尤其是OCH3的化合物。
式I的优选化合物包括下文描述的实施例的化合物，尤其是实施例1的化合物。
本发明也提供制备式I化合物的方法，该方法包括：
(i)例如在偶联剂(例如EDC、DCC、HBTU、HATU、TBTU、PyBOP或草酰氯的DMF溶液)、合适的碱(例如吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、DMAP、TEA或DIPEA)和合适的有机溶剂(例如二氯甲烷、乙腈或DMF)存在下，使式III化合物
其中Y、R1和R2如上文定义，
与4-脒基苄基-2-氮杂环丁烷甲酰胺偶合(参见例如国际专利申请WO97/02284)；
(ii)例如在偶联剂(例如草酰氯的DMF溶液、EDC、DCC、HBTU、HATU、PyBOP或TBTU)、合适的碱(例如吡啶、DMAP、TEA、2，4，6-三甲基吡啶或DIPEA)和合适的有机溶剂(例如二氯甲烷、乙腈或DMF)存在下，使式IV化合物
其中Y、R1和R2如上文定义，
与对-脒基苄胺偶合；或者
(iii)例如在合适量的适宜氧化剂(例如mCPBA、过氧化氢或过一硫酸钾)和合适的有机溶剂(例如CH2Cl2、甲醇、水或其混合物)存在下，并且任选在合适的质子酸(例如乙酸)存在下，完全氧化(对其中Y为S(O)2的式I化合物)或部分氧化(对其中Y为S(O)的式I化合物)相应的式V化合物，
其中R1和R2如上文定义。
技术人员将意识到在部分氧化的情况下，可得到立体异构体的混合物，后者可通过本领域技术人员熟知的技术(例如通过柱层析或手性层析)分离。
例如在上文描述的合成式I化合物(步骤(iii))的条件下，通过完全或部分氧化式VI化合物可制备式III化合物
例如在上文描述的合成式I化合物(参见例如步骤(i)和(ii))的条件下，通过使如上文定义的式III化合物与氮杂环丁烷-2-甲酸偶合可制备式IV化合物。
例如在上文描述的合成式I化合物(步骤(iii))的条件下，通过完全或部分氧化式VII化合物可制备式IV化合物
其中R1和R2如上文定义。
按照肽偶联技术，例如以与上文所述的对于式I化合物类似的方式可制备式V化合物(参见例如步骤(i)和(ii))。如果需要，也可以这种方法制备式VII化合物。
采用已知和/或标准技术可以得到式VI化合物。
例如，可通过式VIII化合物
其中R1和R2如上文定义，
与以下化合物的反应制备式VI化合物：
(a)例如在室温或升高的温度(例如100℃以下)下，在合适的有机溶剂(例如氯仿或二氯甲烷)存在下，并且如果必要，在合适的碱(例如TEA)和/或合适的催化剂体系(例如苄基氯化铵或碘化锌)存在下，与式IX化合物
R”CN IX
其中R”表示H或(CH3)3Si，
反应，随后例如在20℃(例如按照或者类似于由C.F.Bigge等在J.Med.Chem.(1993)36，1977中描述的方法)下，在酸(例如HCl或H2SO4)存在下水解，然后在碱性条件(例如在水和氢氧化锂或氢氧化钾存在下)下水解，得到游离酸；
(b)例如在NaHSO3和水存在下，与NaCN或KCN反应，随后进行水解；或者
(c)例如在升高的温度(例如室温以上但低于100℃)下，在合适的碱(例如氢氧化钠)存在下，并且如果需要，在合适的催化剂体系(例如苄基氯化铵)存在下，与氯仿反应，随后进行水解。
通过本领域技术人员已知的技术(例如通过采用手性层析介质的层析法)可分离式VI化合物的对映体形式(即那些就CO2H基团的α位C原子具有不同构型取代基的化合物)。
或者，在本领域技术人员已知的条件(例如在低温(如0℃)下，采用例如商品试剂AD-mix-βTM，在合适的溶剂(例如叔丁醇)存在下，通过式X化合物
其中R1和R2如上文定义，的Sharpless立体有择二羟基化，随后氧化得到的中间体(例如在升高的温度(如75℃)下，在空气流和在丙酮/水中的Pt/C(5％)存在下)可制备式VI化合物。
采用已知的和/或标准技术可以得到式VIII化合物。例如在合适的催化剂(例如三氟乙酸酐，质子酸如H2SO4或路易斯酸如BF3)存在下，任选在合适的溶剂(例如CH2Cl2)存在下，通过环化式XI化合物
其中L1表示离去基团，例如OH、C1-4烷氧基、C1-4酰氧基(由一个或者多个卤原子任选取代)或卤素，R1和R2如上文定义，可制备式VIII化合物。
可按照已知的技术制备式XI化合物。例如，例如在介于室温与回流温度之间的温度下，在合适的碱(例如三乙胺或Cs2CO3)和合适的溶剂(例如乙酸乙酯或丙酮)存在下，通过式XII化合物
其中R1和R2如上文定义，
与式XIII化合物
其中L2表示离去基团如卤素，Rx表示C1-6烷基，
反应，随后在本领域技术人员熟知的条件(例如对其中L1表示OH的式XI化合物，通过在碱性条件下水解)下使ORx基团转化为L1基团可制备式XI化合物。
式IX、X、XII和XIII化合物及其衍生物是可以买到的，是文献中已知的，或者是可通过本文所述方法的类似方法，或者通过常规合成方法，按照标准技术由易于得到的原料，采用合适的试剂和反应条件(如下文所述)得到的。
可采用常规技术由它们的反应混合物分离式I化合物。
采用本领域技术人员熟知的技术，可以引入和/或互变式I、III、IV、V、VI、VII、VIII、X、XI和XII的化合物中芳族环上的取代基。例如，通过与合适的卤化剂反应(如下文所述)，可以将卤素引入芳族环和R2可表示的烷氧基的烷基部分中。
按照本发明，式I化合物的药学上可接受的衍生物也包括式I化合物的“被护”衍生物和/或作为式I化合物的前药的化合物。
在这方面，本发明另一方面提供如本文定义的式I化合物的衍生物，其为式IA化合物或其药学上可接受的盐，
其中
Y、R1和R2如上文定义；
D1和D2独立表示H、-OR7或R8，或者D1、D2和R3与它们连接的脒基一起形成式IIa、IIb、IIc、IId或IIe的环状基团，
其中波浪线表明与苯环的连接点；
R3表示H、或者R3、D1和D2与它们连接的脒基一起形成式IIa、IIb、IIc、IId或IIe的环状基团；
R4和R5独立表示H或C1-4烷基；
R6表示H、C1-6烷基(后一个基团由一个或者多个卤素任选取代)或C(O)OR12；
R7表示H、C6-10芳基、C1-10烷基(后一个基团由一个或者多个卤素任选取代)、C1-3烷基苯基、-C(R9a)(R9b)R10、-C(O)R11a、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R14或-(CH2)n(O)mR15；
R8表示-C(R9a)(R9b)R10、-C(O)R11b或-C(O)OR12；
R9a和R9b在各种情况下独立表示H或C1-6烷基；
R10在各种情况下表示-OC(O)R16a、-OC(O)OR17、-N(R18a)C(O)OR17或-OC(O)N(R18b)R17；
R11a和R11b在各种情况下独立表示C6-10芳基、C1-3烷基苯基(后两个基团由一个或者多个选自C1-6烷基和卤素的取代基任选取代)、-[C(R19a)(R19b)]pOC(O)R16b，或者R11a表示C1-17烷基(由C1-6烷氧基、C1-6酰氧基、氨基或卤素任选取代)或者R11b表示C1-6烷基；
R12在各种情况下表示C1-17烷基(由一个或者多个选自C1-6烷氧基、C1-6酰氧基、-Si(R20a)(R20b)(R20c)和卤素的取代基任选取代)、C6-10芳基、C1-3烷基苯基(后两个基团由C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基或卤素任选取代)、-[C(R19a)(R19b)]qOC(O)R16b或-CH2R21；
R13表示H或C1-7烷基，或与R14一起表示C4-5亚烷基；
R14表示C6-10芳基或C1-10烷基(后一个基团由一个或者多个选自OH、卤素、CO2H、C1-6烷氧基、C1-6酰氧基和C6-10芳基的取代基任选取代)，或者与R13一起表示C4-5亚烷基；
R15表示由一个或者多个-OC(O)C(H)(R22)N(G)(Ga)基团任选取代的C1-7烷基；
R16a、R16b和R17在各种情况下独立表示C6-10芳基或C1-17烷基(后一个基团由一个或者多个选自-OH、卤素、-CO2H、C1-6烷氧基、C1-6酰氧基和C6-10芳基的取代基任选取代)，或者R16b表示C1-6烷氧基(由一个或者多个选自C1-6烷基和卤素的取代基任选取代)；
R18a和R18b独立表示H或C1-4烷基；
R19a和R19b在各种情况下独立表示H或C1-6烷基；
R20a至R20c在各种情况下独立表示C1-6烷基或苯基；
R21表示结构片段IIf
R22表示C3-4烷基；
G和Ga独立表示H、氨基保护基团，或者G和Ga一起表示氨基保护基团；
m表示0或1；
n表示1、2或3；
p表示3或4；
q表示2或3，
条件是：
(a)D1和D2不能两者同时表示H；和
(b)当D1和D2中的一个表示-OR7时，另一个表示H。
式IA化合物的合适的“药学上可接受的盐”包括无机酸(例如氢卤酸)和有机酸(例如乙酸、甲磺酸或三氟乙酸)的加成盐。
本发明化合物可表现出互变异构。所有的互变异构形式及其混合物包括在本发明范围内。可被提及的具体互变异构形式包括那些与脒官能团中双键的位置、与式IA化合物中取代基D1或D2的位置连接的形式。
为避免疑问，在式IA化合物中取代基D1和D2彼此完全独立。例如，D1和D2可都由R8表示，其中在这两种情况下，R8都表示-C(O)R11b(其中R11b在这两种情况下都表示C1-6烷基)。然而，在这样的情况下，C1-6烷基可以相同或不同。
式I和IA化合物也包含至少两个不对称碳原子，因此可表现出光学和/或非对映异构现象。采用常规技术，例如层析法或分级结晶可分离所有的非对映异构体。通过用常规的，例如分级结晶或HPLC技术分离所述化合物的外消旋或其它混合物可分离各种立体异构体。或者，通过在不引起外消旋或差向异构作用的条件下，使合适的光学活性原料反应；或者通过例如用纯手性酸衍生，随后通过常规方法(例如HPLC、硅胶层析)分离非对映体衍生物，可制备要求的光学异构体。所有的立体异构体包括在本发明范围内。
本文所用的术语“芳基”包括苯基、萘基(例如2-萘基)等。除非另外指明，芳基由一个或者多个选自C1-6烷基和卤素的取代基任选取代。
当存在足够数目的碳原子时，式IA化合物中的烷基和亚烷基以及烷氧基的烷基部分、烷基苯基和酰氧基可以是线性的或分支的，可以是饱和的或不饱和的，可以是环状的、无环的或部分环状/无环的，和/或由O原子任选中断。技术人员应意识到，当式IA化合物中的烷基为环状且由氧中断时，则它们表示含氧杂环，例如四氢呋喃基或(适当时)四氢吡喃基。
式IA化合物中的卤素包括氟、氯、溴和碘。
本文所用的术语“氨基保护基团”包括在“Protective Groups inOrganic Synthesis”，第2版，TW Greene & Wutz，Wiley-Interscience(1991)中提及的基团，特别是在该文献的标题为“Protection for theAmino”(参见第309-315页)的一章的开头索引的那些基团，通过引用将该文献的公开内容结合到本文中作为参考。
因此，氨基保护基团的具体实例包括：
(a)氨基甲酸酯基(例如甲基、环丙基甲基、1-甲基-1-环丙基甲基、二异丙基甲基、9-芴基甲基、9-(2-磺基)芴基甲基、2-呋喃基甲基、2，2，2-三氯乙基、2-卤代乙基、2-三甲代甲硅烷基乙基、2-甲基硫代乙基、2-甲基磺酰基乙基、2(对甲苯磺酰基)乙基、2-磷鎓基乙基、1，1-二甲基丙炔基、1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基酰胺基)-丙基、1，1-二甲基-3-(N，N-二乙基氨基)丙基、1-甲基-1-(1-金刚烷基)乙基、1-甲基-1-苯基乙基、1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)乙基、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基、1-甲基-1-(对苯基苯偶氮基)乙基、1，1-二甲基-2-卤代乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、1，1-二甲基-2-氰基乙基、异丁基、叔丁基、叔戊基、环丁基、1-甲基环丁基、环戊基、环己基、1-甲基环己基、1-金刚烷基、异冰片基、乙烯基、烯丙基、肉桂基、苯基、2，4，6-三叔丁基苯基、间-硝基苯基、S-苯基、8-喹啉基、N-羟基哌啶基、4-(1，4-二甲基哌啶基)、4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、苄基、2，4，6-三甲基苄基、对-甲氧基苄基、3，5-二甲氧基苄基、对-癸氧基苄基、对-硝基苄基、邻-硝基苄基、3，4-二甲氧基-6-硝基苄基、对-溴苄基、氯代苄基、2，4-二氯-苄基、对-氰基苄基、邻-(N，N-二甲基酰胺基苄基)苄基、间-氯-对-酰氧基苄基、对-(二羟基硼基)苄基、对-(苯基偶氮)苄基、对-(对’-甲氧基苯基偶氮)苄基、5-苯并异噁唑基甲基、9-蒽基甲基、二苯基甲基、苯基(对-硝基苯基)甲基、二(2-吡啶基)甲基、1-甲基-1-(4-吡啶基)-乙基、异烟酰基或S-苄基氨基甲酸酯基)；
(b)酰胺基(例如N-甲酰基、N-乙酰基、N-氯代乙酰基、N-二氯代乙酰基、N-三氯代乙酰基、N-三氟代乙酰基、N-邻-硝基苯基乙酰基、N-邻-硝基苯氧基乙酰基、N-乙酰乙酰基、N-乙酰基吡啶鎓、N-3-苯基丙酰基、N-3-(对-羟基苯基)丙酰基、N-3-(邻-硝基苯基)丙酰基、N-2-甲基-2-(邻-硝基苯氧基)丙酰基、N-2-甲基-2-(邻-苯基偶氮苯氧基)丙酰基、N-4-氯代丁酰基、N-异丁酰基、N-邻硝基肉桂酰基、N-甲基吡啶酰基、N-(N’-乙酰基-甲硫氨酰基)、N-(N’-苯甲酰基苯基丙氨酰基)、N-苯甲酰基、N-对-苯基-苯甲酰基、N-对-甲氧基苯甲酰基、N-邻-硝基苯甲酰基或N-邻-(苯甲酰氧基-甲基)苯甲酰基酰氨基)；
(c)烷基(例如N-烯丙基、N-苯甲酰甲基、N-3-乙酰氧基丙基、N-(4-硝基-1-环己基-2-氧代-吡咯啉-3-基)、N-甲氧基甲基、N-氯代乙氧基甲基、N-苄氧基甲基、N-新戊酰氧基甲基、N-2-四氢吡喃基、N-2，4-二硝基苯基、N-苄基、N-3，4-二甲氧基苄基、N-邻-硝基苄基、N-二(对-甲氧基苯基)甲基、N-三苯基甲基、N-(对-甲氧基苯基)二苯基甲基、N-二苯基-4-吡啶基甲基、N-2-吡啶甲基N’-氧化物或N-二苯并环庚基)；
(d)氧膦基和磷酰基(例如N-二苯基氧膦基、N-二甲基硫代氧膦基、N-二苯基硫代氧膦基、N-二乙基-磷酰基、N-二苄基磷酰基或N-苯基磷酰基)；
(e)硫基(例如N-苯硫基、N-邻-硝基苯硫基、N-2，4-二硝基苯硫基、N-五氯苯硫基、N-2-硝基-4-甲氧基苯硫基或N-三苯基甲基硫基)；
(f)磺酰基(例如N-苯磺酰基、N-对-甲氧基苯磺酰基、N-2，4，6-三甲基苯磺酰基、N-甲苯磺酰基、N-苄基磺酰基、N-对-甲基苄基磺酰基、N-三氟甲基磺酰基或N-苯甲酰甲基磺酰基)；和
(g)N-三甲代甲硅烷基。
优选其中片段
为S-构型的式I和IA化合物。
优选其中片段
为R-构型的式I和IA化合物。
以上两个片段中键上的波浪线表明片段的结合位置。
以与式I化合物类似的方法，或者采用对制备式I化合物的方法适当改进的方法，可直接从式I化合物制备式IA化合物。在这方面，可用于制备式IA化合物的方法包括：
(1)对于其中D1和D2之一表示-OR7(其中R7表示H、C6-10芳基、C1-10烷基(其后一个基团由一个或者多个卤素任选取代)或C1-3烷基苯基)的式IA化合物，例如在40-60℃下，在合适的碱(例如TEA)和合适的有机溶剂(例如THF、CH3CN、DMF或DMSO)存在下，使式XIV的化合物
其中Y、R1和R2如上文定义，
与式XV的化合物反应，
H2NORa XV
其中Ra表示H、C6-10芳基、C1-10烷基(其后一个基因由一个或者多个卤素任选取代)或C1-3烷基苯基，任选在例如0℃下，在低级烷基(例如C1-6烷基)醇(例如乙醇)存在下，通过用气态HCl预处理式XIV化合物，形成式XVI化合物，
其中Rb表示低级(例如C1-6)烷基，例如乙基，Y、R1和R2如上文定义，如果需要可分离该化合物；
(2)对于其中D1和D2之一表示-OR7(其中R7表示H、C6-10芳基、C1-10烷基(其后一个基团由一个或者多个卤素任选取代)或C1-3烷基苯基)的式IA化合物，例如在室温至回流温度下，在合适的有机溶剂(例如THF、CH3CN、DMF或DMSO)存在下，使其中D1和D2之一表示-C(O)OR12(例如-C(O)O-CH2CH2-Si(CH3)3)，另一个表示H的相应式IA化合物与如上文定义的式XV化合物反应，随后在本领域技术人员已知的条件下除去-C(O)OR12基团；
(3)对于其中D1或D2表示R8的式IA化合物，例如在0℃-室温下，在合适的碱(例如NaOH)和合适的有机溶剂(例如THF)和/或水的存在下，使相应的式I化合物或其中D1或D2(合适时)表示H的相应式IA化合物与式XVII化合物反应，
L3-R8 XVII
其中L3表示离去基团，例如卤素或对-硝基苯氧基，R8如上文定义；
(4)对于其中D1和D2之一表示-OR7(其中R7不表示H)的式IA化合物，例如在0℃-回流温度下，任选在合适的溶剂(例如DCM、THF、MeCN或DMF)和合适的碱(例如Et3N或吡啶)存在下，使其中D1和D2之一表示-OH的相应式IA化合物与式XVIII化合物反应，
L3-R7a XVIII
其中R7a表示如上文定义的R7，除了其不表示H外，L3如上文定义；或者
(5)对于其中D1和D2之一表示H而另一个表示-C(R9a)(R9b)R10，(其中R10表示-OC(O)R16a、-OC(O)OR17或-OC(O)N(R18b)R17)的式IA化合物，例如在上文描述的条件(例如在上述步骤(4)中)下，使相应的式XIX化合物
其中Y、R1、R2、R9a和R9b如上文定义，
与式XX化合物反应，
L3-C(O)Rc XX
其中Rc表示R16a、-OR17或-N(R18b)R17，L3、R16a、R17和R18b如上文定义。
可以与式I化合物类似的方式制备式XIV化合物，例如在如上文所述合成式I化合物的那些条件下，通过使对-氰基苄胺与如上文定义的式IV化合物偶合(参见例如步骤(i)和(ii))。
可以例如在本领域技术人员已知的条件下，通过相应的式I化合物与过量的式XXI化合物反应
R9aC(O)R9b XXI
其中R9a和R9b如上文定义，
制备式XIX化合物。
例如，在室温下，在合适的碱(例如三乙胺)和合适的有机溶剂(例如二氯甲烷)存在下，通过其中D1表示OH的相应式IA化合物与式XXII化合物反应，
HalC(O)CH(R4)Hal XXII
其中Hal表示卤素(例如氯)，R4如上文定义，随后在合适的有机溶剂(例如THF)中，在合适的碱(例如氢化钠)存在下，例如通过回流使得到的中间体环化，可制备其中D1、D2和R3与它们连接的脒基一起表示IIa基团的式IA化合物。
例如，在室温下，在合适的碱(例如三乙胺)和合适的有机溶剂(例如乙醇)存在下，通过相应的式XXIII化合物
其中Y、R1和R2如上文定义，
与式XXIV化合物反应，
H2NCH(R4)C(O)ORb XXIV
其中Rb和R4如上文定义，
可制备其中D1、D2和R3与它们连接的脒基一起表示IIb基团的式IA化合物。
例如，在室温下，通过其中D1表示OH的相应式IA化合物与式XXV的化合物反应，
R4CHO XXV
其中R4如上文定义，随后在本领域技术人员已知的条件下，通过使得到的中间体氧化，可制备其中D1、D2和R3与它们连接的脒基一起表示IIc基团的式IA化合物。
例如，在室温下，在合适的碱(例如DIPEA)和合适的溶剂(例如二氯甲烷)存在下，通过环化式XXVI化合物
其中Hal如上文定义(尤其是碘)，Y、R1、R2、R4、R5和R6如上文定义，可制备其中D1、D2和R3与它们连接的脒基一起表示IId基团的式IA化合物。
例如，在室温下，在合适的碱(例如三乙胺)和合适的有机溶剂(例如二氯甲烷)存在下，通过式XXVII化合物
其中Y、R1、R2和R6如上文定义，
与式XXVIII化合物反应，
Hal-C(O)OC(R4)(R5)Hal XXVIII
其中Hal、R4和R5如上文定义，可制备式XXVI化合物。优选在式XXVIII化合物中Hal表示氯。在这种情况下，所形成的式XXVI中间体包括氯代基，优选在环化前采用本领域技术人员熟知的技术(例如用NaI反应)将其转化为碘代基。
例如在回流温度下，通过相应的式XXIX化合物
其中Y、R1、R2和R6如上文定义，
与甲醛的水溶液反应，可制备其中D1、D2和R3与它们连接的脒基一起表示IIe基团的式IA化合物。
式XV、XVII、XVIII、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV、XXVII、XXVIII和XXIX的化合物及其衍生物是可以买到的，是文献中已知的，或者可通过本文描述的类似方法得到，或者通过常规合成方法，按照标准技术，采用合适的试剂和反应条件(例如在上文中描述的)由易于获得的原料制备。
采用常规技术可以由它们的反应混合物中分离式IA化合物。
采用本领域技术人员熟知的技术，在式IA、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXIII、XXVI、XXVIII和XXIX的化合物中的芳族和/或非芳族、碳环和杂环上的取代基可被引入和/或互变。例如，可将羟基烷基化以得到烷氧基或者酰化以得到酰氧基，可将烷氧基和酰氧基水解得到羟基。
本领域技术人员应意识到在以上描述的方法(有关式I和IA化合物)中，中间体化合物的官能团可能需要由保护基团保护。
要求保护的官能团包括羟基、氨基、醛、酮、2-羟基羧酸和羧酸。羟基的合适保护基团包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲代甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲代甲硅烷基)和四氢比喃基。羧酸的合适保护基团包括C1-6烷基或苄基酯。氨基和脒基的合适保护基团包括叔丁氧羰基、苄氧羰基或2-三甲代甲硅烷基乙氧羰基(Teoc)。脒基氮也可被羟基或烷氧基保护，并且可以单-或二保护。醛和酮可通过与乙二醇反应而分别以缩醛和缩酮的形式被保护。2-羟基羧酸可通过与丙酮缩合而被保护。
官能团的保护和脱保护可以在偶合之前或之后发生，或者可在上述流程中任何其它反应之前或之后发生。
按照本领域技术人员熟知的且在下文中描述的技术可除去保护基团。
本领域技术人员应意识到，为了以可选择的和在某些情况下更便利的方式得到式I或式IA化合物，可以不同的顺序进行上述的各步骤，和/或可在总路线的不同阶段进行各反应(即结合具体的反应，取代基可以加到此前提及的化合物的不同中间体上和/或化学转化可以在其上发生)。该过程可能需要也可能不需要保护基团。
例如，对于式IA化合物的合成尤其如此。在该情况下，采用在上文中描述的步骤(参见，例如以上步骤(1)-(5))，可在总合成的早期阶段引入其不表示H的D1或D2基团。另外，在式I化合物的合成中，在以上描述的偶合步骤前，在式III和IV化合物的羧酸的α位的-OH基团可能需要被保护。
因此，所涉及化学的次序和类型将决定是否需要保护基、保护基的类型以及用于完成该合成的顺序。
保护基的用途在由JWF McOmie编辑的“Protective Groups inOrganic Chemistry”(Plenum Press(1973))和“Protective Group inOrganic Synthesis”，第3版，T W Greene & PGM Wutz，Wiley-Interscience(1991))中有全面的描述。
采用标准的脱保护技术(例如氢化)可以将式I和IA化合物的保护衍生物化学转化为式I和IA化合物。
医学和药学用途
本发明化合物本身可以具有药理活性。可以具有该活性的本发明化合物包括(但不限于)式I化合物。
然而，本发明的其它化合物(包括式IA化合物)可能不具有此类活性，但可以胃肠外或口服给予，此后在体内代谢形成具有药理活性的化合物(包括但不限于式I的相应化合物)。因此这类化合物(也包括可以具有某些药理活性，但该活性适当低于它们代谢产生的“活性”化合物的那些化合物)可以称作所述活性化合物的“前药”。
因此，本发明的化合物是有用的，因为它们具有药理活性和/或口服或胃肠外给药后在体内代谢形成具有药理活性的化合物。因此，本发明化合物适合作为药物。
因此，本发明的另一个方面提供用作药物的本发明化合物。
特别是，本发明化合物是本身是有效的凝血酶抑制剂和/或(例如在前药的情况下)在给药后代谢形成有效的凝血酶抑制剂，例如在下述试验中所证实的。
“凝血酶抑制剂的前药”包括在口服或胃肠外给药后，在实验可检测量下并在预定的时间(例如约1小时)内形成凝血酶抑制剂的化合物。
因此，期待将本发明化合物用于那些需要抑制凝血酶的疾病中。
因此，本发明的化合物适用于治疗和/或预防动物包括人的血液和组织中血栓形成和凝固性过高。
已知凝固性过高可以导致血栓栓塞病。可以提及的与凝固性过高和血栓栓塞病有关的症状包括遗传性或获得性激活蛋白C抗性，例如因子V-突变(因子V Leiden)以及抗凝血酶III、蛋白C、蛋白S或肝素辅因子II的遗传性或获得性缺乏。其它已知与凝固性过高和血栓栓塞病有关的症状包括循环抗磷脂抗体(Lupus抗凝药)、高胱氨酸尿症(homocysteinemi)、肝素诱导的血小板减少症和纤维蛋白溶解缺陷。因此，本发明化合物适用于这些症状的疗效性和/或预防性治疗。
本发明化合物还适用于治疗其中有不合乎需要的过量的凝血酶而无凝固性过高迹象的病症，例如在神经变性疾病例如Alzheimer病中的症状。
可以提及的具体病症包括疗效性和/或预防性治疗静脉血栓形成和肺栓塞、动脉血栓形成(例如在心肌梗塞、不稳定性心绞痛、基于血栓形成的中风和外周动脉血栓形成)以及通常在房颤期间来自于心房或在透壁心肌梗塞后来自于左心室或由充血性心力衰竭引起的系统性栓塞。
此外，期待本发明化合物具有在预防血栓溶解、经皮经腔血管成形术(PTA)和冠脉旁路手术后的再阻塞(即血栓形成)；防止在显微手术和普通血管手术后再次血栓形成中的用途。
其它适应症包括疗效性/或预防性治疗由细菌、多发性损伤、中毒或任何其它机制引起的播散性血管内凝血；当血液与体内的异质表面例如血管移植物、血管斯滕特固定膜、血管导管、机械和生物的修复瓣膜或任何其它的医疗装置接触时抗凝药处理；和当血液在例如使用心-肺机的心血管手术期间或在血液透析中与体外的医疗装置接触时抗凝药处理。
除了其在血凝固过程中的作用外，已知凝血酶激活大量的细胞(例如中性白细胞、成纤维细胞、内皮细胞和平滑肌细胞)。因此，本发明化合物也可用于疗效性和/或预防性治疗特发性和成人呼吸窘迫综合征、放疗或化疗治疗后肺纤维化、败血症性休克、败血症、炎性反应(包括但不限于水肿)、急性或慢性动脉粥样硬化症例如冠状动脉疾病、脑动脉疾病、外周动脉疾病、再灌注损伤和经皮经腔血管成形术(PTA)后再狭窄。
抑制胰蛋白酶/或凝血酶的本发明化合物也可以用于治疗胰腺炎。
本发明的另一个方面提供治疗其中需要抑制凝血酶的症状的方法，该方法包括给予患有或者易患该症状的人治疗有效量的本发明的化合物。
本发明的化合物一般可以口服、静脉内、皮下、向颊、直肠、经皮、鼻腔、气管、支气管、通过任何其它的胃肠外的途径或经吸入，以药学上可接受的剂型中含有游离碱或药学上可接受的、非毒性有机酸或无机酸加成盐形式的活性化合物的药用制剂形式给予。根据所述疾病、所治疗的患者和给药途径，可以按不同的剂量给予所述组合物。
本发明化合物也可以与任何具有不同作用机理的抗血栓形成药联合和/或同时给药，例如抗血小板药乙酰水杨酸、噻氯匹定、氯吡格雷、血栓烷受体和/或合成酶抑制剂、血纤蛋白原受体拮抗剂、前列环素模拟物、磷酸二酯酶抑制剂、ADP-受体(P2T)拮抗剂和羧肽酶U(CPU)的抑制剂。
本发明化合物在治疗血栓形成疾病尤其是心肌梗塞时还可以与血栓溶解剂例如组织溶酶原激活物(天然、重组或修饰)、链激酶、尿激酶、尿激酶原、茴香酰化溶酶原-链激酶激活物复合物(APSAC)、动物唾腺溶酶原激活物等联合和/或同时给药。
因此，本发明的另一个方面提供包含以与药学上可接受的辅剂、稀释剂或载体的混合物形式的本发明的化合物的药用制剂。
本发明化合物在治疗人时的合适日剂量为：经口给药大约0.001-100mg/kg体重，胃肠外给药0.001-50mg/kg体重。
本发明的化合物本身或其所代谢产生的化合物具有更有效、毒性更低、作用更长久的优点，具有比先有技术中已知的化合物更广泛的活性、更有效、产生的副作用更小、更容易吸收或者具有更好的药代动力学类型或具有其它有用的药理学、物理学或化学性质。
生物学试验
可以使用下述测试方法。
试验A
测定凝血酶凝固时间(TT)
将所述抑制剂溶液(25μl)与血浆(25μl)温育3分钟。然后，加入在pH7.4的缓冲液中的人凝血酶(T6769；Sigma Chem.Co.或Hematologic Technologies)(25μl，4.0 NIH单位/ml)并在自动装置(KC10；Amelung)中测定该凝固时间。
所述凝血酶凝固时间(TT)表示为绝对值(秒)以及不含有抑制剂的TT(TT0)与含有抑制剂的TT(TTi)的比值。将所述比值(范围1-0)对抑制剂的浓度(log转换)作图并且根据以下的方程式拟合为S形的剂量-反应曲线
y＝a/[1+(x/IC50)s]
其中：a＝最大范围，即1；s＝该剂量-反应曲线的斜率；IC50＝使凝固时间加倍的抑制剂浓度。使用GraFit第3版的软件程序在PC上进行计算，设定方程等于：于0开始，规定结束＝1(Erithacus Software，Robin Leatherbarrow，Imperial College of Science，London，UK)。
试验B
采用生色、自动(Robotic)试测定凝血酶抑制
采用生色底物法，在Plato 3300自动微量培养板处理器(Rosys AG，CH-8634 Hombrechtikon，Switzerland)中，使用96孔、半体积微量滴定板(Costar，Cambridge，MA，USA；目录号3690)测定所述凝血酶抑制剂的效能。采用DMSO以1∶3(24+48μl)系列稀释试验物质在DMSO(72μl)中的贮备液(0.1-1mmol/L)得到十种不同的浓度，作为样品在本测试中分析。用124μl测试缓冲液稀释2μl的试验样品，加入12μl生色底物在测试缓冲液中的溶液(S-2366，Chromogenix，Mǒlndal，Sweden)和最终12μl α-凝血酶在测试缓冲液中的溶液(人α-凝血酶，Sigma Chemical Co.或Hematologic Technologies)并且混合样品。其最终测试浓度为：试验物质0.00068-13.3μmol/L，S-2366 0.30mmol/L，α-凝血酶0.020 NIHU/ml。使用在40分钟的37℃温育期间线性吸光度递增，以便于计算当与无抑制剂的空白对比时的试验样品的百分抑制率。由log浓度对％抑制率曲线计算相应于引起凝血酶活性50％抑制率的抑制剂浓度的IC50-自动测定值。
试验C
对于人凝血酶的抑制常数Ki的测定
使用生色底物法，于37℃在Cobas Bio离心分析仪(Roche，Basel，Switzerland)上进行，完成Ki测定。三种不同的底物浓度下，测定在人α-凝血酶与各种浓度的试验化合物温育后残余酶活性，测定结果以在405nm下吸光度变化表示。
将试验化合物溶液(10μl，通常在含有BSA 10g/L的缓冲液或盐水中)与200μl人α-凝血酶(Sigma Chemical Co)在含有BSA(10g/L)的测试缓冲液(0.05mol/L Tris-HCl pH7.4，用氯化钠调节离子浓度为0.15)中混合并且作为在Cobas Bio中的样品分析。将60μl样品以及20μl水加入到320μl的测试缓冲液中的底物S-2238(Chromogenix AB，Mǒlndal，Sweden)中，并且监测吸光度变化(ΔA/分钟)。S-2238的最终浓度为16、24和50μmol/L，凝血酶的最终浓度为0.125 NIH U/mL。
使用稳定态反应速率构建Dixon曲线即抑制剂浓度对1/(ΔA/分钟)的图。对于可逆、竞争性抑制剂而言，对于不同底物浓度的数据点一般形成直线，其在x处的截距为-Ki。
试验D
测定激活部分促凝血酶原激酶时间(APTT)
用由Stago制备的试剂PTT Automated 5，在收集的正常人柠檬酸化的血浆中测定APTT。将所述抑制剂加入到该血浆(10μl抑制剂溶液比90μl血浆)中，与所述APTT试剂温育3分钟，然后加入100μl氯化钙溶液(0.025M)，并且根据该试剂制造商的说明使用血凝固分析仪KC10(Amelung)测定APTT。
所述凝固时间表示为绝对值(秒)以及不加抑制剂的APTT(APTT0)与加入抑制剂的APTT(APTTi)的比值。将所述比值(范围1-0)对抑制剂的浓度(log转换)作图并且根据以下方程拟合为S形的剂量-反应曲线
y＝a/[1+(x/IC50)s]
其中：a＝最大范围，即1；s＝该剂量-反应曲线的斜率；和IC50＝使凝固时间加倍的抑制剂浓度。使用GraFit第3版的软件程序在PC上进行计算，设定方程等于：于0开始，规定结束＝1(Erithacus Software，Robin Leatherbarrow，Imperial College of Science，London，UK)。
IC50APTT定义为使激活部分促凝血酶原激酶时间加倍的人血浆中抑制剂的浓度。
试验E
测定体内凝血酶时间
检测清醒大鼠在口服或胃肠外给予溶解在乙醇∶SolutolTM∶水(5∶5∶90)中的式I化合物后凝血酶的抑制，在实验前一或两天为该大鼠安放导管以便从颈动脉采血。在实验的当天，在给予化合物后的固定时间采血样到含有1份柠檬酸钠溶液(0.13mol/L)和9份血的塑料试管中。离心该试管以便得到贫血小板血浆。如下所述使用该血浆测定凝血酶时间或ecarin凝固时间(ECT)。
用100μl 0.9％盐水稀释100μl柠檬酸化的大鼠血浆，通过加入在100μl pH7.4缓冲溶液中的人凝血酶(T6769，Sigma Chem.Co.USA或Hematologic Technologies)或ecarin(Pentapharm)引起血浆凝固。在自动装置(KC 10，Amelung，Germany)中测定所述凝固时间。
当给予式I的“前药”化合物(如式IA的“前药”化合物)时，通过使用使收集的柠檬酸化的大鼠血浆中的凝血酶时间或ecarin凝固时间与相应于溶解在盐水中的“活性”凝血酶抑制剂的已知浓度相关的标准曲线，评估大鼠血浆中式I的合适活性凝血酶抑制剂的浓度。
基于评估的大鼠中活性凝血酶抑制剂的血浆浓度(假定凝血酶时间或ECT延长是由上述化合物引起的)，使用梯形法则并外推数据到无穷大，计算口服和/或胃肠外给予相应的式I前体化合物后曲线下的面积(AUCpd)。
如下计算口服或胃肠外给予所述前药后活性凝血酶抑制剂的生物利用率：
[(AUCpd/剂量)/(AUC活性，胃肠外/剂量)]×100
其中AUC活性，胃肠外代表如上所述胃肠外给予清醒大鼠相应的活性凝血酶抑制剂后获得的AUC。
试验F
测定来自体内尿中凝血酶时间
通过测定来自体内尿中凝血酶时间(假定凝血酶时间延长是由上述化合物引起的)，估计口服或胃肠外给予溶解在乙醇∶SolutolTM∶水(5∶5∶90)中的本发明“前药”化合物后，尿中所排泄的“活性”凝血酶抑制剂的量。
将清醒大鼠置于代谢笼中，在口服给予本发明的化合物后分别收集尿和粪便24小时。按如下所述方法测定所收集尿中凝血酶时间。
将收集的正常柠檬酸化的人血浆(100μl)与浓的大鼠尿或其盐水稀释液温育1分钟。然后，通过给予缓冲溶液(pH74；100μl)中的人凝血酶(T6769，Sigma Chem Company)引发血浆凝固。在自动装置(KC10；Amelung)中测定该凝固时间。
通过使用使收集的正常柠檬酸化的人血浆中的凝血酶时间与溶解在浓的大鼠尿(或其盐水稀释液)中的上述活性凝血酶抑制剂的已知浓度相关的标准曲线估计大鼠尿中活性凝血酶抑制剂的浓度。通过用估计的大鼠尿中的上述活性抑制剂的平均浓度乘以24小时内总的大鼠排尿量，可以计算出在所述尿中排泄的活性抑制剂的量(量pd)。
如下计算口服或胃肠外给予所述前药后活性凝血酶抑制剂的生物利用率：
[(量pd/剂量)/(量活性，胃肠外/剂量)]×100
其中量活性，胃肠外代表如上所述胃肠外给予清醒大鼠相应的活性凝血酶抑制剂后在尿中所排泄的量。
试验G
体外前药化合物的代谢活化
于37℃下，将式IA的前药化合物与肝微粒体或由人或大鼠肝匀浆制备的10000g(指离心速度)上清液部分(即s9部分)温育。在所述温育液中总的蛋白质浓度为1或3mg/ml(溶解在0.05mol/L TRIS缓冲液(pH7.4)中)，同时存在辅因子NADH(2.5mmol/L)和NADPH(0.8mmol/L)。温育液的总体积为1.2ml。初始的前药浓度为5或10μmol/L。在开始温育后以超过60分钟的定期间隔从温育液中收集样品。将来自所述温育液的样品(25μl)与等体积的人或大鼠血浆和适量的凝血酶混合，在凝固仪(KC 10；Amelung)上测定凝固时间(即凝血酶时间)。通过使用使收集的柠檬酸化的人或大鼠血浆中凝血酶时间与相应的“活性凝血酶抑制剂”的已知浓度相关的标准曲线估计所形成的“活性”凝血酶抑制剂的量。
或者，通过使用LC-MS估计“活性”凝血酶抑制剂的量；或除使用上述方法外，还通过使用LC-MS估计“活性”凝血酶抑制剂的量。
试验H
大鼠血浆清除率的测定
在雄性Sprague Dawley大鼠上评价血浆清除率。将所述化合物溶于水中并作为皮下大剂量注射液以4μmol/kg的剂量给药。给药后以高达5小时的频繁间隔收集血样。将血样离心并自血细胞分离血浆并将其转移至装有柠檬酸盐(10％最终浓度)的管形瓶中。然后通过使用凝血仪(KC10；Amelung)在各血浆样品中测定ecarin凝固时间(ECT)。通过使用使收集的柠檬酸化血浆样品中ECT与所述化合物的已知浓度相关的标准曲线测定各样品中的血浆浓度。使用log/线性梯形法则并外推到无限时间，评价血浆浓度-时间曲线下的面积。然后如下测定所述化合物的血浆清除率(CL)
CL＝剂量/AUC
以mL/分钟/kg报道这些值。
试验I
活性凝血酶抑制剂的体外稳定性测定
按照内部标准操作步骤，自Sprague-Dawley大鼠和人肝样品制备肝微粒体。在辅因子NADH(2.5mmol/L)和NADPH(0.8mmol/L)存在下，于37℃下以3mg/mL在pH7.4的0.05mol/L TRIS缓冲液中的总微粒体蛋白浓度温育所述化合物。化合物的最初浓度为5或10μmol/L。温育开始后长达60分钟采样用以分析。通过加入相当于总样品体积3.3％的20％肉豆蔻酸，迅速停止收集的样品中的酶活性。化合物的浓度保持(最终浓度)60分钟。采用零时间收集的样品作为参比物(起始浓度)，通过LCMS测定样品。如下计算降解的凝血酶抑制剂的％：
试验J
动脉血栓形成模型
通过将三氯化铁(FeCl3)局部应用于颈动脉引起血管损伤。腹膜内注射戊巴比妥钠(80mg/kg；Apoteksbolaget；Umea，Sweden)麻醉大鼠，随后在整个实验过程中持续灌输(12mg/kg/小时)。通过外部加热在整个实验过程中将大鼠体温维持在38℃。实验以5分钟控制期开始。5分钟后，静脉给予人125I-血纤蛋白原(80kBq；IM53；AmershamInternational，Buckinghamshire，UK)并将其用作随后向血栓中引入血纤蛋白(原)的标记。将颈动脉片段的近端放入纵向开口的塑料管(6mm；Silastic；Dow Corning，MI，USA)中，该塑料管中装有浸泡了三氯化铁(2μl；55％w/w；Merck，Darmstadt，Germany)的滤纸(直径3mm；1F；Munktell，Grycksbo，Sweden)。将左颈动脉暴露于FeCl3 10分钟，然后从塑料管中移出并浸泡在盐水中。50分钟后，移出颈动脉并用盐水冲洗。注射125I-血纤蛋白原10分钟后以及在实验结束时，也采参比血样以测定血液125I-活性。在进行实验的同一天，在γ计数器(1282Compugamma；LKB Wallac Oy，Turku，Finland)中测量参比血样和血管片段中的125I-活性。血栓体积被测定为引入血管片段中的125I-活性相对于血中的125I-活性的量(cpm/mg)。
实施例
借助以下实施例阐述本发明。如果没有另外指明，氨基酸Aze被定义为S-异构体。如果没有另外指明，实施例作为非对映体得到。
实施例1
(R)-6-氯-4-羟基-8-甲氧基-1，1-二氧代二氢苯并噻喃-4-基-C(O)-Aze-Pab
(i)3-(4-氯-2-甲氧基苯硫基)丙酸乙酯
将4-氯-2-甲氧基苯硫酚(5.78g，33mmol)、三乙胺(5.0mL，36mmol)和3-溴代丙酸乙酯(4.6mL，36mmol)溶于乙酸乙酯(50mL)中并回流2小时。加入水并分离液相。用乙酸乙酯萃取水相两次。用1M HCl水溶液洗涤合并的有机部分，然后真空浓缩。经快速层析法(SiO2；庚烷∶二氯甲烷(1∶1，0∶1))纯化，得到为黄色固体的副标题化合物。产量：3.0g(30％)。测定的纯度：75％(NMR)。
也分离双(4-氯-2-甲氧基苯基)二硫化物(1.7g，4.9mmol)(见上)。将该物质溶于THF∶EtOH(80mL，1∶1)中并在N2(g)下搅拌。加入硼氢化钠(0.38g，10mmol)在2M NaOH水溶液(2mL)和水(10mL)中的溶液。黄色消失。在室温下1小时后，加入3-溴代丙酸乙酯(1.3mL，10mmol)，导致放出气体并形成白色沉淀。搅拌过夜后，真空除去溶剂，并将残余物转移至含有水和二氯甲烷的分液漏斗中。干燥(MgSO4)有机相，真空浓缩，得到另外2.36g(88％)为黄色油的副标题化合物，几小时后固化。
1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.29(d，1H)，6.94(dd，1H)，6.87(d，1H)，4.17(q，2H)，3.92(s，3H)，3.15(t，2H)，2.61(t，2H)，1.18(t，3H)。
(ii)3-(4-氯-2-甲氧基苯硫基)丙酸
向3-(4-氯-2-甲氧基苯硫基)-丙酸乙酯(2.31g，8.41mmol；参见以上步骤(i))在THF(50mL)中的冰/水冷却的溶液中加入氢氧化锂单水合物(0.43g，10mmol)在水(25mL)中的溶液。使温度缓慢升至环境温度过夜。真空除去THF，用乙醚洗涤残余物，用2M HCl水溶液酸化，然后用乙醚萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液萃取合并的醚部分。用HCl水溶液小心酸化，得到沉淀，将其滤出并风干。
产量：1.71g(82％)。
MS(m/z)245(M-1)-。
(iii)6-氯-8-甲氧基-4-二氢苯并噻喃酮
在N2(g)下，向3-(4-氯-2-甲氧基苯硫基)丙酸(1.46g，5.92mmol；参见以上步骤(ii))在二氯甲烷(50mL)中的溶液/悬浮液中加入三氟化硼二甲基醚合物(1.4mL，15mmol)和三氟乙酸酐(2.1mL，15mmol)。在室温下2.5小时后，用水(2mL)猝灭反应物，然后用更多的水洗涤。当用饱和碳酸氢钠水溶液进一步洗涤时，深绿色消失。干燥(MgSO4)，真空除去溶剂，得到为黄色固体的副标题化合物。
产量：1.19g(88％)。
1H NMR(300MHz；CDCl3)δ7.73(d，1H)，6.92(d，1H)，3.91(s，3H)，3.21(m，2H)，2.95(m，2H)
(iv)6-氯-4-羟基-8-甲氧基二氢苯并噻喃-4-基-甲酸乙酯
在N2(g)下，向6-氯-8-甲氧基-4-二氢苯并噻喃酮(2.24g；9.79mmol；参见以上步骤(iii))和碘化锌(0.078g；0.24mmol)在无水二氯甲烷(20mL)中的搅拌的溶液/悬浮液中加入三甲代甲硅烷基氰化物(1.35mL；10.1mmol)。在室温下2天后，将反应混合物缓慢加入到搅拌的冰/水冷却的纯乙醇(50mL)(在0℃下用HCl(g)预饱和)中。之后，移去冷却浴并使用反相HPLC监测反应。在室温下2小时后，真空除去溶剂。把残余物溶于THF(40mL)和H2SO4(水溶液；0.5M；40mL)中并搅拌过夜。减压浓缩(除去THF)后，用EtOAc萃取并真空除去溶剂，得到3.7g粗品油。使用制备反相HPLC(乙腈：0.1M乙酸铵水溶液)纯化，用二氯甲烷萃取适当的部分后，得到为油的副标题化合物，其缓慢结晶。
产量：2.26g(76％)。
1H NMR(300MHz；CDCl3)δ6.80(d，1H)，6.73(d，1H)，4.20-4.35(m，2H)，3.98(s，1H)，3.87(s，3H)，3.19(m，1H)，2.98(m，1H)，2.27-2.42(m，2H)，1.23(t，3H)
(v)6-氯-4-羟基-8-甲氧基二氢苯并噻喃-4-基-甲酸
向6-氯-4-羟基-8-甲氧基二氢苯并噻喃-4-基-甲酸乙酯(2.26g，7.46mmol；参见以上步骤(iv))在THF(20mL)中的冰/水冷却的溶液中加入氢氧化锂单水合物(0.68g，16mmol)在水(10mL)中的溶液。使温度缓慢升至环境温度过夜。真空除去THF，用乙醚洗涤残余物，用2MHCl水溶液酸化，然后用乙酸乙酯萃取。干燥(MgSO4)，真空除去溶剂，得到副标题化合物。
产量：1.53g(75％)。
MS(m/z)273(M-1)-。
(vi)(R)-6-氯-4-羟基-8-甲氧基二氢苯并噻喃-4-基-甲酸
采用手性层析法(Kromasil TBB；庚烷∶乙酸乙酯∶甲酸)分离6-氯-4-羟基-8-甲氧基二氢苯并噻喃-4-基-甲酸(3.00g，10.9mmol；参见以上步骤(V))的对映体，得到1.13g移动较快的、不想要的S-对映体和1.19g(79％)移动较慢的副标题化合物。
ee＝94.6％
1H NMR(500MHz；CD3OD)δ6.97(d，1H)，6.83(d，1H)，3.83(s，3H)，3.07(m，1H)，2.98(m，1H)，2.40(m，1H)，2.27(m，1H)
(vii)(R)-6-氯-4-羟基-8-甲氧基-1，1-二氧代二氢苯并噻喃-4-基-甲酸
在环境温度下，将(R)-6-氯-4-羟基-8-甲氧基二氢苯并噻喃-4-基-甲酸(0.55g，2.0mmol；得自以上步骤(vi))和过氧化氢水溶液(1.0mL，35％，10mmol)在乙酸(20mL)中的溶液搅拌过夜。真空除去溶剂，之后将残余物溶于水中，然后冷冻干燥。产量：0.63g(100％)。
MS(m/z)305(M-1)-。
1H NMR(400MHz；CD3OD)δ7.23(d，1H)，7.06(d，1H)，3.96(s，3H)，3.61(m，2H)，2.85(m，1H)，2.53(m，1H)
(viii)(R)-6-氯-4-羟基-8-甲氧基-1，1-二氧代二氢苯并噻喃-4-基-C(O)-Aze-Pab(Teoc)
在0℃下，将HATU(0.94g；2.5mmol)加入到(R)-6-氯-4-羟基-8-甲氧基-1，1-二氧代二氢苯并噻喃-4-基-甲酸(0.63g；2.05mmol；参见以上步骤(vii))在DMF(10mL)中的溶液中。1小时后，滴加H-Aze-Pab(Teoc)x2HCl(1.1g；2.5mmol；参见国际专利申请WO 98/57932)和N，N-二异丙基乙基胺(1.4mL；8.0mmol)在DMF(5mL)中的溶液。使温度缓慢升至环境温度过夜。真空除去溶剂，使用反相HPLC(乙腈：0.1M乙酸铵水溶液)纯化残余物。将适宜的部分冷冻干燥，得到为无色固体的副标题化合物。
产量：0.50g(37％)
MS(m/z)663(M-1)-；665(M+1)+。
(另一种得到(R)-6-氯-4-羟基-8-甲氧基-1，1-二氧代二氢苯并噻喃-4-基-C(O)-Aze-Pab(Teoc)的方法如下：在0℃下，将HATU(0.47g，1.2mmol)加入到(R)-6-氯-4-羟基-8-甲氧基二氢苯并噻喃-4-基-甲酸(0.31g，1.1mmol；参见以上步骤(vi))在DMF(7mL)中的溶液中。1小时后，滴加H-Aze-Pab(Teoc)x2HCl(0.61g，1.4mmol；如在国际专利申请WO 98/57932中描述的那样制备)和2，4，6-可力丁(0.67mL，5.1mmol)在DMF(9mL)中的溶液。2小时后，将反应混合物放在冰箱中过夜。真空除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯中，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。使用反相HPLC(乙腈：0.1M乙酸铵水溶液)纯化，使适宜的部分冷冻干燥后，得到为无色固体的副标题化合物。向如此得到的(R)-6-氯-4-羟基-8-甲氧基二氢苯并噻喃-4-基-C(O)-Aze-Pab(Teoc)(0.25g，0.39mmol)在二氯甲烷(20mL)中的冰/水冷却的溶液中加入溶于少量二氯甲烷中的间-氯过苯甲酸(0.25g，约60％，0.86mmol)。将反应混合物搅拌2,5小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，真空浓缩，使用反相HPLC(乙腈：0.1M乙酸铵水溶液)纯化。浓缩关心的部分并用乙酸乙酯萃取。干燥(MgSO4)，真空除去溶剂，得到副标题化合物。产量：0.201g(76％))。
(ix)(R)-6-氯-4-羟基-8-甲氧基-1，1-二氧代二氢苯并噻喃-4-基-C(O)Aze-PabxHOAc
向(R)-6-氯-4-羟基-8-甲氧基-1，1-二氧代二氢苯并噻喃-4-基-C(O)-Aze-Pab(Teoc)(0.092g，0.14mmol；参见以上步骤(viii))在THF(15mL)中的溶液中加入四丁基氟化铵(0.18mL，1.0M，0.18mmol)。在50℃下，将溶液搅拌20小时，在60℃下搅拌5小时，然后，在室温下放置过夜。真空除去溶剂。使用反相HPLC(乙腈：0.1M乙酸铵水溶液)纯化残余物，使适宜的部分冷冻干燥后，得到为白色固体的标题化合物。
产量：0.044g(50％)。
MS(m/z)519(M-1)-；521(M+1)+。
1H NMR(600MHz；CD3OD)：(作为非对映体/旋转异构体的复合物)δ7.76(d，0.9H，旋转异构体)；7.66(d，1.1H，旋转异构体)；7.54(d，0.9H，旋转异构体)；7.47(d，1.1H，旋转异构体)；7.12-7.25(几个峰，2H)；5.54(dd，0.45H，旋转异构体)；4.54-4.65(几个峰，1.55H)；4.43-4.51(几个峰，1H)；4.30(m，0.55H，旋转异构体)；4.09(m，0.45H，旋转异构体)；3.99(m，0.45H，旋转异构体)；3.92(m，0.55H，旋转异构体)；3.90(s，3H)；3.76(m，0.45H，旋转异构体)；3.60(m，1.1H，旋转异构体)；3.40(m，0.45H，旋转异构体)；2.70-2.88(几个峰，1.45H)；2.46-2.61(几个峰，1.55H)；2.28(m，0.55H，旋转异构体)；2.14(m，0.45H，旋转异构体)；1.90(s，3H)。
13C NMR(75MHz；CD3OD)：(作为非对映体/旋转异构体的复合物，羰基和/或脒碳)δ179.8；174.2；173.8；172.9；168.1。
实施例2
(R)-6，8-二氯-4-羟基-1，1-二氧代二氢苯并噻喃-4-基-C(O)-Aze-Pab
(i)3-(2，4-二氯苯硫基)丙酸乙酯
在N2(g)下，将在丙酮(100mL)中的2，4-二氯苯硫酚(5.04g，28.2mmol)、碳酸铯(10.1g，31mmol)和3-溴代丙酸乙酯(4.2mL，33mmol)回流过夜。过滤并减压浓缩后，在二氯甲烷和水之间分配残余物。分离后，用二氯甲烷萃取水相一次。干燥并真空除去溶剂，得到液体残余物，其含有约30％(HPLC)未反应的2，4-二氯苯硫酚。在N2(g)下，将混合物与碳酸铯(4.7g)和3-溴代丙酸乙酯(2mL)在乙腈(100mL)中再次回流2小时。过滤并减压浓缩后，将残余物溶于乙醚中，并用2M氢氧化钠水溶液和水洗涤。干燥并真空除去溶剂，得到副标题化合物。
产量：5.85g(74％)。
1H NMR(300MHz；CDCl3)δ7.39(d，1H)，7.25(d，1H)，7.18(dd，1H)，4.13(q，2H)，3.15(t，2H)，2.61(t，2H)，1.13(t，3H)。
(ii)3-(2，4-二氯苯硫基)丙酸
使用在以上实施例1(ii)中描述的方法，由3-(2，4-二氯苯硫基)丙酸乙酯(5.8g，20.8mmol；得自以上步骤(i))开始制备副标题化合物。
产量：3.43g(66％)。
MS(m/z)249(M-1)-。
(iii)6，8-二氯-4-二氢苯并噻喃酮
当将3-(2，4-二氯苯硫基)丙酸(1.20g，4.78mmol；得自以上步骤(ii))加入到浓硫酸(30mL)中时，立即观察到深红色。在环境温度下搅拌过夜后，把反应混合物倾入冰中。红色消失。用乙醚萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，真空除去溶剂，得到深黄色固体。
产量：0.93g(84％)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ8.01(d，1H)，7.47(d，1H)，3.23(m，2H)，2.96(m，2H)。
(iv)6，8-二氯-4-羟基二氢苯并噻喃-4-基-甲酸乙酯
按照C.F.Bigge等在J.Med.Chem.，(1993)，36，1977中的方法，使用6，8-二氯-4-二氢苯并噻喃酮(2.20g，9.44mmol；得自以上步骤
(iii))，制备副标题化合物。产量：2.75g(95％)。
1H NMR(500MHz；CDCl3)δ7.30(d，1H)，7.08(d，1H)，4.24-4.35(m，2H)，3.23(m，1H)，3.04(ddd，1H)，2.29-2.41(m，2H)，1.25(t，3H)。
(v)6，8-二氯-4-羟基二氢苯并噻喃-4-基-甲酸
使用在以上实施例1(v)中描述的方法，由6，8-二氯-4-羟基二氢苯并吡喃-4-基-甲酸乙酯(2.74g，8.92mmol；得自以上步骤(iv))开始制备副标题化合物。
产量：2.17g(87％)。
MS(m/z)277(M-1)-。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ7.34(d，1H)，7.21(d，1H)，3.21(m，1H)，3.12(ddd，1H)，2.35-2.50(m，2H)，2.13(s，1H)。
(vi)(R)-6，8-二氯-4-羟基二氢苯并噻喃-4-基-甲酸
使用手性层析法(Kromasil TBB；庚烷∶乙酸乙酯∶甲酸)分离6，8-二氯-4-羟基二氢苯并吡喃-4-基-甲酸(2.17g，7.77mmol；来自以上步骤(V))的对映体，得到0.74g移动较快的、不想要的S-对映体和0.72g(66％)移动较慢的副标题化合物。ee＝98.4％
(vii)(R)-6，8-二氯-4-羟基二氢苯并噻喃-4-基-C(O)-Aze-Pab(Teoc)
以类似于在以上实施例1(viii)中描述的方法，由(R)-6，8-二氯-4-羟基苯并二氢吡喃-4-基-甲酸(0.19g，0.68mmol；得自以上步骤(vi))和H-Aze-Pab(Teoc)(0.37g，0.82mmol；如在国际专利申请WO 98/57932中描述的那样制备)开始制备副标题化合物。产量：0.28g(65％)。
MS(m/z)635(M-1)-，637(M+1)+。
(viii)(R)-6，8-二氯-4-羟基-1，1-二氧代二氢苯并噻喃-4-基-C(O)-Aze-Pab(Teoc)
以类似于在以上实施例1(viii)(或者制备，第二步)中描述的方法，从(R)-6，8-二氯-4-羟基-二氢苯并噻喃-4-基-C(O)-Aze-Pab(Teoc)(0.100g，0.157mmol；得自以上步骤(vii))和间-氯过苯甲酸(0.125g，60％；0.72mmol)开始制备副标题化合物。产量：0.040g(38％)。
MS(m/z)667(M-1)-，669(M+1)+。
(ix)(R)-6，8-二氯-4-羟基-1，1-二氧代二氢苯并噻喃-4-基-C(O)-Aze-PabxCF3COOH
将三氟乙酸(1.0mL)加入到(R)-6，8-二氯-4-羟基-1，1-二氧代二氢苯并噻喃-4-基-C(O)-Aze-Pab(Teoc)(40mg，60μmol；得自以上步骤(viii))在二氯甲烷(10mL)中的搅拌的冰/水冷却的溶液中。30分钟后，移去冷却浴。在室温下1小时后，加入乙腈(30mL)，减压下小心除去溶剂。把残余物溶于水中，然后冷冻干燥。
产量：27mg(68％)。
MS(m/z)525(M-1)-，523(M+1)+。
1H NMR(400MHz；CD3OD)：(作为非对映体/旋转异构体的复合物)δ8.74(m，1H)，7.45-7.80(几个峰，6H)，5.53(dd，0.4H，旋转异构体)，4.35-4.88(几个峰，3.8H)，4.09(m，0.4H，旋转异构体)，4.00(m，0.4H，旋转异构体)，3.87(m，0.4H，旋转异构体)，3.68(m，1.2H，旋转异构体)，3.45(ddd，0.4H)，2.78-2.90(m，1H)，2.73(m，0.4H，旋转异构体)；2.46-2.64(几个峰，1.6H)；2.31(m，0.6H，旋转异构体)；2.15(m，0.4H，旋转异构体)。
13C NMR(100MHz；CD3OD)：δ174.2；173.4；168.2。
实施例3
(R)-6-氯-4-羟基-1，1-二氧代二氢苯并噻喃-4-基-C(O)-Aze-Pab
(i)6-氯-4-羟基二氢苯并噻喃-4-基-甲酸甲酯
按照C.F.Bigge等在J.Med.Chem.，(1993)，36，1977中的方法，由6-氯-4-二氢苯并噻喃酮(1.74g，8.76mmol)，使用甲醇替代乙醇，制备副标题化合物。产量：0.625g(28％)。
1H NMR(500MHz；CDCl3)δ7.07-7.15(几个峰，3H)，3.93(s，1H)，3.93(s，3H)，3.23(ddd，1H)，2.99(ddd，1H)，2.42(ddd，1H)，2.34(ddd，1H)。
(ii)6-氯-4-羟基二氢苯并噻喃-4-基-甲酰胺
在前面的步骤中作为主要产物得到副标题化合物并使用反相HPLC(乙腈：0.1M乙酸铵水溶液)分离。
产量：1.49g(70％)。
1H NMR(500MHz；CDCl3)δ7.35(d，1H)，7.15(dd，1H)，7.09(d，1H)，6.32(bs，1H)，5.90(bs，1H)，3.86(bs，1H)，3.19(ddd，1H)，3.03(ddd，1H)，2.40(ddd，1H)，2.30(ddd，1H)。
(iii) 6-氯-4-羟基二氢苯并噻喃-4-基-甲酸
将氢氧化钾(5.1g，91mmol)和6-氯-4-羟基-二氢苯并噻喃-4-基-甲酰胺(1.36g，5.58mmol；得自以上步骤(ii))溶于水(25mL)和异丙醇中并回流2天。减压除去异丙醇，并用乙醚洗涤含水残余物。用HCl水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取，然后干燥，真空浓缩，得到副标题化合物。产量：0.87g(64％)。
MS(m/z)243(M-1)-。
另一种方法：使用在以上实施例1(v)中的方法，从6-氯-4-羟基-二氢苯并噻喃-4-基-甲酸甲酯(0.63g，2.4mmol；得自以上步骤(i))也得到副标题化合物。产量：0.55g(92％)。
(iv)(R)-6-氯-4-羟基二氢苯并噻喃-4-基-甲酸
使用手性层析法(Kromasil TBB；庚烷∶乙酸乙酯∶甲酸)分离6-氯-4-羟基二氢苯并噻喃-4-基-甲酸的对映体(1.4g，5.7mmol；得自以上步骤(iii))，得到0.500g(71％)移动较慢的副标题化合物。
(v)(R)-6-氯-4-羟基苯并二氢吡喃-4-基-C(O)-Aze-Pab(Teoc)
以类似于在以上实施例1(viii)(或者制备，第一步骤)中描述的方法，由(R)-6-氯-4-羟基苯并二氢吡喃-4-基-甲酸(0.178g，0.727mmol；得自以上步骤(iv))和H-Aze-Pab(Teoc)(0.36g，0.80mmol；如在国际专利申请WO 98/57932中描述的那样制备)开始制备副标题化合物。产量：0.31g(71％)。
MS(m/z)601(M-1)-，603(M+1)+。
(vi)(R)-6-氯-4-羟基-1，1-二氧代二氢苯并噻喃-4-基-C(O)-Aze-Pab(Teoc)
以类似于在以上实施例1(viii)(或者制备，第二步)中描述的方法，由(R)-6-氯-4-羟基二氢苯并噻喃-4-基-C(O)-Aze-Pab(Teoc)(0.113g，0.187mmol；得自以上步骤(v))和间-氯过苯甲酸(0.16g，约60％；0.56mmol)开始制备副标题化合物。产量：0.029g(27％)。
MS(m/z)633(M-1)-，635(M+1)+。
(vii)(R)-6-氯-4-羟基-1，1-二氧代二氢苯并噻喃-4-基-C(O)-Aze-Pab xHOAc
以类似于在以上实施例1(ix)中描述的方法，由(R)-6-氯-4-羟基-1，1-二氧代二氢苯并噻喃-4-基-C(O)-Aze-Pab(Teoc)(0.029g，0.046mmol；得自以上步骤(vi))和四丁基氟化铵(0.080mL，1.0M；0.080mmol)开始制备标题化合物。
产量：0.023g(91％)。
MS(m/z)489(M-1)-，491(M+1)+。
1H NMR(400MHz；CD3OD)：(作为非对映体/旋转异构体的复合物)δ7.47-7.84(几个峰，7H)；5.55(dd，0.3H，旋转异构体)；4.43-4.66(几个峰，2.7H)；4.30(m，0.7H，旋转异构体)；4.09(m，0.5H，旋转异构体)；4.00(m，0.5H，旋转异构体)；3.77(ddd，0.5H，旋转异构体)；3.54-3.67(几个峰，1.3H)；3.43(ddd，0.5H，旋转异构体)；2.52-2.99(几个峰，3H)；2.24-2.33(m，1H)；2.10-2.20(m，0.7H，旋转异构体)；1.92(s，3H)；1.75-1.85(m，0.3H，旋转异构体)。
13C NMR(100MHz；CD3OD)：(作为非对映体/旋转异构体的复合物，羰基和/或脒碳)δ173.5；172.9；168.1。
实施例4
(R)-6-氯-4-羟基-8-甲氧基-1，1-二氧代二氢苯并噻喃-4-基-C(O)-Aze-Pab(OBn)
(i)(R)-6-氯-4-羟基-8-甲氧基-1，1-二氧代二氢苯并噻喃-4-基-C(O)-Aze-Pab(OBn)(Teoc)
将在THF(15mL)中的(R)-6-氯-4-羟基-8-甲氧基-1，1-二氧代二氢苯并噻喃-4-基-C(O)-Aze-Pab-(Teoc)(0.040g，0.060mmol；参见以上实施例1(viii))和O-苄基羟胺xHCl(0.047g，0.29mmol)加热至60℃2天。减压浓缩后，将残余物溶于乙酸乙酯中，并用水和盐水洗涤。干燥(MgSO4)，真空除去溶剂，得到无色固体残余物。产量：0.046g(99％)。
MS(m/z)771(M+1)+，793(M+23)+。
(ii)(R)-6-氯-4-羟基-8-甲氧基-1，1-二氧代二氢苯并噻喃-4-基-C(O)-Aze-Pab(OBn)
将(R)-6-氯-4-羟基-8-甲氧基-1，1-二氧代二氢苯并噻喃-4-基-C(O)-Aze-Pab(OBn)(Teoc)(0.046g，0.060mmol；得自以上步骤(i))和四丁基氟化铵(0.20mL，1.0M，0.20mmol)在乙腈(3mL)中的溶液加热至60℃3小时。减压浓缩后，将残余物溶于乙酸乙酯中并用水和盐水洗涤。真空蒸发溶剂，仅得到0.019g。将含水部分冷冻干燥，与得自有机相的蒸发残余物合并，使用反相HPLC(乙腈：0.1M乙酸铵水溶液)纯化，将适宜的部分冷冻干燥后，得到为无色固体的标题化合物。
产量：0.009g(24％)。
MS(m/z)625(M-1)-，627(M+1)+。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ7.59(d，2H)，7.23-7.45(几个峰，7H)，6.99(d，1H)，6.81(d，1H)，5.12(s，2H)；4.90(dd，1H)，4.85(bs，2H)，4.40-4.54(ABX-系统中的AB-部分，2H)，4.09(m，1H)，3.97(s，3H)，3.84(ddd，1H)，3.28(ddd，1H)，3.09(m，1H)，2.79(ddd，1H)，2.63(m，1H)，2.32(m，1H)，2.21(m，1H)。
13C NMR(100MHz；CDCl3)：(羰基和/或脒碳)δ169.1，158.3，151.6。
实施例5
(R)-6-氯-4-羟基-8-甲氧基-1，1-二氧代二氢苯并噻喃-4-基-C(O)-Aze-Pab(C(O)-O-环戊基)
将氢氧化钠(水溶液；0.5mL，2.0M，1.0mmol)加入到(R)-6-氯-4-羟基-8-甲氧基-1，1-二氧代二氢苯并噻喃-4-基-C(O)-Aze-Pab x HOAc(21mg，40μmol；参见以上实施例1)和氯甲酸环戊基酯(11mg，74μmol)在二氯甲烷中的溶液中，并在室温下将混合物搅拌3小时。用水稀释后，用二氯甲烷萃取生成的混合物。真空浓缩合并的有机部分，并使用快速层析法(SiO2；二氯甲烷，然后用EtOAc/MeOH 95/5)纯化。减压浓缩关心的部分，然后溶于水/乙腈中并冷冻干燥，得到标题化合物。产量：16mg(60％)。
MS(m/z)631(M-1)-，633(M+1)+。
1H NMR(300MHz；CDCl3)：(未报道的少量旋转异构体(～10％))δ7.75(d，2H)，7.49(t，1H)，7.23(d，2H)，6.92(d，1H)，6.85(d，1H)，5.14(m，1H)；4.82(宽dd，2H)，4.34-4.58(ABX-系统中的AB-部分，2H)，4.15(m，1H)，3.97(bs，1H)，3.92(s，3H)，3.71(ddd，1H)，3.39(ddd，1H)，3.24(m，1H)，2.79(ddd，1H)，2.56(m，1H)，2.22-2.38(几个峰，2H)，1.51-2.00(几个峰，8H)。
13C NMR(100MHz；CDCl3)：(羰基和/或脒碳)δ173.1，171.1，169.3，158.2。
实施例6
(R)-6，8-二氯-4-羟基-1，1-二氧代二氢苯并噻喃-4-基-C(O)-Aze-Pab(OMe)
(i)(R)-6，8-二氯-4-羟基-1，1-二氧代二氢苯并噻喃-4-基-C(O)-Aze-Pab(OMe)(Teoc)
将在THF(5mL)中的(R)-6，8-二氯-4-羟基-1，1-二氧代二氢苯并噻喃-4-基-C(O)-Aze-Pab(Teoc)(0.046g，0.069mmol；得自以上实施例2(viii))和O-甲基-羟胺xHCl(0.043g，0.51mmol)回流过夜。减压浓缩后，将残余物溶于乙酸乙酯中并用水和盐水洗涤。干燥(MgSO4)并真空除去溶剂，得到无色固体残余物。产量：0.042g(87％)。
(ii)(R)-6，8-二氯-4-羟基-1，1-二氧代二氢苯并噻喃-4-基-C(O)-Aze-Pab(OMe)
将三氟乙酸(1.0mL)加入到(R)-6，8-二氯-4-羟基-1，1-二氧代二氢苯并噻喃-4-基-C(O)-Aze-Pab(OMe)(Teoc)(0.042g，0.060mmol；得自以上步骤(i))在二氯甲烷(3mL)中的搅拌的冰/水冷却的溶液中。1小时后移去冷却浴。在室温下3小时后，加入乙腈，减压下小心除去溶剂。使用反相HPLC(乙腈：0.1M乙酸铵水溶液)纯化粗品产物，使适宜的部分冷冻干燥后，得到为无色固体的标题化合物。
产量：0.018g(54％)。
MS(m/z)553(M-1)-，555(M+1)+。
1H NMR(400MHz；CDCl3)：(未报道的少量旋转异构体(～10％))δ7.57(d，2H)，7.51(d，1H)，7.10-7.55(几个峰，4H)，4.96(bs，2H)；4.94(dd，1H)，4.38-4.54(ABX-系统中的AB-部分，2H)，4.18(m，1H)，3.91(s，3H)，3.76(ddd，1H)，3.43(ddd，1H)，3.23(m，1H)，2.84(ddd，1H)，2.58(m，1H)，2.27-2.43(几个峰，2H)。
13C NMR(100MHz；CDCl3)：(羰基和/或脒碳)δ172.7，169.1，151.5。
实施例7
6-氯-8-二氟甲氧基-4-羟基-1，1-二氧代二氢苯并噻喃-4-基-C(O)-Aze-Pab
(i)6-氯-8-羟基-4-二氢苯并噻喃酮亚乙基缩酮
在氮气下，向6-氯-8-羟基-4-二氢苯并噻喃酮(7.64g，33.4mmol；参见以上实施例1(iii))在苯(300mL)中的溶液中加入乙二醇(9.34mL，167mmol)和PTSA·H2O(催化量)。用迪安-斯达克榻分水器将混合物加热至回流48小时。为促使反应完全，需要向分水器中加入分子筛(4型，8-12目)。将反应物冷却至室温，加入固体NaHCO3(0.10g)并用EtOAc(200mL)稀释混合物。用饱和NaHCO3(2×150mL)、盐水(150mL)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，得到9.03g(约99％)为粗黄色固体的中间体缩酮。在氮气下，向以上缩酮(13.0g，47.7mmol)在DMF(250mL)中的混合物中加入乙硫醇(24.7mL，334mmol)并冷却至0℃。缓慢加入氢化钠(8.0g，334mmol)并在0℃下将反应物搅拌15分钟，然后放入油浴中并加热至135℃ 1.5小时。一旦反应物冷却至室温，将其倾入含有饱和NH4Cl溶液(70mL)的冰水混合物(300g)中。用EtOAc(2×150mL)萃取水层，并用盐水(200mL)洗涤合并的有机萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。在硅胶上将棕色残余物层析，用CH2Cl2洗脱，得到11.3g(92％)为黄色固体的副标题化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.05(s，1H)，6.68(s，1H)，4.05-4.20(m，4H)，3.07(t，J＝8.0Hz，2H)，2.13(t，J＝8.0Hz，2H)。
(ii)6-氯-8-二氟甲氧基-4-二氢苯并噻喃酮亚乙基缩酮
在＜2.0磅/平方英寸下，将6-氯-8-羟基-4-二氢苯并噻喃酮亚乙基缩酮(6.0g，23.2mmol；得自以上步骤(i))在2-丙醇(100mL)和30％KOH(50mL)中的溶液加热至回流并使Freon 22直接鼓泡进入到反应液中50分钟。将混合物冷却至室温，在CH2Cl2和H2O(2∶1，450mL)之间分配，并用CH2Cl2(150mL)萃取水层。用盐水(150mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。在硅胶上层析生成的残余物，用CH2Cl2洗脱，得到7.2g(78％)为黄色固体的副标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.45(s，1H)，7.10(s，1H)，6.45(t，J＝74Hz，1H)，4.09-4.25(m，4H)，3.17(t，J＝7.5Hz，2H)，2.17(t，J＝7.5Hz，2H)。
(iii)6-氯-8-二氟甲氧基-4-二氢苯并噻喃酮
在室温下，将6-氯-8-二氟甲氧基-4-二氢苯并噻喃酮亚乙基缩酮(5.11g，16.6mmol；得自以上步骤(ii))在THF(105mL)和0.5N HCl(70mL)中的溶液搅拌96小时。用饱和NaHCO3(150mL)中和反应物并用CH2Cl2(2×100mL)萃取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，得到4.40g(约100％)为黄色固体的副标题化合物，其未经进一步纯化而使用。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.00(s，1H)，7.30(s，1H)，6.56(t，J＝74Hz，1H)，3.24(t，J＝7.5Hz，2H)，3.00(t，J＝7.5Hz，2H)。
(iv)6-氯-8-二氟甲氧基-4-亚甲基二氢苯并噻喃
在氮气下，将6-氯-8-二氟甲氧基-4-二氢苯并噻喃酮(2.5g，9.40mmol；得自以上步骤(iii))在无水Et2O(150mL)中的溶液冷却至0℃。经注射器滴加Tebbe试剂(21.0mL，0.5M的甲苯溶液，10.3mmol)，并在0℃下将混合物搅拌2小时，然后在室温下搅拌1小时。将反应物冷却至0℃并用MeOH(约50mL)缓慢猝灭，直到溶液固化。用EtOAc/H2O(4∶1，100mL)稀释混合物，并经硅藻土垫过滤。用EtOAc(800mL)洗涤硅藻土，真空浓缩滤液。在硅胶上层析粗的深红色油，用Hex∶EtOAc(4∶1)洗脱，得到0.88g(36％)为深黄色油的副标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40(s，1H)，7.05(s，1H)，6.46(t，J＝75Hz，1H)，5.53(s，1H)，5.10(s，1H)，3.06(t，J＝7.5Hz，2H)，2.80(t，J＝7.5Hz，2H)。
(v)(R)-6-氯-8-二氟甲氧基-4-羟基-4-羟基甲基二氢苯并噻喃
将2-甲基-2-丙醇(120mL)、H2O(120mL)和AD-mix-β(13.3g)合并在一起并冷却至0℃。同时，将6-氯-8-二氟甲氧基-4-亚甲基二氢苯并噻喃(2.65g，10.1mmol；得自以上步骤(iv))在冰/MeOH浴中冷却至-5℃。一旦足够冷却，加入AD-mix-β溶液并在＜0℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌4小时。用固体亚硫酸钠(约5.0g)猝灭反应物，得到澄明溶液，然后将其在EtOAc/H2O(1∶1，300mL)之间分配并用EtOAc(100mL)进一步萃取。合并有机萃取液，用5M H2SO4(75mL)、饱和NaHCO3(150mL)和盐水(150mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，得到2.99g(约100％)为黄色固体的副标题化合物，其未经进一步纯化而使用。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.55(s，1H)，7.08(s，1H)，6.78(t，J＝75Hz，1H)，3.70(d，J＝12Hz，1H)，3.50(d，J＝12Hz，1H)，2.97-3.20(m，2H)，2.46-2.55(m，1H)，1.91-2.02(m，1H)。
(vi)(R)-6-氯-8-氟甲氧基-4-羟基二氢苯并噻喃-4-基-甲酸
将碳酸钠(0.72g，6.7mmol)和5％Pt/C(1.50g，75％重量的反应物)加入到(R)-6-氯-8-二氟甲氧基-4-羟基-4-羟基甲基二氢苯并噻喃(2.0g，6.7mmol；得自以上步骤(v))在H2O(180mL)中的溶液中。在约95℃下将混合物剧烈搅拌20-40小时，伴随将空气直接鼓泡进入反应混合物中。将反应物冷却至室温并经硅藻土垫过滤，用饱和Na2CO3溶液(约100mL)洗涤。用2N HCl(约200mL)将生成的液体缓慢酸化并用EtOAc(2×100mL)萃取。用盐水(75mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，得到1.56g(约75％)为棕色油的副标题化合物，其未经进一步纯化而使用。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.24(s，1H)，7.12(s，1H)，6.8 1(t，J＝75Hz，1H)，3.04-3.19(m，2H)，2.40-2.50(m，1H)，2.25-2.35(m，1H)。
(vii)(R)-6-氯-8-二氟甲氧基-4-羟基-1，1-二氧代二氢苯并噻喃-4-基-甲酸
将(R)-6-氯-8-二氟甲氧基-4-羟基二氢苯并噻喃-4-基-甲酸(0.50g，1.6mmol；得自以上步骤(vi))、湿氧化铝(通过向氧化铝(5.0g)中加入H2O(1mL)并振摇直至得到自由流动的粉末来制备，约0.82g，8.0mmol)和Oxone(4.9g，8.0mmol)在CHCl3(19mL)中的混合物加热至40-45℃20小时。将反应物冷却至室温，通过含有EtOAc(50mL)的瓷漏斗过滤，真空浓缩，得到0.54g(98％)为棕色泡沫的副标题化合物，其未经进一步纯化而使用。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.44(s，2H)，6.94(t，J＝75Hz，1H)，3.61-3.75(m，2H)，2.81-2.91(m，1H)，2.52-2.62(m，1H)。
(viii)(R)-6-氯-8-二氟甲氧基-4-羟基-1，1-二氧代二氢苯并噻喃-4-基-C(O)-Aze-Pab(Teoc)
在氩气下，于0℃下，向(R)-6-氯-8-二氟甲氧基-4-羟基-1，1-二氧代二氢苯并噻喃-4-基-甲酸(0.54g，1.6mmol；得自以上步骤(vii))在DMF(20mL)中的溶液中加入H-Aze-Pab(Teoc)x HCl(0.92g，2.1mmol)、PyBOP(0.91g，1.7mmol)和Hunig’s碱(0.7mL，4.0mmol)。在0℃下，将反应物搅拌2小时，然后在室温下搅拌20小时。减压浓缩混合物并在硅胶上将残余物层析两次，先后用CHCl3∶EtOH(10∶1)和EtOAc∶EtOH(10∶1)洗脱，得到0.44g(40％)为黄色结晶固体的副标题化合物。
mp135-145℃
1H NMR(300MHz，CD3OD，旋转异构体的复杂混合物)δ7.74-7.82(m，2H)，7.36-7.59(m，4H)，6.81(t，J＝75Hz，1H)，5.48-5.55和4.80-4.89(m，1H)，4.71-3.39(m，8H)，2.90-2.10(m，4H)，1.08(m，2H)，0.10(s，9H)。
APCI-MS(m/z)701(M+1)+。
(ix)(R)-6-氯-8-二氟甲氧基-4-羟基-1，1-二氧代二氢苯并噻喃-4-基-C(O)-Aze-Pab x HOAc
将三氟乙酸(3.0mL)加入到(R)-6-氯-8-二氟甲氧基-4-羟基-1，1-二氧代二氢苯并噻喃-4-基-Aze-Pab(Teoc)(71mg；0.10mmol；得自以上步骤(viii))在二氯甲烷(1mL)中的搅拌的冰/水冷却的溶液中。1小时后，加入二氯甲烷(3mL)，减压下小心除去溶剂。将残余物溶于水/乙腈中并冷冻干燥。用反相HPLC(0.1M乙酸铵水溶液/乙腈，7∶3)纯化，得到为白色固体的标题化合物。
产量：45mg(72％)。
APCI-MS(m/z)557(M+1)+，555(M-1)-。
1H NMR(400MHz；CD3OD)δ7.77(作为非对映体/旋转异构体的复合物)(d，0.8H，旋转异构体)；7.68(d，1.2H，旋转异构体)；7.58(d，0.6H，旋转异构体)；7.55(d，0.8H，旋转异构体)；7.48(d，1.2H，旋转异构体)；7.47(d，0.4H，旋转异构体)；7.40(m，0.4H，旋转异构体)；7.38(m，0.6H，旋转异构体)；6.90(t，1H)；5.54(dd，0.4H，旋转异构体)；4.68(m，0.6H，旋转异构体)；4.35-4.61(几个峰，3H)；4.09(m，0.4H，旋转异构体)；3.99(m，0.6H，旋转异构体)；3.82(表观dt，0.4H，旋转异构体)；3.65(表观t，1.2H，旋转异构体)；3.44(m，0.4H，旋转异构体)；2.69-2.90(几个峰，1.4H)；2.48-2.64(几个峰，1.6H)；2.29(m，0.6H，旋转异构体)；2.15(m，0.4H，旋转异构体)；1.89(s，3H)。
13C NMR(75MHz；CD3OD)：(作为非对映体/旋转异构体的复合物，羰基和/或脒碳)δ174.1；173.4；173.3；172.9；168.1。
实施例8
6-氯-4-(R)-羟基-8-甲氧基-1-(R或S)-氧代-二氢苯并噻喃-4-基-C(O)-Aze-Pab x TFA
(i)6-氯-4-(R)-羟基-8-甲氧基-1-(R或S)-氧代-二氢苯并噻喃-4-基-甲酸
(I)和6-氯-4-(R)-羟基-8-甲氧基-1-(S或R)-氧代-二氢苯并噻喃-4-基-甲酸(II)
在氮气下，将(R)-6-氯-4-羟基-8-甲氧基二氢苯并噻喃-4-基-甲酸(700mg，2.60mmol，参见以上实施例1(vi))和35％H2O2(3.4mL，30.1mmol)在CH2Cl2(40mL)中的混合物在0℃下搅拌2小时，然后在25℃下搅拌过夜。真空浓缩混合物并在硅胶上层析，用CHCl3∶MeOH∶浓NH4OH(7.5∶2.0∶0.5)洗脱，得到320mg副标题化合物非对映体(I)的铵盐和190mg副标题化合物非对映体(II)的铵盐。将这两种物料各自溶于H2O(40mL)中，用1N HCl酸化，用EtOAc(2×50mL)萃取。干燥(Na2SO4)各有机萃取液，过滤，浓缩，分别得到290mg(40％)副标题化合物(I)和170mg(22％)副标题化合物(II)。
对副标题化合物非对映体(I)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.25(s，1H)，7.05(s，1H)，4.00(s，3H)，3.60-3.68(m，1H)，3.20-3.28(m，1H)，2.80-2.92(m，1H)，2.46-2.58(m，1H)
APCI-MS：(M+1)＝291m/z
对副标题化合物的非对映体(II)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.35(s，1H)，7.20(s，1H)，4.00(s，3H)，3.42-3.58(m，1H)，3.18-3.30(m，1H)，2.70-2.88(m，1H)，2.30-2.45(m，1H)。
APCI-MS：(M+1)＝291m/z
(ii)6-氯-4-(R)-羟基-8-甲氧基-1-(R或S)-氧代-二氢苯并噻喃-4-基-C(O)-Aze-Pab(Teoc)
在氮气下，于0℃，向6-氯-4-(R)-羟基-8-甲氧基-1-(R或S)-氧代-二氢苯并噻喃-4-基-甲酸(得自以上步骤(i)的非对映体(I)，284mg，0.98mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入H-Aze-Pab(Teoc)x HCl(571mg，1.27mmol)、PyBOP(559mg，1.07mmol)和DIPEA(315mg，2.44mmol)。在0℃下，将反应物搅拌2小时，然后在室温下搅拌过夜。真空浓缩混合物并在硅胶上将残余物层析两次，用CHCl3∶EtOH(9∶1)洗脱，得到190mg(30％)为白色固体的副标题化合物。
mp：225-230℃
Rf＝0.57(9∶1 CHCl3∶EtOH)
1H NMR(300MHz，CD3OD/CDCl3(1∶1)，旋转异构体的复杂混合物)δ7.83(d，J＝8Hz，2H)，7.38(d，J＝7Hz，2H)，7.08(s，1H)，6.99(s，1H)，4.87-4.92(m，1H)，4.51-4.54(m，2H)，4.21-4.30(m，4H)，4.00(s，3H)，3.12-3.39(m，4H)，2.39-2.50(m，1H)，2.16-2.22(m，1H)，1.08-1.14(m，2H)，0.08(s，9H)。
APCI-MS：(M+1)＝649m/z。
(iii)6-氯-4-(R)-羟基-8-甲氧基-1-(R或S)-氧代-二氢苯并噻喃-4-基-C(O)-Aze-Pab x TFA
向6-氯-4-(R)-羟基-8-甲氧基-1-(R或S)-氧代-二氢苯并噻喃-4-基-C(O)-Aze-Pab(Teoc)(90mg，0.14mmol，得自以上步骤(ii))在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入三氟乙酸(2mL)。在环境温度下，把溶液放置1小时，减压浓缩。将残余物溶于去离子水中并冷冻干燥。产量：80mg(0.13mmol)。
1H-NMR(500MHz；CD3OD)：(作为旋转异构体的复杂混合物)δ8.75(t，0.75H，旋转异构体)；8.63(t，0.25H，旋转异构体)；7.76(d，0.5H，旋转异构体)；7.72(d，1.5H，旋转异构体)；7.55(d，2H，旋转异构体的混合物)；7.23(s，1H，旋转异构体的混合物)；7.11(s，0.75H，旋转异构体)；7.01(s，0.25H，旋转异构体)；5.45(m，0.5H)；4.61(m，1H)；4.47(m，2H)；4.13(dm，0.5H)；3.98(s，3H)；3.83(q，1H)；3.23(m，1.5H)；3.10(m，1.25H)；2.97(m，0.25H)；2.78(m，0.25H)；2.49(m，0.75H)；2.26(m，1H)；2.18(m，1H)
MS(m/z)505(M+1)+，503(M-1)-
实施例9
6-氯-4-(R)-羟基-8-甲氧基-1-(S或R)-氧代-二氢苯并噻喃-4-基-C(O)-Aze-Pab x TFA
(i)6-氯-4-(R)-羟基-8-甲氧基-1-(S或R)-氧代-二氢苯并噻喃-4-基-C(O)-Aze-Pab(Teoc)
在氮气下，于0℃，向6-氯-4-(R)-羟基-8-甲氧基-1-(S或R)-氧代-二氢苯并噻喃-4-基-甲酸(得自以上实施例8(i)的非对映体(II)，166mg，0.57mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入H-Aze-Pab(Teoc) x HCl(333mg，0.74mmol)、PyBOP(327mg，0.63mmol)和DIPEA(184mg，1.43mmol)。在0℃下，将反应物搅拌2小时，然后在室温下搅拌过夜。真空浓缩混合物并在硅胶上将残余物层析两次，第一次用CHCl3∶EtOH(9∶1)，第二次用CHCl3∶MeOH(20∶1)洗脱，得到80mg(22％)为白色固体的副标题化合物。
mp：140-145℃
Rf＝0.60(9∶1 CHCl3∶EtOH)
1H NMR(300MHz，CD3OD，旋转异构体的复杂混合物)δ7.80和7.72(d，J＝8Hz，2H)，7.42-7.49(m，2H)，7.32(s，1H)，7.17(s，1H)，5.52-5.57(m，1H)，4.44-4.91(m，4H)，4.19-4.25(m，2H)，3.97(s，3H)，3.00-3.72(m，3H)，2.10-2.82(m，3H)，1.04-1.11(m，2H)，0.07(s，9H)
APCI-MS：(M+1)＝649m/z
(ii)6-氯-(R)-4-(R)-羟基-8-甲氧基-1-(S或R)-氧代-二氢苯并噻喃-4-基-C(O)-Aze-PabxTFA
向6-氯-4-(R)-羟基-8-甲氧基-1-(S或R)-氧代-二氢苯并噻喃-4-基-C(O)-Aze-Pab(Teoc)(35mg，0.054mmol，得自以上步骤(i))在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入三氟乙酸(2mL)。在环境温度下，把溶液放置1小时，减压浓缩。将残余物溶于去离子水中并冷冻干燥。产量：30mg(0.048mmol)。
1H-NMR(500MHz；CD3OD)：(作为旋转异构体的复杂混合物)δ8.82(m，0.2H)；8.65(m，0.2H)；7.77(d，0.9H)；7.66(d，0.8H)；7.59(d，0.9H)；7.43(d，0.8H)；7.40(d，0.4H)；7.30(d，0.4H)；7.16(dd，0.8H)；5.55(m，0.45H)；4.70(m，0.6H)；4.59(m，0.6H)；4.51(m，1.8H)；4.05(q，0.45H)；3.97(s，3H)；3.94(m，0.4H)；3.58(m，0.4H)；3.38(m，0.4H)；3.16(m，0.4H)；3.03(m，0.4H)；2.75(m，0.8H)；2.58(m，0.4H)；2.45(m，1.2H)；2.30(m，0.4H)；2.15(m，0.45H)
MS(m/z)505(M+1)+，503(M-1)-
实施例10
在以上实验A中测试实施例1、2、3、7、8和9的标题化合物并发现呈现少于0.05μM的IC50TT值。
实施例11
在以上实验E中测试实施例4、5和6的标题化合物并发现作为相应的活性抑制剂(游离脒)在大鼠中呈现口服和/或非肠道生物利用度。
实施例12
在以上实验G中测试实施例4、5和6的标题化合物并发现作为相应的活性抑制剂(游离脒)在大鼠中呈现口服和/或非肠道生物利用度。
缩写
Ac＝乙酰基
AcOH＝乙酸
API＝常压电离(相对于MS)
aq.＝水溶液
AUC＝曲线下面积
Aze＝(S)-氮杂环丁烷-2-甲酸酯(除非另外指明)
AzeOH＝氮杂环丁烷-2-甲酸
Bn＝苄基
BSA＝牛血清白蛋白
CI＝化学电离(相对于MS)
d＝天
DCC＝二环己基碳二亚胺
DIPEA＝二异丙基乙基胺
DMAP＝4-(N，N-二甲基氨基)吡啶
DMF＝二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲基亚砜
EDC＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
Et＝乙基
ether＝乙醚
EtOAc＝乙酸乙酯
EtOH＝乙醇
h＝小时
HATU＝O-(氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓
六氟磷酸盐
HBTU＝[N，N，N’，N’-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐]
HCl＝盐酸，氯化氢气或盐酸盐(依上下文而定)
Hex＝己烷
HOAc＝乙酸
HPLC＝高效液相层析法
LC＝液相层析法
Me＝甲基
MeOH＝甲醇
min.＝分钟
MS＝质谱
MIBE＝甲基叔丁基醚
NADH＝烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，还原形式
NADPH＝烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，还原形式
NIH＝国立卫生研究所(US)
NIHU＝国立卫生单位研究所
Pab＝对-脒基苄基氨基
H-Pab＝对-脒基苄基胺
PTSA＝对甲苯磺酸
PyBOP＝(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基膦鎓六氟磷酸盐
RPLC＝反相高效液相层析法
rt＝室温
SOPs＝标准操作方法
TBTU＝[N，N，N’，N’-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲鎓四氟硼酸盐
TEA＝三乙基胺
Teoc＝2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基羰基
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
THP＝四氢吡喃基
TLC＝薄层层析法
TMSCN＝三甲代甲硅烷基氰化物
Z＝苄氧羰基
前缀n、s、i和t具有它们的通常含义：正、仲、异和叔。
Claims (16)
1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐，
其中
Y表示S(O)或S(O)2；
R1表示卤素；和
R2表示H、卤素或任选被一个或多个卤素基团取代的C1-4烷氧基。
2.一种权利要求1的化合物，其中R1表示氯。
3.一种权利要求1或2的化合物，其中R2表示H、卤素或任选被一个或者多个卤素基团取代的C1-2烷氧基。
4.一种权利要求2的化合物，其中R1表示氯，R2表示H、氯、OCH3、OCHF2或OCF3。
5.一种权利要求4的化合物，其中R2表示OCH3。
6.一种权利要求1的化合物，其为(R)-6-氯-4-羟基-8-甲氧基-1，1-二氧代二氢苯并噻喃-4-基-C(O)-(S)-Aze-Pab或其药学上可接受的盐。
7.一种制备权利要求1中定义的式I化合物的方法，该方法包括：
(i)使式III化合物
其中Y、R1和R2如权利要求1中定义，
与4-脒基苄基-2-氮杂环丁烷甲酰胺偶合；
(ii)使式IV化合物
其中Y、R1和R2如权利要求1中定义，
与对-脒基苄胺偶合；
(iii)使相应的式V化合物完全或部分氧化，
其中R1和R2如权利要求1中定义；
(iv)使如权利要求1中定义的式I化合物的保护的盐脱保护；或者
(v)引入或互变如权利要求1中定义的式I化合物中芳环上的取代基。
8.一种式IA化合物或其药学上可接受的盐，
其中
Y、R1和R2如权利要求1-6中任一项定义；
D1和D2独立表示H、-OR7或R8，
R3表示H；
R7表示H、C1-10烷基或C1-3烷基苯基；
R8表示-C(O)OR12；
R12表示C1-17烷基，
条件是：
(a)D1和D2不能两者同时表示H；和
(b)当D1和D2中的一个表示-OR7时，则另一个表示H。
9.一种如在权利要求1，2或者8中任一项定义的化合物，其中片段
以S-构型存在。
10.一种如在权利要求1，2或者8中任一项定义的式I化合物，其中片段
以R-构型存在。
11.一种制备权利要求8中定义的式IA化合物的方法，该方法包括：
(1)对其中D1和D2之一表示-OR7的式IA化合物，其中R7表示H、C1-10烷基或C1-3烷基苯基，
使式XIV化合物
其中Y、R1和R2如权利要求8中定义，
与式XV化合物反应，
H2NORa XV
其中Ra表示H、C1-10烷基或C1-3烷基苯基，任选在低级烷基醇存在下，通过用气态HCl预处理式XIV化合物，形成式XVI化合物，
其中Rb表示低级烷基，且Y、R1和R2如在权利要求8中定义；
(2)对于其中D1和D2之一表示-OR7的式IA化合物，其中R7表示H、C1-10烷基或C1-3烷基苯基，使其中D1和D2之一表示-C(O)OR12并且另一个表示H的相应式IA化合物与如在上文定义的式XV化合物反应，随后除去-C(O)OR12基团；
(3)对其中D1或D2表示R8的式IA化合物，使相应式I化合物或者其中D1或D2表示H的相应式IA化合物与式XVII化合物反应，
L3-R8 XVII
其中L3表示离去基团，R8如在权利要求8中定义；
(4)对其中D1和D2之一表示-OR7的式IA化合物，其中R7不表示H，使其中D1和D2之一表示-OH的相应式IA化合物与式XVIII的化合物反应，
L3-R7a XVIII
其中R7a表示如在权利要求8中定义的R7，除了其不表示H外，且L3如上文定义；
(5)对如在权利要求8中定义的式IA化合物的保护的盐脱保护；或者
(6)对如在权利要求8中定义的式IA化合物中的芳族和/或非-芳族、碳环和杂环上引入或者互变取代基。
12.一种药用制剂，它包括与药学上可接受的辅剂、稀释剂或载体混合的权利要求1-6或者8-10中任一项定义的化合物或其药学上可接受的盐。
13.权利要求1-6或者8-10中任一项定义的化合物或其药学上可接受的盐作为在制备治疗需要抑制凝血酶的病症的药物中的活性成分的用途。
14.权利要求13的用途，其中所述病症为血栓形成。
15.权利要求13的用途，其中所述病症为血液和/或组织中的血凝过快。
16.权利要求1-6或者8-10中任一项定义的化合物或其药学上可接受的盐作为抗凝血药的制备中的活性成分的用途。
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