CN1194964C - 对甲磺酰基苯丙烯酸衍生物及其制备方法与抗炎作用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了通式(I)，其包括α-取代的对甲磺酰基苯丙烯酸类化合物(I_A)，及I_A的衍生物一氧化氮供体型酯(I_B)、酰胺(I_C)、异羟肟酸(I_D)、酰脲(I_E)，以及与I_A有关的对甲磺酰基苯乙烯类化合物(II_A，II_B)；本发明还包括I_A，I_B，I_C，I_D，I_E，II_A和II_B的制备方法；经小鼠和大鼠模型筛选，抗炎活性高，与双氯芬酸钠和1999年上市的COX-2选择性抑制剂罗非昔布相比，活性相当或增强，但是，胃肠道副作用显著减小。

Description

对甲磺酰基苯丙烯酸衍生物及其制备方法与抗炎作用

技术领域

本发明涉及对甲磺酰基苯丙烯酸衍生物及其制备方法与抗炎作用，尤其是α-取代的对甲磺酰基苯丙烯酸及其衍生物，其合成方法以及在抗炎、镇痛方面的应用。

背景技术

炎症是一类极其复杂的病理生理过程，由多种炎性介质介导产生。非甾体抗炎药(NSAIDs)抑制前列腺素(PGs)、白三烯(LTs)等炎性介质，具有优良的抗炎、镇痛和解热作用，其临床应用极为广泛，是仅次于抗感染药的第二大类药。但NSAIDs的不良反应也相当常见。流行病学调查结果显示，使用NSAIDs的人群，25％出现胃肠道(简称GI，下同)副作用，长期服用者中15％-20％可出现严重GI并发症，其症状包括溃疡、出血和穿孔。

NSAIDs引起GI损伤的主要原因是其在抑制炎症部位PGs合成的同时，也抑制了GI具有粘膜保护性质的PGs的生成。因此选择性地抑制炎症部位PGs的产生，降低NSAIDs的G工不良反应是近年来研究和开发新型NSAIDs的基本出发点之一。20世纪90年代以来，这方面的工作已取得了一系列突破性的进展，如环氧酶-2(COX-2)选择性抑制剂、COX/5-脂氧酶(5-LO)双重抑制剂、一氧化氮供体型NSAIDs(NO-NSAIDs)以及细胞因子抑制剂等。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：如何应用药物设计的基本理论，结合计算机辅助药物设计手段，设计并合成一系列α-取代的对甲磺酰基苯丙烯酸及其衍生物，并对其进行抗炎活性筛选和GI不良反应观察，以便获得抗炎活性强、GI副作用小的新型NSAIDs，用于治疗风湿性类风湿性关节炎、骨关节炎等自身免疫性疾病。

本发明还需要提供新型NSAIDs的可工业化生产的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：

通式(I)，其包括α-取代的对甲磺酰基苯丙烯酸类化合物(I_A)，及I_A的衍生物一氧化氮供体型酯(I_B)、I_A的衍生物酰胺(I_C)、I_A的衍生物异羟肟酸(I_D)、I_A的衍生物酰脲(I_E)，以及与I_A有关的对甲磺酰基苯乙烯类化合物(II_A，II_B)。

通式(I)化合物：

通式(I)包括(I_A)、(I_B)、(I_C)、(I_D)、(I_E)；

(I_A)为α-取代的对甲磺酰基苯丙烯酸类化合物：R¹代表苯硫基、苯氧基、苯硒基、4-硝基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、苯基、1-萘基、甲基；R²代表羟基；

(I_B)为I_A的一氧化氮供体型酯：R¹同通式(I_A)中R¹的定义；R²代表OR³，其中R³代表邻-、间-或对-硝氧甲基苯基，-(CH₂)_nONO₂(n等于2～4)，-R⁸-O-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)，R⁸代表2～4个碳的饱和或不饱和直链或支链烷基，-R⁹-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3)，R⁹代表邻-、间-或对-亚甲氧基苄基；

(I_C)为I_A的酰胺：R¹同通式(I_A)中R¹的定义；R₂代表NR⁴R⁵，R⁴代表氢、甲基、苄基，R⁵代表1-6个碳的饱和或不饱和直链或支链烷基、环戊基、环己基、苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、4-硝基苯乙基、乙氧羰基甲基、4-硝基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-吡啶基、5-甲基-噻唑-2-基；

(I_D)为I_A的异羟肟酸：R¹同通式(I_A)中R¹的定义；R²代表N(R⁶)OH，R⁶代表氢、1～4个碳的饱和直链或支链烷基、环戊基、环己基、苯基；

(I_E)为I_A的酰脲：R¹同通式(I_A)中R¹的定义；R²代表NR⁷CONHR⁷，R⁷代表1～4个碳的饱和直链或支链烷基、环戊基、环己基。

通式(II_A)化合物：

式中，X代表S，NH，NCH₃，O；Y代表S，NH，O。

通式(II_B)化合物：

式中，n等于1或2。

本发明还包括通式(I)中I_A，I_B，I_C，I_D，I_E，以及II_A和II_B的制备方法。

通式(I)中的通式(I_A)化合物的制备方法，其特征在于：对甲磺酰基苯甲醛与通式(I_a)化合物在醋酐、无水碳酸钾存在下按常规进行缩合；

                       R¹CH₂COOH    I_a

式中，R¹同通式(I_A)中R¹的定义。

通式(I_B)化合物的制备方法，其特征在于：通式(I_A)化合物在二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在下，与通式(I_b)进行反应；

                       R²H          I_b

式中，R²同通式(I_B)中R²的定义。

通式(I_E)化合物的制备方法，其特征在于：通式(I_A)化合物在4-二甲氨基吡啶存在下直接与二环己基碳二亚胺反应。

通式(I_C)化合物的制备方法，其特征在于：通式(I_A)化合物先与草酰氯作用，然后在吡啶或三乙胺存在下与通式(I_b)或其盐酸盐反应；

                       R²H          I_b

式中，R²同通式(I_C)中R²的定义。

通式(I_D)化合物的制备方法，其特征在于：通式(I_A)化合物先与草酰氯作用，然后在吡啶或三乙胺存在下与通式(I_b)或其盐酸盐反应；

                      R²H           I_b

式中，R²同通式(I_D)中R²的定义。

通式(II_A)化合物的制备方法，其特征在于：对甲磺酰基苯甲醛与通式(IIa)在醋酸和熔融醋酸钠存在下按常规进行缩合；

式中，X代表S，NH，NCH₃，O；Y代表S，NH，O。

通式(II_B)化合物的制备方法，其特征在于：环戊酮或环己酮先与吗啉反应，再和对甲磺酰基苯甲醛按常规进行缩合反应。

通式(I)、通式(II_A，II_B)化合物具有抗炎镇痛作用。

通式(I)、通式(II_A，II_B)化合物在制备抗炎镇痛药物组合物中的应用。

本发明应用药物设计的基本理论，结合计算机辅助药物设计手段，自行设计并合成了一系列α-取代的对甲磺酰基苯丙烯酸及有关化合物(I)以及II_A，II_B，其中(I)包括I_A，I_B，I_C，I_D，I_E，，对其进行抗炎活性筛选和GI不良反应观察，其抗炎活性强、GI副作用小，可作为治疗风湿性类风湿性关节炎、骨关节炎等自身免疫性疾病的新型NSAIDs。

本发明还提供了新型NSAIDs的可工业化生产的制备方法。

一、本发明化合物的抗炎活性实验

本发明总共合成并研究了70个化合物，现选择其中12个化合物的药理药效实验数据，提供如下。

1、对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响

实验方法见：徐叔云，卞如濂，陈修主编，《药理实验方法学》第三版，北京人民卫生出版社，2002版，911

中华人民共和国卫生部药政局编.新药(西药)临床前研究指导原则汇编(药学药理学毒理学)，1993，121-124

DC购自江苏长澳医药有限公司，规格为药用，下同。

罗非昔布(RC)按专利(WO，专利号9800416)方法合成，其结构经波谱确证。RC为1999年上市的COX-2选择性抑制剂，文献报道，其抗炎活性与DC相当，但GI副作用显著小于DC，故将其作为参比药物，下同。

所有药物均用0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)配制成1.59×10^-3mol·L^-1的混悬液(与RC等摩尔浓度)。DC给药剂量设定为20mg·kg^-1，此剂量由人用剂量换算而来。RC给药剂量为10mg·kg^-1。

每组10只小鼠，给药前禁食12小时，自由饮水。对小鼠灌胃给药，给药容量为0.2ml·10g^-1。给药1小时后将小鼠右耳廓两侧用微量进样器均匀涂布二甲苯20μl致炎，左耳廓做对照。致炎1小时后将小鼠脱颈椎处死，沿耳廓基线取下两耳，用打孔器(直径7mm)于同一部位各取下一耳片用电子天平称重，致炎耳片重量减去对照侧耳片重量即为肿胀度。将各组数据进行t检验，比较组间差异的显著性。

由表1可见，化合物I_A13、I_B10、I_C3、I_C8、I_C10、I_C11、I_C18、I_C20、I_D4、I_E5、II_A6和II_B1与阴性对照组CMC-Na相比表现明显的抗炎活性(P＜0.05，P＜0.01，P＜0.001)，与DC和RC相比无显著性差异(P＞0.05)，表明其抗炎活性相当。

       表1.化合物对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响( x±s)

化合物    剂量      小鼠数       耳肿胀         抑制率    Activiry

       (mg·kg^-1)   (n)          (mg)           (％)       ratio

CMC-Na               10    11.1±2.26^###※※※          0

DC        20.0       10    7.37±1.71^***         33.60     0.87

RC        10.0       10    6.83±2.19^***         38.47     1.00

I_A13     11.5       10    8.75±3.30^*           21.18     0.55

I_B10     19.6       10    7.47±2.53^**          32.70     0.97

I_C3      14.5       10    7.24±2.34^**          34.77     0.90

I_C8      13.9       10    7.46±2.65^**          32.79     0.85

I_C10     14.1       10    7.37±2.17^**          33.60     0.87

I_C11     13.1       10    7.44±2.79^**          32.97     0.86

I_C18     11.6       10    7.33±2.46^**          33.96     0.88

I_C20     12.0       10    8.04±3.47^*           27.57     0.72

I_D4      12.4       10    6.48±2.59^***         41.62     1.08

I_E5      14.2       10    8.56±3.02^*           22.88     0.59

I_IA6     8.9        10    7.18±2.96^**          35.32     0.92

I_IB1     8.0        10    7.10±2.52^**          36.04     0.94

Note：^*P＜0.05，^**P＜0.01，^***P＜0.001，vs CMC-Na；^###P＜0.001，vs DC；^※※※P＜0.001，vs RC

2、对角叉菜胶致大鼠足跖肿胀的影响

实验方法见：徐叔云，卞如濂，陈修主编，《药理实验方法学》第三版，北京人民卫生出版社，2002版，911。

中华人民共和国卫生部药政局编.《新药(西药)临床前研究指导原则汇编》(药学药理学毒理学)，1993，121-124

Winter CA，Risley EA，Nuss GW.Carrageenin-induced edema in hind paw ofthe rat as an assay for antiinflammatory drugs.Proc Soc Exp Biol Med，1962，111：544-547

Van Arman CG，Begany AJ，Miller LM，et al.Some details of the inflammationscaused by yeast and carrageenin(with appendix on kinetics of the reaction).Pharmacol Exp Ther，1965，150：328-334

选择化合物I_A13、I_B10、I_C3、I_C8、I_C10、I_C11、I_C18、I_C20、I_D4、I_E5、I_IA6和II_B1用0.5％CMC-Na配制成3.19×10^-3mol·L^-1的混悬液(与RC等摩尔浓度)。DC给药剂量设定为10mg·kg^-1，此剂量由人用剂量换算而来。RC给药剂量为5mg·kg^-1。

每组9只大鼠，给药前禁食12小时，自由饮水。对大鼠灌胃给药，给药容量为5ml·kg^-1。给药1小时后给大鼠右后足跖腱膜下注射1％角叉菜胶(灭菌生理盐水配制)0.05ml。测定致炎前和致炎后1、2、3、4和5小时大鼠右后足跖体积，以其致炎前后的足跖体积差值为肿胀度。将各组数据进行t检验，比较组间差异的显著性。

注射角叉菜胶致炎后，大鼠右后足跖容积明显增加，预先给予DC、RC能显著降低大鼠足跖容积的增加。从表2可看出，与阴性对照组CMC-Na相比，I_A13、I_C3、I_C8、I_C10、I_C11、I_C18、I_C20、I_E5、II_A6和II_B1在致炎3小时后能明显减轻大鼠足跖肿胀程度(P＜0.05，P＜0.01，P＜0.001)，其中I_A13、I_C3、I_C8、I_C10、I_C11、I_C18、I_C20、I_E5和II_B1抗炎作用与DC和RC相当(P＞0.05)，II_A6抗炎活性显著强于DC和RC(P＜0.05)。

       表2.化合物对角叉菜胶致大鼠足跖肿胀的影响( x±s)

化合物    剂量     大鼠      足跖肿胀        抑制率  Activity

       (mg·kg^-1) (n)         (ml)           (％)     ratio

CMC-Na              9    0.92±0.17^###※※         0

DC        10.0      9    0.58±0.16^***       36.96    1.06

RC        5.0       9    0.60±0.24^**        34.78    1.00

I_A13     5.7       9    0.55±0.12^***       40.22    1.16

I_B10     9.8       9    0.84±0.17           8.70     0.24

I_C3      7.2       9    0.45±0.11^***       51.09    1.47

I_C8      7.0       9    0.62±0.17^**        32.61    0.94

I_C10     7.0       9    0.63±0.14^**        31.15    0.91

I_C11     6.6       9    0.65±0.15^**        29.35    0.84

I_C18     5.8       9    0.48±0.16^***       47.83    1.38

I_C20     5.4       9    0.60±0.29^*         34.78    1.00

I_D4      6.3       9    0.81±0.16           11.96    0.34

I_E5      8.3       9    0.59±0.15^***       35.87    1.03

II_A6     4.4       9    0.39±0.13^***#※          57.61    1.66

II_B1     4.0       9    0.64±0.18^**        30.43    0.87

Note：^*P＜0.05，^**P＜0.01，^***P＜0.001，vs CMC-Na；^#P＜0.05，^###P＜0.001，vs DC；^※P＜0.05，^※※P＜0.01，vs RC

二、本发明化合物对大鼠胃肠道的影响

实验方法见：夏敏，陶嘉泳.乙醇对小鼠胃粘膜的损伤机制，新消化病学杂志，1997，5(4)：211-212

Bandarage UK，Chen LQ，Fang XQ，et.al.Nitrosothiol Esters of Diclofenac：Synthesis and Pharmacological Characterization as Gastrointestinal-Sparing Prodrug.J Med Chem，2000，43：4005-4016

选择化合物I_A13、I_B10、I_C3、I_C8、I_C10、I_C11、I_C18、I_C20、I_D4、I_E5、II_A6和II_B1作为受试药物。给药剂量及药物配制同1.2。对大鼠连续灌胃给药7天，并于末次给药后观察并比较药物对大鼠胃肠道的影响。

所有大鼠禁食12小时，给药1小时后颈椎脱臼处死大鼠，立即打开腹腔，在距幽门2cm处结扎，从贲门注入10％甲醛10ml，固定10分钟后沿胃大弯剪开，取出胃及十二指肠，以0.9％生理盐水冲洗，展平，置解剖显微镜下测溃疡面积。

从表3可看出，化合物I_B10、I_C3、I_C8、I_C10、I_C11、I_C18、I_C20、I_D4和I_E5的GI副作用显著小于DC(P＜0.01)，与RC和CMC-Na无显著性差异(P＞0.05)；化合物II_A6和II_B1的GI不良反应显著小于DC(P＜0.05)，与RC相当(P＞0.05)，但大于CMC-Na(P＜0.05，P＜0.01)。

         表3  化合物对大鼠胃肠道的影响

化合物        剂量       大鼠         溃疡面积

           (mg·kg^-1)    (n)            (mm²)

CMC-Na                    9          0.03±0.04^##

DC            5.0         9          1.53±1.13^**※

RC            5.0         9          0.19±0.25^##

I_A13         5.7         9          0.39±0.18^**##/※

I_B10         9.8         9          0.03±0.04^##

I_C3          7.2         9          0.05±0.05^##

I_C8          7.0         9          0.03±0.04//^##/

I_C10         7.0         9          0.18±0.19^##

I_C11         6.6         9          0.12±0.11^##

I_C18         5.8         9          0.09±0.10^##

I_C20         5.4         9          0.07±0.05^##

I_D4          6.3         9          0.07±0.09^##

I_E5          8.3         9          0.20±0.25^##

II_A6         4.4         9          0.37±0.03^**#

II_B1         4.0         9          0.31±0.25^*#

Note：^*P＜0.05，^**P＜0.01，vs CMC-Na；^#P＜0.05，^##P＜0.01，vs DC；^※P＜0.05，vs RC

具体实施方式

本发明总共合成了70个化合物，以下为其中部分实施例，这些实施例并不意味着对本发明的限制。

实施例1

E-2-(2，5-二甲氧基苯基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-丙烯酸(I_A13)

对甲磺酰基苯甲醛(1.8g，10mmol)，2，5-二甲氧基苯乙酸(2.2g，11mmol)，重蒸乙酸酐(5ml，53mmol)和无水K₂CO₃(0.7g，5mmol)搅拌回流2小时，稍冷，加水至混浊，放置，析出棕红色油状物，倾去水层，加入2NNaOH溶液6ml，煮沸1小时，过滤，滤液酸化，析出棕褐色固体，过滤，滤饼用80％乙醇重结晶，得到黄色晶体2.9g，收率80.1％，mp148～150℃。

IR(KBr，cm^-1)：3300～2600(OH)，1681(C＝O)，1301(SO₂)，1148(SO₂)；

ESI-MS：361[M-H]⁺；

¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆，CDCl₃)，δ(ppm)：3.02(s，3H，CH₃)，3.60(s，6H，CH₃O)，6.49(d，1H，J＝2.7Hz，ArH)，6.81～6.91(m，2H，ArH)，7.25(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，7.72(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，7.88(s，1H，＝CH)

实施例2

E-2-(2-氯苯基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-丙烯酸4-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基苄酯(I_B10)

E-2-(2-氯苯基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-丙烯酸(I_A3)参照I_A13的制备方法由对甲磺酰基苯甲醛和邻氯苯乙酸制得，为淡黄色晶体，收率71.2％，mp 217～219℃。IR(KBr，cm^-1)：3300～2600(OH)，1704(C＝O)，1289(SO₂)，1142(SO₂)；ESI-MS：359[M+Na]⁺；¹HNMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：3.03(s，3H，CH₃)，7.14(d，1H，J＝7.8Hz，ArH)，7.30～7.34(m，3H，ArH)，7.39(t，1H，ArH)，7.50(d，1H，J＝7.2Hz，ArH)，7.78(d，2H，J＝9.0Hz，ArH)，8.05(s，1H，＝CH)

将DCC(0.34g，1.66mmol)，DMAP(0.31g，2.5mmol)和DMAP·HCl(0.26g，1.66mmol)加至二氯甲烷10ml中回流30分钟，再加入I_A3(0.3g，0.8mmol)和4-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基苄醇(0.27g，0.89mmol)，继续搅拌回流16小时，冷却至室温，过滤，滤液用水10ml稀释，加入2N HCl溶液2ml，二氯甲烷(3×10ml)萃取，合并二氯甲烷层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，柱层析[乙酸乙酯∶石油醚(60～90℃)＝1∶3(v∶v)]，得淡黄色固体0.7g，收率69.9％，mp60～62℃。

IR(KBr，cm^-1)：1712(C＝O)，1600(C＝C)，1305(SO₂)，1149(SO₂)；

ESI-MS：639[M+Na]⁺；

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：3.01(s，3H，CH₃)，5.10(s，2H，CH₂)，5.21(s，2H，CH₂)，6.97(d，2H，J＝8.7Hz，ArH)，7.10(d，1H，ArH)，7.20(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，7.26～7.29(m，3H，ArH)，7.29(t，1H，ArH)，7.54～7.72(m，4H，ArH)，7.53(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，7.84(d，2H，J＝8.1Hz，ArH)，7.93(s，1H，＝CH)

实施例3

N-(4-氟苯基)-E-2-(2，5-二甲氧基苯基)-4-(甲磺酰基苯基)-丙烯酰胺(I_C3)

I_A13(0.72g，2mmol)和无水N，N-二甲酰胺(0.15ml，2mmol)加至无水二氯甲烷10ml中，搅拌成浑悬液，在氮气保护下冰浴中，滴加草酰氯(1.2g，9mmol)，有大量气体产生。室温搅拌4小时后得黄色澄清液，减压蒸去溶剂和过量的草酰氯，得黄色固体即I_A13的酰氯。将它溶于无水二氯甲烷10ml中，冰浴下滴加干燥吡啶1ml及对氟苯胺(0.2g，2mmol)(用无水二氯甲烷2ml稀释)，滴毕，室温下搅拌3小时，而后加水5ml终止反应，用二氯甲烷(3×10ml)萃取，合并二氯甲烷层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，柱层析[丙酮∶石油醚(60～90℃)＝1∶3(v∶v)]，得黄色粉末，丙酮∶石油醚重结晶得黄色晶体0.75g，收率83.8％，mp 182～184℃。

IR(KBr，cm^-1)：3339(NH)，1670(酰胺I)，1536(酰胺II)，1316(酰胺III)，1304(SO₂)，1146(SO₂)；

ESI-MS：478[M+Na]⁺；

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：3.00(s，3H，CH₃)，3.72(s，6H，CH₃O)，6.67(s，1H，CONH)，6.67～7.01(m，4H，ArH)，7.23(d，2H，J＝8.3Hz，ArH)，7.41(m，3H，ArH)，7.72(d，2H，J＝7.42Hz，ArH)，7.91(s，1H，＝CH)

实施例4

N-苯基-E-2-(2，5-二甲氧基苯基)-4-(甲磺酰基苯基)-丙烯酰胺(I_C8)

参照I_C3的制备方法由I_A13和苯胺制得。柱层析[丙酮∶石油醚(60～90℃)＝1∶3(v∶v)]，丙酮∶石油醚重结晶得黄色粒状晶体，收率81.3％，mp191～193℃。

IR(KBr，cm^-1)：3372(NH)，1670(酰胺I)，1527(酰胺II)，1316(酰胺III)，1301(SO₂)，1146(SO₂)；

ESI-MS：438[M+H]⁺；460[M+Na]⁺；

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：3.01(s，3H，CH₃)，3.73(s，6H，CH₃O)，6.69(s，1H，CONH)，7.01(d，2H，ArH)，7.10(t，1H，ArH)，7.23～7.37(m，4H，ArH)，7.46(d，2H，J＝7.7Hz，ArH)，7.74(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，7.93(s，1H，＝CH)

实施例5

N-(4-甲氧基苯基)-E-2-(2-氯苯基)-4-(甲磺酰基苯基)-丙烯酰胺(I_C10)

I_C10参照I_C3的制备方法由IA₃和对甲氧基苯胺制得。柱层析[丙酮∶石油醚(60～90℃)＝1∶3(v∶v)]，丙酮∶石油醚重结晶得黄色粒状晶体，收率80.5％，mp186～188℃。

IR(KBr，cm^-1)：3350(NH)，1665(酰胺I)，1511(酰胺II)，1320(酰胺III)，1296(SO₂)，1145(SO₂)；

ESI-MS：464.0[M+Na]⁺；

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：3.01(s，3H，CH₃)，3.79(s，3H，CH₃O)，6.85(d，2H，J＝9.0Hz，ArH)，6.96(s，1H，CONH)，7.18(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，7.28(d，1H，ArH)，7.35～7.42(m，3H，ArH)，7.39(t，1H，J＝6.1Hz，ArH)，7.61(d，1H，J＝7.9Hz，ArH)，7.74(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，8.05(s，1H，＝CH)

实施例6

N-(2-吡啶基)-E-2-(2-氯苯基)-4-(甲磺酰基苯基)-丙烯酰胺(I_C11)

参照I_C3的制备方法由I_A3和2-氨基吡啶制得。柱层析[丙酮∶石油醚(60～90℃)＝1∶3(v∶v)]，丙酮∶石油醚重结晶得淡黄色晶体，收率80％，mp179～181℃。

IR(KBr，cm^-1)：3394(NH)，1689(酰胺I)，1511(酰胺II)，1314(酰胺III)，1300(SO₂)，1149(SO₂)；

ESI-MS：435.1[M+Na]⁺；

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：3.01(s，3H，CH₃)，7.10(t，1H，J＝7.6Hz，ArH)，7.21(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，7.27(d，1H，ArH)，7.39(t，1H，J＝7.5Hz，ArH)，7.49(t，1H，J＝7.5Hz，ArH)，7.59(d，1H，J＝8.0Hz，ArH)，7.74(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，7.81(t，1H，J＝8.8Hz，ArH)，8.10(s，1H，CONH)，8.20(d，1H，J＝5.0Hz，ArH)，8.37(s，1H，＝CH)，8.46(d，1H，J＝8.5Hz，ArH)

N，N-二甲基-E-2-(2-氯苯基)-4-(甲磺酰基苯基)-丙烯酰胺(I_C18)

参照I_C3的制备方法由I_A3和二甲胺盐酸盐制得。柱层析[丙酮∶石油醚(60～90℃)＝1∶3(v∶v)]，得淡黄色粉末，丙酮∶石油醚重结晶得乳黄色粒状晶体0.55g，收率76.8％，mp188～190℃。

IR(KBr，cm^-1)：1632(酰胺)，1305(SO₂)，1146(SO₂)；

ESI-MS：364[M+1]⁺，386[M+Na]⁺；

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：3.00(s，3H，CH₃)，3.06(s，3H，CH₃)，3.16(s，3H，CH₃)，6.91(s，1H，CONH)，7.26(d，2H，ArH)，7.27～7.30(m，2H，ArH)，7.36～7.40(m，2H，ArH)，7.73(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)

实施例8

N-丙基-E-2-(2-氯苯基)-4-(甲磺酰基苯基)-丙烯酰胺(I_C20)

参照I_C3的制备方法由I_A3和正丙胺制得。柱层析[丙酮∶石油醚(60～90℃)＝1∶3(v∶v)]，丙酮∶石油醚重结晶得白色絮状晶体，收率80.7％，mp121～123℃。

IR(KBr，cm^-1)：3325(NH)，1657(酰胺I)，1522(酰胺II)，1300(酰胺III)，1290(SO₂)，1153(SO₂)；

ESI-MS：378[M+1]⁺，400[M+Na]⁺；

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：0.83～0.87(t，3H，CH₃)，1.45～1.52(q，2H，CH₂)，2.98(s，3H，CH₃)，3.25～3.31(m，2H，CH₂)，5.41(s，1H，CONH)，7.12～7.18(m，3H，ArH)，7.33(t，1H，J＝7.5Hz，ArH)，7.40(t，1H，J＝7.9Hz，ArH)，7.54(d，1H，J＝8.0Hz，ArH)，7.70(d，2H，J＝8.2Hz，ArH)，7.94(s，1H，＝CH)

实施例9

N-异丙基-E-2-(2-氯苯基)-3-(4-甲磺酰基苯基)丙烯异羟肟酸(I_D4)

E-2-(2-氯苯基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-丙烯酰氯参照I_A13的酰氯的制备方法由I_A3制得。

将N-异丙基羟胺盐酸盐(0.9g，8mmol)溶于四氢呋喃/水(5∶1)溶液12ml中，加入三乙胺(1.6ml，12mmol)，搅拌，冰浴冷却，滴加I_A3的酰氯(0.7g，2mmol)的无水二氯甲烷溶液，滴毕，继续反应4小时，而后加入2N HCl溶液5ml，用二氯甲烷(3×10ml)萃取，合并有机层后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，柱层析[乙酸乙酯∶石油醚(60～90℃)＝1∶4(v∶v)]，得淡黄色粉末0.42g，收率53.4％，mp157～159℃。

IR(KBr，cm^-1)：3237(OH)，1305(SO₂)，1149(SO₂)；

ESI-MS：394[M+H]⁺，416[M+Na]⁺；

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：1.26(d，6H，CH₃)，3.01(s，3H，CH₃)，4.27(m，1H，CH)，7.14～7.19(t，3H，ArH)，7.31～7.34(m，3H，ArH)，7.42(d，1H，J＝7.7Hz，ArH)，7.74(d，2H，J＝8.3Hz，ArH)

实施例10

N，N′-乙二环己基-E-2-甲基-3-(4-甲磺酰基苯基)丙烯酰脲(I_E5)

将E-2-甲基-3-(4-甲磺酰基苯基)-丙烯酸(I_A16)(0.48g，2mmol)，DCC(0.4g，2mmol)和DMAP数粒，加至无水二氯甲烷10ml中，室温搅拌3小时，滤去沉淀，滤液浓缩，柱层析[乙酸乙酯∶石油醚(60～90℃)＝1∶3(v∶v)]，得到白色絮状固体0.4g，收率44.8％，mp198～200℃。

IR(KBr，cm^-1)：3291(NH)，1719(C＝O)，1642(酰胺I)，1536(酰胺II)，1307(SO₂)，1281(酰胺III)，1144(SO₂)；

ESI-MS：445[M-H]⁺；

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：1.14～1.85(m，20H，CH₂)，2.12(s，3H，CH₃)，3.07(s，3H，CH₃)，3.63～3.65(m，1H，CH)，3.94～4.01(m，1H，CH)，6.83(s，1H，＝CH)，6.86(s，1H，CONH)，7.46(d，2H，J＝8.3Hz，ArH)，7.94(d，2H，J＝8.7Hz，ArH)

实施例11

Z-1-甲基-5-(4-甲磺酰基苯甲撑基)-2-亚氨-咪唑-4-酮(II_A6)

对甲磺酰基苯甲醛(1.8g，10mmol)，肌苷(1.1g，10mmol)，熔融的醋酸钠(2.9g，35mmol)和冰醋酸14ml回流搅拌24小时，冷却至室温后凝固成块状，加入水10ml，捣碎，抽滤，水洗，DMF和水重结晶得淡黄色粉末状固体2.5g，收率89.6％，mp262～264℃。

IR(KBr，cm^-1)：3378(NH)，1666(C＝O)，1305(SO₂)，1146(SO₂)；

ESI-MS：280[M+H]⁺；302[M+Na]⁺；

¹HNMR(DMSO-d₆)，δ(ppm)：3.20(m，6H，CH₃)，6.29(s，1H，＝CH)，7.82(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，8.27(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)

实施例12

E-2-(4-甲磺酰基苯甲撑基)-环戊酮(II_B1)

将环戊酮(8.4g，0.1mol)，吗啉(10.4g，0.12mol)加至20ml苯中，装上分水器，共沸脱水，直至无水生成为止，减压蒸去苯和吗啉，分馏，得到烯胺13.1g，收率85.6％。将它和对甲磺酰基苯甲醛(12g，0.065mol)加至苯20ml中，装上分水器，共沸脱水，直至无水生成为止，共12小时，蒸去苯，冷却，加入20％盐酸80ml，搅拌2小时，生成大量黄色固体，抽滤，水洗，乙醇重结晶，得黄色针状晶体15g，收率92％，mp135～137℃。

IR(KBr，cm^-1)：1713(C＝O)，1312(SO₂)，1152(SO₂)；

ESI-MS：273[M+Na]⁺；

¹HNMR(CDCl₃)，δ(ppm)：2.09(m，2H，CH₂)，2.46(t，2H，CH₂)，2.98～3.04(m，2H，CH₂)，3.09(s，3H，CH₃)，7.39(s，1H，＝CH)，7.70(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，7.98(d，2H，J＝8.2Hz，ArH)

Claims (7)

1、通式(I)

通式(I)包括(I_A)、(I_B)、(I_C)、(I_D)、(I_E)；

(I_A)为α-取代的对甲磺酰基苯丙烯酸类化合物：R¹代表4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、甲基；R²代表羟基；

(I_B)为I_A的一氧化氮供体型酯：R¹同通式(I_A)中R¹的定义；R²代表OR³，其中R³代表邻-、间-或对-硝氧甲基苯基，-R⁸-O-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)，R⁸代表2～4个碳的饱和或不饱和直链或支链烷基，-R⁹-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3)，R⁹代表邻-、间-或对-亚甲氧基苄基；

(I_C)为I_A的酰胺：R¹同通式(I_A)中R¹的定义；R²代表NR⁴R⁵，R⁴代表氢、甲基、苄基，R⁵代表1-6个碳的饱和或不饱和直链或支链烷基、环戊基、环己基、苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-比啶基、5-甲基-噻唑-2-基；

(I_D)为I_A的异羟肟酸：R¹同通式(I_A)中R¹的定义；R²代表N(R⁶)OH，R⁶代表氢、1～4个碳的饱和直链或支链烷基、环戊基、环己基、苯基；

(I_E)为I_A的酰脲：R¹同通式(I_A)中R¹的定义；R²代表NR⁷CONHR⁷，R⁷代表1～4个碳的饱和直链或支链烷基、环戊基、环己基。

2、如权利要求1中通式(I_A)化合物的制备方法，其特征在于：对甲磺酰基苯甲醛与通式(I_a)化合物在醋酐、无水碳酸钾存在下缩合；

                    R¹CH₂COOH            I_a

                式中，R¹同通式(I_A)中R¹的定义。

3、如权利要求1中通式(I_B)化合物的制备方法，其特征在于：通式(I_A)化合物在二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶或其盐酸盐存在下，与通式(I_b)反应；

                    R²H                  I_b

              式中，R²同通式(I_B)中R²的定义。

4、如权利要求1中通式(I_E)化合物的制备方法，其特征在于：通式(I_A)化合物在4-二甲氨基吡啶存在下直接与二环己基碳二亚胺反应。

5、如权利要求1中通式(I_C)化合物的制备方法，其特征在于：通式(I_A)化合物先与草酰氯作用，然后在吡啶或三乙胺存在下与通式(I_b)或其盐酸盐反应；

                    R²H          I_b

            式中，R²同通式(I_C)中R²的定义。

6、如权利要求1中通式(I_D)化合物的制备方法，其特征在于：通式(I_A)化合物先与草酰氯作用，然后在吡啶或三乙胺存在下与通式(I_b)或其盐酸盐反应；

                   R²H           I_b

            式中，R²同通式(I_D)中R²的定义。

7、通式(I)化合物在制备抗炎镇痛药物组合物中的应用。