CN1192903A - 一种双胍基氢化嘌呤环类化合物的戒毒药 - Google Patents

一种双胍基氢化嘌呤环类化合物的戒毒药 Download PDF

Info

Publication number
CN1192903A
CN1192903A CN97100657A CN97100657A CN1192903A CN 1192903 A CN1192903 A CN 1192903A CN 97100657 A CN97100657 A CN 97100657A CN 97100657 A CN97100657 A CN 97100657A CN 1192903 A CN1192903 A CN 1192903A
Authority
CN
China
Prior art keywords
diguanidino
prine
alkyl
oso
stx
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN97100657A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1081034C (zh
Inventor
潘心富
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to CN97100657A priority Critical patent/CN1081034C/zh
Publication of CN1192903A publication Critical patent/CN1192903A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1081034C publication Critical patent/CN1081034C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明是双胍基氢化嘌呤环类化合物,包括石房蛤毒素、新石房蛤毒素、膝沟藻毒素Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ在制备戒毒药物中的应用。该类化合物可以口服、肌肉、皮下、静脉注射或呼吸道吸入的方式用于戒除阿片、海洛因、吗啡、度冷丁等成瘾性药品的药物依赖性。该类化合物不具有成瘾性,脱瘾快。在严格规定的剂量范围内,毒、副作用小。

Description

一种双胍基氢化嘌呤环类化合物的戒毒药
本发明涉及嘌呤环类的杂环化合物，更确切地说，本发明涉及双胍基氢化嘌呤环类化合物在制备戒毒药的应用。
吸毒的危害是众所周知的，世界各国都在寻求各种戒毒的方法。目前，各国主要采用药物戒毒法，一般有下述几种方法(姜佐宁等，《药物滥用》，1992年第1版，北京，科学出版社，1992年，118-120；中国药物滥用防治杂志，1996(3)，2)：
一、阿片受体激动剂或部分激动剂类戒毒方法，包括毒品递减、美沙酮替代、二氢埃托啡(DHE)替代、丁丙诺啡治疗以及阿片酊戒烟丸脱瘾等。
二、非阿片受体激动剂或拮抗剂戒毒方法，包括与神经递质有关的戒毒药如可乐宁(Clonidine)、洛非西丁(Lofexidine)、心得安、异搏定、拟胆碱药等；与免疫活性物质有关的戒毒药如干扰素、环胞多肽、放线菌素-D等；激素类；中枢抑制药如氯丙嗪、氟哌啶醇、安定及氯硝西泮等；莨菪类药物如东莨菪碱、山莨菪碱、颠茄碱等配中草药以及莨菪类药物与中枢抑制药如氯丙嗪、异丙嗪等合用的所谓亚冬眠疗法；各种中草药。
实践证明，上述方法都存在着严重缺陷。例如阿片类激动剂本身也是毒品，很容易上瘾，常常是原毒品尚未戒掉，用于治疗的脱瘾药又上瘾了，造成多种毒品的交叉成瘾。部分激动剂起效慢，如果撤药不果断，还可能使患者产生依赖。目前使用的非阿片类戒毒药，大多强度不够，压不住戒断症状，有的本身毒、副作用明显，如大家比较熟悉的可乐宁，由于其体位性降压作用而容易使患者摔交；冬眠灵和莨菪类易使患者产生心悸、肌肉震颤、运动障碍、直立性虚脱、视力模糊、气道分泌物干结、口干、尿失禁、体温升高、谵妄、幻觉、不安、惊厥、心脏衰竭、呼吸迟缓、呼吸中枢麻痹，因而死亡率较高。
本发明的目的在于克服上述药物戒毒法的缺陷，寻找无药物依赖性，疗效高，毒、副作用小的戒毒药物。
经多年研究，发现双胍基氢化嘌呤环类化合物包括石房蛤毒素(STX)、新石房蛤毒素(Neo-STX)、膝沟藻毒素I(GTX1)、膝沟藻毒素II(GTX2)、膝沟藻毒素III(GTX3)具有良好的戒毒效果且无药物依赖性，因此本发明的目的就是通过双胍基氢化嘌呤环类化合物在制备戒毒药剂中的应用来实现的。
本发明的双胍基氢化嘌呤环类化合物具有以下通式：式中，R1选自H，OH，Cl，Br，OSO3 -或C1-3烷基；R2、R3选自H，α、β-OH，α、β-OSO3-；R4选自H，CONH2，CONH，SO3 -，C1-5烷基，COR’[其中R’选自-NH2，NHR”(R”选自SO3，Cl，Br和C1-5的烷基或芳基)]；R5、R6选自H，α、β-OH，α、β-OSO3 -，α、β-X，其中X可选自包括Cl，Br卤素，α、β-C1-3的烷氧基。
本发明优选下列通式(II)-(VII)6类化合物：
1.具有通式(II)的双胍基氧化嘌呤环类化合物为：
Figure A9710065700062
式中，R4选自H，COR’，CONR”，其中的R’选自C1-5的烷基，芳基，Cl、Br卤素；R”为H，C1-3烷基，Cl，Br，OSO3 -。
所述的通式(II)的化合物更优选的是R4＝CONH2的STX化合物、R4＝H的脱氨甲酰石房蛤毒素(DC-STX)化合物。
2.具有通式(III)的双胍基氢化嘌呤环类化合物为：
Figure A9710065700063
式中，R1选目H，OH，Cl，Br，OSO3 -，C1-3烷基。
所述的通式(III)的化合物更优选的是：R1＝OH的Neo-STX化合物、R1＝H的STX化合物。
3.具有通式(IV)的双胍基氢化嘌呤环类化合物为：式中，R2、R3选自H，OSO3 -，OR’，X，其中R’为C1-3烷基，X为F，Cl，Br，I等卤素。
所述的通式(IV)的化合物更优选的是：R2＝H和R3＝OSO3 -的GTX2、R2＝OSO3 -和R3＝H的GTX3化合物、R2＝R3＝H的STX化合物。
4.具有通式(V)的双胍基氢化嘌呤类化合物为：
Figure A9710065700071
式中，R2、R3选自H，OSO3 -，OR’，X，其中R’为C1-3烷基，X为F，Cl，Br，I卤素。
所述的通式(V)的化合物更优选的是：R2＝R3＝H的Neo-STX化合物、R2＝H和R3＝OSO3 -的GTX1化合物、R2＝OSO3 -和R3＝H的膝沟藻毒素IV(GTX4)化合物。
5.具有通式(VI)的双胍基氢化嘌呤环类化合物为：式中，R5、R6选自OH，H，OSO3 -，OR’，X，其中R’为C1-3烷基，X为F，Cl，Br，I卤素。
所述的通式(VI)的化合物更优选的是：R5＝R6＝OH的DC-STX化合物、R5＝OH和R6＝H的12α-羟基石房蛤毒素(STX-OL)化合物。
6.具有通式(VII)的双胍基氢化嘌呤环类化合物及其衍化合物为：
Figure A9710065700073
式中，R1选自H，OH，Cl，Br，OSO3 -，C1-3烷基；R2、R3选自H，OSO3 -，OR’，X，其中R’为C1-3的烷基，X为F，Cl，Br，I卤素。
本发明所述的双胍基氢化嘌呤环类化合物更优选的是选自石房蛤毒素、新石房蛤毒素、脱氨甲酰石房蛤毒素、膝沟藻毒素I、膝沟藻毒素II、膝沟藻毒素III、膝沟藻毒素IV、12α-羟基石房蛤毒素的任一种化合物。
本发明所述的双胍基氢化嘌呤化合物可以其为主要成份按有效剂量与药物学上可接受的载体、赋形剂、辅剂、稀释剂混合成组合物在制备戒毒药中应用。所述的双胍基氢化嘌呤化合物或其组合物可根据现有技术制成各种剂型，如制成注射剂，包括皮下、肌肉、静脉注射剂以及口服剂，包括舌下含服剂和通过呼吸道吸入剂，包括气雾剂和微胶囊剂等。但口服的有效剂量要高于注射和吸入的有效剂量，前者约为后者的5-100倍，故优选注射剂和吸入剂，最好将双胍基氢化嘌呤环类化合物及具组合物溶解于包括盐酸、硫酸、柠檬酸的酸性水溶液中，PH为4-6。
本发明所述的化合物，在戒除药物依赖性的应用中，当对一般体重50-70kg的药物依赖患者，采用口服、皮下、肌肉或静脉给药时，有效剂量为0.5μg到300μg。
本发明所述的双胍基氢化嘌呤类化合物的提取纯化方法及人工合成方法早有报导。在Y·Shimizu等人的文章中(Biochem.Biophy.Res.Commun，1975，66，731)介绍分离鉴定的双胍基氢化嘌呤类化合物有10余种(见表1)；在E.Schantz和Kishi等人的文章中(J.Am.Chem.Soc.1957，79，5235～5320；1977，99，2818)报道了这类化合物中的石房蛤毒素(STX)的提纯和合成方法；陈常英等人还介绍有关这类化合物的量子化学计算其结构和活性关系(化学通报，1994，52，441～447)。
STX类化合物仅用作局部麻药以及抗癌药的个别临床试用。
本发明的双胍基氢化嘌呤环类化合物在制备戒毒药中的应用能抑制吗啡类依赖的戒断症状，亦不被拮抗剂所催瘾。在戒断反应最激烈时给予治疗，即采用适量的该类化合物，能有效地抑制和缓解戒断症状，消除患者的不安感，接受治疗后3-30分钟，戒断症状均明显缓解或消失，几乎都表现出口、舌、唇等部位的微麻感，但患者没有不快的感觉，这种微麻抵消了对海洛因等毒品的渴望，维持2-8天，(一般为2-3天)，戒断症状完全消失，尿吗啡检验转阴性达到临床脱瘾。停用该戒毒药之后，对该药无依赖，无不良反应及副作用。
在使用该戒毒药时，患者中无一例因恶心、呕吐、虚脱、昏迷等而使用其他药物治疗的，没有采用阿片激动剂DHE及美沙酮治疗所产生的药物依赖等副作用，也没有可乐宁，莨菪类化合物的体位性降压、口渴、复视甚至于昏迷等毒、副作用。
采用本发明的戒毒药或配合其他戒毒药共同使用，可在3-5天戒除如阿片、海洛因、吗啡、可卡因、苯丙胺类(冰毒)、度冷丁、二氢埃托啡、美沙酮以及这类成瘾性生物碱的药物依赖性，不具有成瘾性，且戒毒时间短，副作用小，身体恢复较快(7-10天)
下而的试验进一步说明本发明的特点，但不意味着以任何方式限制本发明。
实施例1
本实施例为石房蛤毒素盐酸盐(STX·2HCl)的成瘾性试验。
1、小鼠竖尾试验
试验参照已有的方法进行(生理学报，1978，30，67-71；中国药理学报，1982，3，223)。
体重14-16g的♂小鼠40只，随机分为4组，分别sc吗啡15mg/kg和20mg/kg，STX0.6μg/kg和1.0μg/kg。观察2h内小鼠活动情况。吗啡组小鼠出现S形竖尾反应，兴奋，跑动；而STX组小鼠无竖尾反应，外观和不注射药物组几乎无区别。8h后重复以上试验，吗啡组小鼠，竖尾现象更为明显，STX组小鼠仍无竖尾现象。证明STX不属于吗啡类药物。
另取小鼠40只，随机分为2组。分别sc吗啡和STX，然后进行交叉替代试验。吗啡组剂量从20mg/kg逐日增至25天后的45mg/kg，STX组剂量从0.1μg/kg逐日增至2.6μg/kg。吗啡组小鼠均有竖尾现象。而STX组则无。25天后原吗啡组小鼠改用STX2.6μg/kg。动物不竖尾。而将原STX组小鼠改用吗啡45mg/kg，则小鼠出现竖尾现象。
2、小鼠跳跃反应试验
试验参照已有的方法进行(药学学报1983，18，574)。
采用纯种昆明白雄性♂小鼠30只，每组10只，A组sc吗啡2.5mg.kg，B组STX0.5μg/kg和等体积的生理盐水NS(C组)。第一天注射5次(9：00，10：00，11：00，13：00，15：00)，第二天注射2次(9：00，11：00)。剂量递增。在末次给药后2h，ip烯丙吗啡50mg/kg，观察小鼠10分钟内跳跃反应，结果见表2，由表2可见吗啡组小鼠在ip烯丙吗啡后出现跳跃反应，而STX组不出现跳跃反应。
采用体重18-24g的纯种昆明白雄性♂小鼠随机分为A、B、C组，每组20只，A组每天皮下注射盐酸吗啡水溶液，剂量为80mg/kg，连续注射20天，B组每天皮下注射STX1.0μg/kg，连续注射20天，C组为生理盐水对照组。于最后一次给药后6小时，给各组小鼠腹腔注射烯丙吗啡50mg/kg，然后将小鼠放于塑料桶(Ф25，h35cm)观察小鼠的反应，并记录60分种内小鼠的跳跃反应，结果见表2。吗啡组(A组)小鼠在给药后显得很兴奋，跑动频繁，竖尾反应明显，注射烯丙吗啡后，小鼠出现明显的跳跃反应；STX组(B组)小鼠给药后，外观同对照组，无竖尾反应，在注射烯丙吗啡后，均不出现跳跃反应。
表2，试验结果表明STX明显区别于盐酸吗啡，说明STX无药物依赖性。
3、依赖吗啡大鼠的体重减重替代试验(Hosoya E：Pharmac·Ther·1979，5，515-517)
采用纯种Wister系雄性大鼠体重200-250g，每组10只，随机分为三组。三组均采用皮下注射盐酸吗啡25mg/kg，每日两次，连续注射十周，使大鼠对吗啡产生依赖。停止注射吗啡后，大鼠外观呈抑制状态，活动减少，不食，体重明显下降，24小时后，大鼠体重平均下降约25g，然后给这三组大鼠分别注射吗啡、STX和生理盐水，并观察大鼠体重变化情况。
结果显示，注射吗啡组大鼠，外观很快由抑制转入兴奋，在笼内活动增多，频繁吃食与饮水，体重很快回升到停给吗啡前水平，注射STX组大鼠，外观仍处于部分抑制状态，但与控制组对比，活动有所增加，并有吃食及饮水情况，8h内体重减重未见明显回升，试验结果表明STX无替代吗啡作用。
4、猴成瘾性试验
恒河猴(Macaca rhesus)8只，体重2.85-4.95kg，取4只每日各皮下注射STX两次，剂量由0.1μg/kg开始，在50天内逐渐递增到最大耐受剂量2μg/kg，然后按此剂量分别维持到第53、67和92天，4只猴的累积注射剂量分别为176、410、600和720μg药。第63天和第92天，分别停止给猴注射STX，观察24小时，结果猴的外观行为、食欲与停药前无异，在给药的第29、53、59、67和90天分别停药，18小时后皮下注射烯丙吗啡4或8mg/kg，均未见猴外观出现戒断综合症，这表明STX不产生药物依赖性，另4只猴，分别每天皮下注射吗啡二次，起始量为2.5mg/kg，于第21天递增至25mg/kg，然后按此剂量维持，30天后猴已对吗啡产生依赖，停止注射吗啡18小时后，猴外观出现明显戒断综合症，表现有：在笼内烦燥不安、翻滚、时而趴卧或侧卧笼底、乱抓、咬链条、嚎叫、呕吐、全身发抖或阵发性震颤等，此时如给猴皮下注射烯丙吗啡，上述症状表现更为明显，给猴注射吗啡，则上述戒断症状在3-5分钟后明显减弱消失。皮下注射STX0.5μg/kg，上述戒断综合症明显减轻或消失，这表明STX具有拮抗吗啡戒断综合症的药效作用。
以上试验结果证明STX.2HCl的制剂不同于阿片类药，长期使用亦不会产生依赖性。
5、依赖吗啡、可卡因的小鼠治疗脱毒试验
体重18-22g雄性(♂)昆明白纯种小鼠5组，每组40只，各组小鼠分别皮下注射吗啡50mg/kg，每日注射两次连续注射5天后，剂量增至100mg/kg，2次/日，连续注射5天，并于末次给药6小时后，给各组小鼠分别注射烯丙吗啡50mg/kg，进行催瘾试验。注射拮抗剂后，小鼠外观呈现活动频繁、对阵现象并有明显跳跃反应。跳跃反应于30分钟内为强烈。以小鼠跳跃反应作为指标，选择30分钟内大于平均跳跃次数的60％的依赖吗啡小鼠，随机分成11组，每组10只。
对产生依赖吗啡的各组小鼠按表(3)所示的药物、剂量及给药途径进行依赖吗啡小鼠的脱毒治疗，试验疗程5日.第1-3日每8小时给药1次，每日给药3次，后两天，每12小时给药1次，每日给药2次。在给药第5、7日，分别皮下注射烯丙吗啡50mg/kg，进行催瘾试验。试验结果表明，除依赖吗啡的对照小鼠在注射生理盐水的5日中有大部分死亡外，其余各组对烯丙吗啡均呈阴性反应。继续观察3日，未见小鼠产生戒断症状。又分别给治疗组小鼠皮下注射烯丙吗啡50mg/kg亦未见产生戒断症状。试验结果见表3。
用上述同样试验方法，给小鼠皮下注射可卡因10mg/kg，每日注射2次，连续注射7天，小鼠在注射可卡因期间，外观呈现食欲减少、竖毛、拖尾、走动频繁等异常现象，用STX.2HCl治疗后即恢复正常。
以上试验证明STX对依赖吗啡、可卡因等毒品的动物有脱毒的疗效。
实施例2-7
分别称取0.3mg，STX、Neo-STX、DC-STX、GTX1、GTX2、GTX3化合物溶解于PH为4.5的20毫升盐酸生理盐水中，各分装成10份，每份含该6种化合物30μg，分别制成针剂(1)-(6)。
实施例8-13
分别称取0.3毫克实施例2-7所述的6种化合物溶解于PH为4的20毫升盐酸生理盐水中，各分装成10份，每份含该6种化合物30μg，分别制成针剂(7)-(12)。
实施例14-15
分别称取3毫克GTX4、STX-OL两种化合物溶解于PH为4的40毫升盐酸生理盐水中，各分装成20份，每份含STX150μg，分别制成针剂(13)-(14)。
实施例16
0.3毫克化合物STX50mg的心得安溶解于PH为6的20毫升生理盐水中，分装成10份，每份含STX30μg和心得安5mg，制成针剂(15)。
实施例17
0.3毫克化合物STX溶解于PH为5的200ml枸橼酸水溶液中，分装成100份，每份含STX3μg，制成针剂(16)。
实施例18
0.3毫克NeO-STX化合物溶解于PH为4的60毫升醋酸水溶液中，分装成30份，每份含10μg，制成针剂(17)。
实施例19-21
分别称取0.3毫克STX、Neo-STX、DC-STX三种化合物溶解于PH为5的浓度为2％的10毫升利多卡因注射液中，生理盐水稀释后分装成50份，每份含该三种化合物6μg和4mg的利多卡因，制成针剂(18)-(20)。
本发明的实施例2-21的应用列于表4-6。
实施例22
本实施例是临床治疗试验。
1.甘××，男25岁，以烫吸方式吸入海洛因，吸毒史2年。每天吸食4#海洛因大约1g，尿吗啡检测为(+++)，纳洛酮催瘾阳性。患者于12h后发瘾。主要症状为哈欠、流泪、流鼻涕、出汗、鸡皮疙瘩、烦躁、腹痛、畏冷、震颤、恶心呕吐等。将本发明的药物STX对患者进入im、30μg、约5分钟内，主要发瘾症状消失，观察1h左右，患者自觉好了。经8h的睡眠后，患者要求进食，大小便正常。直到36h后患者又有轻微的瘾发症状出现，再im、30μg，转为正常。48h进行尿吗啡检测已转为(+)，第三天转为(-)。除全身肌肉酸痛外其他正常。一周后体检正常。体重增加2kg，纳洛酮催瘾为阴性。尿吗啡检测为(-)。转回家康复。
2.段××，男21岁，以iv海洛因，每天约0.8g，吸毒3.5年，尿吗啡及纳洛酮催瘾均为阳性。患者于8h后开始发瘾，自愿坚持到14h时，觉得抗不住了，此时瘾发症状为连续的哈欠，流泪、鼻充血、心慌、烦躁、鸡皮疙瘩、腹痛、恶心等。将本发明的药物Neo-STXiv30μg，4分钟后几乎所有症状消失，观察0.5h，患者自觉完全好了，要求出院，睡觉很好，次日进食，大小便恢复正常。晚间要求im，30μgNeo-STX，48h尿吗啡检测为(-)，72h纳络酮催瘾为(-)。住院7天体重增重2kg，无反跳，转为康复治疗。
杨××，29岁，吸阿片5年，入院时49kg，10h后哈欠不断，imDC-STX30μg，自觉完全好了，24h后有小发瘾，imDC-STX30μg，自觉全身乏力，酸软，吃睡正常，2天后大便正常，4天尿吗啡检测为(-)，10天后出院，出院时体重增加5kg。
3，殷×，女，24岁，烟吸一烫吸一iv海洛因，2年半左右，每天1g左右，入院时，尿吗啡及纳络酮催瘾均为(+)，6h，imGTX4100μg自觉好转，饮食睡觉正常，第四天尿吗啡及纳洛酮催瘾均为(-)。住院6天要求回家康复。
以上临床试验结果表明，本发明的药物无药物依赖性。戒断症状消失及脱毒快，起效迅速且无精神障碍和不良副作用。
在戒断的大部分患者中均能在给药5分钟左右起效，主要发瘾症状消失，整个戒断过程中患者均处于高度清醒，除了部分患者有轻微的舌、唇麻木、异样感觉外，并无不适。大部分患者从第四日起，全身有酸软，乏力之感。这是吸毒者需要康复的问题。
表1.已经分离鉴定的双胍基氢化嘌呤环类化合物[注]NO  毒素名称               简称          中文名称            R1  R2       R3       R4         R5  R6  毒力MU*/mg1   Saxltoxin              STX           石房蛤毒素          H   H        H        CONH2     OH  OH  55002   Neosaxl toxin          Neo STX       新石房蛤毒素        OH  H        H        CONH2     OH  OH  39003   Decarbamoy ISTX        DC-STX        脱氨甲酰石房蛤毒素  H   H        H        H          OH  OH  42004   GonyautoxinI           GTX1         膝沟藻毒素I         OH  H        OSO3 -  CONH2     OH  OH  50005   GonyautoxinII          GTX2         膝沟藻毒素II        H   H        OSO3 -  CONH2     OH  OH  42006   GonyautoxinIII         GTX3         膝沟藻毒素III       H   OSO3 -  H        CONH2     OH  OH  59007   GonyautoxinIV          GTX4         膝沟藻毒素IV        OH  OSO3 -  H        CONH2     OH  OH  16008   Saxl toxinol-12α              STX-OL        12α-羟基石房蛤毒素 H   H        H        CONH2     OH  H   5509   Saxltoxinol-12β                STX-OL        12β-羟基石房蛤毒素 H   H        H        CONH2     H   OH  5.510  GonyautoxinV           GTX5；B2    膝沟藻毒素V         H   H        H        CONHSO3 -HOH  OH  28011  GonyauloxinVI          GTX6         膝沟藻毒素VI        H   H        H        CONHSO3 -HOH  OH  20012  GonyautoxinVIII        GTX6；PX2   膝沟藻毒素VIII      H   OSO3 -  H        CONHSO3 -HOH  OH  3-60013  EpigonyautoxinVIII     EpIGTX6；PX1表膝沟藻毒素VIII    H   H        OSO3 -  CONHSO3 -HOH  OH  3-4014  Sulfocarbamoyl         PX3；C3     硫酸氨甲酰          OH  H        OSO3 -  CONHSO3 -HOH  OH   /
gonyautoxinI                          膝沟藻毒素I15  Sutfocarbamoyt         PX4；C4     硫酸氨甲酰          OH  OSO3 -  H        CONHSO3 -HOH  OH   /
gonyautoxinIV                         膝沟藻毒素III[注]表中是按本发明所述的通式(I)所给R1-R6的取代基；*MU为鼠单位，表示15-30min内致死1只体重20g的小鼠所用毒素剂量。
表2.多次皮下注射STX或吗啡后小鼠跳跃反应
动     物     组     总剂量(mg/kg)  给药天数(d)   动物数(只)   跳跃数(％)
A组吗啡组(mg/kg)     157.51600     220     1020     7068
B组STX组(μg/kg)     11.221.7     220     1020     00
C组生理盐水(ml/kg)     220     1020     00
表3.吗啡依赖小鼠脱毒治疗观察
药  品化合物 剂量SCμg/kg 给药天数(次/h) 累计总计量(μg/kg) 动物数(只) 烯丙吗啡mg/kg，sc       跳跃只数(跳跃/存活)
 治疗第五日     停药第一日   停药后第四日
  依赖     脱毒
1-3 4-5
  生理盐水STXNeo-STXDC-STXGTX1GTX2GTX3GTX4STX-OLSTXSTX   10ml/kg111111550.10.5   1/61/81/81/81/81/81/81/81/81/81/8   1/81/121/121/121/121/121/121/121/121/121/12   250ml13131313131391911.39.1   1010101010101010101010     810101010101010101010     5050505050505050505050  4/60/100/100/100/100/100/100/100/100/100/10     3/30/100/100/100/100/100/100/101/101/100/10   1/20/100/100/100/100/100/100/100/100/100/10
表4本发明的药物脱瘾使用剂量20例典型病例的使用情况
   针剂   性别   中  毒种  类     年限   毒品使用方法     毒 品使 用量/日 脱瘾药 用   量   使用方式   使用天数
  (1)   男   海洛因     4   静脉注射     0.5g STX   30μg×10   im   5
(2) 男 海洛因 4 吸入 0.8g Neo-STX 30μg×8 im 3
(3) 男 海洛因 1 吸入 0.6g DC-STX 30μg×5 im 2
  (4)   男   海洛因     7个月   吸入     1.0g GTX1   30μg×4   im   3
  (5)   男   海洛因     3   吸入     1.0g GTX2   30μg×8   im   4
  (6)   男   海洛因     1   吸入     1.0g GTX3   30μg×5   im   3
  (7)   女   海洛因     1.6   静脉注射     0.8g STX   30μg×8   im   6
(8) 男 鸦片 1 吸入 0.2g Neo-STX 30μg×7 im 3
(9) 男 鸦片 4 吸入 0.8g DC-STX 30μg×6 im 4
  (10)   男   海洛因     4   吸入     1.0g GTX1   30μg×6   im   3
  (11)   男   海洛因     5   吸入     0.4g GTX2   30μg×10   im   3
  (12)   男   海洛因     4   吸入     1.0g GTX3   30μg×12   im   6
  (13)   女   海洛因     5   静脉注射     1.2g GTX4   30μg×11   im   4
(14) 男 海洛因 6 吸入 0.5g STX-OL 30μg×4 im 4
  (15)   男   海洛因     5   静脉注射     1.5g STX   30μg×13   im   4
  (16)   男   海洛因     1   静脉注射     0.5g STX   30μg×5   im   3
(17) 男 海洛因 5 吸入 1.5g Neo-STX 30μg×5 im 5
  (18)   男   海洛因     3.2   吸入     1.2g STX   30μg×3   im   5
(19) 女 海洛因 2 吸入 2.5g Neo-STX 30μg×7 im 7
(20) 男 海洛因 5 静脉注射 3.5g DC-STX 30μg×8 im 6
表5.本发明的药物使用前患者的戒断症状
针剂                 自           觉           症           状                     他           觉           症           状
烦躁感 关节四肢痛 冷感 失眠 兴奋 口渴 呼吸困难 头痛 腹痛 恶心 下肢酸痛 胸部闷 胃痛 哈欠 皮肤痒 流泪 三指震颠 流鼻涕 散瞳 缩瞳 呕吐 下痢 恶心 流泪 辗转反侧 脚足烦躁 腹吗 咳嗽 失调 呻吟 发汗 尿蛋白     呼吸数     脉搏      血压
(1) + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +     21     78     95/65
(2) + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + 22 82 105/70
(3) + + + + + + + + + + + + + + + + +     19     81     110/75
(4) + + + + + + + + + + + + + + + +     21     86     95/65
(5) + + + + + + + + + + + + + + + + + + + 21 86 95/65
(6) + + + + + + + + + + + + + + +     22     91     90/50
(7) + + + + + + + + + + + + + + + -     22     92     90/65
(8) + + + + + + + + + + + + + + +     21     83     100/70
(9) + + + + + + + + + + + + 21 89 95/70
(10) + + + + + + + + + + + + + + + +     22     86     95/65
(11) + + + + + + + + + + + + + + 19 82 110/70
(12) + + + + + + + + + + + + +     23     75     110/80
(13) + + + + + + + + + + +     22     80     100/70
(14) + + + + + + + + + + + + + + + + + +     21     81     90/60
(15) + + + + + + + + +     22     75     95/60
(16) + + + + + + + + + + + + + + + + +     21     92     100/70
(17) + + + + + + + + + + + + + +     21     91     90/60
(18) + + + + + + + + + + + + + +     22     86     90/65
(19) + + + + + + + + + + + + + + + + + + +     21     85     90/70
(20) + + + + + + + + + + + + + + +     21     86     95/65
表6·本发明的药物使用后患者的脱瘾情况
针剂     本发明化合物注射(后)3min-20mln     第四天
舌、眉廓感 四肢麻感 患者自身感觉 脉膊(注射后血压无显著变化) 尿吗啡检测
(1)   (+)   (+)   良好     68      阴性(-)
(2)   (+)   (+)   良好     80      刚性(-)
(3)   (+)   (+)   良好     61      刚性(-)
(4)   (+)   (±)   不好     85      刚性(-)
(5)   (+)   (+)   良好     78      阴性(-)
(6)   (±)   (-)   良好     85      阴性(-)
(7)   (+)   (+)   良好     84      阴性(-)
(8)   (+)   (+)   良好     79      刚性(-)
(9)   (+)   (-)   良好     81      刚性(-)
(10)   (+)   (+)   良好     B0      刚性(-)
(11)   (+)   (-)   良好     75      刚性(-)
(12)   (+)   (-)   良好     71      刚性(-)
(13)   (±)   (+)   良好     81      刚性(-)
(14)   (±)   (-)   良好     80      阴性(-)
(15)   (+)   (-)   良好     15      阴性(-)
(16)   (-)   (-)   良好     85      阴性(-)
(17)   (±)   (-)   良好     83      刚性(-)
(18)   (+)   (±)   良好     79      刚性(-)
(19)   (+)   (+)   良好     83      刚性(-)
(20)   (+)   (+)   良好     82      阴性(-)

Claims (10)

1、一种双胍基氢化嘌呤类化合物在制备戒毒药中的应用，其特征在于双胍基氢化嘌呤类化合物的通式为：式中，R1选自H，OH，Cl，Br，OSO3 -，C1-3烷基；R2、R3选自H，α、R4选自H，CONH2，CONH，SO3 -，C1-5烷基，COR’，其中R’选自-NH2，NHR”(R”选自SO3 -，Cl，Br和C1-5的烷基，芳基)；R5、R6选自H，α、β-OH，α、β-OSO3 -，α、β-X(X选自Cl，Br卤素，α、β-C1-3烷氧基)。
2、按权利要求1所述的药物应用，其特征在于所述双胍基氢化嘌呤环类化合物具有通式(II)的化合物：式中，R4选自H，COR’，CONR”，其中的R’选自C1-5的烷基，芳基，Cl、Br卤素；R”选自为H，C1-3烷基，Cl，Br，SO3 -。
3、按权利要求1所述的药物应用，其特征在于所述双胍基氢化嘌呤环类化合物具有通式(III)的化合物：
Figure A9710065700023
式中，R1选自H，OH，Cl，Br，OSO3 -，C1-3烷基。
4、按权利要求1所述的药物应用，其特征在于所述双胍基氢化嘌呤环类化合物具有通式(IV)的化合物：式中，R2、R3选自H，OSO3 -，OR’，X，其中R’为C1-3烷基，X为F，Cl，Br，I卤素。
5、按权利要求1所述的药物应用，其特征在于所述双胍基氢化嘌呤环类化合物具有通式(V)的化合物：式中，R2、R3选自H，OSO3 -，OR’，X，其中R’为C1-3烷基，X为F，Cl，Br，I卤素。
6、按权利要求1所述的药物应用，其特征在于所述双胍基氢化嘌呤环类化合物具有通式(VI)的化合物：式中，R5、R6选自OH，H，OSO3 -，OR’，X，其中R’为C1-3烷基，X为F，Cl，Br，I卤素。
7、按权利要求1所述的药物应用，其特征在于所述双胍基氢化嘌呤环类化合物具有通式(VII)的化合物：
Figure A9710065700033
式中，R1选自H，OH，Cl，Br，OSO3 -，C1-3烷基；R2、R3选自H，OSO3 -，OR’，X，其中R’为C1-3烷基，X为F，Cl，Br，I卤素。
8、按权利要求1所述的药物应用，其特征在于所述双胍基氢化嘌呤环类化合物选自石房蛤毒素、新石房蛤毒素、脱氨甲酰石房蛤毒素、膝沟藻毒素I、膝沟藻毒素II、膝沟藻毒素III、膝沟藻毒素IV、12α-羟基石房蛤毒素的任一种化合物。
9、一种含双胍基氢化嘌呤类化合物的组合物在制备戒毒药中的应用，其特征在于以权利要求1至8所述的任一双胍基氢化嘌呤环类化合物为主要成份按有效剂量与可药用的载体、赋形剂、辅料、稀释剂混合形成组合物。
10、权利要求1至9所述的任一双胍基氢化嘌呤环类化合物或其组合物可制成包括注射剂、口服剂、气雾剂或气溶胶的剂型。
CN97100657A 1997-03-07 1997-03-07 一种双胍基氢化嘌呤环类化合物的戒毒药 Expired - Fee Related CN1081034C (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN97100657A CN1081034C (zh) 1997-03-07 1997-03-07 一种双胍基氢化嘌呤环类化合物的戒毒药

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN97100657A CN1081034C (zh) 1997-03-07 1997-03-07 一种双胍基氢化嘌呤环类化合物的戒毒药

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1192903A true CN1192903A (zh) 1998-09-16
CN1081034C CN1081034C (zh) 2002-03-20

Family

ID=5165219

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN97100657A Expired - Fee Related CN1081034C (zh) 1997-03-07 1997-03-07 一种双胍基氢化嘌呤环类化合物的戒毒药

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN1081034C (zh)

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002041915A1 (en) * 2000-11-22 2002-05-30 Nanning Maple Leaf Pharmaceutical Co., Ltd. A composition of sodium channel blocking compound
EP1387685A4 (en) * 2001-05-18 2007-05-23 Wex Medical Ltd ANALGETIC COMPOSITION AND METHOD
EP1443932A4 (en) * 2001-11-15 2007-11-28 Micro Algae Corp PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING 3,4-PROPINOPERHYDROPURINS AND USES THEREOF FOR BLOCKING NEURONAL TRANSMISSION
US8377951B2 (en) 2004-05-07 2013-02-19 Phytotox Limited Transdermal administration of phycotoxins
US9018222B2 (en) 2006-03-27 2015-04-28 Wex Medical Limited Use of sodium channel blockers for the treatment of neuropathic pain developing as a consequence of chemotherapy
US20160115173A1 (en) * 2009-05-07 2016-04-28 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for studying, imaging, and treating pain
CN108159031A (zh) * 2018-01-24 2018-06-15 昆明理工大学 二甲双胍在制备预防和/或治疗苯丙胺类毒品成瘾药物中的应用和药物及制备方法
CN108159032A (zh) * 2018-01-24 2018-06-15 昆明理工大学 二甲双胍在制备预防和/或治疗阿片类毒品成瘾药物中的应用和药物及制备方法
US10106549B2 (en) 2014-04-09 2018-10-23 Siteone Therapeutics, Inc. 10′,11′-modified saxitoxins useful for the treatment of pain
US10112953B2 (en) 2015-09-30 2018-10-30 Siteone Therapeutics, Inc. 11,13-modified saxitoxins for the treatment of pain
CN109865124A (zh) * 2017-12-04 2019-06-11 陈勇 一种藻毒素戒毒药物组合物、制剂及其制备方法和应用
US11236097B2 (en) 2017-03-29 2022-02-01 Siteone Therapeutics, Inc. 11,13-modified saxitoxins for the treatment of pain
US11279706B2 (en) 2017-03-29 2022-03-22 Siteone Therapeutics, Inc. 11,13-modified saxitoxins for the treatment of pain
CN114766424A (zh) * 2021-01-22 2022-07-22 北京化工大学 恒河猴成瘾模型的制备方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3892847A (en) * 1973-08-14 1975-07-01 Astra Pharma Prod Spinal anesthesia using small amount of saxitoxin

Cited By (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1930027A3 (en) * 2000-11-22 2008-06-18 Nanning Maple Leaf Pharmaceutical Co., Ltd. A composition of sodium channel blocking compound
WO2002041915A1 (en) * 2000-11-22 2002-05-30 Nanning Maple Leaf Pharmaceutical Co., Ltd. A composition of sodium channel blocking compound
EP1387685A4 (en) * 2001-05-18 2007-05-23 Wex Medical Ltd ANALGETIC COMPOSITION AND METHOD
US9301958B2 (en) 2001-11-15 2016-04-05 Phytotox Limited Use and application of a pharmaceutical composition containing a mixture of natural-origin heterocyclical guanidine
EP1443932A4 (en) * 2001-11-15 2007-11-28 Micro Algae Corp PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING 3,4-PROPINOPERHYDROPURINS AND USES THEREOF FOR BLOCKING NEURONAL TRANSMISSION
US8871763B2 (en) 2001-11-15 2014-10-28 Phytotox, Ltd. Use and application of a pharmaceutical composition containing a mixture of natural-origin heterocyclical guanidine, for cosmetology, wound healing, focal dystonia and muscular spasm- related clinical pathologies
US8889681B2 (en) 2001-11-15 2014-11-18 Korea Research Institute Of Chemical Technology Use and application of a pharmaceutical composition containing a mixture of natural-origin heterocyclical guanidine, for cosmetology, wound healing, focal dystonia and muscular spasm-related clinical pathologies
US8377951B2 (en) 2004-05-07 2013-02-19 Phytotox Limited Transdermal administration of phycotoxins
US9018222B2 (en) 2006-03-27 2015-04-28 Wex Medical Limited Use of sodium channel blockers for the treatment of neuropathic pain developing as a consequence of chemotherapy
US10149852B2 (en) 2006-03-27 2018-12-11 Wex Pharmaceuticals Inc. Use of sodium channel blockers for the treatment of neuropathic pain developing as a consequence of chemotherapy
US20160115173A1 (en) * 2009-05-07 2016-04-28 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for studying, imaging, and treating pain
US10513525B2 (en) * 2009-05-07 2019-12-24 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for studying, imaging, and treating pain
US10106549B2 (en) 2014-04-09 2018-10-23 Siteone Therapeutics, Inc. 10′,11′-modified saxitoxins useful for the treatment of pain
US10112953B2 (en) 2015-09-30 2018-10-30 Siteone Therapeutics, Inc. 11,13-modified saxitoxins for the treatment of pain
US11834456B2 (en) 2017-03-29 2023-12-05 Siteone Therapeutics, Inc. 11,13-modified saxitoxins for the treatment of pain
US11279706B2 (en) 2017-03-29 2022-03-22 Siteone Therapeutics, Inc. 11,13-modified saxitoxins for the treatment of pain
US11236097B2 (en) 2017-03-29 2022-02-01 Siteone Therapeutics, Inc. 11,13-modified saxitoxins for the treatment of pain
CN109865124A (zh) * 2017-12-04 2019-06-11 陈勇 一种藻毒素戒毒药物组合物、制剂及其制备方法和应用
CN108159032A (zh) * 2018-01-24 2018-06-15 昆明理工大学 二甲双胍在制备预防和/或治疗阿片类毒品成瘾药物中的应用和药物及制备方法
CN108159031A (zh) * 2018-01-24 2018-06-15 昆明理工大学 二甲双胍在制备预防和/或治疗苯丙胺类毒品成瘾药物中的应用和药物及制备方法
CN114766424A (zh) * 2021-01-22 2022-07-22 北京化工大学 恒河猴成瘾模型的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN1081034C (zh) 2002-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1081034C (zh) 一种双胍基氢化嘌呤环类化合物的戒毒药
US6919310B2 (en) Method of treating the syndrome of coronary heart disease risk factors in humans
US6262062B1 (en) Method of treating the syndrome of coronary heart disease risk factors in humans
US8691867B2 (en) Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction
US8492431B2 (en) Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of obesity
CN1042895C (zh) 治疗吸毒者戒断综合症及脱瘾的药物组合物
KR101497509B1 (ko) 트라마돌의 부작용을 감소시키는 방법
JP5751831B2 (ja) 鎮痛耐性抑制剤
US20060034872A1 (en) Compositions and methods for preventing abuse of orally administered medications
EP2343075A1 (en) Diazoxide for use in the treatment a central nervous system (CNS) autoimmune demyelinating disease
US20080146549A1 (en) Accelerated opiate dependence detoxification process
WO2004000354A2 (en) Method of treating the syndrome of lipodystrophy
MX2010011727A (es) Administracion oral de antagonistas opioides que actuan perifericamente.
EP0750909A1 (en) The use of amino hydrogenated quinazoline compounds and derivatives thereof for abstaining from drug dependence
CN114502170A (zh) 阿片类药物戒断的治疗
AU779696B2 (en) Methods for treating apnea and apnea disorders using optically pure R(+)ondansetron
WO2009017625A1 (en) Treatment of depression, phychosis, and anxiety
CN115645411B (zh) 戒毒用复方药物组合物
JP2021511338A (ja) 睡眠障害の治療及び予防
WO2009076195A1 (en) Treatment of drug-induced nausea with opioid antagonists
US8791093B2 (en) Pharmaceutical delivery systems for treatment of substance abuse and other addictions
CN1051706C (zh) 氨基氢化喹唑啉类化合物及其衍生物戒降药物依赖性的新用途
EP1940376B1 (en) Use of neboglamine in the treatment of toxicodependency
CN1109331A (zh) 抑制强迫性神经官能症和消耗性失调的方法
CN1736380A (zh) 一种戒毒制剂及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20020320

Termination date: 20120307