CN1187368C

CN1187368C - 薯蓣皂甙元羧酸衍生物及制备方法

Info

Publication number: CN1187368C
Application number: CN 02111346
Authority: CN
Inventors: 刘忠荣; 王学超; 王晓莉
Original assignee: Chengdu Diao Pharmaceutical Group Co Ltd
Current assignee: Chengdu Diao Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2002-04-15
Filing date: 2002-04-15
Publication date: 2005-02-02
Anticipated expiration: 2022-04-15
Also published as: CN1451665A

Abstract

一种薯蓣皂甙元羧酸衍生物，其结构式为：见右上式其中，A为1-2个碳原子的烷基，-CH₂-，-CH₂CH₂-，-CH₂CH(OH)-，-CH(OH)CH(OH)-，见右下式M是H，Na，以及其它药学上可接受的盐。本发明的化合物对心，脑血管疾病具有治疗作用。

Description

薯蓣皂甙元羧酸衍生物及制备方法

技术领域

本发明属药物化学技术领域。具体涉及一种薯蓣皂甙元羧酸衍生物，及其制备方法，和在制备治疗心、脑血管疾病的药物中的应用。

背景技术

薯蓣皂甙元具有增强心肌收缩力，减慢心率，抗动脉硬化，改善微循环，抗衰老以及抗关节炎等功效。但由于薯蓣皂甙元水溶性非常差，其临床应用受到了很大的限制。迄今为止，只有薯蓣皂甙元水溶性衍生物——皂甙的生产方法及其临床应用的报道，而没有其它类型水溶性衍生物的研究报道。为进一步了解薯蓣皂甙元的其它水溶性衍生物的生理活性，本发明人设计并合成了一系列新的羧酸衍生物及其金属盐，并发现它们均具有生理活性。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一类临床应用价值高的，具有下式的薯蓣皂甙元衍生物。

本发明提供了一类薯蓣皂甙元衍生物，其结构式为：

其中A为1-2个碳原子的烷基，如：-CH₂-，-CH₂CH₂-，-CH₂CH(OH)-，-CH(OH)CH(OH)-， M是H，Na，以及其它药学上可接受的盐。

本发明的另一所要解决的技术问题是提供一种生产本发明的薯蓣皂甙元衍生物的方法，该方法是用薯蓣皂甙元为原料，在回流的条件下，与有机酸酐反应，然后与碳酸氢钠反应即得薯蓣皂甙元丁二酸单酯金属盐。见下列反应式：

其中，A为1-2个碳原子的烷基，-CH₂-，-CH₂CH₂-，-CH₂CH(OH)-，-CH(OH)CH(OH)-，

M是金属盐，Na，以及其它药学上可接受的盐。

本发明的上述方法中，所述反应最好是在有机溶剂中，在回流的条件下进行的。所述的a步反应的有机溶剂最好是吡啶，b步反应的溶剂最好是乙醇。

本发明的又一所要解决的技术问题是提供一种上述化合物在制备心，脑血管疾病的药物中的应用。

具体实施方式

实施例1

薯蓣皂甙元丁二酸单酯的制备方法

将薯蓣皂甙元41.4g(0.1mol)和丁二酸酐20.1g(0.2mol)溶于80ml吡啶中，搅拌回流2小时。然后蒸出大量吡啶，向其中加入80ml丙酮，搅拌均匀，冷却后析出结晶，过滤，水洗，干燥。乙醇重结晶，得白色结晶37.5g，收率73％，Mp：196-201℃

MS m/z(％)：514，470，414；

¹H NMR：12.19(s，1H)，5.35(d，J＝4Hz，1H)，4.48(dd，J＝4Hz，8.4Hz，1H)，4.29(dd，J＝4.1Hz，8.4Hz，1H)，3.39(t，J＝11Hz，1H)，3.20(t，J＝11Hz，1H)，2.47(t，J＝8Hz，2H)，2.25(t，J＝8Hz，2H)，0.95(d，J＝6.8Hz，3H)，0.89(s，3H)，0.76(d，J＝6.7Hz，3H)，0.73(s，3H)。

实施例2

薯蓣皂甙元丁二酸单酯钠盐的制备

将薯蓣皂甙元丁二酸单酯36g(0.07mol)溶解于720ml无水乙醇中，然后滴加无水碳酸氢钠5.9g(0.07mol)的80ml水溶液。加完后回流1小时。冷却，过滤得白色晶体36.5g，收率97％，Mp：271-276℃

MS m/z(％)：536，514，470，414；

¹H NMR：5.34(d，J＝4.1Hz，1H)，4.49(dd，J＝4.1Hz，8.4Hz，1H)，4.25(dd，J＝4.1Hz，8.4Hz，1H)，3.40(t，J＝11Hz，1H)，3.05(t，J＝11Hz，1H)，2.40(t，J＝8Hz，2H)，2.21(t，J＝8Hz，2H)，0.97(d，J＝6.8Hz，3H)，0.88(s，3H)，0.79(d，J＝6.7Hz，3H)，0.74(s，3H).

实施例3

对大鼠心肌缺血所致心肌梗塞的影响

本实验以大鼠心肌缺血所致心肌梗塞模型，观察薯蓣皂甙元羧酸衍生物对心肌梗塞程度的影响。测试方法如下：

动物随机分为3组，每组5只：模型组(M)(生理盐水，3ml)，薯蓣皂甙元丁二酸单酯钠盐(T)0.125、0.063g/Kg组(分别为最大给药量1/20、1/40)。T以生理盐水溶解至所需浓度，给药体积均为3ml/kg，给药途径为十二指肠。

动物以氨基甲酸乙酯(Urathan)腹腔麻醉(1000mg/kg)，仰位固定，以心电放大器(日本光电ECG Amplifier，AC-601G)连二道记录仪(日本光电Recticorder)监测标准II导联心电图；切开气管，插入气管插管，接呼吸机(SC-3型，上海医疗设备厂)行人工呼吸(32次/分，呼吸比值1∶3)；开胸，断3～5肋，打开心包膜，暴露心脏，于冠状动脉左前降支根部穿线(0号缝合线)，备结扎用；分离十二指肠准备给药；穿线后稳定10分钟，结扎(无ST段及T波改变者淘汰)，给予受试药物后关腹；缝合胸壁，恢复自主呼吸。

结扎3小时后结束试验，心脏结扎线以下横切5片，N-BT染色，采用多媒体彩色病理图文分析系统(MPIAS-500)，以固定像距测量正常心肌及梗塞心肌面积，观察心肌梗塞程度；结果进行统计学处理(t检验)。

正常心肌梗塞心肌梗塞心梗塞心占梗塞心占

组 n 剂量面积面积重量

/kg mm² mm² g 心室％心脏％

M 5 323.41±21.79 103.06±10.51 0.278±0.027 31.8±2.1 27.1±1.8

T 5 0.125 327.47±21.98 82.60±6.38^** 0.230±0.032^* 25.3±1.8^** 21.6±1.6^*

T 5 0.063 341.09±11.43 93.81±7.34 0.272±0.022 28.1±1.8^* 24.0±1.6^*

^*、^**：与模型组比较P＜0.05、P＜0.01

试验结果证实，模型组梗塞区占心室及心脏百分比分别为31.8及27.1％；薯蓣皂甙元丁二酸单酯钠盐0.125g/kg组心肌梗塞程度明显减轻，梗塞面积减小，梗塞区重量减轻，梗塞区占心室及心脏百分比降低，0.063g/Kg组梗塞区占心室及心脏百分比降低，与模型组比较均有显著性差异(P＜0.05～P＜0.01)

Claims

1.薯蓣皂甙元羧酸衍生物，其结构式为：

其中，A为-CH₂-，-CH₂CH₂-，-CH₂CH(OH)-，-CH(OH)CH(OH)-，

M是H，Na，以及其它药学上可接受的盐。

2.按照权利要求1所述的化合物，其特征在于其中所述A是-CH₂CH₂-，M是Na。

3.按照权利要求1所述的化合物，其特征在于其中所述A是-CH(OH)CH(OH)-，M是Na。

4.按照权利要求1所述的化合物，其特征在于其中所述A是 M是Na。

5.一种制备权利要求1所述的化合物的方法，其特征在于该方法是将如下式所示的薯蓣皂甙元在回流的条件下与酸酐反应，制得薯蓣皂甙元衍生物，再在回流条件下与碳酸氢钠或碳酸氢钾反应制得薯蓣皂甙元羧酸衍生物，

6.按照权利要求5所述的方法，其特征在于其中所述的酸酐是丁二酸酐。

7.按照权利要求5所述的方法，其特征在于其中所述的酸酐是酒石酸酐衍生物

8.按照权利要求5所述的方法，其特征在于该反应是在有机溶剂中，在回流的条件下进行的。

9.按照权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的薯蓣皂甙元在回流的条件下与酸酐反应步骤的有机溶剂是吡啶，薯蓣皂甙元衍生物在回流条件下与碳酸氢钠或碳酸氢钾反应步骤的有机溶剂是乙醇。

10.按照权利要求1所述的化合物在制备治疗心、脑血管疾病药物中的应用。