CN1187051C - 基于黄嘌呤的化合物用于制备增强胰岛素作用的药物 - Google Patents

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Abstract

一类羟基烷基取代的黄嘌呤可用于治疗患有与葡萄糖代谢不足或胰岛素功能下降有关的疾病的患者。这些化合物的应用是例如恢复胰岛素抗性2型糖尿病患者中的胰岛素反应性，由此降低高血糖水平。本发明主题化合物还能恢复一些脂质代谢缺陷，和通常提高胰岛素作用。本发明还提供了增强胰岛素的组合物和治疗葡萄糖代谢疾病的方法。

Description

基于黄嘌呤的化合物用于制备增强胰岛素作用的药物
                       发明背景
胰岛素抗性是指由于对胰岛素的反应过低或者减弱而带来的病症。胰岛素抗性可包括对胰岛素的任何生物作用包括胰岛素对碳水化合物、脂质或蛋白代谢的作用的敏感性改变。此外，在胰岛素抗性患者中，胰岛素在增强一氧化氮释放和血管平滑肌松弛方面的作用可能减弱。
在与胰岛素抗性有关的疾病当中，研究最充分的是2型糖尿病。2型糖尿病在以前称为成人发作糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)，其主要是由两个缺陷中的其中一个造成的。一个是β胰岛细胞在为响应血糖增加而分泌足够胰岛素方面的缺陷。另一个是靶细胞例如脂肪细胞和骨胳肌细胞对通过提高葡萄糖运输而对胰岛素的增加不反应。有趣的是，在患有2型糖尿病的这些患者中，胰岛素受体和至少一部分胰岛素信号传导途径似乎是正常的。糖尿病患者遭受长时间血糖水平增加所带来的痛苦.
人们已经进行了充分的研究，以确定导致2型糖尿病和葡萄糖耐量减少的生化和遗传因素。National Diabetes Data Group，Diabetes In America 2nd Ed.NIH publication No.95-1468，1995。大多数研究者认为最初的生化缺陷是胰岛素介导的葡萄糖摄取下降，随着年龄的增长和肥胖该缺陷会加重。然而，2型糖尿病仅在胰岛素分泌发生一定程度的下降时才会发生。这种缺陷是发生在β细胞中，并且对于葡萄糖诱导的胰岛素分泌的下降是特异性的。这样的缺陷可在任何年龄发生，但是通常在35岁以后发生。此外，葡萄糖本身可导致胰岛素作用的进一步削弱。
糖尿病的发病率正在迅速增加。将近6％的一般人群患有糖尿病，其中有95％是2型糖尿病。发病比例在未成年人和超过65岁的人中更高(10.5％)。1992年的数据表明，在美国，每7美元用于保健的钱中就有1美元是用于糖尿病患者。控制上述参数的新治疗将改善糖尿病患者的健康状况，并且降低糖尿病进展速度或减轻糖尿病患者发展成并发症的速度的任何治疗将提高适用于糖尿病的治疗选择。然而，目前的治疗是不够的。
然而，胰岛素抗性还与2型糖尿病以外的病症有关。胰岛素作用降低还与其它因素有关，包括一些药物例如皮质类固醇药物、生长激素、噻嗪类利尿剂，紧张激素、脂肪摄取增加、和细胞因子例如坏死因子。胰岛素抗性在具有单纯肥胖和葡萄糖耐量异常(IGT)的人以及相当比例的原发性高血压和动脉粥样硬化患者中也很常见。具有加重的心血管疾病的与胰岛素抗性有关的综合征也已描述过。
“X综合征”是一类异常，包括血脂异常、高血压、冠状动脉疾病、向心性肥胖、高尿酸血、纤维蛋白溶解不足、妇女中的多囊性卵巢综合征(PCOS)、葡萄糖耐受性和胰岛素抗性。Reaven，DIABETESMELLITUS，pp.509-19，Le Roth等人，eds.(1996)。此外，禁食高胰岛素血(胰岛素抗性的一个标记)与心血管疾病有关，并且象高甘油三酯水平一样，高胰岛素血是冠状动脉疾病的一个独立危险因素，甚至在非糖尿病个体中也是如此。Desprès等人，New Engl.J.Med.334：952-57(1996)。研究表明，降低胰岛素抗性有助于治疗上述病症，包括PCOS(Dunaif等人，J.Clin.Enocrinol.Metab.81：3299-3306(1996)和IGT(Antonucci等人，83：1818-20(1998))。
胰岛素抗性还与低高密度脂蛋白胆固醇和朝着更小、更密集的低密度脂蛋白胆固醇颗粒的转移(更致动脉粥样化)有关。胰岛素抗性还与高血压有关，特别是在白种人中更是如此。胰岛素抗性与心血管疾病的联系被下述内容进一步证实：流行病学(Haffner等人，Am.J.Med.103：152-62(1997)；Howard等人，Circulation 93：1809-17(1996))，评价其在血压调控中的作用(Ferranni等人，New Engl.J.Med.317：350-57(1987))，和观察到在肥胖个体中改善胰岛素作用的药物可降低小的密集的低密度脂蛋白颗粒的比例(Tack等人，Diabetes Care 21：796-99(1998)。其它研究表明，胰岛素可通过降低纤维蛋白溶解而加重血管疾病(Sobel，Circulation 93：1613-15(1996)。
综上所述，很明显，在本领域中需要能改善胰岛素抗性并因此可用于治疗上述病症的新的且改进的组合物和治疗方法。
                        发明概述
因此，本发明的目的是提供改善患者中胰岛素作用的方法。依据该目的，本发明提供了增强胰岛素作用、即增强胰岛素帮助控制葡萄糖代谢作用的方法。一般情况下，本发明方法需要施用有效量的具有下述结构的基于黄嘌呤的化合物或其可药用盐：
Figure C0080948900061
其中：R1是ω-1仲醇取代的烷基(C5-8)的R对映体，其中所述醇部分可以被酯化；R2是烷基(C1-12)，其中该烷基可具有一个或两个不相邻的氧原子来替代碳原子；且R3是CH3或H。优选的方法使用己酮可可碱(lisofylline)。该方法可用于例如治疗肥胖、心血管疾病、高血压、血脂异常、冠状动脉疾病、高尿酸血、纤维蛋白溶解不足、多囊性卵巢综合征、葡萄糖耐量异常和2型糖尿病。
本发明的另一个目的是提供治疗与2型糖尿病有关的脂质疾病的方法。依据本发明的该目的，提供了治疗与2型糖尿病有关的脂质疾病的方法。该方法需要施用有效量的上述基于黄嘌呤的化合物或其盐。
本发明的另一个目的是提供可用于治疗与葡萄糖摄取不足有关的疾病的方法。依据本发明的该目的，提供了增加组织葡萄糖摄取的方法。该方法一般包括将葡萄糖摄取不足的组织与有效量的上述基于黄嘌呤的化合物或其盐接触。
本发明的再一个目的是提供可用于治疗与异常甘油三酯生成有关的疾病的方法。进一步依据该目的，提供了抑制甘油三酯形成的方法。该方法一般包括施用有效量的上述基于黄嘌呤的化合物或其盐。
本发明还有一个目的是提供具有提高的胰岛素活性的组合物。依据该目的，提供了其中胰岛素作用得以增强的组合物。所述组合物含有胰岛素或胰岛素样化合物和上述基于黄嘌呤的化合物或其盐。
                        附图简述
附图1表示的是在未治疗或用己酮可可碱治疗的ZDF大鼠中的口服葡萄糖耐量。左侧的图表示的曲线，右侧的图表示的是该曲线的整合。
附图2表示的是，在关于胰岛素耐量的模型中，己酮可可碱治疗恢复了胰岛素促进的胰岛素受体磷酸化。
                        发明详述
现在已经发现，糖尿病患者的致病至少部分是由于经由胰岛素受体的信号传导途径阻断所致。其后果是导致积聚高的血糖水平，这种高血糖具有很多被证实的不利作用，包括形成糖化产物。响应药物需要的本发明能改正该缺陷，反转糖尿病患者的症状，并提供了一组基于黄嘌呤的化合物。用下述化合物进行的治疗可恢复胰岛素受体信号传导途径的正常激酶活性，或提高脂肪或骨骼肌细胞中的葡萄糖摄取。
不想受缚于特定理论，但是假定在下文中更详细描述的基于黄嘌呤的化合物可通过至少两条不同途径来减轻2型糖尿病的症状。首先，下文所示的数据表明本发明化合物可用于通过绕过胰岛素受体来降低血糖水平。实际上，它们可作为假胰岛素起作用，通过干预胰岛素信号传导途径来刺激葡萄糖摄取。这样它们可单独使用或者与胰岛素联合使用来降0低血糖水平。其次，本发明化合物还有可能直接恢复该胰岛素不响应性疾病中的胰岛素功能。
本发明方法可用于改善葡萄糖耐量异常(IGT)患者中的葡萄糖耐量。11％的美国人患有IGT，并且该疾病与缺血性心脏病的发生率增高有关，新的治疗方法应具有清楚和广谱的适应征。因为本发明方法似乎至少部分是通过以与刺激葡萄糖摄取相同的途径绕过胰岛素而起作用，它们可在该领域用于药物干预。
本发明提高胰岛素作用的方法也适用于反转或减轻与诸如一些药物例如皮质类固醇药物、生长激素、噻嗪类利尿剂，紧张激素、脂肪摄取增加、和细胞因子例如坏死因子这样的因素有关的胰岛素削弱。它们还可用于减弱单纯肥胖、原发性高血压和动脉粥样硬化患者中的胰岛素抗性，以及用于治疗心血管疾病和高血压。“X综合征”和有关异常例如血脂异常、高血压、冠状动脉疾病、向心性肥胖、高尿酸血、纤维蛋白溶解不足、妇女中的多囊性卵巢综合征(PCOS)、葡萄糖耐受和胰岛素抗性也是治疗目标。
因此，本发明涉及增强和/或恢复胰岛素的作用。对于例如2型糖尿病患者和IGT患者，本发明方法既增强胰岛素作用也克服胰岛素抗性。
用于本发明的化合物
一般用于本发明的化合物是基于黄嘌呤母核，该黄嘌呤母核一般在1、3和/或7位被取代。这些化合物的可药用盐也同样适用。在本文中，这些化合物称为“基于黄嘌呤的化合物”。基于黄嘌呤的化合物的原型是己酮可可碱(LSF)，并且在一般情况下，除非另有指明，否则当在本文中提及己酮可可碱有用时，该引用可理解为通常也适用于本文所述基于黄嘌呤的这类化合物的其它成员。特别有用的基于黄嘌呤的化合物公开在美国专利5,648,357中，该专利全文引入本发明以作参考。制备这些化合物的方法也可参见该专利文献。更具体来说，用于本发明的优选化合物具有下述结构：
Figure C0080948900081
其中：R1是ω-1仲醇取代的烷基(C5-8)的R对映体，其中R2是烷基(C1- 12)，该烷基可任选含有一个或两个不相邻的氧原子来替代碳原子；且R3是CH3或H。在这组具有黄嘌呤母核的化合物当中，特别优选的化合物是己酮可可碱，1-(5-R-羟基己基)-3，7-二甲基黄嘌呤。
应当认识到，上述分子的醇取代的烷基部分可被酯化，以生成自身有活性或用作前药的另外的基于黄嘌呤的化合物。小的C1-6羧酸酯是优选的，并且可依据标准合成技术制得。预计这样的化合物将具有改善的药效特性，例如改善的循环半衰期。此外，上述(酯化或未酯化)化合物的任何可药用盐也可作为本发明方法中的代替物。
药物制剂
在本发明方法中使用的药物组合物一般含有治疗有效量的至少一种上述基于黄嘌呤的化合物。该化合物优选与可药用载体混合。
由于上述基于黄嘌呤的化合物对胰岛素的作用有补充作用，因此将这两种药物一起使用和配制是有利的。对于某些患者，施用这些复方制剂能减少施用给患者的胰岛素的量。含有能刺激胰岛素分泌的分子的复方制剂也是适用的。这样的分子包括磺酰脲类药物。
因此，本发明还特定涉及用于治疗糖尿病患者的治疗组合物，其中包含具有胰岛素样活性的任何化合物，包括胰岛素、胰岛素衍生物和胰岛素类似物，和一种或多种基于黄嘌呤的化合物。胰岛素和胰岛素样分子的治疗制剂是医药领域众所周知的，并且应当理解，本发明组合物可以基本上基于任何药用胰岛素制剂，只是本发明组合物包含有效量的一种或多种基于黄嘌呤的化合物。含有胰岛素或胰岛素衍生物的制剂的实例可参见DRUG INFORMATION FOR THE HEALTH CAREPROFESSIONAL，17th ed.，vol.1，pp.1662-75(1997)，该文献引入本发明以作参考。
本领域技术人员应当认识到，“胰岛素样”化合物是能模拟胰岛素的一种或多种生物活性的化合物。胰岛素的生物活性已充分确定，并包括介导组织摄取葡萄糖。因此，具有胰岛素样活性的一类胰岛素样化合物是胰岛素衍生物。这些衍生物一般是基于胰岛素蛋白自身，并保持胰岛素活性。它们基于蛋白，并具有与人、猪或其它目前医用形式的胰岛素基本上相同的氨基酸。许多这样的衍生物是已知的，并处于研究中。
另一方面，胰岛素样化合物(例如本文所述的基于黄嘌呤的分子)可通过直接开启葡萄糖摄取途径、并因此绕过胰岛素受体来模拟胰岛素活性。据表明胰岛素受体中的缺陷牵涉胰岛素活性减弱，尤其是在2型糖尿病中。一类这样的药物是噻唑烷二酮类药物，包括曲格列酮(Rezulin，Parke-Davis)、环格列酮、罗格列酮和吡格列酮。因此，象噻唑烷二酮类药物一样，基于黄嘌呤的化合物特别适于治疗2型糖尿病以及与葡萄糖不耐受和/或胰岛素功能下降有关的一些其它疾病。然而，与仅在胰岛素存在下起作用的噻唑烷二酮类药物不同，本发明分子在没有胰岛素存在的情况下也起作用(如下文中的数据所示)。
在描述胰岛素组合物时所提及的基于黄嘌呤化合物的有效量是足以将胰岛素作用提高至少约10％(例如降低血糖水平)的量。更优选的组合物含有其量足以将胰岛素作用提高至少约20％的基于黄嘌呤的化合物。最优选的组合物含有其量足以将胰岛素作用提高至少约30％的基于黄嘌呤的化合物。
合适的制剂将取决于欲治疗的疾病、所选药物的性质、和临床医生的判断。一般将基于黄嘌呤的化合物配制成口服或注射给药的形式，但是也可以采用其它给药途径例如透粘膜或透皮给药途径。适用于这些化合物的包含可药用赋形剂的制剂可参见例如REMINGTON’SPHARMACEUTICAL SCIENCES，第83-92章，第1519-1714页(MackPublishing Company 1990)(Remington’s)，该文献引入本发明以作参考。
如果使用固体载体，可将基于黄嘌呤的化合物制片。可将组合物以粉末或小丸形式置于硬明胶胶囊中或者以糖锭或锭剂形式。固体载体的量可以有很大变化，但是优选为约25mg-1克。
当组合物呈胶囊形式时，任何常规胶囊化技术都是合适的，例如在硬明胶胶囊壳中使用上述载体。当组合物呈软的明胶壳胶囊形式时，用于制备分散剂或悬浮剂的任何常规药物载体都可以使用，例如水胶、纤维素、硅酸盐或油可掺入到软明胶胶囊壳中。
当使用液体载体时，制剂可呈糖浆剂、乳剂、软明胶胶囊、无菌可注射液体例如安瓿或非水液体悬浮剂的形式。
糖浆剂通常由化合物或其盐在具有矫味剂或着色剂的液体载体中的悬浮液或溶液组成。液体载体的实例包括乙醇、聚乙二醇、椰子油、甘油和水。
虽然可采用其它给药途径，但是本发明药物组合物优选适于口服和非胃肠道给药。非胃肠道给药可包括静脉内(“i.v.″)、肌内(“i.m.”)、皮下(“s.c.”)、鼻内、直肠内、阴道内、腹膜内(“i.p.”)体外培养物或局部给药。优选的给药是通过静脉内途径来实现，尤其是当用胰岛素给药时更是如此。
适用于每一特定给药途径的剂型可通过常规技术来制备。用于非胃肠道给药的一般剂型是至少一种基于黄嘌呤的化合物或其可药用盐的溶液或悬浮液。非胃肠道给药用剂型一般含有非胃肠道可接收的无菌水或非水载体。非胃肠道给药用剂型任选含有非胃肠道可接收的油或聚合物。这样的油和聚合物的实例包括聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油、和芝麻油。非胃肠道可接受性是本领域技术人员已知的。
作为标准单位剂量的制剂也是适用的。因此，本发明药物组合物可配制成例如口服用单位剂型如丸剂、片剂、caplet、或胶囊。这些剂型可分别含有治疗有效量的一种或多种基于黄嘌呤的化合物。这些剂量单位还可以含有亚治疗有效量，其中可将多个单位合并在一起有达到治疗有效量。
单位剂量中基于黄嘌呤的化合物的量将取决于由本领域技术人员考虑的多种因素。然而，为使用而制备的剂量单位含有约500mg-约1500mg至少一种基于黄嘌呤的化合物。典型的非胃肠道给药剂量可以为约500mg-5g，并且可以在24小时期间内给药(i.v.，i.p.，i.m.，或s.c.)。典型的局部给药制剂含有约1％-约4％重量。为了用于在下文中描述的移植方法，可维持约10μM-约500μM的体外培养物浓度。
最后，基于黄嘌呤的化合物可与有效量的胰岛素或胰岛素样化合物一起配制。施用胰岛素的标准剂量已充分描述过。DRUGINFORMATION FOR THE HEALTH CARE PROFESSIONAL，同前，p.1667。常规治疗是每天注射1或2次胰岛素。加强治疗是每天注射3次或更多次胰岛素，或者可使用胰岛素泵。对于每名患者，必须由临床医生决定施用胰岛素的剂量和时间。首次诊断之后接受胰岛素后，某些患者继续用0.2-0.5USP单位/kg体重的小剂量进行胰岛素治疗。当包括至少一种基于黄嘌呤的化合物时，一般将需要更少的胰岛素，但是确切剂量应由临床医生决定。
本发明方法
本发明方法通常包括给患有涉及胰岛素作用下降或葡萄糖代谢有缺陷的疾病例如上述疾病的患者施用治疗有效量的本文所述至少一种基于黄嘌呤的化合物。这些方法调节胰岛素受体信号传导途径，增强胰岛素作用或者完全绕过胰岛素。一些优选的方法降低患者中的高血糖和/或甘油三酯水平。患者可以是人或者非人动物。应当认识到，施用基于黄嘌呤的化合物的最佳时间应由临床医生决定。
对于该治疗的需要最终将取决于由糖尿病领域的临床医生所作的评估。然而，患者一般需要这样的治疗来降低血糖水平和/或抑制甘油三酯形成。
特别是，本发明涉及治疗患有2型糖尿病的患者的方法，包括给所述患者施用治疗有效量的己酮可可碱和/或至少一种其衍生物。
在本发明范围内的其它方法涉及治疗与2型糖尿病有关的脂质异常。这是由于基于黄嘌呤的化合物能够在2型糖尿病患者中抑制甘油三酯或一些游离脂肪酸的形成或者降低它们的水平。
相同的观察进一步提出了抑制甘油三酯形成的方法。这些方法一般包括给患者施用有效量的至少一种基于黄嘌呤的化合物。有效量是相对于甘油三酯的下降或抑制而估量的。该作用一般在至少约10％的阶数上，但是更通常为至少约20％。更优选的是，该作用应当为至少约30％。
另一方法涉及提高组织葡萄糖摄取。该方法通常包括将组织与有效量的至少一种基于黄嘌呤的化合物接触。根据应用，该方法可在体内或体外进行。有效量是基于葡萄糖摄取的刺激(相对于对照)而估量的。例如，可以根据相对于胰岛素的已知作用来测定。因此，对于这种情况，有效量一般在至少约10％胰岛素作用的阶数上，但是更通常为至少约20％。更优选的是，该作用应当为至少约30％。
以其不同语法形式在本发明中使用的术语“治疗”是指预防、医治、反转、减弱、减轻、减小、抑制或停止疾病、疾病进展、疾病致病剂或其它异常状况的有害作用。术语“治疗”特定地包括预防方法。
                      *  *  *
虽然上述详细说明和下述实施例提出了本发明的代表性优选实施方案，但它们不是排他性的实施方案。由于所呈现的材料，本领域技术人员易于理解落在本发明范围内的其它实施方案。
实施例1
本实施例举例说明了己酮可可碱(LSF)治疗提高了雌性ZuckefDiabetes Fatty(ZDF)大鼠中的葡萄糖耐量，并降低了处死的ZDF雄性大鼠中的血糖。将16只ZDF雄性大鼠和8只ZDF雌性大鼠(大约8周大小)分成2组。一半动物通过腹膜内注射施用25mg/kg体重LSF，每天给药2次。剩余动物每天仅注射2次载体溶液。每次注射前将动物称重以精确地确定合适的剂量。治疗7天后，将所有动物都进行口服葡萄糖耐量测试(2g葡萄糖/kg体重)，然后将它们各自的治疗再维持48小时。Balon等人，Am.J.Physiol.269：E745-52，1995。然后给大鼠施以安乐死，并获取组织。如上所述在上肘肌中进行体外2-去氧葡萄糖摄取。Balon等人，J.Appl.Physiol.77(6)：2519-22，1994。用YSI葡萄糖分析仪分析血糖。如上所述分析甘油三酯和胆固醇。Balon等人，Am.J.Physiol.269：E745-52，1995。在处死时，这两组中的动物体重没有不同(对于雄性动物是345±5vs.344±7克，对于雌性动物是312±5vs.314±10克)。
治疗3天后，测定进食状态的葡萄糖值。葡萄糖浓度表明，LSF治疗后在雄性大鼠(LSF组是267±24mg/dl SEM，载体组是262±18)或雌性大鼠(LSF组是119±10mg/dl，载体组是105±12)中没有任何差异。对于雄性大鼠p值是0.8773，对于雌性大鼠是0.3926。
通过在时间点0、15、30、60和120分钟分析葡萄糖耐量曲线下的积分面积来监测口服葡萄糖耐量。在雌性大鼠中，对于LSF治疗观察到葡萄糖耐量曲线(AUC)下的面积有统计学意义上的下降(LSF组是24095±1191，载体组是28958±857，p＜0.02)(附图1)。此外，在用LSF治疗的大鼠中，在15、30、45和60分钟时间点也观察到葡萄糖浓度有显著下降。然而，在雄性大鼠中，LSF治疗后观察到AUC没有任何显著不同(LSF组是27301±2405，载体组是26932±1536)。有几只雄性大鼠对LSF起反应，但是有很大的测量标准误差(SEM)。然而，有迹象表明LSF治疗后禁食葡萄糖下降了(LSF组是95±9mg/dl，载体组是106±4，p＝0.1304)。
在处死时获得血糖和其它血液参数。在用或未用LSF治疗的雄性或雌性大鼠中没有发现血液胆固醇浓度有任何不同。
胆固醇(mg/dl)       n       LSF         载体
雄性大鼠             7        100±3       100±3
雌性大鼠             4        78±5        80±7
然而，发现LSF能在雌性大鼠中降低血糖水平、甘油三酯水平和胰岛素浓度。
葡萄糖(mg/dl)       LSF       载体       p
雄性大鼠             270±27    270±27     0.287
雌性大鼠             103±11    116±6      0.36
统计学不显著(p＝0.423)是由于小的n和变异性。然而，LSF治疗有降低甘油三酯浓度的趋势。据表明，在2型糖尿病中，增加的甘油三酯是心脏病的危险因素。此外，增加的组织甘油三酯与骨骼肌中的胰岛素抗性和胰岛中的胰岛素分泌下降有关。
甘油三酯(mg/dl)   n      LSF          载体
雄性大鼠           7       630±64       644±58
雌性大鼠           4       394±118      540±114
处死后的血液胰岛素值表明，LSF治疗降低了胰岛素值(RIA)，尤其是在雌性ZDF大鼠中更是如此。在雌性大鼠中胰岛素浓度(μU/ml)下降了32％，在雄性大鼠中下降了19.6％。这也表明LSF能提高葡萄糖摄取，因为在该模型中胰岛素水平一般是通过释放更多的胰岛素而增加(例如在2型糖尿病患者中)以补偿高的葡萄糖水平。换句话说，在未改变或下降的血糖水平存在下，降低的胰岛素水平意味着胰岛素作用增强了。
                LSF           载体           下降(％)
胰岛素(μU/ml)
雄性大鼠        5.75±1.1      7.07±0.92      19.6
雌性大鼠        7.27±1.1      10.76±2.0      32
为了证实基于黄嘌呤的化合物可与胰岛素联合作用，在从雄性和雌性大鼠分离的肌肉组织中测定响应暴露于胰岛素(200μU/ml)的上肘肌中的葡萄糖摄取。该试验分析了LSF对响应暴露于胰岛素的2-去氧葡萄糖摄取的影响。同样，在雄性大鼠的肌肉中，用LSF治疗没有表现出任何胰岛素反应差异。然而，在胰岛素存在下，用LSF治疗始终改善了雌性大鼠中的葡萄糖摄取。因此，雌性大鼠有更严重的胰岛素抗性，因为它们对胰岛素的反应牵涉降低的葡萄糖摄取。
通过基露于胰岛素      n   LSF        载体         p
刺激2-去氧葡萄糖摄取
雄性大鼠               8    0.79±0.38  1.08±0.38    0.6136
雌性大鼠               4    1.51±0.69  -0.29±0.84   0.1483
因为雌性ZDF模型是保持胰岛素分泌的葡萄糖不耐受、 胰岛素抗 性模型，并且在雌性ZDF大鼠中LSF改善了单独和响应胰岛素的葡萄糖摄取，因此基于黄嘌呤的化合物可通过两条途径促进组织葡萄糖摄取：(1)直接和(2)间接，通过提高/恢复胰岛素活性而起作用。因此，无论是什么机制，LSF可用于在或不在胰岛素存在下降低血糖。
实施例2
本实施例举例说明了在维持高脂肪饮食的雌性ZDF大鼠(据报道在雌性ZDF模型中维持高脂肪饮食能引起胰岛素抗性和高血糖)中LSF对葡萄糖控制的作用。在该试验中，所用方法与在实施例1中的方法相同，只是在该试验中是使用原位方法来测定胰岛素敏感性。该方法称为Hindquarter灌注技术。Balon等人，Hypertension 23(6)[第2部分]：1036-39，1994。该试验进行30天以评估LSF的任何长期作用。
虽然对于特定批次的ZDF雌性动物基准葡萄糖值有变化，但是在药物组分配前将动物匹配(117±0.17mg/dl和114±15mg/dl)。葡萄糖浓度表明，在试验期间由于LSF治疗葡萄糖浓度有降低的趋势。在治疗的第18天，对于LSF组，监测的葡萄糖浓度是208±18mg/dl，对于载体组是264±20mg/dl(p＜0.06)。在葡萄糖耐量测试的当天测定禁食血糖浓度。对于载体组，葡萄糖浓度是109±9mg/dl，LSF组是98±7mg/dl。虽然没有统计学显著性，但是数据表明用LSF治疗使得葡萄糖浓度有下降的趋势。
有趣的是，在雌性ZDF大鼠中，LSF显著地降低了血红蛋白A1C(一种糖化蛋白)的水平，其浓度从10.5±0.5％下降到8.8±0.48％(p＜0.02)。这样的结果表明在较长时间内基于黄嘌呤的化合物降低了血糖。
的确，后腿灌注结果证实了在高胰岛素浓度下LSF显著地影响了葡萄糖。因此，在31-33天，如下文献所述将大鼠进行后腿灌注。Balon等人，Hypertension 23(6)[第2部分]：1036-39，1994。从灌注大鼠(重量匹配动物)后腿观察到的葡萄糖摄取(μmol/g)如下所示。
胰岛素(μU/ml)       载体           LSF
0                     0.92±0.27      0.99±0.25
200                   2.44±0.21      2.82±0.30
20,000                4.35±0.24      5.88±0.66*
值是指7-8个观察值的平均值±SEM。*是指在P＝0.0369组间有显著性。
总之，在喂食高脂肪饮食的ZDF雌性大鼠(包括胰岛素抗性)中，经过长期(30天)用LSF治疗后，LSF可改善胰岛素反应。有趣的是，在LSF治疗的动物中发现血红蛋白A1C有非常显著的下降，这意味着LSF介导的血糖下降在体内是持续的。
实施例3
本实施例使用较大群体的动物证实了在实施例1中得到表明的基于黄嘌呤的化合物对葡萄糖耐量的影响。采用在实施例1中描述的相同方案。首先，测定LSF对葡萄糖水平和耐量的影响。在该试验中，对于LSF和载体组都使用11只大鼠。在获得葡萄糖耐量曲线的当天，对于载体组，禁食葡萄糖浓度是99.5±5mg/dl，对于LSF组是97.5±4(p＝0.759)。在治疗动物中，在第15、30、和120分钟，有LSF介导的葡萄糖摄取的趋势，在第60分钟，有统计学显著的LSF介导的葡萄糖摄取(p＜0.03)。葡萄糖浓度(mg/dl)总结如下：
时间(分钟)       载体        LSF            p
15                189±7       175±6          0.143
30                251±11      230±5          0.107
60                290±12      252±9          ＜0.03
120               209±13      175±13         0.085
此外，LSF组中的葡萄糖耐量曲线下积分面积(25137±809)显著低于载体组(28526±976)(p＜0.02)。
同样进行后肢灌注，然而没有任何显著作用。这可能是由于实验差异。在该实验中，与实施例2相反，大鼠是喂以正常饮食，其具有正常血糖，并且是治疗7天而不是30天。因此，可能需要时间更长的治疗。
胰岛素(μU/ml)           载体           LSF
0                         0.53±0.21      0.76±0.34
200                       1.92±0.25      1.75±0.10
20,000                    4.35±0.24      4.27±0.22
值是7-8个观察值的平均值±SEM。
实施例4
本实施例进一步证实了基于黄嘌呤的化合物在动物模型中减轻胰岛素抗性的能力，并表明这些化合物是通过改变脂肪酸代谢来起作用的。使用ZDF大鼠，并如上所述进行实验。
给维持正常饮食的雌性ZDF大鼠通过腹膜内途径施用25mg/kg体重(BW)的LSF，每天给药2次，给药7-10天。结果表明口服葡萄糖耐量有显著改善，葡萄糖曲线下面积有下降：
实验1：对于LSF是25137±809mg％×120分钟，对于载体是28526±997；P＜0.02。
实验2：对于LSF是12045±1258mg％×120分钟，对于载体是17936±1672；P＜0.02。
当以相同剂量施用31天LSF时，在喂以高脂肪(48％)饮食的动物中血红蛋白A1C显著下降：对于LSF是8.8±0.4％，载体组是10.5±0.5％；P＜0.03。
在后腿灌注实验中，LSF还改善了胰岛素刺激的葡萄糖摄取：对于LSF是5.88±0.66μmol/g/h，对于载体是4.35±0.24；P＜0.04。
从用相同剂量的LSF治疗10天的动物中分离的上肘肌表现出增加的胰岛素刺激的2-去氧葡萄糖运输：对于LSF是5.9±0.63nmol/g/min，对于载体是10.5±0.05％；P＜0.01。
为了确定上述观察的可能机制，测定9-羟基十八碳二烯酸(9-HODE)和亚油酸(LA)的水平。9-HODE是LA的关键氧化产物，该产物可能牵涉外周胰岛素抗性。如上所述治疗动物。
基本上通过电子俘获气相色谱法测定血浆LA水平。在肥胖动物中水平显著增加：在肥胖动物中是12.7±1.0μg，在瘦的动物中是3.7±0.4；P＜0.001。
通过反相高效液相色谱(HPLC)测定9-HODE的血浆水平，LSF治疗仅在肥胖Zucker大鼠中降低了水平：对于LSF是15.5±4ng/ml，对于载体是45.8±12；P＜0.05(非肥胖数据没有显示)。
上述数据表明9-HODE增加与胰岛素抗性有关。它们进一步表明用LSF治疗会降低胰岛素抗性和氧化的脂肪酸水平，这意味着LSF的改善作用是通过调节脂肪酸代谢介导的。
实施例5
该实施例证实了基于黄嘌呤的化合物通过绕过胰岛素受体、启动该受体的下游信号传导级联而反转了葡萄糖诱导的酪氨酸激酶活化人胰岛素受体β亚单位的下调。这些结果还表明基于黄嘌呤的化合物可提高胰岛素诱导胰岛素受体酪氨酸自动磷酸化的能力，胰岛素受体酪氨酸的自动磷酸化是胰岛素介导的作用中的关键早期信号传导事件。
下面使用的方法描述在Li等人，Biochemistry 31：12455-62(1992)中。该实验使用进行过基因工程处理以稳定过度表达人胰岛素受体的中国仓鼠卵巢成纤维细胞(CHO-HIR))，以作为通过葡萄糖诱导胰岛素抗性的细胞模型。将CHO-HIR细胞(3×106个细胞/数据点)在高(40mM)或正常(8mM)葡萄糖中于标准条件下培养7-14天。
将细胞进行血清耗竭处理，并用200μM LSF将样本处理30小时。收获样本，用磷酸盐缓冲盐水洗涤，并在0.5ml裂解缓冲液中裂解。裂解缓冲液含有50mM Tris-HCl，pH7.4；1μg/ml亮肽酶素；1μg/ml胃酶抑素；1μg/ml抑胰肽酶，10mM N-α-苯甲酰基-L-精氨酰基-乙基酯和0.1mM苯基甲基磺酰氟。40分钟后，通过以12000×g离心15分钟使样本澄清。将含有胰岛素受体的等分试样的上清液级分在4℃用100nM胰岛素处理2小时，在γ32P-标记的ATP存在下于25℃保持40分钟。通过SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳将蛋白(10μg/电泳道)拆分。通过放射自显影法检测磷酸化的胰岛素受体。
结果如附图2所示。箭头蛋白胰岛素受体β亚单位的位置。从中可以看出，在8mM葡萄糖存在下，胰岛素刺激了该β亚单位的磷酸化作用(比较电泳道2和1)。该刺激作用被40mM葡萄糖抑制(比较电泳道6和2)。在没有胰岛素存在的情况下，在8mM葡萄糖中LSF刺激了β亚单位的磷酸化作用(电泳道3)，并增强了胰岛素诱导的磷酸化作用(比较电泳道4和3)。在胰岛素存在下(比较电泳道8和6)和不在胰岛素存在下(比较电泳道7和5)，LSF也反转了40mM葡萄糖对β亚单位磷酸化的抑制作用，在胰岛素存在下可看见更大的刺激作用。
电泳道6和2表示的是分别在40mM(高)葡萄糖或8mM(正常)葡萄糖中培养的胰岛素处理样本。比较电泳道6和2可发现，高葡萄糖水平降低了胰岛素诱导的胰岛素受体磷酸化的量。电泳道3证实了未用胰岛素治疗的单独的LSF刺激了胰岛素受体的磷酸化作用。电泳道8表明在胰岛素抗性细胞中LSF恢复胰岛素诱导胰岛素受体磷酸化的能力。电泳道7表明在用高葡萄糖处理的细胞中单独的LSF诱导受体磷酸化。

Claims (7)

1.至少一种具有下述结构的基于黄嘌呤的化合物或其可药用盐用于制备治疗选自下述的疾病的药物的用途：II型糖尿病、葡萄糖耐量异常、肥胖、血脂异常、高尿酸血、纤维蛋白溶解不足、或多囊性卵巢综合征、心血管疾病、高血压和冠状动脉疾病，
Figure C008094890002C1
其中，
R1是ω-1仲醇取代的C5-8-烷基的R对映体，其中所述醇部分是被酯化的或未被酯化的；
R2是C1-12-烷基，其中该烷基任选含有一个或两个不相邻的氧原子来替代碳原子；且
R3是CH3或H。
2.权利要求1的用途，其中所述化合物是己酮可可碱。
3.权利要求1的用途，其中所述病症是II型糖尿病。
4.至少一种具有下述结构的基于黄嘌呤的化合物或其可药用盐用于制备治疗与II型糖尿病有关的脂质病症的药物的用途
Figure C008094890002C2
其中：
R1是ω-1仲醇取代的C5-8-烷基的R对映体，其中所述醇部分是被酯化的或未被酯化的；
R2是C1-12-烷基，其中该烷基任选含有一个或两个不相邻的氧原子来替代碳原子；且
R3是CH3或H。
5.权利要求4的用途，其中所述化合物是己酮可可碱。
6.至少一种具有下述结构的基于黄嘌呤的化合物或其可药用盐用于制备抑制甘油三酯形成的药物的用途：
其中：
R1是ω-1仲醇取代的C5-8-烷基的R对映体，其中所述醇部分是被酯化的或未被酯化的；
R2是C1-12-烷基，其中该烷基任选含有一个或两个不相邻的氧原子来替代碳原子；且
R3是CH3或H。
7.权利要求6的用途，其中所述化合物是己酮可可碱。
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