JP2002543135A - インスリン作用の増強方法 - Google Patents

インスリン作用の増強方法

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Abstract

(57)【要約】 ある部類のヒドロキシアルキル置換キサンチンは、グルコース代謝の欠陥またはインスリン機能の欠陥と関連した障害を有する患者を治療するのに有効である。これらの化合物の使用は、例えば、さもなければインスリンに抵抗性の２型糖尿病患者においてインスリン応答を回復させ、ひいては上昇した血中グルコース濃度を低下させる。また、当該化合物は、ある種の脂質代謝欠陥を回復させたり、インスリンの効果をおおむね増強するように作用する。グルコース代謝障害を治療するためのインスリン増強用組成物および方法が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の背景 インスリン抵抗性は、インスリンに対する生物学的応答の低下または欠陥に関
連する症状として定義される。インスリン抵抗性は、炭水化物、脂質またはタン
パク質の代謝における作用を含む、インスリンのあらゆる生物学的作用に対する
感受性の変化を含む。さらに、インスリン抵抗性患者において、一酸化窒素の放
出および血管平滑筋の弛緩の増強におけるインスリンの作用に欠陥がある場合が
ある。
【０００２】 インスリン抵抗性に関連する疾患で最もよく研究されているものは、2型糖尿
病である。2型糖尿病は、従来、成人発症性糖尿病またはインスリン非依存性糖
尿病（NIDDM）と呼ばれていたものであり、主に下記の2種の欠陥の1つによりも
たらされる。1つは、β膵島細胞が血中グルコースの上昇に応答して十分なイン
スリンを分泌しないという欠陥である。もう１つは、脂肪細胞および骨格筋細胞
などの標的細胞が、インスリンの増加に対してグルコース輸送の増大による応答
を示さないことである。興味深いことに、2型糖尿病患者のインスリン受容体お
よびインスリンシグナル伝達経路の少なくとも一部分は正常であると考えられる
。糖尿病患者は、血中グルコース濃度の上昇が持続することの影響に苦しんでい
る。
【０００３】 2型糖尿病およびグルコース寛容減損をもたらす生化学的および遺伝的要因を
特定するために、広範な研究がなされてきた（国立糖尿病データグループ（Nati
onal Diabetes Data Group）、アメリカにおける糖尿病（Diabetes In America
）第2版、NIH発行、第95−1468、1995）。多くの研究者は、インスリンが媒介す
るグルコース吸収の低下が最初の生化学的な欠陥であり、このグルコース吸収の
低下は年齢および肥満に伴って悪化するものであると考えている。しかし、2型
糖尿病は、インスリン分泌が幾分か低下するだけで発症する。このインスリン分
泌欠陥はβ細胞におけるものであり、グルコース誘導性インスリン分泌の低下に
特異的である。かかる欠陥は、いかなる年齢でも起こり得るものであるが、通常
35歳以上で起こる。さらに、グルコース自体によりインスリン作用のさらなる欠
陥がもたらされ得る。
【０００４】 糖尿病の羅患率は急速に増加しつつある。一般人口の約６％が糖尿病を患って
おり、その95％が2型糖尿病である。この率は、少数民族および65歳以上の人(10
.5％)ではより高くなる。1992年のデータでは、我が国(米国)では医療費の7ドル
のうちの1ドルが糖尿病患者の治療に費やされている。上記に詳細に述べた要因
を制御するための新規の治療は、糖尿病患者の医療を改善し、糖尿病の発症率を
低下させるか、または糖尿病患者が合併症を発症する比率を緩和する何らかの治
療が糖尿病に有用な治療の選択肢を開発すると考えられる。しかし、現在の治療
では不十分である。
【０００５】 しかしながら、インスリン抵抗性は、2型糖尿病以外の症状に関連している場
合もある。インスリン作用の低下は、コルチコステロイド、成長ホルモン、チア
ジド利尿剤、ストレスホルモン、脂肪吸収の増加、および腫瘍壊死因子などのサ
イトカインを含む特定の薬剤を含めて、他の要因とも関連している。インスリン
抵抗性はまた、単なる肥満およびグルコース寛容減損(IGT)を有する全ての人、
ならびに重症の高血圧およびアテローム性動脈硬化症の人のかなりの比率を占め
る人に共通している。心血管性疾患の増大と関連するインスリン抵抗性症候群も
また、開示されている。
【０００６】 「X症候群」は、異脂肪血症、高血圧、冠動脈疾患、中心性肥満、高尿酸血症
、フィブリン溶解不良、女性における多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）、グルコース
寛容およびインスリン抵抗性を含む異常症の集まったものである(Reaven, DIABE
TES MELLITUS, pp509-19, Le Rothら、編(1996))。さらに、糖尿病患者以外にお
いても、空腹時高インスリン症(インスリン抵抗性の指標)は、心血管疾患および
高トリグリセリド濃度などと関連しており、高インスリン症は、冠動脈疾患にお
ける１つの独立した危険因子である(Despresら、New Engl. J. Med. 334: 952-5
7(1996))。研究により、インスリン抵抗性を下げることが、PCOS(Dunaifら、J.
Clin. Clin. Enocrinol. Metab. 81: 3299-3306(1996))およびIGT(Antonucciら
、83：1818−20(1998))を含む上述の症状の治療に有用であることが示唆される
。
【０００７】 インスリン抵抗性はまた、高密度リポタンパク質コレステロールの低下、およ
び、より小さく高密度である、低密度リポタンパク質コレステロール粒子(該粒
子は、よりアテローム性である)への転換にも関連している。インスリン抵抗性
はまた、高血圧症(特に白人において)にも関連している。さらに、疫学（Haffin
erら、Am. J. Med. 103: 152-62 (1997); Howardら、Circulation 93：1808-17
(1996)）、血圧の制御におけるインスリンの役割を明らかにする研究(Ferrannni
ら、New Engl. J. Med. 317: 350-57(1987))、肥満型の被検体においてインスリ
ン作用を改善する薬物が密度の低い低密度リポタンパク質粒子の比率を減少させ
ることができるという知見(Tackら、Diabetes Care 21: 796-99 (1998))により
、インスリン抵抗性と心血管性疾患との関連性が実証された。他の研究によって
も、インスリンはフィブリン溶解を低減させることにより血管性疾患を改善する
ことが示されている(Sobel, Circulation 93: 1613-15 (1996))。
【０００８】 以上の知見から、当技術分野においては、インスリン抵抗性を改善し、かつ上
記症状の治療に有用な、改良された新規の組成物および治療方法が必要であるこ
とが明らかである。
【０００９】発明の概要 従って、本発明の目的は、患者のインスリン作用を改善する方法を提供するこ
とである。この目的によれば、本発明は、インスリンの作用を増大させてグルコ
ース代謝の制御に役立てる方法を提供する。一般に、本方法には、下記の構造：
【化６】 (式中、 R1は、ω-1第２級アルコール置換アルキル(C5-8)のRエナンチオマーであり、
ここで、該アルコール部分はエステル化されていてもよく、 R2は、炭素原子の代わりに１または２個の非隣接酸素原子を有していてもよい
アルキル(C1-12)であり、 R3は、CH3またはHである) を有するキサンチン系化合物またはその製薬上許容し得る塩を有効量にて投与す
ることが含まれる。好適な方法ではリソフィリン(lisofyllin)を用いる。本方法
は、例えば、肥満、心血管疾患、高血圧、異脂肪血症(dyslipidemia)、冠状動脈
疾患、尿酸過剰血症、フィブリン溶解の低下、多嚢胞性卵巣症候群、グルコース
寛容減損および２型糖尿病に有用である。
【００１０】 本発明の別の目的は、２型糖尿病に関連する脂質障害の治療方法を提供するこ
とである。本発明のこの目的によれば、２型糖尿病関連脂質障害の治療方法が提
供される。本方法には、上記のキサンチン系化合物またはその塩を有効量にて投
与することが含まれる。
【００１１】 本発明のさらに別の目的は、グルコース取込みの低下に関連する障害を治療す
るのに有用な方法を提供することである。本発明のこの目的によれば、組織への
グルコース取込みを増大させる方法が提供される。本方法には、典型的には、損
傷を受けた組織を有効量の上記キサンチン系化合物またはその塩に接触させるこ
とが含まれる。
【００１２】 さらに別の目的は、トリグリセリド産生の異常に関連する障害を治療するのに
有用な方法を提供することである。この目的ではさらに、トリグリセリドの形成
を阻害する方法が提供される。一般に、本方法は、上記キサンチン系化合物また
はその塩を有効量にて投与するものとする。
【００１３】 本発明のさらなる目的は、インスリン活性が増強された組成物を提供すること
である。この目的によれば、インスリン増強用組成物が提供される。本組成物に
は、インスリンまたはインスリン様化合物が、上記キサンチン系化合物またはそ
の塩と共に含まれる。
【００１４】詳細な説明 糖尿病患者は、少なくともある程度はインスリン受容体を通過するシグナル伝
達経路の妨害のために罹患していることが判明している。その結果、高い血中グ
ルコース濃度が蓄積されるが、それはグリケーション産物の形成を含む数多く報
告されている有害な作用を有する。本発明は、糖尿病患者の欠陥を修正し症状を
改善し得る薬剤の必要性に応じ、キサンチン系化合物の一群を提供する。以下に
記載の化合物を用いる処置は、インスリン受容体シグナル伝達経路の正常なキナ
ーゼ活性を回復し、脂肪又は骨格筋細胞へのグルコースの取込みを増加させる。
【００１５】 特別な理論にとらわれることなく、以下でより詳細に記載しているキサンチン
系化合物は、少なくとも２つの異なる方法において、２型糖尿病の症状を軽減す
るのに有用であると仮定される。第一に、以下に示したデータは、本化合物は、
血中グルコース濃度を低下させるのに有用であり、インスリン受容体を迂回する
ように作用する。要するに、それらは偽インスリン（pseudoinsulin）として作
用し、インスリンシグナル伝達経路に介入することによりグルコースの取込みを
刺激する。このように、これらは単独でも、又はインスリンと関連して使用され
血中グルコース濃度を低減させる。第二に、本化合物はインスリン非応答性障害
において実際に直接インスリン機能を回復させることも可能である。
【００１６】 本発明の方法は、グルコース寛容減損(IGT: impaired glucose tolerance)の
人々のグルコース寛容を改善するのに有用である。アメリカ合衆国人口の11％は
IGTを有し、この障害は虚血性心疾患の発生率の増加に関連しており、新たな治
療方法ははっきりとした広範囲の効能を有するであろう。本発明の方法は、少な
くともある程度はインスリンを包囲（circumventing）することにより、その同
じ経路を活性化してグルコースの取込み刺激すると思われるので、この領域にお
いて薬学的処置に有用であろう。
【００１７】 インスリン作用を増大させる本発明の方法は、副腎皮質ステロイド、成長ホル
モン、チアジド系利尿剤、ストレスホルモン、脂肪の取込みの増加、及び腫瘍壊
死因子等のサイトカインを含む、いくつかの薬剤のような因子と関連したインス
リン障害を改善し、又は軽減するのにも適用できる。それらは、循環器病及び高
血圧症の治療と同様に、単純な肥満、本質的に高血圧症及びアテローム性動脈硬
化症を有する人々のインスリン抵抗性を軽減するのにも有用である。「Ｘ症候群
」及び異脂肪血症、高血圧症、冠動脈疾患、中心性肥満、高尿酸血症、フィブリ
ン溶解障害、女性の多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)、グルコース寛容、及びインスリ
ン抵抗性のような異常もまた治療対象である。
【００１８】 したがって、本発明はインスリンの作用を増強する及び／又は回復させること
に向けられている。２型糖尿病患者及びIGTを患う患者の場合は、例えば、本発
明の方法は、インスリンの作用を増強させるように、及びインスリン抵抗性を克
服するように作用する。
【００１９】本発明において有用な化合物 本発明において一般的に有用な化合物はキサンチン核(core)を基礎としており
、典型的には１、３及び／又は７位が置換されている。それらの化合物の薬学的
に許容される塩は同等に有用なものとして含まれる。これらの化合物を本明細書
では「キサンチン系化合物」（xanthine-based compounds）と呼ぶ。キサンチン
系化合物の原型はリソフィリン（LSF：lisofylline）であり、一般的には、特に
他に示さない限り、本明細書でリソフィリンが有用であると言及する場合は、そ
のような言及は一般的に本明細書に記載されたキサンチン系化合物類の他の化合
物に適用されるものと理解される。特に有用なキサンチン系化合物は米国特許第
5,648,357号に開示されており、これは参照によりその全体が本明細書に組み込
まれる。これらの化合物の製造方法は、同様にその中に見ることができる。より
詳細には、本発明で好ましい化合物は以下の構造を有する。：
【化７】 式中、R1はω-１第２級アルコール置換アルキル(C5-8)のＲエナンチオマーであ
り、R2はアルキル(C1-12)であって、炭素原子の代わりに１個又は２個の非隣接
酸素原子を含んでいてもよく、R3はCH3又はHである。キサンチン核構造を有する
この化合物の一群のうち、特に好ましい化合物はリソフィリン、1-(5-R-ヒドロ
キシヘキシル)-3,7-ジメチルキサンチンである。
【００２０】 前述のアルコール置換アルキル部分はエステル化されて、それ自体で、又はプ
ロドラッグとして活性を有するさらなるキサンチン系化合物が得られることが分
かるであろう。小さなC1-6カルボン酸エステルが好ましく、標準的な合成技術に
より得られる。そのような化合物は改善された薬力学的性質、例えば改善された
循環半減期（circulating half-life）を有することが期待される。さらに、任
意の前述の（エステル化又は非エステル化）化合物の薬学的に許容される塩もま
た本発明の方法において代わりとなることができる。
【００２１】医薬製剤 本発明の方法で使用する医薬組成物は、一般的に、治療上有効な量の少なくと
も１種類の上記キサンチン系化合物を含むものである。好適には、この化合物は
、薬学的に許容される担体と混合される。
【００２２】 インスリン作用を有する前述のキサンチン系化合物の相補的な作用により、２
種類の薬剤を一緒に使用し、配合することは有利である。ある患者に対しては、
これらの組み合わせた製剤の投与により、患者に投与されるインスリンの量は減
少する。インスリン分泌を刺激する分子との共配合物(co-formulations)もまた
意図される。このような分子にはスルホニル尿素が含まれる。
【００２３】 したがって、本発明はまた糖尿病患者を治療するための治療用組成物を特に意
図しており、該組成物は、１種類以上のキサンチン系化合物との組み合わせで、
インスリン、インスリン誘導体およびインスリン類似体を含むインスリン様活性
を有する任意の化合物を含むものである。インスリンおよびインスリン様分子の
治療用製剤は医療分野においては良く知られており、本発明の組成物が、有効量
の1種類以上のキサンチン系化合物を含むこと以外は、本発明の組成物が本質的
に任意の医学的に有用なインスリン製剤をベースとしていてもよいことが理解さ
れるであろう。インスリンまたはインスリン誘導体を含む製剤の例は、DRUG INF
ORMATION FOR THE HEALTH CARE PROFESSIONAL, 17版, 第１巻, pp.1662-75 (199
7)（これは、参照により本明細書に組み入れる）中に見出すことができる。
【００２４】 当業者は、「インスリン様」化合物はインスリンの生物学的活性の１種類以上
を模倣するものであることを認識するであろう。インスリンの生物学的活性は確
立されており、グルコースの組織への取込みの媒介を含む。したがって、インス
リン様活性を有するインスリン様化合物の1クラスはインスリン誘導体である。
これらの誘導体は、一般的にインスリンタンパク質自体をベースとしており、イ
ンスリン活性を保有する。それらは、タンパク質をベースとした、ヒト、ブタま
たは現在医薬として使用される他のインスリンの形態と本質的に同一なアミノ酸
を有する。多くのこのような誘導体が知られており、また研究中である。
【００２５】 一方、インスリン様化合物は（本明細書中に記載のキサンチン系分子と同様に
）、グルコース取込みを担っている経路を直接始動させ、したがってインスリン
受容体を迂回することによって、インスリン活性を模倣することができる。イン
スリン受容体の欠陥が、インスリン作用の低減と関係しており、特に２型糖尿病
においてそうである。このようなクラスの薬剤のひとつはチアゾリジンジオンで
あり、それらには、トログリタゾン(Rezulin(登録商標), Parke-Davis)、シグリ
タゾン、ロジグリタゾンおよびピオグリタゾンが含まれる。したがって、チアゾ
リジンジオンのように、キサンチン系化合物は特に２型糖尿病ならびにグルコー
ス不耐症および／またはインスリン機能の低減と関係する特定の他の疾患を治療
するのに適している。しかしながら、インスリンの存在下においてのみ作用する
チアゾリジンジオンとは対照的に、本発明の分子は、インスリンの不在下におい
て作用する（下記データに示すとおり）。
【００２６】 インスリン組成物に関して、有効量のキサンチン系化合物は、インスリン作用
を少なくとも約10％増強する（例えば、血中グルコース濃度を減少させる）のに
十分な量である。より好適な組成物は、インスリン作用を少なくとも約20％増強
するのに十分な量のキサンチン系化合物を含み、最も好適な組成物は、インスリ
ン作用を少なくとも約30％増強するのに十分な量のキサンチン系化合物を含むで
あろう。
【００２７】 好適な製剤は、治療する障害の性質、選択される薬剤の性質およびかかりつけ
医の判断に左右されるであろう。一般的に、キサンチン系化合物は経口投与用ま
たは注射のいずれかで製剤化されるが、経粘膜または経皮経路のような他の投与
様式を用いることができる。これらの化合物のための好適な製剤は（製薬上許容
される担体を含む）、例えば、REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 83〜92
章, 1519〜1714ページ(Mack Publishing Company 1990)(Remington’s)(これは
、参照により本明細書に組み入れる）中に見出すことができる。
【００２８】 固体担体を使用する場合、キサンチン系化合物の製剤を錠剤化することができ
る。該組成物を硬質ゼラチンカプセル中に粉末またはペレットの形態であるいは
トローチまたはロゼンジの形態で入れることができる。固体担体の量は大きく変
化するであろうが、約25mg〜約1gの範囲が好ましい。
【００２９】 上記組成物をカプセルの形態にする場合、例えば、硬質ゼラチンカプセルシェ
ル中に前述の担体を使用することによって、いずれの慣例的なカプセル化も適当
である。上記組成物を軟質ゼラチンシェルカプセルの形態にする場合、分散液ま
たは懸濁液を調製するために慣例的に使用される任意の医薬担体は、例えば、水
性ガム、セルロース、シリケート、または油を考えることができ、軟質ゼラチン
カプセルシェル内に配合する。
【００３０】 液体担体を使用する場合、製剤はシロップ、乳剤、軟質ゼラチンカプセル、ま
たはアンプルもしくは非水性液体懸濁液のような無菌の注射可能な液体の形態で
あってもよい。
【００３１】 シロップ製剤は、一般的に着香剤または着色剤とともに液体担体中で該化合物
またはそれらの塩の懸濁液または溶液からなるものとしうる。液体担体の例には
、エタノール、ポリエチレングリコール、ココナッツ油、グリセリンおよび水が
含まれる。
【００３２】 他の投与経路も意図しているが、本発明の医薬組成物は、経口および非経口投
与に適切であることが好ましい。非経口投与としては、静脈内（「i. v.」）、
筋内（「i. m.」）、皮下（「s. c.」）、鼻腔内、直腸内、膣内、腹腔内（「i. p.」）、ex vivo培養または局所送達が挙げられる。特にインスリンと共に投与
する場合には、静脈内経路で投与を行うことが好ましい。
【００３３】 特定の投与経路それぞれに適切な剤形は、慣例的な技法により調製しうる。非
経口投与用の典型的な剤形は、少なくとも１種のキサンチン系化合物またはその
薬学的に許容される塩を含有する溶剤または懸濁剤である。非経口剤形は、典型
的には非経口投与に許容される無菌の水性または非水性担体を含有する。非経口
剤形は、場合により非経口投与に許容される油またはポリマーを含有してもよい
。かかる油およびポリマーの例としては、ポリエチレングリコール、ポリビニル
ピロリドン、レシチン、ピーナツオイルおよびゴマ油が挙げられる。非経口投与
の許容性とは、当業者に知られているものである。
【００３４】 標準的な単位用量としての製剤もまた意図している。そのため、本発明の医薬
組成物は、例えば経口投与用に、丸剤、錠剤、キャプレットまたはカプセル剤と
して投与単位剤形に製剤化しうる。これらの投与単位はそれぞれ１種以上のキサ
ンチン系化合物の治療上有効な量を含有しうる。上記投与単位はまた治療上有効
な量の標準以下の量を含有するものであってもよく、この場合には、複数の単位
を合わせて治療上有効な量を達成しうる。
【００３５】 単位用量中のキサンチン系化合物の量は、当業者により考慮される多数の要因
に左右されるものである。しかしながら一般的には、使用するために調製される
投与単位は少なくとも１種のキサンチン系化合物を約500 mg〜約1500 mg含有し
うる。典型的な非経口用量は、約500 mg〜約5 gとすることができ、24時間にわ
たってi. v.、i. p.、i. m.またはs. c.で投与しうる。典型的な局所投与用製剤
には、約1〜約4重量％が含まれる。以下に記載する移植方法で使用するためのex vivo培養物濃度は約10μM〜約500μMを維持しているものであり得る。
【００３６】 最終的には、キサンチン系化合物は、有効量のインスリンまたはインスリン様
化合物と共に製剤化しうる。インスリン投与のための正常投与量に関しては十分
に記載されており、DRUG INFORMATION FOR THE HEALTH CARE PROFESSIONAL, 前
掲, p. 1667を参照されたい。慣例的な療法では、１日当たり１または２回のイ
ンスリン注射を行う。集中療法では、１日当たり３回以上のインスリン注射を行
うか、インスリンポンプを利用してもよい。インスリン投与の投与量および時期
は、医師の診断により各患者ごとに決定する必要がある。最初の診断の後にイン
スリンを投与したら、体重１kg当たり0.2〜0.5 USPの少量でインスリン治療を継
続する患者もいる。少なくとも１種のキサンチン系化合物を含有する場合には、
一般的にはインスリンがより少量である必要がありうるが、正確な量は医師の診
断により決定されうる。
【００３７】本発明の方法 本発明の方法には、一般的には、本明細書に記載の少なくとも１種のキサンチ
ン系化合物の治療上有効な量を、上述の減少したインスリン作用に関与する疾患
またはグルコース代謝の欠陥などを患う患者に投与することが含まれる。これら
の方法は、インスリン受容体シグナル伝達経路をモジュレートして、インスリン
の効果を増強するかまたはインスリンを全体的にバイパスするものである。好ま
しい方法には、上記患者の血中グルコースおよび／またはトリグリセリド濃度の
上昇を低減させるものもある。上記患者は、ヒトであってもよいし非ヒト動物で
あってもよい。キサンチン系化合物を投与する最適の時期は医師により決定され
うることを理解されたい。
【００３８】 本治療法の必要性は、最終的には糖尿病分野の熟練医師による評価に基づいて
いるものである。しかしながら一般的には、患者は、血中グルコース濃度の低減
および／またはトリグリセリド形成の阻害のための治療を必要としている。
【００３９】 特に本発明は、２型糖尿病に罹患した患者の治療方法を包含するものであり、
該方法には、有効量のリソフィリン（lisofylline）および／または少なくとも
１種のその誘導体を上記患者に投与することが含まれる。
【００４０】 本発明の範囲内に包含される他の方法には、２型糖尿病関連脂質異常の治療が
含まれる。これは、キサンチン系化合物が、２型糖尿病患者のトリグリセリドま
たは特定の遊離脂肪酸の形成を阻害するかまたはそれらの濃度を低減する能力に
より達成されるものである。
【００４１】 上記観察結果はさらにトリグリセリド形成の阻害方法を示唆している。これら
の方法には、一般的には、少なくとも１種のキサンチン系化合物の有効量を患者
に投与することが含まれる。有効量は、トリグリセリドの低減または阻害に関し
て判断される。この効果は、典型的には少なくとも約10％オーダーであるが、よ
り典型的には少なくとも約20％である。さらに好ましくは、この効果は少なくと
も約30％であるべきである。
【００４２】 包含される他の方法としては、組織のグルコース取込みを増大することが伴う
。該方法には、一般的には、組織と有効量の少なくとも１種のキサンチン系化合
物とを接触させることが含まれる。該方法は、用途に応じてin vivoで行っても
よいしex vivoで行ってもよい。有効量は、対照と比較した場合のグルコース取
込みの誘発に関して判断される。例えば、インスリンの既知効果に対して判断さ
れうる。従って、この場合の有効量は、典型的には少なくとも約10％オーダーの
インスリン効果でありうるが、より典型的には少なくとも約20％である。さらに
好ましくは、この効果は少なくとも約30％であるべきである。
【００４３】 本発明に関して種々の文法で用いられる「治療」という用語は、疾患状態、疾
患の進行、疾患の原因因子または他の異常な症状による有害な影響を予防する、
治癒する、無効にする、減衰させる、軽減させる、最小限に抑える、抑制するま
たは停止することを意味する。具体的には、予防方法は「治療」という用語によ
り包含される。
【００４４】 上述の詳細な説明および以下の実施例は、本発明の代表的な好ましい実施形態
を説明するものであるが、これらは唯一の実施形態として意図されているもので
はない。記載した材料を考慮すると、当業者であれば、本発明の範囲内に包含さ
れる他の実施形態を容易に理解できるであろう。
【００４５】実施例１ 本実施例では、リソフィリン(LSF)処理により、雌のツッカー糖尿病肥満(Zuck
er Diabetes Fatty, ZDF)ラットにおいてグルコース寛容とインスリン作用が改
善され、また犠牲にした雄ZDFラットにおいて血中グルコースが減少したことを
示す。16匹の雄ZDFラットと８匹の雌ZDFラット(約８週齢)を２つの群に分けた。
半数に体重１kgあたり25 mgのLSFを１日２回の腹腔内注射で与えた。残りの動物
には、ビヒクル溶液のみを１日２回注射した。各注射の前に、薬剤の好適な用量
を精確に決定するために動物の体重を測定した。処理の７日後、全ラットに対し
て経口グルコース寛容試験を行い(体重１kgあたり２gのグルコース)、その後ラ
ットは各処理をさらに48時間受けた(Balonら、Am. J. Physiol. 269: E745-52,1
995)。続いてラットを安楽死させ、血液と組織を取得した。内側上顆筋における
in vitroでの2-デオキシグルコースの取込みを以前の記載の通りに行った(Balon
ら、J. Appl. Physiol. 77 (6): 2519-22,1994)。血中のグルコースはYSIグルコ
ース分析器により分析した。トリグリセリドおよびコレステロールを以前の記載
の通りにアッセイした(Balonら、Am. J. Physiol. 269: E745-52,1995)。２つの
群において、動物の体重は、犠牲にした時点で差異がなかった(雄については345
±5対344±7g、雌については312±5対314±10g)。
【００４６】 給餌段階のグルコース値は、処理後３日間測定した。グルコース濃度は、LSF
処理後、雄ラットにおいては差異がなく(LSF群については267±24 mg/dl SEM、
ビヒクル群については262±18)、また雌ラットにおいても差異はなかった(LSF群
については119±10 mg/dl、ビヒクル群については105±12)。p値は雄については
0.8773であり、雌については 0.3926であった。
【００４７】 経口グルコース寛容を、０、15、30、60および120分の時点でのグルコース寛
容曲線下の積分面積を解析することによりモニターした。雌のラットでは、LSF
処理により、グルコース寛容曲線下の面積(AUC)に統計学的減少が見られた(LSF
群についての24,095±1,191対ビヒクル群についての28,958±857、p < 0.02；図
１)。さらに、LSFで処理したラットにおいては、グルコース濃度の有意な減少が
15、30、45および60分の時点でも観察された。しかしながら、雄ラットにおいて
は、LSF処理後にAUCにおける有意な差は見られなかった(LSF群についての27,301
±2,405対ビヒクル群についての26,932±1,536)。雄のマウスの数匹がLSFに応答
したが、大きな測定標準誤差(SEM)を有して示された。しかしながら、グルコー
ス寛容がLSF処理により低減したという兆候があった(LSF群についての95±9 mg/
dl対ビヒクル群についての106±4、p= 0.1304)。
【００４８】 血中グルコースおよび他のいくつかの血液のパラメーターを、犠牲にした際に
取得した。LSFで処理されたかまたは処理されなかった、雄または雌のラットに
おいて、血中コレステロール濃度に差異は見られなかった。
【００４９】
【００５０】 しかしながら、LSFは、血中のグルコースレベル、トリグリセリドレベルおよ
びインスリン濃度を雌のラットにおいて減少させることが見出された。
【００５１】
【００５２】 統計的に有意でない(p=0.423)のは、ｎが少ないのとばらつきが原因である。
しかし、トリグリセリド濃度はLSF処理により低くなる傾向にあった。トリグリ
セリドの増大はII型糖尿病における心臓血管疾患についての危険因子であること
が判明している。さらに、組織トリグリセリドの増加は、骨格筋におけるインス
リン耐性およびランゲルハンス島におけるインスリンの分泌の減少に関連する。
【００５３】
【００５４】 犠牲にした個体の血液のインスリン値は、インスリン濃度(RIAによる)がLSF処
理により減少したこと、特に雌ZDFラットにおいて減少したことを示した。この
インスリン濃度(μU/ml)は、雌では32％減少し、雄では19.6％減少した。これは
、LSFがグルコース取込みを増加させるように作用することをさらに別の見地か
ら示すものである。なぜなら、より多くのインスリンの放出により高グルコース
レベルを補うために、このモデルではインスリンのレベルが典型的に上昇するか
らである(II型患者におけるものと同様)。換言すると、インスリンレベルの減少
は、血中グルコースレベルが変化しないかまたは減少した状態では、インスリン
の作用の改善を示す。
【００５５】
【００５６】 キサンチン系化合物がインスリンと組み合わせて作用し得ることを示すために
、インスリンへの曝露(200μU/ml)に応答した、雄と雌の双方のラットから単離
された内側上顆筋におけるグルコース取込みを研究した。この研究では、インス
リンへの曝露に応答した、2-デオキシグルコースの取込みに対するLSFの作用を
分析した。再度、雄ラット筋肉中のインスリン応答に際して、LSFでの処理によ
ってはいかなる差異も示されなかった。しかし、一貫して、インスリンの存在下
では、雌ラットにおいてグルコースの取込みがLSF処理により改善された。この
ように、雌ラットはより高度にインスリン耐性であるが、これは雌のインスリン
に対する応答がグルコース取込みの低下に関与するからである。
【００５７】
【００５８】 雌ZDFモデルはグルコース不寛容なので、インスリン分泌およびLSFにより改善
されたグルコース取込みが、雌ZDFラットにおいて単独またはインスリンへの応
答の双方で維持されているインスリン耐性モデルでは、キサンチン系化合物は(1
)直接的(2)間接的の２つの方法で、インスリン活性を改善/回復させることによ
り、組織のグルコース取込みを促進するように作用し得る。従って、機構に関係
なく、LSFはインスリン存在下、あるいはインスリン不在下で血中グルコースを
減少させるために使用できる。
【００５９】実施例２ この実施例は、高脂肪食餌で維持された雌ZDFラットにおけるグルコース制御
に関するLSFの効果を説明する。LSFは、雌ZDFモデルにおいて、さらなるインス
リン抵抗性および高血糖を誘導することが報告されている。この研究において、
方法は、インスリン感受性を測定するためにin situ手法を使用したことを除い
ては、実施例１に記載の方法と同一であった。この方法は、後四分体灌流技法(H
indquarter perfusion technique)と呼ばれる（Balonら, Hypertension 23(6) [
part2]: 1036-39, 1994)。この研究は、LSFによる任意の長期にわたる効果を評
価するために、30日間実施した。
【００６０】 雌ZDF動物のこの特定のバッチにおける基準線のグルコース値は、多様である
が、しかしながら該動物をマッチングさせ、薬剤群に割り当てた（117 + 0.17mg
/dl および114 + 15mg/dl)。グルコース濃度は、この研究期間中、LSF処理によ
り低下する傾向を示した。処理18日目には、朝のグルコース濃度は、LSF群で208
+ 18mg/dl、ビヒクル群で264 + 20mg/dlであった（p < 0.06)。空腹時の血中グ
ルコース濃度を、グルコース寛容試験のその日に測定した。グルコース濃度は、
LSF群98 + 7mg/dlに対してビヒクル群109 + 9mg/dlであった。統計学的に有意で
はないが、データはLSF処理によるグルコース濃度の低減という傾向を示した。
【００６１】 興味深いことに、LSFは、雌ZDFラットにおいて、ヘモグロビン AlC(グリケー
ションされたヘモグロビン)濃度のレベルを10.5 + 0.5％から8.8 + 0.48％へと
有意に低減させた(p < 0.02)。かかる結果は、キサンチン系化合物は血中グルコ
ースをより長期間にわたって低減することを示す。
【００６２】 確認として、後四分体灌流の結果は、LSFが高インスリン濃度の存在下でのグ
ルコースに有意に作用することを説明する。従って、31〜33日目に、ラットを記
載通りに後四分体灌流のために調製した（Balonら, Hypertension 23(6) [part2
]: 1036-39, 1994)。ラット（重量をマッチングさせた動物）の後四分体(μmol/
g)に灌流させることによって観察されるグルコース取込みを、以下に示す。
【００６３】 インスリン(μU/ml) ビヒクル LSF 0 0.92 + 0.27 0.99 + 0.25 200 2.44 + 0.21 2.82 + 0.30 20,000 4.35 + 0.24 5.88 + 0.66* 値は、7〜8回の観察の平均値 + SEMである。* は、P = 0.0369にての群間の有
意差を示す。
【００６４】 結論として、LSFは、LSFによる長期間（30日）の処理後には、高脂肪食餌（イ
ンスリン抵抗性を誘導する）を与えられたZDFの雌ラットにおけるインスリン応
答を改善することができる。興味深いことに、ヘモグロビンAlCの非常に有意な
低減が、LSF処理動物において見出された。このことは、LSFが介在した血中グル
コースの低減はin vivoで維持されることを示す。
【００６５】実施例３ この実施例は、実施例１において実証したような、グルコース寛容におけるキ
サンチン系化合物の効果を、大集団の動物を用いて確認した。実施例１に記載し
た同じプロトコールを、採用した。まずグルコースレベルおよびグルコース寛容
におけるLSFの効果を測定した。この研究では、LSFおよびビヒクル群の双方でラ
ットの数は11匹であった。グルコース寛容曲線が得られたその日における、空腹
時のグルコース濃度は、ビヒクル群で99.5 + 5mg/dl、LSF群で97.5 + 4mg/dlで
あった（P = 0.759)。15、30および120分間で処理された動物においてLSF介在グ
ルコース取込みの傾向があり、さらに60分間で統計学的に有意なLSF介在グルコ
ース取込みがあった（p < 0.03)。グルコース濃度（mg/dl)は、以下にまとめら
れる。
【００６６】 時間（分） ビヒクル LSF p 15 189 + 7 175 + 6 0.143 30 251 + 11 230 + 5 0.107 60 290 + 12 252 + 9 <0.03 120 209 + 13 175 + 13 0.085 さらに、グルコース寛容曲線下での積分された面積は、ビヒクル群(28,526 +
976)よりもLSF群(25,137 + 809)が有意に小さかった。
【００６７】 再度、後肢灌流を行ったが、有意な効果は何もなかった。このことは、実験的
な差異によるものと思われる。この実験においては、実施例２に対して、ラット
は通常の食餌が与えられ、血中グルコースは通常であり、かつ30日に代わって7
日間処理された。従って、より長期間の処理が必要であると思われる。
【００６８】 インスリン(μU/ml) ビヒクル LSF 0 0.53 + 0.21 0.76 + 0.34 200 1.92 + 0.25 1.75 + 0.10 20,000 4.35 + 0.24 4.27 + 0.22 値は、7〜8回の観察の平均値 + SEMである。
【００６９】実施例４ 本実施例はさらに、キサンチン系化合物の、動物モデルにおけるインスリン抵抗
性を緩和する能力を実証するものであり、さらにそれらの化合物が脂肪酸代謝を
変化させることによりインスリン抵抗性を緩和することを示唆するものである。
ZDFラットを用い、上記の通り実験を行った。
【００７０】 通常の固形飼料を与えて維持した雌ZDFラットに、体重(BW)１kg当り25mgのLSF
を、１日に２回、７〜10日間にわたり腹腔内投与した。その結果から、経口グル
コースへの抵抗性における有意な改善が、そのグルコース曲線下の面積の減少と
して示された。
【００７１】 実験１：LSFについての25,137±809 mg％×120分に対し、ビヒクルについて
の28,526±997；P < 0.02 実験２：LSFについての12,045±1258 mg％×120分に対し、ビヒクルについ
ての17,936±1672；P < 0.02 LSFを31日間、等用量で投与したところ、高脂（48%）食を与えた動物において
ヘモグロビンA1Cのレベルが有意に減少した：LSFについての8.8±0.4％に対し、
ビヒクルについての10.5±0.5％；P < 0.03。
【００７２】 LSFはまた、インスリンにより刺激誘導される、後四分体灌流実験におけるグ
ルコース取込みを改善した：LSFについての5.88±0.66μmol/g/hに対し、ビヒク
ルについての4.35±0.24；P < 0.04。
【００７３】 等用量のLSFで10日間にわたり処理した動物から単離した内側上顆筋は、イン
スリンにより刺激誘導される2-デオキシグルコース輸送の増大を示した：LSFに
ついての5.9±0.63 nmol/g/minに対し、ビヒクルについての10.5±0.05％；P <
0.01。
【００７４】 上記の測定結果に対して可能性のある機構を確認するために、9-ヒドロキシオ
クタデカジエン酸（9-HODE）およびリノール酸（LA）のレベルを測定した。9-HO
DEは、末梢性インスリン抵抗性に関与する可能性のあるLAの主要な酸化生成物で
ある。動物は上記の通り処理した。
【００７５】 細胞質のLAレベルは、原則的には電子捕獲ガスクロマトグラフィーによって測
定した。レベルは、肥満動物において著しく増大した：肥満体の12.7±1.0μgに
対し、痩せ体の3.7±0.4；P < 0.001。
【００７６】 9-HODEの細胞質レベルを逆相高速液体クロマトグラフィー（HPLC）によって測
定したところ、LSF処理は、肥満ツッカーラットにおいてのみレベルを低減させ
た：LSFについての15.5±4 ng/mlに対し、ビヒクルについての45.8±12；P < 0.
05（非肥満体のデータは示していない）。
【００７７】 上記データは、9-HODEの増加とインスリン抵抗性との関連を示している。それ
らのデータはさらに、インスリン抵抗性と酸化脂肪酸レベルの両方がLSF処理に
より低減されることを示しており、そのことはLSFの改善作用が脂肪酸代謝をモ
ジュレートすることにより媒介されることを示している。
【００７８】実施例５ 本実施例は、キサンチン系化合物が、少なくとも一部としてはインスリン受容
体を迂回して該受容体の下流のカスケードへのシグナル伝達を開始することによ
り、ヒトインスリン受容体βサブユニットのチロシンキナーゼ活性化のグルコー
ス誘導性のダウンレギュレーションを覆すことを示す。またこの結果は、キサン
チン系化合物が、インスリン媒介型作用における主要な初期シグナル伝達事象の
１つであるインスリン受容体のチロシン自己リン酸化を誘導する、インスリンの
能力を増強できることも、示している。
【００７９】 以下で用いるこれらの方法は、Liら, Biochemistry 31: 12455-62 (1992)から
引用される。この実験は、ヒトインスリン受容体を安定的に過剰発現するように
遺伝子操作されたチャイニーズハムスター卵巣線維芽細胞（CHO-HIR）を、グル
コースの存在により誘導されるインスリン抵抗性についての細胞モデルとして用
いる。CHO-HIR細胞（3×106細胞／データ点）を、増加させた（40mM）かまたは
通常の（8mM）グルコース中にて、グルコース以外は標準的な条件下で７〜14日
間培養した。
【００８０】 細胞を血清枯渇させ、サンプルを200μMのLSFで３０時間にわたって処理した
。サンプルを回収し、リン酸緩衝化生理食塩水で洗浄し、溶解バッファー0.5ml
中にて溶解させた。溶解バッファーは、50mM Tris-HCl, pH 7.4、1μg/mlのロイ
ペプチン、1μg/mlのペプスタチン、1μg/mlのアプロチニン、10mM N-α-ベンゾ
イル-L-アルギニル-エチルエステル、および0.1 mM フェニルメチルスルホニル
フルオリドを含有する。40分後、サンプルを12,000×gで15分間遠心分離するこ
とにより清澄化した。インスリン受容体を含有するその上清画分のアリコートは
、25℃で40分間かけてγ32P標識したATPの存在下にて、100nMのインスリンを用
いて４℃で２時間かけて処理した。タンパク質（１レーン当り10μg）をSDSポリ
アクリルアミドゲル電気泳動により分離した。リン酸化インスリン受容体はオー
トラジオグラフィーにより検出した。
【００８１】 結果は図２に示す。矢印はインスリン受容体βサブユニットの位置を示してい
る。8mMグルコースの存在下では、インスリンがβサブユニットのリン酸化を刺
激誘導することが分かる（レーン２と１を比較せよ）。この刺激誘導は40mMグル
コースにより抑制される（レーン６と２を比較せよ）。LSFは、インスリン不在
下では8mMグルコース中でβサブユニットのリン酸化を刺激誘導し（レーン３）
、またインスリン誘導性リン酸化を増強する（レーン４と３を比較せよ）。LSF
はまた、インスリン存在下（レーン８と６を比較せよ）およびインスリン不在下
（レーン７と５を比較せよ）の両方で、40mMグルコースによるβサブユニットリ
ン酸化の抑制を覆すが、インスリン存在下ではより強力な誘導が示される。
【００８２】 レーン６および２は、各々、40mMグルコース（高濃度）、8mMグルコース（通
常濃度）にて培養されたインスリン処理サンプルを示す。レーン６と２との比較
から、高濃度グルコースがインスリン誘導性のインスリン受容体リン酸化の量を
低減することが示される。レーン３は、インスリン処理をしない単独のLSFが、
インスリン受容体のリン酸化を刺激誘導することを示す。レーン８は、LSFが、
インスリンの、インスリン抵抗性細胞におけるインスリン受容体のリン酸化を誘
導する能力を回復させることを示す。レーン７は、単独のLSFが、高濃度グルコ
ースにより処理した細胞中で受容体のリン酸化を誘導することを示す。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、未処置又はリソフィリン(lisofylline)処置したZDFラットでの経口グ
ルコース寛容を示す。左側のパネルはその曲線を示し、右側のパネルはその曲線
の積分値を示す。
【図２】 図２は、インスリン抵抗性モデルで、リソフィリン処置によりインスリン促進
インスリン受容体リン酸化が回復することを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 9/10 9/10 9/12 9/12 15/00 15/00 Ｃ０７Ｄ 473/04 Ｃ０７Ｄ 473/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 バロン，トーマス，ダブリュ． アメリカ合州国 91724 カリフォルニア 州 コビナ，83番，イースト アロウ ハ イウェイ 21042 (72)発明者 ヤマグチ，ヨウコ，フジタ アメリカ合州国 91741 カリフォルニア 州 グレンドラ，インディアン スプリン グス ドライブ 1273 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 CB07 MA01 MA04 ZA36 ZA40 ZA42 ZA54 ZA70 ZC11 ZC31 ZC33 ZC35

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 グルコース代謝の制御においてインスリンの作用を増大させ
    るための患者の治療方法であって、下記の構造： 【化１】 (式中、 R1は、ω-1第２級アルコール置換アルキル(C5-8)のRエナンチオマーであり、
    ここで、該アルコール部分は任意にエステル化されていてもよく、 R2は、炭素原子の代わりに１または２個の非隣接酸素原子を任意に含んでいて
    もよいアルキル(C1-12)であり、 R3は、CH3またはHである) を有する少なくとも１種のキサンチン系化合物またはその製薬上許容し得る塩を
    有効量にて患者へ投与することを含んでなる、前記方法。
  2. 【請求項２】 上記キサンチン系化合物がリソフィリン(lisofylline)であ
    る、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 上記有効量が、患者の上昇した血中グルコース濃度を低下さ
    せるのに十分な量である、請求項１記載の方法。
  4. 【請求項４】 前記有効量が、患者の上昇した血中グルコース濃度を少なく
    とも約10％低下させるのに十分な量である、請求項３記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記有効量が、インスリンに対する患者の感受性を増加させ
    るのに十分な量である、請求項１記載の方法。
  6. 【請求項６】 前記有効量が、インスリン感受性を少なくとも約10％増加さ
    せる量である、請求項５記載の方法。
  7. 【請求項７】 患者が、肥満、心臓血管疾患、高血圧、異脂肪血症、冠状動
    脈疾患、尿酸過剰血症、フィブリン溶解の低下、多嚢胞性卵巣症候群、グルコー
    ス寛容減損および２型糖尿病からなる群より選択される症状に罹患している、請
    求項１記載の方法。
  8. 【請求項８】 前記症状が２型糖尿病である、請求項７記載の方法。
  9. 【請求項９】 ２型糖尿病関連脂質障害の治療方法であって、下記の構造： 【化２】 (式中、 R1は、ω-1第２級アルコール置換アルキル(C5-8)のRエナンチオマーであり、
    ここで、該アルコール部分は任意にエステル化されていてもよく、 R2は、炭素原子の代わりに１または２個の非隣接酸素原子を任意に含んでいて
    もよいアルキル(C1-12)であり、 R3は、CH3またはHである) を有する少なくとも１種のキサンチン系化合物またはその製薬上許容し得る塩を
    有効量にて患者へ投与することを含んでなる、前記方法。
  10. 【請求項１０】 上記キサンチン系化合物がリソフィリンである、請求項９
    記載の方法。
  11. 【請求項１１】 組織へのグルコースの取込みを増大させる方法であって、
    該組織を、下記の構造： 【化３】 (式中、 R1は、ω-1第２級アルコール置換アルキル(C5-8)のRエナンチオマーであり、
    ここで、該アルコール部分は任意にエステル化されていてもよく、 R2は、炭素原子の代わりに１または２個の非隣接酸素原子を任意に含んでいて
    もよいアルキル(C1-12)であり、 R3は、CH3またはHである) を有する少なくとも１種のキサンチン系化合物またはその製薬上許容し得る塩と
    有効量にて接触させることを含んでなる、前記方法。
  12. 【請求項１２】 上記キサンチン系化合物がリソフィリンである、請求項１
    １記載の方法。
  13. 【請求項１３】 トリグリセリドの形成を阻害する方法であって、下記の構
    造： 【化４】 (式中、 R1は、ω-1第２級アルコール置換アルキル(C5-8)のRエナンチオマーであり、
    ここで、該アルコール部分は任意にエステル化されていてもよく、 R2は、炭素原子の代わりに１または２個の非隣接酸素原子を任意に含んでいて
    もよいアルキル(C1-12)であり、 R3は、CH3またはHである) を有する少なくとも１種のキサンチン系化合物またはその製薬上許容し得る塩を
    有効量にて患者へ投与することを含んでなる、前記方法。
  14. 【請求項１４】 上記キサンチン系化合物がリソフィリンである、請求項１
    ３記載の方法。
  15. 【請求項１５】 インスリンまたはインスリン様化合物と、下記の構造： 【化５】 (式中、 R1は、ω-1第２級アルコール置換アルキル(C5-8)のRエナンチオマーであり、
    ここで、該アルコール部分は任意にエステル化されていてもよく、 R2は、炭素原子の代わりに１または２個の非隣接酸素原子を任意に含んでいて
    もよいアルキル(C1-12)であり、 R3は、CH3またはHである) を有するキサンチン系化合物またはその製薬上許容し得る塩とを含んでなるイン
    スリン増強用組成物。
  16. 【請求項１６】 前記キサンチン系化合物が、インスリンまたはインスリン
    様化合物の治療効果を増強するのに十分な量にて含まれる、請求項１５記載の治
    療用組成物。
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