CN1185945A - 抗癌微球及其制造方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗癌症的含药微球及其制造方法。它是由高分子材料CAP作基质,包裹抗癌药和磁性材料构成粒径为30～300μm的微球。其含药量为4～6%,含磁材量为0～56%。本微球用挥发溶媒法制成,不加交联剂和水,制造温度低于38℃。本微球主要用作肿瘤供血动脉的栓塞化疗剂,可用于治疗肝癌、肺癌、肾癌、乳癌、盆腔肿瘤、头颈部肿瘤等,凡是适合于进行供血动脉栓塞的恶性肿瘤均可使用本抗癌微球。

Description

抗癌微球及其制造方法

本发明涉及一种治疗恶性肿瘤的含药微球及其制造方法。

癌症是一种严重威胁人类生命的恶性肿瘤，例如肝癌，不仅发病率高，而且凶险难治，死亡率高。一般的常规治疗：手术切除、全身化疗、放射治疗、中医中药、激光、热疗等，疗效甚差，不能明显延长患者的生存期。

肿瘤供血动脉栓塞化疗术的发现和应用，如肝动脉栓塞(HAE)使肝癌的治疗产生了一次大的飞跃。此种方法是把抗癌药物、碘油、明胶海绵等从肝动脉注入，阻断肿瘤的血液供应，使癌细胞缺血死亡，而后二期手术切除或带瘤生存。此种方法通过大量的临床实践证明，是目前治疗肝癌的首选疗法。但截止目前为止，临床上多采用碘化油、明胶海绵碎粒、不锈钢圈、微型玻璃珠、自体凝血块等作为栓塞剂。而碘油容易通过肝窦进入肺循环，引起急性肺栓塞，所以碘油的用量受到严格限制，这就导致碘油栓塞不完全，从而引起肿瘤复发。明胶海绵和不锈钢圈只能栓塞较粗大的血管，从而引起巨烈的栓塞综合症，玻璃珠在体内不能降解吸收，也不能携带药物，自体凝血块栓塞时间太短，容易使血管再通，肿瘤复发。因此，寻找一种较为理想的栓塞剂已成为治疗癌肿的关键所在。

本发明的目的即在于提供一种可用于癌肿供血动脉栓塞化疗的性能优良的含药微球及其制造方法。

用含药微球作为栓塞剂，成功地解决了癌肿供血动脉阻断术和动脉内化疗术二个关键难题。单纯肝动脉阻断术只能引起肿瘤的不完全坏死，其侧枝循环很快建立，单纯肝动脉灌注化疗药物，又难以长时间保持抗癌药物在靶部位的高浓度。而含药微球则同时具有以上二者的双重功能，广田(日本癌治疗学会志，1988年第3期)用含药微球作栓塞化疗剂使肝癌病人的一年生存率达63％(多为晚期病人)而早期手术切除的肝癌病人一年生存率仅为28％(卫生部刊物“医药信息论坛”报，1993年报导)。

含药微球的制造方法很多，如加热固化法、交联剂固化法、挥散溶煤聚合法、照射聚合法等等(参考文献1.Chem Pharm Bull 1979；27(1)：204 2.医药工业1987；18(12)：542 3.医学のわゆみ1987；141(8)：495-496 4.J Pharm.Pharmacol 1984；36：803-807)

上述制造含药微球方法的不足之处是：加热固化法易导致抗癌药物变性，许多抗癌药物在温度超过100℃后会分解而失去功效；交联剂固化法必须加入交联剂(如戊二醛等)，而不少抗癌药物对交联剂敏感，如带有胺基的药物甲氨蝶呤可与戊二醛反应而失抗癌活性；照射聚合法要用昂贵的γ射线机等，照射量也不易准确掌握。而一般的挥散溶媒聚合法要先制成水包油(o/w)型乳液，容易使药物漏渗于水中，损失严重。

本发明的含药抗癌微球的制造方法克服了上述缺陷。其特征在于：

1、高分子骨架(基质)材料选用可在人体内缓慢降解吸收的邻苯二甲酸醋酸纤维素(Cellulose Acetate Phthalate。缩写CAP)批准号：沪Q/WS-1-918-80。

2、抗癌药选用顺铂、卡铂、丝裂霉素、阿霉素、氟尿嘧啶等等，原则上凡是不与基质CAP及磁性材料、混合溶媒、分散剂、石油醚发生化学反应的抗癌药物均可选用，含药量从4％直到60％，可调范围大。

3、磁性材料选用Fe₃O₄、r-Fe₂O₃、FeCo合金、还原铁粉。含有磁性材料的磁性抗癌微球，可以在体外磁场的导引下迅速集中于肿瘤靶部位，更加有利于癌症的治疗。

4、微球中所包裹的抗癌药物可以是一种，也可以是二种或三种，只要药物之间不起化学反应即可，如顺铂微球、顺铂-阿霉素微球、顺铂-阿霉素-丝裂霉素微球等。

5、整个制造抗癌微球的过程中，温度不超过38℃，不用任何高能射线照射，不加交联剂，也不加任何蒸馏水或去离子水，也不必制成水包油或油包水乳液。

6、分散剂选用含用2％(V/V)表面活性剂司盘80的液状石蜡，用量为高分子胶液的4-6倍，液状石蜡理化性质稳定可靠，不易与药物反生化学反应。

7、溶媒选用丙酮、无水乙醇与乙酸丁酯的混合溶媒，其体积比为4∶2∶1。

8、微球中高分子骨架材料CAP的含量为35～96％(W/W)，抗癌药的含量为4～60％(W/W)，磁性材料的含量为0～56％(W/W)，制造非磁性的含药物微球时，磁性材料可以不用。

本发明的含药微球的制造工艺如下：

1、把高分子材料CAP溶于混合溶媒中，在密闭状态下室温放置24～48小时，使高分子材料充分溶解成分子状态的透明胶液。溶剂选用分析纯以上的优级纯试剂，并在无菌室内操作，严防灰尘及杂物落入胶液中，胶液浓度为6～8％(W/V)，即每100ml胶液中，含高分子材料6～8克。

2、把抗癌药和磁性材料充分微粒化成1μm以下的颗粒，若抗癌药能在混合溶媒中溶解，则不必微粒化，但必须注意药物不能与高分子材料、磁性材料以及混合溶媒、分散剂及石油醚发生化学反应。

3、把微粒化后的药物与磁性材料加入到高分子胶液中，密闭状态下搅拌1小时，使其成混合均匀的含药胶液，操作时室温不超过25°C，并尽量避免强光照射。

4、把含有2％(V/V)表面活性剂司盘80的分散剂-液状石蜡，加入到圆形带颈玻璃瓶内，颈口直径应能插入叶片式搅拌器为宜。分散剂液状石蜡中不能含有水份，否则一定要事先干燥处理。

5、在搅拌状态下，把含药的高分子胶液缓缓加入到分散剂中，搅拌速度控制在500～1000转/分，速度快可使微球粒径变小，速度慢可使微球粒径变大，要求微球粒径控制在30～300μm，直至微球成型后，停止搅伴。

6、用离心法分离出微球，分散剂倾出后重复再用。把分离出的微球用石油醚冲洗5遍，放入干燥箱内，升温至37℃干燥6小时，即成分散性良好的含药微球。

下面通过实施例进一步说明本发明的内容：

实施例1：

取高分子骨架材料邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)1500mg，溶于20ml混合溶媒中，在密闭的玻璃容器中放置48小时，使CAP充分溶解，制成浓度为7.5％的胶液。取顺铂1000mg，加工成粒径在1μm以下的微粉，加入到CAP胶液中，在密闭状态下搅拌1小时，使其成含药量40％(W/W)的含药胶液。取分散剂液状石蜡125ml，加入司盘80 2.5ml，再把含有表面活性剂的液状石蜡注入到容量为200ml的圆形带颈开口瓶中，瓶口直径应＞5.5cm。插入并固定搅伴器，接通搅伴器电机电源，转速调节到600转/分，缓缓加入含药胶液，并逐渐增加转速到850转/分，每隔5分钟左右取样0.2ml在显微镜下观察，若微球粒径过大，适当增加转速，若微球粒径过小，适当降低转速，要求微球粒径控制在75～300μm范围内，待微球变硬成型后，停止搅拌。把含有成型微球的分散液移到离心机中进行中速离心，倾出上层的液状石蜡，把分离后的微球用石油醚冲洗5遍，放入真空干燥箱内，抽真空到0.01kPa，升温至37℃，保持6小时后取出，即得分散良好的含药微球，用分样筛分成A级微球：粒径75～150μm，B级微球：151～300μm，微球中顺铂含量为40％。

实施例2：

取CAP 2000mg，溶入33.3ml混合溶媒中，充分溶解成浓度为6％的胶液。取阿霉素、顺铂和还原铁粉各1000mg，先加工成粒径1μm以下的微粒，加入到胶液中，混合均匀。取含有2％(V/V)司盘80的液状石蜡160ml，注入到250ml的圆形带颈开口瓶中，搅拌器速度调节到550转/分，缓缓注入含有阿霉素、顺铂和还原铁粉的胶液，并逐渐增加转速到900转/分，控制微球粒径在30～150μm范围之内，直到微球变硬成型，用离心法分离出微球，用石油醚冲洗5遍，置入真空干燥箱内，抽真空到0.01kPa，升温至37℃，保持6小时后取出，即得分散良好的磁性含药微球。用分样筛分成A级微球：粒径30～75μm，B级微球：76～150μm。微球中含阿霉素、顺铂、磁性材料各20％。

本发明制造的抗癌微球，与有关文献(市场上尚未商品出售)相比有如下优点：

1、微球成型温度低，不用高能射线照射，不加交联剂固化，不加水，不制水包油或油包水乳剂，不损害抗癌药物的有效成份，也不易使药物分解，对绝大多数抗癌药均适宜运载。

2、微球成型过程中没有水的加入，所以药物损失少，性能稳定，收率也高。

3、高分子骨架(基质)材料选用可在人体内缓慢降解吸收的邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)。一般文献中制造微球的基质材料选用最多的是明胶、人体白蛋白、乙基纤维素等，但明胶微球在人体内吸收较快，维持可靠栓塞的时间较短，容易使血管再通，所以栓塞需多次进行，并且明胶易与某些抗癌药发生化学反应，如顺铂(临床上应用很广泛的广谱抗癌药)，即可使顺铂失去抗癌活性。人体白蛋白不仅来源不易，而且须高温(130℃左右)固化，易使抗癌药分解。乙基纤维素在体内不能降解吸收，对人体是一种“异物”。本发明选用的CAP通常用作片剂的包衣料，本发明用CAP作基质，在血管内可缓慢吸收，既能保持较长时间的可靠栓塞，又能缓慢释放抗癌药。并且CAP性能稳定，与绝大多数抗癌药不发生化学反应，对人体无毒性。是我国卫生部门正式批准生产的药用辅料。

4、微球运载的药量和磁材量适中，含药量和含磁材量调整范围大，可以适应临床上的不同需求。

5、微球粒径为30～300μm，分选为三级，A级微球：粒径30～75μm，B级微球：粒径76～150μm，C级微球：粒径151～300μm。可分别用于栓塞肿瘤供血动脉的远端、中端、近端，对临床非常实用。

本发明的抗癌微球，不仅适用于肝癌，也适用于支气管肺癌、肾癌、乳癌、脾脏肿瘤、盆腔肿瘤、头颈部肿瘤、体表肿瘤等，原则上凡是适宜进行肿瘤供血动脉栓塞的恶性肿瘤，均可以使用本发明的抗癌微球。

临床上具体应用时，可把本发明的抗癌微球与碘油(作为示踪剂和携带剂)、其它常规用的抗癌药共同制成多相乳剂。如用本发明的抗癌微球400mg，加入到5～8ml碘油中混悬均匀，再取一般抗癌药如丝裂霉素14mg，溶于15～25ml生理盐水中，并加入吐温型表面活性剂0.3ml溶解，然后与碘油微球混合制成多相乳剂，从肿瘤供血动脉注入，具有良好的栓塞化疗效果。若使用磁性微球，可在体表相应于肿瘤部位放置5000～8000GS的磁体作引导，使微球迅速准确的集中于靶部位，疗效更好。

Claims (9)

1、一种抗癌微球，由高分子基质材料、抗癌药、磁性材料组成，其特征在于选用邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)作基质，包裹抗癌药和磁性材料构成粒径为30～300μm的抗癌微球。

2、根据权利要求1所述的抗癌微球，其特征在于微球中CAP的含量为35～96％，抗癌药的含量为4～60％，磁性材料的含量为0～56％。

3、根据权利要求1所述的抗癌微球，其特征在于微球中所含的抗癌药选用顺铂、阿霉素、丝裂霉素、氟尿嘧啶，凡是不与CAP、磁性材料、混合溶媒、分散剂、石油醚发生化学反应的抗癌药均可选用。

4、根据权利要求1所述的抗癌微球，其特征在于微球中所包裹的抗癌药可以是一种，也可以是二种或三种。

5、根据权利要求1所述的抗癌微球，其特征在于微球中所包裹的磁性材料选用Fe₃O₄、r-Fe₂O₃、FeCo合金或还原铁粉。

6、一种制造如权利要求1的抗癌微球的方法，其特征在于先把邻苯二甲酸醋酸纤维素溶解于混合溶媒中，配制成浓度为6～8％的胶液，然后在胶液中加入微粒化的抗癌药及磁性材料，配制成均匀混合的含药胶液，再把含药胶液加入到分散剂中，通过控制搅拌速度制成粒径为30～300μm的定型微球。

7、根据权利要求6所述的制造抗癌微球的方法，其特征在于全部制造过程中，温度保持在38℃以下，不加交联剂固化，不加水制水包油乳剂，也不用高能射线照射，搅拌速度为500～1000转/分。

8、根据权利要求6所述的制造抗癌微球的方法，其特征在于所述的混合溶媒选用丙酮、无水乙醇和乙酸丁酯，三者的体积比为4∶2∶1。

9、根据权利要求6所述的制造抗癌微球的方法，其特征在于所述的分散剂选用液状石蜡，其中加有2％(V/V)的表面活性剂司盘80。