CN118359636A - 以7-aca为原料制备氧头孢母核及其中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种以7‑ACA为原料制备氧头孢母核及其中间体的方法。该方法为：采用7‑ACA为原料，通过酰化反、酯化反应制得化合物一；化合物通过水解反应制得化合物二；化合物二通过开环加成反应制得式Ⅶ所示化合物；式Ⅶ所示化合物最后通过合环、消除反应，制得氧头孢母核。本发明提供的方法，反应步骤较短，产品总收率较高。相比现有氧头孢母核的合成工艺，本发明方法生产成本大幅下降，三废更少，原子经济性更优，更适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种以7-ACA为原料制备氧头孢母核及其中间体的方法。
背景技术
氧头孢烯类抗生素(oxacephalosporins)，主要用于呼吸道感染、尿路感染、妇科感染、外科感染及耳鼻喉科感染等的治疗。氧头孢烯类抗生素具有较广的抗菌谱，对G+菌、G-菌尤其是对甲氧西林耐药的金葡菌有很强抗菌活性，对细菌产生的β-内酰胺酶稳定，很少发生耐药性。常见的氧头孢烯类抗生素主要包括拉氧头孢(latamoxef)和氟氧头孢(flomoxef)。
拉氧头孢母核用于氧头孢烯类抗生素合成，拉氧头孢钠、氟氧头孢钠等均以氧头孢母核作为主环合成。现有的氧头孢母核合成技术路线多以6-APA为原料，经过酰化、酯化、氧化、开环反应等步骤得到化合物I；再以化合物I经过通氯、碘代、引入羟基、关环、二次通氯、消除等步骤得到氧头孢母核，例如现有技术“Konoike T,Process for producing1-oxacephalosporin-7a-methoxy-3-chloromethyl derivative,JP,2005179336[P].2005-07-07”，其反应式如下1)-2)所示。
1)：
2)：
然而，该合成工艺存在如下几点缺陷：①反应步骤长，需要11步反应制备得到目标产品；②现有工艺的总收率较低，在8％左右；③现有工艺使用昂贵碘代试剂，导致氧头孢母核成本高昂、副产物多、三废量大；④现有工艺的反应步骤涉及氧化反应、二次通氯，存在一定的安全风险。
因此，有必要对氧头孢母核的合成工艺展开研究，以克服上述现有技术所存在的问题，提供一种高收率、步骤简单、安全环保的氧头孢母核的合成工艺。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种以7-ACA为原料制备氧头孢母核的中间体的制备方法，该方法以7-ACA为原料，通过酰化、酯化、水解三步反应制得氧头孢母核的关键中间体，为后续氧头孢母核的制备提供了技术支持。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
以7-ACA为原料制备氧头孢母核的中间体的制备方法，所述氧头孢母核的中间体为化合物二；所述方法包括如下步骤：
(1)酰化反应：以7-ACA为原料，依次加入溶剂A、四甲基胍和对甲基苯甲酰氯发生酰化反应，分液得到反应液A，所述反应液A含有式Ⅲ所示化合物；
(2)酯化反应：将二苯重氮甲烷溶于溶剂A后，加入到步骤(1)所得反应液A中进行酯化反应，制得化合物一；
(3)水解反应：将步骤(2)所得化合物一、溶剂A、四丁基氢氧化铵和水混合进行水解反应，制得化合物二；
所述7-ACA的结构式如式Ⅰ所示；所述化合物一的结构式如式Ⅴ所示；所述化合物二的结构式如式Ⅵ所示；
进一步，所述溶剂A为二氯甲烷。
进一步，步骤(1)中，反应温度为0～-20℃，反应时间为1-3h；步骤(2)中，反应温度为0～10℃，反应时间为4-8h；步骤(3)中，反应温度为0～60℃，反应时间为1-10h。
作为优选，步骤(1)中，反应温度为-5～-10℃，反应时间为1h；步骤(2)中，反应温度为0～5℃，反应时间为5h；步骤(3)中，反应温度为0～40℃，反应时间为1-10h。
进一步，所述7-ACA、四甲基胍、对甲苯甲酰氯的摩尔比为1：0.9-2.0：0.9-2.0；所述式Ⅲ所示化合物与所述二苯重氮甲烷的摩尔比为1：0.9-2.0；所述化合物一与所述四丁基氢氧化铵的摩尔比为1：0.9-2.0。
进一步，步骤(1)中所述分液为：酰化反应结束后，加入浓盐酸和水进行分液，所得有机层即为反应液A。
进一步，所述反应液A直接用于下步反应。
进一步，步骤(2)中，酯化反应所得产物加水进行分液，所得有机相采用无水硫酸钠进行干燥，过滤，浓缩；再加入甲醇进行结晶，过滤，减压干燥，制得所述化合物一。
进一步，步骤(3)中，检测化合物一反应＜0.5％，终止水解反应。
进一步，步骤(3)中，水解反应所得产物经分液、洗涤、干燥、减压蒸馏，制得化合物二。
作为优选，步骤(3)为：将步骤(2)所得化合物一、溶剂A、四丁基氢氧化铵和水混合，在0～40℃条件下搅拌1～10小时，检测化合物一反应＜0.5％，静置分液，得有机层；将有机层分别用饱和食盐水洗涤2次，用水洗涤1次；加入无水硫酸钠干燥2小时，过滤；滤液减压蒸馏出二氯甲烷，加入甲醇搅拌1小时，过滤，滤饼于25～35℃减压干燥至甲醇＜0.5％，水分＜0.2％，得到化合物二。
本发明的目的之二在于提供一种基于前述方法制备氧头孢母核的方法，该方法以7-ACA为原料，依次经酰化、酯化、水解、开环、加成、合环和消除反应制备氧头孢母核，具有总收率高的特点。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
基于前述方法制备氧头孢母核的方法，所述方法包括如下步骤：
(1)利用权利要求1-4任一项所述的方法制备化合物二；
(2)将步骤(1)制得的化合物二溶于所述溶剂后，加入卤素进行反应；反应结束后加入三苯基膦和吡啶进行反应；最后通入卤化氢，反应得到式Ⅶ所示化合物；
(3)将步骤(2)所得式Ⅶ所示化合物溶于溶剂B后，加入三氟化硼乙醚进行反应，反应结束后加入水、哌啶、碳酸氢钠和四丁基溴化铵溶液发生合环反应，制得所述氧头孢母核；所述氧头孢母核的结构式如式Ⅷ所示；
本发明制备原理如下：以7-ACA为原料，依次与对甲苯甲酰氯在碱性条件发生7-位氨基进攻酰氯羰基的亲核取代反应，所得产物(式Ⅲ所示化合物)为四甲基胍盐，经过酸化萃取至有机相；产物(式Ⅲ所示化合物)的2位羧基与二苯重氮甲烷发生羧基进攻二苯重氮甲烷苄位碳正离子，重氮基生成氮气离去的酯化反应生成化合物一，化合物一在碱性条件下发生3位乙酸酯水解反应生成化合物二，化合物二在卤素、三苯基膦、吡啶、卤化氢作用下发生开环加成反应生成式Ⅶ所示化合物,式Ⅶ所示化合物在三氟化硼乙醚作用下合环，在哌啶作用下消除反应制备得到氧头孢母核。
进一步，所述溶剂B为乙酸乙酯。
进一步，所述卤素为氯气、溴素中的任一种或多种；所述卤化氢为氯化氢、溴化氢中的任一种或多种。
进一步，所述化合物二、卤素、三苯基膦、吡啶、卤化氢的摩尔比为1：0.9-1.2：0.9-1.2：0.9-1.2：0.9-1.2；式Ⅶ所示化合物、三氟化硼乙醚、哌啶、碳酸氢钠、四丁基溴化铵的重量比为1：0.01-0.2：0.01-0.2：0.01-0.2：0.01-0.2。
进一步，步骤(2)中，将化合物二溶于所述溶剂A时，控制水分＜0.1％。
进一步，步骤(2)中，加入卤素进行反应，检测化合物二＜1.0％结束反应。
进一步，所述步骤(2)为：将步骤(1)所得化合物二溶于二氯甲烷后，加入卤素在-40～-50℃条件下反应1小时；反应结束后，加入三苯基膦和吡啶在-40～-50℃条件下反应1.5-4h；然后通入卤化氢于室温反应0.5-2小时，经分液、洗涤干燥、减压蒸馏、硅胶柱层析、二次减压蒸馏，得到式Ⅶ所示化合物。
作为优选，所述步骤(2)为：将步骤(1)所得化合物二溶于二氯甲烷后，加入卤素在-45℃条件下反应1小时；反应结束后，加入三苯基膦和吡啶在-45℃条件下反应2h；然后通入卤化氢于室温反应1小时，经分液、洗涤干燥、减压蒸馏、硅胶柱层析、二次减压蒸馏，得到式Ⅶ所示化合物。
作为更优选，所述步骤(2)为：将步骤(1)制得的化合物二与二氯甲烷混合，搅拌溶解，控制水分＜0.1％，降温至-45℃，加入卤素，搅拌反应1小时，检测化合物二＜1.0％；于-45℃条件下加入三苯基膦、吡啶,于-45℃条件下搅拌反应2小时，通入卤化氢，缓慢升至室温反应1小时；加入冰水，搅拌1小时，静置分液，分取下层有机层，分别加入饱和食盐水洗涤两次，有机层加入无水硫酸钠干燥2小时，过滤，滤液减压蒸馏出二氯甲烷，加入乙酸乙酯，搅拌溶解，控制温度低于30℃减压蒸馏出乙酸乙酯，将油状物通过硅胶柱层析，采用乙酸乙酯：正己烷(1:1)洗脱，将含产物溶液控制温度低于30℃减压蒸馏，得到式Ⅶ所示化合物。
进一步，所述步骤(3)为：将步骤(2)所得式Ⅶ所示化合物溶于乙酸乙酯后，加入三氟化硼乙醚在25～35℃下反应15min，反应结束后立即降温至-5～15℃，加入5～15℃的水、哌啶、碳酸氢钠和四丁基溴化铵溶液反应0.5-2h，制得所述氧头孢母核。
作为优选，所述步骤(3)为：将步骤(2)所得式Ⅶ所示化合物溶于乙酸乙酯后，加入三氟化硼乙醚在28～30℃下反应15min，反应结束后立即降温至0～10℃，加入0～10℃的水、哌啶、碳酸氢钠和四丁基溴化铵溶液反应1h，制得所述氧头孢母核。
作为更优选，所述步骤(3)为：取步骤(2)制得的式Ⅶ所示化合物，加入乙酸乙酯搅拌至溶解，控制水分＜0.1％；在氮气保护下，升温至28～30℃，加入三氟化硼乙醚，于28～30℃条件下反应15min；HPLC中控，原料≤2.0％立即降温至0～10℃，加入0～10℃的水、哌啶、碳酸氢钠、四丁基溴化铵溶液，搅拌1小时，静置1小时，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相；有机相分别用饱和氯化钠液洗涤2次，随后缓慢加入无水硫酸镁，于10～15℃搅拌1～3h；控制水分应≤0.6％，过滤，滤液控制热水温度45℃以下，内温15～25℃减压浓缩至固体析出，加入甲醇结晶，过滤得到湿品，于20～30℃减压干燥10～12h，水分≤1.0％，得到所述氧头孢母核。
作为优选的技术方案，所述方法包括如下步骤：
(1)酰化反应：以7-ACA为原料，依次加入二氯甲烷、四甲基胍和对甲基苯甲酰氯发生酰化反应，分液得到反应液A，所述反应液A含有式Ⅲ所示化合物；
(2)酯化反应：将二苯重氮甲烷溶于二氯甲烷后，加入到步骤(1)所得反应液A中进行酯化反应，制得化合物一；
(3)水解反应：将步骤(2)所得化合物一、二氯甲烷、四丁基氢氧化铵和水混合进行水解反应，制得化合物二；
(4)开环、加成反应：将步骤(3)所得化合物二溶于二氯甲烷后，通入氯气进行反应；反应结束后加入三苯基膦和吡啶进行反应；最后通入氯化氢，反应得到化合物三；
或将步骤(3)所得化合物二溶于二氯甲烷后，加入溴素进行反应；反应结束后加入三苯基膦和吡啶进行反应；最后通入溴化氢，反应得到化合物四；
(5)合环、消除反应：将步骤(4)所得化合物三溶于乙酸乙酯后，加入三氟化硼乙醚进行合环反应，反应结束后加入水、哌啶、碳酸氢钠和四丁基溴化铵溶液发生消除反应，制得拉氧头孢母核；
或将步骤(4)所得化合物四溶于乙酸乙酯后，加入三氟化硼乙醚进行合环反应，反应结束后加入水、哌啶、碳酸氢钠和四丁基溴化铵溶液发生消除反应，制得氟氧头孢母核；
所述化合物三的结构式如式Ⅸ所示，所述化合物四的结构式如式Ⅹ所示，所述拉氧头孢母核的结构式如式Ⅺ所示，所述氟氧头孢母核的结构式如式Ⅻ所示；
本发明的有益效果在于：
1.本发明以7-ACA为原料，经过酰化、酯化、水解、开环、加成、合环、消除等反应制备氧头孢母核，相比现有以6-APA为原料合成氧头孢母核的路线，反应步骤更少，生产成本大幅下降(设备暂用数量显著减少、生产周期显著缩短，产品成本显著降低)，同时显著降低三废，工艺更加符合绿色化学要求，原子经济性更优，更适合工业化生产。
2.本发明提供的氧头孢母核的合成工艺，反应总收率可以达到15.1％-19.1％，远高于现有合成工艺的8％。
3.本发明提供的氧头孢母核的合成工艺，不涉及氧化反应、二次通氯等步骤，有效降低了工艺安全风险。
附图说明
图1为本发明氧头孢母核的合成路线图。
具体实施方式
下面将结合具体的实施例对本发明的技术方案进行更进一步地清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例。因此，基于本发明中的实施例，本领域技术人员在没有付出创造性劳动前提下所获得的其他所有实施例都属于本发明的保护范围。
本发明实施例中，化合物信息如表1所示。
表1.化合物信息表
实施例1
(1)将7-ACA 272.27g(1mol)加入二氯甲烷2000ml中，降温至-5℃～-10℃，加入四甲基胍115.8g(1mol)，搅拌溶解，滴加对甲基苯甲酰氯154.59g(1mol)，反应1小时，加入浓盐酸105g(1mol)，水1000g，分液，得到含式Ⅲ所示化合物的有机层，并直接用于下步反应。
(2)将步骤(1)制得的含式Ⅲ所示化合物的有机相，于0～5℃条件下加入含二苯重氮甲烷166.22g(1mol)的二氯甲烷溶液，反应5小时。加入水100g，分液，有机相采用无水硫酸钠200g干燥1小时，过滤，浓缩。加入甲醇1000g结晶，过滤，于35℃减压干燥，得到化合物一462g，收率82.9％。
(3)取步骤(2)制得的化合物一278.3g、二氯甲烷2500ml加入反应器中，加入四丁基氢氧化铵129.75g,水500g，于0～40℃条件下搅拌1～10小时，检测化合物一反应＜0.5％，静置分液，分取下层有机层，分别用饱和食盐水500g洗涤2次，用水洗涤1次。有机层加入无水硫酸钠100g，干燥2小时，过滤。滤液减压蒸馏出二氯甲烷，加入甲醇1000g，搅拌1小时，过滤，滤饼于25～35℃减压干燥至甲醇＜0.5％，水分＜0.2％，得到化合物二187.9g，收率73.0％。
(4)取步骤(3)制得的化合物二154.5g、二氯甲烷1500ml加入反应器中，搅拌溶解，控制水分＜0.1％，降温至-45℃，通入氯气23.4g～25.5g,搅拌反应1小时，检测化合物二＜1.0％。于-45℃加入三苯基膦94.5g、吡啶28.5g,于-45℃搅拌反应2小时，通入氯化氢11g,缓慢升至室温反应1小时，加入冰水1500g,搅拌1小时，静置分液，分取下层有机层，分别加入饱和食盐水600g洗涤两次，有机层加入无水硫酸钠150g干燥2小时，过滤，滤液减压蒸馏出二氯甲烷，加入乙酸乙酯885g，搅拌溶解，控制温度低于30℃减压蒸馏出乙酸乙酯，将油状物通过硅胶柱层析，采用乙酸乙酯：正己烷(1:1)洗脱，将含产物溶液控制温度低于30℃减压蒸馏，得到化合物三淡黄色油状物104.0g，收率62.6％。
(5)取步骤(4)制得的化合物三83.0g,乙酸乙酯800g，搅拌至溶解，控制水分＜0.1％,在氮气保护下，升温至28～30℃，加入2.38g三氟化硼乙醚，于28～30℃反应15min，HPLC中控，原料≤2.0％，立即降温至0～10℃，加入0～10℃的280g水、哌啶8.5g,8.4g碳酸氢钠、2.8g四丁基溴化铵溶液，搅拌2小时，静置1小时，分液，水相用70.16g乙酸乙酯萃取，合并有机相待用，分别用饱和氯化钠液200g洗涤2次；有机相缓慢加入49.12g无水硫酸镁，于10～15℃搅拌1～3h；控制水分应≤0.6％，过滤，滤液控制热水温度45℃以下，内温15～25℃减压浓缩至固体析出，加入300ml甲醇结晶，过滤得到湿品，于20～30℃减压干燥10～12h，水分≤1.0％，得到40.6g目标化合物五，收率50.6％；总收率为19.1％。
实施例2
(1)将7-ACA 272.27g(1mol)加入二氯甲烷2000ml中，降温至-5℃～-10℃，加入四甲基胍115.8g(1mol)，搅拌溶解，滴加对甲基苯甲酰氯154.59g(1mol)，反应1小时，加入浓盐酸105g(1mol)，水1000g，分液，得到含式Ⅲ所示化合物的有机层，并直接用于下步反应。
(2)将步骤(1)制得的含式Ⅲ所示化合物的有机相，于0～5℃条件下加入含二苯重氮甲烷166.22g(1mol)的二氯甲烷溶液，反应5小时。加入水100g，分液，有机相采用无水硫酸钠200g干燥1小时，过滤，浓缩。加入甲醇1000g结晶，过滤，于35℃条件下减压干燥，得到化合物一462g，收率82.9％。
(3)取步骤(2)制得的化合物一278.3g、二氯甲烷2500ml加入反应器中，加入四丁基氢氧化铵129.75g,水500g，于0～40℃条件下搅拌1～10h，检测化合物一反应＜0.5％，静置分液，分取下层有机层，分别用饱和食盐水500g洗涤2次，用水洗涤1次。有机层加入无水硫酸钠100g，干燥2小时，过滤。滤液减压蒸馏出二氯甲烷，加入甲醇1000g，搅拌1小时，过滤，滤饼于25～35℃减压干燥至甲醇＜0.5％，水分＜0.2％，得到化合物二187.9g，收率73.0％。
(4)取步骤(3)制得的化合物二103g、二氯甲烷1370g加入反应器中，搅拌溶解，控制水分＜0.1％，降温至-55℃，滴加溴素38.4g,搅拌反应1小时，检测化合物二＜1.0％。于-45℃条件下加入三苯基膦73g、吡啶19g,于-45℃条件下搅拌反应2小时，通入溴化氢16g,缓慢升至室温反应1小时，加入冰水1000g,搅拌1小时，静置分液，分取下层有机层，分别加入饱和食盐水420g洗涤两次，有机层加入无水硫酸钠100g干燥2小时，过滤，滤液减压蒸馏出二氯甲烷，加入乙酸乙酯618g，搅拌溶解，控制温度低于30℃减压蒸馏出乙酸乙酯，将油状物通过硅胶柱层析，采用乙酸乙酯：正己烷(1:1)洗脱，将含产物溶液控制温度低于30℃减压蒸馏，得到化合物四淡黄色油状物67g，收率52.1％。
(5)取步骤(4)制得的化合物四45.5g,乙酸乙酯455g，搅拌至溶解，控制水分＜0.1％,在氮气保护下，升温至28～30℃，加入1.5g三氟化硼乙醚，于28～30℃条件下反应15min，HPLC中控，原料≤2.0％，立即降温至0～10℃，加入0～10℃的140g水、5g哌啶、4.5g碳酸氢钠、1.6g四丁基溴化铵溶液，搅拌1小时，静置1小时，分液，水相用35.08g乙酸乙酯萃取，合并有机相待用，分别用饱和氯化钠液100g洗涤2次；有机相缓慢加入24.56g无水硫酸镁，于10～15℃搅拌1～3h；控制水分应≤0.6％，过滤，滤液控制热水温度45℃以下，内温15～25℃减压浓缩至固体析出，加入150ml甲醇结晶，过滤得到湿品，于20～30℃减压干燥10～12h，水分≤1.0％，得到19.2g化合物六，收率48.1％；总收率为15.1％。
本发明对比例实施例1、2与以6-APA为原料的现有氧头孢母核合成技术路线，研究发现，实施例1和2反应步骤更少，设备暂用数量显著减少、生产周期显著缩短，产品成本显著降低，三废排放显著减少本发明方法更适合工业化生产。
Claims (10)
1.以7-ACA为原料制备氧头孢母核的中间体的制备方法，其特征在于，所述氧头孢母核的中间体为化合物二；所述方法包括如下步骤：
(1)酰化反应：以7-ACA为原料，依次加入溶剂A、四甲基胍和对甲基苯甲酰氯发生酰化反应，分液得到反应液A，所述反应液A含有式Ⅲ所示化合物；
(2)酯化反应：将二苯重氮甲烷溶于溶剂A后，加入到步骤(1)所得反应液A中进行酯化反应，制得化合物一；
(3)水解反应：将步骤(2)所得化合物一、溶剂A、四丁基氢氧化铵和水混合进行水解反应，制得化合物二；
所述7-ACA的结构式如式Ⅰ所示；所述化合物一的结构式如式Ⅴ所示；所述化合物二的结构式如式Ⅵ所示；
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶剂A为二氯甲烷。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，反应温度为0～-20℃，反应时间为1-3h；步骤(2)中，反应温度为0～10℃，反应时间为4-8h；步骤(3)中，反应温度为0～60℃，反应时间为1-10h。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述7-ACA、四甲基胍、对甲苯甲酰氯的摩尔比为1：0.9-2.0：0.9-2.0；所述式Ⅲ所示化合物与所述二苯重氮甲烷的摩尔比为1：0.9-2.0；所述化合物一与所述四丁基氢氧化铵的摩尔比为1：0.9-2.0。
5.基于权利要求1-4任一项所述的方法制备氧头孢母核的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)利用权利要求1-4任一项所述的方法制备化合物二；
(2)将步骤(1)制得的化合物二溶于所述溶剂A后，加入卤素进行反应；反应结束后加入三苯基膦和吡啶进行反应；最后通入卤化氢，反应得到式Ⅶ所示化合物；
(3)将步骤(2)所得式Ⅶ所示化合物溶于溶剂B后，加入三氟化硼乙醚进行合环反应，反应结束后加入水、哌啶、碳酸氢钠和四丁基溴化铵溶液发生消除反应，制得所述氧头孢母核；所述氧头孢母核的结构式如式Ⅷ所示；
其中，X为Cl或Br。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述溶剂B为乙酸乙酯。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述卤素为氯气、溴素中的任一种或多种；
所述卤化氢为氯化氢、溴化氢中的任一种或多种。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述化合物二、卤素、三苯基膦、吡啶、卤化氢的摩尔比为1：0.9-1.2：0.9-1.2：0.9-1.2：0.9-1.2；式Ⅶ所示化合物、三氟化硼乙醚、哌啶、碳酸氢钠、四丁基溴化铵的重量比为1：0.01-0.2：0.01-0.2：0.01-0.2：0.01-0.2。
9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)为：将步骤(1)所得化合物二溶于二氯甲烷后，加入卤素在-40～-50℃条件下反应1小时；反应结束后，加入三苯基膦和吡啶在-40～-50℃条件下反应1.5-4h；然后通入卤化氢于室温反应0.5-2小时，经分液、洗涤干燥、减压蒸馏、硅胶柱层析、二次减压蒸馏，得到式Ⅶ所示化合物。
10.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)为：所述步骤(3)为：将步骤(2)所得式Ⅶ所示化合物溶于乙酸乙酯后，加入三氟化硼乙醚在25～35℃下反应15min，反应结束后立即降温至-5～15℃，加入5～15℃的水、哌啶、碳酸氢钠和四丁基溴化铵溶液反应0.5-2h，制得所述氧头孢母核。
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