CN118344416A - 芍药苷一水合物的晶型a及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了芍药苷晶型A及其制备方法和用途。采用XRD、IR、DSC、TGA等手段对该晶型A进行了表征。该晶型A使用Cu Kα的X‑射线粉末衍射方法得到的粉末衍射图在如下2θ角处有衍射峰：6.73°±0.2°，7.94°±0.2°，13.57°±0.2°，15.53°±0.2°，15.98°±0.2°，17.16°±0.2°，17.62°±0.2°，20.45°±0.2°，25.60°±0.2°。本发明的芍药苷晶型A吸湿性小，物理稳定性好，为理想的药用晶型。

Description

芍药苷一水合物的晶型A及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物固体化学技术领域，具体涉及芍药苷一水合物的晶型A及其制备方法和用途。
背景技术
芍药苷的化学名为：(1aR,2S,3aR,5R,5aR,5bS)-5b-[(苯甲酰氧基)甲基]四氢-5-羟基-2-甲基-2,5-甲叉-1氢-3,4-二氧杂环丁烷基[cd]并环戊二烯-1a(2氢)-基-β-D-吡喃葡萄糖苷(β-D-Glucopyranoside,(1aR,2S,3aR,5R,5aR,5bS)-5b-[(benzoyloxy)methyl]tetrahydro-5-hydroxy-2-methyl-2,5-methano-1H-3,4-dioxacyclobuta[cd]pentalen-1a(2H)-yl)，分子式C23H28O11，分子量480.45，其化学结构式如下：
芍药苷是一种蒎烷单萜糖苷类化合物，主要存在于毛茛科植物芍药、牡丹、紫牡丹等芍药属植物的根中。芍药苷具有镇静、抗炎、镇痛、免疫调节、改善认知能力等多种作用，广泛应用于神经系统疾病及神经退行性疾病如老年痴呆、脑卒中、抑郁、癫痫等的基础研究中。近年来研究表明，芍药苷对大肠癌和血管生成相关疾病的肿瘤和转移具有潜在治疗作用，AbdEl-Aal等研究发现芍药苷具有抗血管生成作用，有望成为慢性肝纤维化和血管生成相关疾病的潜在治疗药物，从而预防晚期严重并发症、肿瘤和转移(Exp Parasitol,2019,197,8 5-92.)。此外，文献报道芍药苷对四氯化碳诱导的急性肝损伤与肝纤维化(基因组学与应用生物学,2018,37(8):3693-3698.)、以及缺血再灌注导致的肝损伤(Am J TranslRes,2018,10(3):1012-1021.)具有较好的保护作用；对鱼藤酮诱导的SH-SYSY损伤也具有明显的保护作用(中国临床药理学杂志,2018,34(10):1187-1190.)；对防治糖尿病肾病(DN)、糖尿病视网膜病变(DR)(Biosci Trends,2018,12(2):168-176.)也有较好的作用等。
芍药苷为无定形白色粉末，吸湿性大，在储存过程中极易吸潮，影响芍药苷的药物开发。芍药苷的医药用途研究正在切实推进中，然而其多晶型研究比较滞后，剑桥晶体数据库多年来没有收录任何芍药苷的相关晶体数据，其高水溶性和引湿性可能是其难以获得结晶的原因。
多晶型指一个物质因晶格中分子的构象或排列方式不一样而形成2种或2种以上的固体存在形态的现象。对于多晶型的定义可以分为狭义和广义的两种方式。狭义的多晶型指的是一个物质的化学组成相同，但该物质的分子在晶体中的排列方式存在差异。而广义的多晶型则还包括无定形和溶剂化物(假多晶型)。对于小分子化合物来说，多晶型现象非常普遍。多晶型现象在活性药物成分(API)中同样存在，而且同样普遍。多晶型药物的不同晶型往往会具有不同的理化性质，例如颜色、形态、熔点、密度、溶解度、溶出度、压缩性等。这些理化性质的差异将会直接影响药物的生物利用度、稳定性、制备加工性能甚至质量、安全以及有效性。如果忽视对药物晶型问题的重视，则很可能最终导致严重的后果，影响药物开发进程。
针对芍药苷在储存过程中稳定性差、吸湿性大的问题，亟需培育、发现能满足药物制剂工程相关要求，且生物利用度和物理化学稳定性的晶型。
发明内容
本申请发明人在综合采用新的结晶成核方式和结晶条件的基础上，不断探索，发现了一种芍药苷的新晶型，命名为晶型A。研究发现，晶型A的吸湿性小，物理稳定性好，与已知无定形相比具有明显的优势，为更合适的药用固体状态。
本发明旨在提供一种稳定的芍药苷一水合物的晶型A，具体而言，本发明的芍药苷一水合物的晶型A的其特征在于，其X-射线粉末衍射图在如下2θ角处有衍射峰：6.73°±0.2°，7.94°±0.2°，13.57°±0.2°，15.53°±0.2°，15.98°±0.2°，17.16°±0.2°，17.62°±0.2°，20.45°±0.2°，25.60°±0.2°。
在优选的实施方式中，所述芍药苷一水合物的晶型A的X-射线粉末衍射图还进一步在如下2θ角处有衍射峰：6.73°±0.2°，7.94°±0.2°，10.26°±0.2°，10.67°±0.2°，13.57°±0.2°，15.53°±0.2°，15.98°±0.2°，17.16°±0.2°，17.62°±0.2°，18.72°±0.2°，20.45°±0.2°，25.60°±0.2°；
优选的是，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.73°±0.2°，7.94°±0.2°，10.26°±0.2°，10.67°±0.2°，13.57°±0.2°，14.93°±0.2°，15.53°±0.2°，15.98°±0.2°，17.16°±0.2°，17.62°±0.2°，18.72°±0.2°，20.45°±0.2°，21.47°±0.2°，21.71°±0.2°，22.28°±0.2°，24.15°±0.2°，25.37°±0.2°，25.60°±0.2°，27.39°±0.2°，28.29°±0.2°，31.20°±0.2°，32.34°±0.2°，32.86°±0.2°。
优选的是，X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.73°，7.94°，10.26°，10.67°，13.57°，14.93°，15.53°，15.98°，17.16°，17.62°，18.72°，20.45°，21.47°，21.71°，22.28°，24.15°，25.37°，25.60°，27.39°，28.29°，31.20°，32.34°，32.86°。
在优选的实施方式中，晶型A为单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数为： α＝90°β＝92.0860°,γ＝90°，晶胞体积为
换言之，本发明提供一种芍药苷一水合物的晶型A，其XRPD图谱基本上如图1所示。
在优选的实施方式中，其为单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数为： α＝90°，β＝92.0860°，γ＝90°，晶胞体积为
在优选的实施方式中，其差示扫描量热分析图分别在125.8℃±3.00℃处有特征吸热峰，优选地，其差示扫描量热分析图基本如图2所示，优选地，其热失重分析图基本如图3所示，优选地，其红外光谱(IR)图基本如图4所示。
本发明提供上述芍药苷一水合物的晶型A的制备方法，其特征在于，所述制备方法为如下方法之一：
方法(1)冷却法：在20-90℃温度范围内，用溶剂将芍药苷溶解，然后缓慢冷却至0-19℃得混悬液，除去溶剂得到所述芍药苷一水合物的晶型A；或者在20-90℃温度范围内，用溶剂将芍药苷溶解后，于室温下缓慢挥发除去溶剂得到所述芍药苷一水合物的晶型A；
方法(2)混悬法：在25-50℃于溶剂中加入过量芍药苷，混悬8-96h，将所得混悬液离心，得到的下层固体即是晶型A，或者将所述混悬液离心得到的上清液于25-90℃挥干，得到所述芍药苷一水合物的晶型A，
优选地，方法(1)和(2)中所用溶剂为选自二氯甲烷、氯仿、乙醚、正己烷、正庚烷、甲基异丁基酮、四氢呋喃中的一种或多种。进一步优选方法(1)和(2)中所用溶剂为二氯甲烷、氯仿。
本发明提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-5中任一项所述的芍药苷一水合物的晶型A和药学上可接受的载体。具体而言，是提供一种包含有效治疗量的芍药苷一水合物的晶型A和药用辅料的药用组合物。一般是将治疗有效量的芍药苷一水合物的晶型A与一种或多种药用辅料混合或接触制成药用组合物或制剂，该药用组合物或制剂是以制药领域中熟知的方式进行制备的。
上述药物组合物可制成一定的剂型，通过适合的途径给药。例如口服、肠胃外(包括皮下、肌肉、静脉或皮内)、直肠、透皮、经鼻、阴道等途径。适合口服给药的剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、粉剂、锭剂、溶液、糖浆剂或混悬剂，根据需要，可适于药物活性成分的快速释放、延迟释放或调节释放；适合肠胃外给药的剂型包括水性或非水性的无菌注射溶液、乳液或混悬液；适合直肠给药的剂型包括栓剂或灌肠剂；适合透皮给药的剂型包括软膏、霜剂、贴剂；适合经鼻给药的剂型包括气雾剂、喷剂、滴鼻剂；适合阴道给药的剂型包括栓剂、塞剂、凝胶、糊剂或喷剂。优选地，由于本发明的晶型具有出人意料的低吸湿性和在水中或乙醇水溶液中的稳定性，因此，尤其适合制备成片剂、混悬剂、胶囊剂、崩解片、即释、缓释和控释片剂；进一步优选为片剂、混悬剂和胶囊剂。
上述药物组合物中药学上可接受的赋形剂，在固体口服剂型的情况下，包括但不限于：稀释剂，例如淀粉、预胶化淀粉、乳糖、粉状纤维素、微晶纤维素、磷酸氢钙、磷酸三钙、甘露醇、山梨醇、糖等；粘合剂，例如阿拉伯胶、瓜尔胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇等；崩解剂，例如淀粉、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅等；润滑剂，例如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、苯甲酸钠、乙酸钠等；助流剂，例如胶体二氧化硅等；复合物形成剂，例如各种级别的环糊精和树脂；释放速度控制剂，例如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯、蜡等。可用的其他药学上可接受的赋形剂包括但不限于成膜剂、增塑剂、着色剂、调味剂、粘度调节剂、防腐剂、抗氧化剂等。任选地，对片剂涂覆包衣层，例如提供虫胶隔离包衣、糖衣或聚合物包衣，包衣层中的聚合物例如羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、乙基纤维素、甲基丙烯酸类聚合物、羟丙基纤维素或淀粉，还可以包括抗粘着剂如二氧化硅、滑石粉，乳浊剂如二氧化钛，着色剂如氧化铁类着色剂。在液体口服剂型的情况下，合适的赋形剂包括水、油类、醇类、二醇类、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；水或非水的无菌混悬剂可含有悬浮剂和增稠剂；适用于水性混悬剂的赋形剂包括合成胶或天然胶例如阿拉伯树胶、苍耳树胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。在胃肠外给药剂型的情况下，水或非水的无菌注射溶液的赋形剂通常为无菌水、生理盐水或葡萄糖水溶液，可以含有缓冲剂、抗氧化剂、抑菌剂和能够使该药物组合物与血液等渗的溶质。每一种赋形剂必须是可接受的，能与配方中的其他成分兼容并且对于患者无害。当用于脑卒中的急救药物的制备时，优选考虑粉针剂。
所述药物组合物可以使用现有技术中本领域技术人员公知的方法来制备。制备药物组合物时，将本发明晶型A与一种或多种药学上可接受的赋形剂相混合，任选地与一种或多种其他的药物活性成分相混合。例如，片剂、胶囊剂、颗粒剂可以通过混合、制粒、压片或填充胶囊等工艺来制备；粉剂通过将研细到合适大小的药物活性成分及赋形剂混合来制备；溶液和糖浆剂可通过将药物活性成分溶解于适当调味的水或水性溶液中来制备；混悬剂可通过将药物活性成分分散于药学上可接受的载体中来制备。特别提及的是固体制剂的湿法制粒工艺，以片剂的湿法制粒为例，制备工艺是：混合活性成分、填充剂、粘合剂等干固体，用润湿剂例如水或醇润湿，将该润湿的固体制成凝聚物或颗粒剂，继续湿法制粒，直到获得所要求的均匀粒径，随后干燥该颗粒产物。然后将得到的干燥颗粒与崩解剂、润滑剂、抗粘着剂等混合，在制片机中压片；可选地，用适当的包衣粉进行包衣。
本发明提供上述芍药苷一水合物的晶型A在制备用于与炎症相关疾病或神经系统疾病的药物中的用途，所述与炎症相关疾病或神经系统疾病包括但并不仅限于老年痴呆、帕金森病、癫痫、亨廷顿舞蹈症、脑卒中、抑郁疼痛、急性心肌缺血、动脉粥样硬化症、急性肝损伤和肝纤维化、糖尿病肾病以及糖尿病视网膜病变等。
大量报道表面芍药苷在炎症抑制效果方面疗效确切，可降低炎症风暴发生，这样的疾病包括但不限于急性脑缺血、新冠病毒引发的炎症风暴等，可以降低炎症风暴对自身机体的损伤。因此，本发明提供上述芍药苷一水合物的晶型A在制备用于与炎症风暴相关疾病的药物中的用途。
与现有技术方案相比，本发明有着以下优异技术效果：
需要说明的是，发明人在实验室获得了不止一种芍药苷的晶型，原始实验档案保存于申请人的实验档案中，其他芍药苷的晶型在引湿性和溶解性都优异方面与本发明提供的晶型A存在较大差距，因此在本说明书中未记载这些晶型的具体参数。在所有晶型中，本发明提供的晶型A稳定性良好，且引湿性低，能很好地避免药物储存以及开发过程中发生转晶，从而避免生物利用度以及药效的改变。同时，本发明提供的晶型A具有较高的溶解度，满足生物利用度和药效要求，可以适宜地制成水针、或粉针制剂，可用于急救用途。
附图说明
图1是实施例1的芍药苷一水合物的晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)的图；
图2是实施例1的芍药苷一水合物的晶型A的差示扫描量热分析(DSC)的图；
图3是实施例1的芍药苷一水合物的晶型A的热失重分析(TG)的图；
图4是实施例1的芍药苷一水合物的晶型A的红外光谱(IR)的图；
图5是芍药苷一水合物的晶型A的晶体结构图；
图6是芍药苷一水合物的晶型A与无定形的X-射线粉末衍射(XRPD)对比图；
图7是实施例1的芍药苷一水合物的晶型A和无定形吸湿性对比图。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
本文所使用的术语“有效治疗量”或“治疗有效量”是指引起由研究人员、兽医、医生或其他临床医师在组织、系统、动物、个体或人中所要寻求的生物反应或药物反应的活性化合物或药剂的量。
本文所使用的术语“治疗”是指下列中的一种或多种：(1)预防疾病；例如在可能倾向于罹患疾病、病症或障碍、但还没有遭受或显示该疾病的病变或症状的个体中预防该疾病、病症或障碍；(2)抑制该疾病；例如在正遭受或显示该疾病、病症或障碍的病变或症状的个体中抑制该疾病、病症或障碍；以及(3)改善该疾病；例如，在遭受或显示该疾病、病症或障碍的病变或症状的个体中改善该疾病、病症或障碍(即逆转病变和/或症状)，例如减低疾病的严重度。
本文所使用的术语“多晶型”是指相同化合物的不同晶型且包括但不限于包含相同化合物的水合物及溶剂合物的其它固态分子形式。同一种药物分子形成多种晶型的现象称为药物多晶型，药物多晶型是固体药物中普遍存在的现象。已知具有这样的多晶型的药物化合物由于其物理化学性质不同而对药理活性、溶解性、生物利用度及稳定性等带来影响。因此，在作为药品有用的化合物存在多晶型的情况下，希望从这些多晶型中制造有用性高的晶型化合物。
本文所使用的术语“X射线粉末衍射图”是指实验观测到的衍射图或源自其的参数。通过峰位置及峰强度表征X射线粉末衍射图。
本发明所使用的术语“晶体”或“晶型”指的是被所示的X射线衍射图表征所证实的。本领域技术人员能够理解，本发明所讨论的理化性质可以被表征，其中的实验误差取决于仪器的条件、样品的准备和样品的纯度。特别是，本领域技术人员公知，X射线衍射图通常会随着仪器的条件而有所改变。特别需要指出的是，X射线衍射图的相对强度也可能随着实验条件的变化而变化，所以峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。另外，峰角度的实验误差通常在5％或更少，这些角度的误差也应该被考虑进去，通常允许有±0.2°的误差。另外，由于样品高度等实验因素的影响，会造成峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，本发明中一个晶型的X-射线衍射图不必和这里所指的例子中的X射线衍射图完全一致。任何具有和这些图谱中的特征峰相同或相似的图的晶型均属于本发明的范畴之内。本领域技术人员能够将本发明所列的图谱和一个未知晶型的图谱相比较，以证实这两组图谱反映的是相同还是不同的晶型。
为了更详细的介绍本发明，给出下述制备实例。但本发明的范围不局限于此。除非特别说明，本发明中所采用的方法和设备为本领域中常规的方法和设备。
在本发明的实验中涉及的实验条件如下：
本发明涉及芍药苷新晶型A，经X-射线粉末衍射(XRPD)、热失重分析(TG)、差示扫描量热分析(DSC)、红外光谱(IR)、单晶X射线衍射(SCXRD)等固态方法表征。
XRPD分析：其采用德国布鲁克仪器有限公司Bruker D8 advance型的衍射仪于室温进行检测，采用Cu Kα射线2θ角扫描从3度到40度，扫描速度为0.1°/s。
在样品粉末X-射线粉末衍射图谱中，由特定晶型得到的衍射谱图往往是特征性的。因为结晶条件、粒径、混合物的相对含量和其它测试条件的差异，衍射谱图可能会产生择优取向效果，从而导致谱图中某些谱带(尤其是在低角度)的相对强度发生变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶体并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的位置而不是它们的相对强度。另外，判断晶型是否一样时应注意保持整体观念，因为并不是一条衍射线代表一个物相，而是一套特定的“d-I/I1”数据才代表某一物相。还应指出的是，在混合物的鉴定中，由于含量下降等因素会造成部分衍射线的缺失，此时，无需依赖高纯试样中观察到的全部谱带，甚至一条谱带也可能对给定的晶体是特征性的。
DSC分析：其采用美国铂金埃尔默公司的DSC 8500型差示扫描量热仪进行检测，气氛为氮气，加热速度为10℃/min。
TG分析：其采用德国耐驰公司的Netzsch TG 209F3型热重分析仪检测，温度范围：30-400℃，扫描速率：10℃/min，吹扫气：25mL/min。
IR分析：其采用美国尼高力公司的Nicolet-Magna FT-IR 750红外光谱分析仪于室温检测，检测范围为4000-350cm-1波数。
SCXRD分析：本实验所有单晶X-射线衍射(SCXRD)实验数据均由布鲁克仪器有限公司Bruker D8 Venture型X-射线单晶衍射仪测定。测定条件：石墨单色器，Cu-Kα射线 温度：室温(296K)；电压：50kV；电流：30mA。
DVS分析：本实验所有动态水分吸附分析(SCXRD)由英国SMS公司DVS advantage型吸附仪测定，相对湿度范围：0～95％，温度：25℃。
以下记载本发明的晶型A的制备方法和性能测试的具体实施例。
实施例1
将芍药苷(实验室自制，批号98％PF_20180930，纯度≥98％)1g于40mL乙酸乙酯中混匀，加入磁力搅拌子搅拌，转速为800rpm，在50℃条件下可以完全溶解。继续搅拌冷却至4℃，得混悬液，过滤，于室温减压干燥。得到晶型A为白色至类白色结晶性粉末0.91g，产率为91％。
实施例1的芍药苷一水合物的晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)图见图1；热失重分析(TG)图见图2；差示扫描量热分析(DSC)图见图3；红外光谱(IR)图见图4。结晶水来自空气或溶剂中的水分子。
经单晶X射线衍射仪检测，实施例1的芍药苷一水合物的晶型A为单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数为：α＝90°，β＝92.0860°，γ＝90°，晶胞体积为
晶型A在稳定性箱(40℃/75％RH)加速15天后，没有转变为无定形或其他晶型，非常稳定。
基于TG和DSC可知，相变和失重温度均在100℃之上，热稳定性也优异。
晶型A吸湿性小，不发生湿粘结块，粉体性能流动性好。
晶型A水溶性好，在水中溶解度大于20mg/mL，为易溶。
实施例2
将芍药苷1g于10mL甲乙酮中混匀，加入磁力搅拌子搅拌，转速为800rpm，室温混悬12小时，得混悬液，过滤，于20-30℃减压干燥。得到晶型A为白色至类白色结晶性粉末0.93g，产率为93％。
所得产物的X-射线粉末衍射(XRPD)图与图1类似。
实施例3
将芍药苷1g于10mL甲乙酮/正己烷(v/v，1：1)中混匀，加入磁力搅拌子搅拌，转速为800rpm，室温混悬12小时，得混悬液，过滤，于20-30℃减压干燥。得到晶型A为白色至类白色结晶性粉末0.96g，产率为96％。
所得产物的X-射线粉末衍射(XRPD)图与图1类似。
实施例4
将芍药苷1g于10mL四氢呋喃/正庚烷(v/v，1：1)中混匀，加入磁力搅拌子搅拌，转速为800rpm，室温混悬12小时，得混悬液，过滤，于20-30℃减压干燥。得到晶型A为白色至类白色结晶性粉末0.95g，产率为95％。
所得产物的X-射线粉末衍射(XRPD)图与图1类似。
实施例5
将芍药苷500mg加入20mL乙腈/正己烷(v/v，1：1)中，加入磁力搅拌子搅拌，转速为600rpm，加热至50℃完全溶解。于20-30℃缓慢挥发，减压干燥。得到晶型A为白色至类白色结晶性粉末401mg，产率为80％。
所得产物的X-射线粉末衍射(XRPD)图与图1类似。
实施例6
将芍药苷500mg加入20mL乙腈/二氯甲烷(v/v，1：1)中，加入磁力搅拌子搅拌，转速为600rpm，加热至50℃完全溶解。于20-30℃缓慢挥发，减压干燥。得到晶型A为白色至类白色结晶性粉末405mg，产率为81％。
所得产物的X-射线粉末衍射(XRPD)图与图1类似。
实施例7
引湿性比较试验
采用市售的芍药苷(阿拉丁公司，批号K2011169，纯度≥98％)作为无定形粉末，其与本发明晶型A的X-射线粉末衍射对比图如图6所示，其与本发明晶型A的吸湿性分析对比图如图7所示。根据图7可以看出，无定形在80％RH吸附水分11.1％，表现为有引湿性；本公开的芍药苷一水合物的晶型A在80％RH吸附水分仅为0.3％。
结论：本发明芍药苷的晶型A相比于无定形吸湿性显著地降低，使得芍药苷的储存、运输成本大幅降低。晶型A不发生湿粘结块，粉体流动性能好，为制剂工程提供了便利，也有利于制剂工程中的质量控制和计量控制。一般而言，易溶性晶型会存在一定程度的引湿性，本发明提供的晶型A在引湿性很低的情况下，仍然表现出水易溶性，使得制备成急救用粉针制剂也成为可能。发明人在实验室中也获得了其他芍药苷的晶型，在引湿性和溶解性都优异方面与本发明提供的晶型A存在较大差距，因此在本说明书中未记载这些晶型的具体参数。
本发明晶型A表现出多种理化性质的优势，为理想的药用晶型。

Claims (10)

1.一种芍药苷一水合物的晶型A，其特征在于，其X-射线粉末衍射图在如下2θ角处有衍射峰：6.73°±0.2°，7.94°±0.2°，13.57°±0.2°，15.53°±0.2°，15.98°±0.2°，17.16°±0.2°，17.62°±0.2°，20.45°±0.2°，25.60°±0.2°。
2.根据权利要求1所述的芍药苷一水合物的晶型A，其特征在于，所述芍药苷一水合物的晶型A的X-射线粉末衍射图还进一步在如下2θ角处有衍射峰：6.73°±0.2°，7.94°±0.2°，10.26°±0.2°，10.67°±0.2°，13.57°±0.2°，15.53°±0.2°，15.98°±0.2°，17.16°±0.2°，17.62°±0.2°，18.72°±0.2°，20.45°±0.2°，25.60°±0.2°；
优选的是，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.73°±0.2°，7.94°±0.2°，10.26°±0.2°，10.67°±0.2°，13.57°±0.2°，14.93°±0.2°，15.53°±0.2°，15.98°±0.2°，17.16°±0.2°，17.62°±0.2°，18.72°±0.2°，20.45°±0.2°，21.47°±0.2°，21.71°±0.2°，22.28°±0.2°，24.15°±0.2°，25.37°±0.2°，25.60°±0.2°，27.39°±0.2°，28.29°±0.2°，31.20°±0.2°，32.34°±0.2°，32.86°±0.2°。
3.根据权利要求1所述的晶型A，为单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数为： α＝90°，β＝92.0860°，γ＝90°，晶胞体积为
4.一种芍药苷一水合物的晶型A，其XRPD图谱基本上如图1所示。
5.根据权利要求1～4所述的晶型A，为单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数为： α＝90°β＝92.0860°,γ＝90°，晶胞体积为
6.根据权利要求1～5中的任一项所述的晶型A，其差示扫描量热分析图分别在125.8℃±3.00℃处有特征吸热峰，优选地，其差示扫描量热分析图基本如图2所示，优选地，其热失重分析图基本如图3所示，优选地，其红外光谱(IR)图基本如图4所示。
7.根据权利要求1～5中任一项所述的芍药苷一水合物的晶型A的制备方法，其特征在于，所述制备方法为如下方法之一：
方法(1)冷却法：在20-90℃温度范围内，用溶剂将芍药苷溶解，然后缓慢冷却至0-19℃得混悬液，除去溶剂得到所述芍药苷一水合物的晶型A；或者在20-90℃温度范围内，用溶剂将芍药苷溶解后，于室温下缓慢挥发除去溶剂得到所述芍药苷一水合物的晶型A；
方法(2)混悬法：在25-50℃于溶剂中加入过量芍药苷，混悬8-96h，将所得混悬液离心，得到的下层固体即是晶型A，或者将所述混悬液离心得到的上清液于25-90℃挥干，得到所述芍药苷一水合物的晶型A，
优选地，方法(1)和(2)中所用溶剂为选自二氯甲烷、氯仿、乙醚、正己烷、正庚烷、甲基异丁基酮、四氢呋喃中的一种或多种。
8.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1～5中任一项所述的芍药苷一水合物的晶型A和药学上可接受的载体。
9.权利要求1-5中任一项所述的芍药苷一水合物的晶型A在制备用于与炎症相关疾病或神经系统疾病的药物中的用途，所述与炎症相关疾病或神经系统疾病包括但并不仅限于老年痴呆、帕金森病、癫痫、亨廷顿舞蹈症、脑卒中、抑郁疼痛、急性心肌缺血、动脉粥样硬化症、急性肝损伤和肝纤维化、糖尿病肾病以及糖尿病视网膜病变等。
10.权利要求1-5中任一项所述的芍药苷一水合物的晶型A在制备用于与炎症风暴相关疾病的药物中的用途。
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CN100491318C (zh) * 2007-07-11 2009-05-27 浙江大学 一种从丹皮中获得丹皮酚和芍药苷的制备方法
CN101628926A (zh) * 2009-08-11 2010-01-20 张守力 芍药苷提取工艺
CN103417561B (zh) * 2012-05-15 2015-10-28 北京京朋汇药业研究发展有限公司 芍药苷类化合物在制备抗肿瘤药物中的用途
KR102418101B1 (ko) * 2017-11-30 2022-07-08 (주)아모레퍼시픽 패오니플로린 또는 알비플로린을 포함하는, 내인성 노화 예방 또는 개선용 조성물
CN109021043A (zh) * 2018-09-17 2018-12-18 安徽大佛山养心谷旅游开发有限公司 一种芍药苷的提取方法
CN110078776A (zh) * 2019-05-28 2019-08-02 苏州凯祥生物科技有限公司 一种高纯度芍药苷的制备方法

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