CN118340781A - 3,5-二取代-7氮杂吲哚衍生物在制备治疗肠癌药物中的应用 - Google Patents
3,5-二取代-7氮杂吲哚衍生物在制备治疗肠癌药物中的应用 Download PDFInfo
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Landscapes
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Abstract
本发明涉及药物技术领域，具体涉及3,5‑二取代‑7氮杂吲哚衍生物在制备治疗肠癌药物中的应用，所述的3,5‑二取代‑7氮杂吲哚衍生物结构式如式(Ⅰ)所示，所述的3,5‑二取代‑7氮杂吲哚衍生物能够诱导线粒体自噬，尤其是诱导Parkin过表达肠癌细胞线粒体自噬，进而治疗肠癌；且相对于临床常用化疗药5‑FU，所述的3,5‑二取代‑7氮杂吲哚衍生物不抑制正常肠上皮细胞的增殖，显示更好的安全性和毒副作用，有望为肠癌患者带来更有效、更安全的治疗选择，推动肠癌治疗的发展和进步。
Description
技术领域
本发明涉及药物技术领域，具体涉及3,5-二取代-7氮杂吲哚衍生物在制备治疗肠癌药物中的应用。
背景技术
肠癌是一种常见的恶性肿瘤，也是全球范围内造成死亡的主要原因之一。现有的治疗方法包括手术、放疗和化疗，但耐药性和副作用限制了临床应用范围，为了提高肠癌患者的生存率和生活质量，迫切需要研发新的治疗方案。
目前，治疗肠癌的药物的作用机制包括抑制Wnt/β-catenin信号通路表达、下调CDK4、CDK6和cyclin D1的表达水平，引起细胞周期G0/G1期阻滞、抑制IL-6/STAT3和诱导铁死亡通路、调控Notch信号通路、调节线粒体自噬通路等。其中，线粒体自噬(mitophagy)是一种细胞自我调节过程，通过清除受损的线粒体来维持细胞内能量平衡和功能。诱导线粒体自噬可以促进肿瘤细胞中受损线粒体的清除，从而降低细胞内氧化应激水平，抑制肿瘤细胞的生长和增殖；而且一些抗癌药物的疗效受到肿瘤细胞内线粒体的影响，诱导线粒体自噬能增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，从而增强化疗效果，减少化疗药物对正常细胞的毒性副作用，减轻耐药性，使其重新对治疗药物产生敏感性，延长患者的生存期。诱导线粒体自噬作为一种新的治疗策略，在肠癌治疗中具有重要的优势，有望为患者带来更好的治疗效果和生存质量。
本领域技术人员公知，不同的作用机制，对应不同的治疗靶点，各靶点对应的药物千差万别，例如，通过抑制Wnt/β-catenin信号通路表达治疗肠癌的药物为珠子草素[1]；通过下调CDK4、CDK6和cyclin D1的表达水平，引起细胞周期G0/G1期阻滞治疗肠癌的药物为贝母素乙[2]；通过抑制IL-6/STAT3和诱导铁死亡通路治疗肠癌的药物为复方葛根汤[3]；通过调控Notch信号通路治疗结直肠癌的药物包括皂苷类、黄体酮类、萜类化合物、挥发油以及酚类化合物[4]；CAMK1过表达后，结直肠癌细胞内ROS水平提升，并造成mt DNA的丢失及线粒体损伤，抑制线粒体自噬，抑制体内结直肠癌肿瘤生长[5]。
发明人在前期研究中合成了一种新的化合物3,5-二取代-7氮杂吲哚衍生物(CN202210639390.1)，将该化合物简称为DA-6，并在研究过程中发现，DA-6具有以下功能：a.治疗/预防与GPX4相关的疾病；b.抑制GPX酶活；c.诱导细胞铁死亡；d.调节细胞脂质过氧化程度，并详细的研究了与GPX4相关的疾病为乳腺癌、肺癌、肝癌、胶质母细胞瘤。
在前期研究的基础上，发明人意外的发现，DA-6能够诱导线粒体自噬，尤其是诱导Parkin过表达肠癌细胞线粒体自噬，能够治疗肠癌，但对能够通过诱导线粒体自噬通路进行治疗的宫颈癌不具有治疗效果，也就是说，DA-6能够特异性的治疗肠癌，有望为肠癌患者带来更有效、更安全的治疗选择，推动肠癌治疗的发展和进步。
参考文献：
[1]张延平,庄昆彬,江琴,王欢.珠子草素调控GSK3β/β-catenin通路对结肠癌大鼠肿瘤生长和免疫功能的影响[J].中国老年学杂志,2024,44(08):2009-2013.
[2]孙丽丽,白冰,杨霞,等.贝母素乙通过诱导G0/G1期阻滞抑制结肠癌细胞的增殖[J].中国肿瘤生物治疗杂志,2024,31(04):326-332.
[3]钱玲,赵斌,饶江泉,等.复方葛根汤调控IL-6/STAT3和铁死亡通路抑制在体结肠癌发展[J].中南药学,2024,22(04):979-983.
[4]陈玉茹,王璐,裴可,等.中医药调控Notch信号通路治疗结直肠癌的作用机制研究进展[J/OL].辽宁中医药大学学报:1-12[2024-05-08].
[5]高永建.CAMK1诱导结直肠癌细胞凋亡并通过P62抑制线粒体自噬的研究[D].吉林大学,2023.DOI:10.27162/d.cnki.gjlin.2023.006974.
发明内容
本发明的首要目的是提供3,5-二取代-7氮杂吲哚衍生物在制备诱导线粒体自噬药物中的应用，所述的3,5-二取代-7氮杂吲哚衍生物结构式如式(Ⅰ)所示：
本发明的第二目的是提供3,5-二取代-7氮杂吲哚衍生物在制备治疗肠癌药物中的应用，所述的3,5-二取代-7氮杂吲哚衍生物结构式如式(Ⅰ)所示：
优选的，所述的肠癌为结肠癌、直肠癌、结直肠癌、大肠癌中的一种或几种。
本发明的第三目的是提供3,5-二取代-7氮杂吲哚衍生物在制备诱导Parkin过表达肠癌细胞线粒体自噬药物中的应用，所述的3,5-二取代-7氮杂吲哚衍生物结构式如式(Ⅰ)所示：
优选的，所述的肠癌为结肠癌、直肠癌、结直肠癌、大肠癌中的一种或几种。
优选的，所述的药物还包括辅料。
优选的，所述的辅料为溶剂、润湿剂、乳化剂、增稠剂、赋形剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、润滑剂或稀释剂中的一种或几种。
优选的，所述药物可制备为片剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂、缓释剂、散剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、喷雾剂、气雾剂、注射剂中的一种或几种。
本发明的有益效果是：本发明提供了化合物3,5-二取代-7氮杂吲哚衍生物的新用途，所述的化合物能够诱导线粒体自噬，尤其是诱导Parkin过表达肠癌细胞线粒体自噬，进而治疗肠癌；且相对于临床常用化疗药5-氟尿嘧啶(5-FU)，3,5-二取代-7氮杂吲哚衍生物不抑制正常肠上皮细胞的增殖，具有更好的安全性和更低的毒副作用，有望为肠癌患者带来更有效、更安全的治疗选择，推动肠癌治疗的发展和进步。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1DA-6选择性抑制肠癌细胞增殖
图2DA-6不抑制正常肠上皮细胞增殖注：A：5-FU抑制正常肠上皮细胞增殖；B：DA-6不抑制正常肠上皮细胞增殖
图3BafA1营救DA-6抑制肠癌细胞的增殖
图4DA-6显著诱导Parkin过表达肠癌细胞线粒体自噬注：A：CCCP诱导结肠癌细胞线粒体自噬模型；B：CCCP诱导Parkin过表达结肠癌细胞线粒体自噬模型；C：DA-6诱导结肠癌细胞Parkin依赖的线粒体自噬；D：DA-6诱导结肠癌细胞Parkin依赖的线粒体自噬统计
图5DA-6显著抑制Parkin过表达肠癌细胞增殖
图6DA-6显著抑制裸鼠移植瘤模型肠癌肿瘤的生长
具体实施方式
下面将结合附图对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
应当说明的是，以下实施例中，所使用的试剂，均为常规试剂，可以从市面上购买得到；
以下实施例中，所使用的方法，均为常规方法。
以下实施例中，所使用的巴佛洛霉素(A1BafilomycinA1)是一种衍生自灰色链霉菌的有毒的大环内酯类抗生素。BafilomycinA1抑制外套膜上皮细胞(OME)诱导的短路电流。BafilomycinA1的IC50和最大抑制剂量分别为0.17μM和0.5μM。此外，BilomycinA1抑制酸内流，IC50值为0.4nM。BafilomycinA1剂量依赖性抑制酸化，导致较低的淬灭，从而具有更高的荧光性。BafilomycinA1防止H.pylori细胞诱导的Hela细胞空泡化，50％最大抑制浓度(ID50)为4nM。BafilomycinAChemicalbook1能够有效使空泡细胞恢复到正常形态。BafilomycinA1也会影响内吞物质从早期到晚期内吞区的的转运。在HeLa细胞中，Bafilomycin不仅消耗较低的内体PH，也会阻断从早期到晚期内体的转运。BNLCL.2和A431细胞中，通过与吖啶橙的培养表明，BafilomycinA1在0.1-1μM剂量下完全抑制溶酶体酸化。将BafilomycinA1加入Hanks平衡盐溶液时，内源性蛋白质降解被强烈抑制，并且众多自噬体聚集在H-4-II-E细胞中。BafilomycinA1也会防止自噬泡中内吞HRP的出现。
以下实施例中，所述的3,5-二取代-7氮杂吲哚衍生物，简写为DA-6，结构式如下：
实施例一、3，5-二取代-7氮杂吲哚衍生物抑制肠癌细胞增殖
1.方法
处于生长对数期的细胞：人癌症细胞株肠癌细胞HCT116(购买自中国科学院细胞库)，宫颈癌细胞(Hela)(购买自中国科学院细胞库)。细胞消化计数，分别以1×104浓度种于96孔板中。试验分为空白对照组(DMSO)、DA-6给药组。细胞培养24h后，给药组加DA-6浓度梯度为：25.00μM/L，12.50μM/L，6.25μM/L，3.13μM/L，1.56μM/L，0.78μM/L，0.39μM/L，空白对照组加入DMSO。加药培养72h后，向96孔板中加入浓度50％(m/v)的TCA，于4℃固定1h，用水冲去TCA，加入100μL SRB，放置10min，用1％(v/v)HAC冲洗掉SRB，晾干，加200μL 10mMTris base溶液(pH 10.5)，用酶标仪(Molecular Devices)测定吸光值(波长515nm)，并根据吸光值计算细胞存活情况，每个处理设3个重复孔。
细胞存活率(％)＝ΔOD药物处理/ΔOD空白对照×100。
2.结果
如图1所示，DA-6对人癌症细胞株肠癌细胞HCT116有显著抑制增殖的作用，IC50＜10μM/L，而对宫颈癌细胞没有明显抑制效果，说明DA-6能够特定性的治疗肠癌。
实施例二、3，5-二取代-7氮杂吲哚衍生物不抑制正常肠上皮细胞的增殖
1.方法
处于生长对数期的细胞：人癌症细胞株肠癌细胞HCT116，正常肠皮细胞NCM460(购买自中国科学院细胞库)，5-氟尿嘧啶(5-FU，sigma)。
细胞消化计数，分别以1×104浓度种于96孔板中。试验分为空白对照组(DMSO)、DA-6给药组、阳性对照组。细胞培养24h后，给药组加DA-6浓度梯度为：25.00μM/L，12.50μM/L，6.25μM/L，3.13μM/L，1.56μM/L，0.78μM/L，0.39μM/L，空白对照组加入DMSO。
阳性对照组：5-FU浓度梯度为：1500μM/L，750μM/L，375μM/L，187.5μM/L，93.75μM/L，46.875μM/L，23.4375μM/L，0μM/L加药培养72h后，向96孔板中加入浓度50％(m/v)的TCA，于4℃固定1h，用水冲去TCA，加入100μL SRB，放置10min，用1％(v/v)HAC冲洗掉SRB，晾干，加200μL 10mM Tris base溶液(pH 10.5)，用酶标仪(Molecular Devices)测定吸光值(波长515nm)，并根据吸光值计算细胞存活情况，每个处理设3个重复孔。
细胞存活率(％)＝ΔOD药物处理/ΔOD空白对照×100。
2.结果
如图2所示，DA-6没有明显抑制正常肠上皮细胞增殖的效果，而化疗药5-FU不仅抑制肠癌细胞增殖，而且也会抑制正常肠上皮细胞增殖；相对于现有化疗药5-FU，DA-6毒副作用更低，安全性更高。
实施例三、3，5-二取代-7氮杂吲哚衍生物抑制肠癌细胞的增殖可以被自噬抑制剂营救1.方法
实验设为对照组、巴佛洛霉素A1预处理组、巴佛洛霉素A1预处理+DA-6药物处理组及DA-6药物处理组。
首先将人癌症细胞HCT116以2000/孔浓度种于6孔板中，细胞培养72h后，对照组加DMEM培养基，巴佛洛霉素A1预处理组和巴佛洛霉素A1预处理+DA-6药物处理组：加线粒体自噬抑制剂巴佛洛霉素A1(Bafilomycin A1,BafA1)。培养12h后，巴佛洛霉素A1预处理+DA-6药物处理组及DA-6药物处理组：加DA-62.5μM，所有处理组细胞均培养7天。细胞用0.2％(w/v)的结晶紫染色10min后，统计克隆数。
2.结果
如图3所示，DA-6对人癌症细胞株HCT116细胞克隆形成具有显著的抑制作用，而BafA1预处理能显著抑制DA-6处理组造成的细胞增殖，其中BafA1预处理+DA-6处理组与的DA-6给药组相比具有显著性差异(P＜0.01)，说明BafA1能显著营救DA-5抑制细胞增殖的作用，说明DA-5通过诱导线粒体自噬来抑制肠癌细胞增值。
实施例四、3,5-二取代-7氮杂吲哚衍生物诱导Parkin过表达肠癌细胞线粒体自噬1.方法
成功构建肠癌细胞HCT116过表达Parkin-mcherry细胞株，进一步用线粒体自噬诱导剂CCCP(10μM)处理HCT116(+Parkin-mcherry)和HCT116(+NC)细胞，具体通过通过Mitotracker Green(一种靶向线粒体的荧光探针)染色后，通过激光共聚焦显微镜(LeiCa)拍照观察。同时，通过流式细胞仪检测Parkin过表达对DA-6诱导线粒体自噬的效果的影响。
2.结果
如图4A所示，阳性对照CCCP(线粒体解偶联剂)诱导结肠癌细胞线粒体自噬模型效果弱。如图4B所示，阳性对照CCCP诱导Parkin过表达结肠癌细胞线粒体自噬模型效果好。如图4C所示，DA-6诱导结肠癌细胞线粒体自噬，而且是明显Parkin依赖的线粒体自噬。如图4D所示，DA-6诱导结肠癌细胞Parkin依赖的线粒体自噬统计具有显著性差异，说明DA-6诱导Parkin依赖的线粒体自噬。
实施例五、3,5-二取代-7氮杂吲哚衍生物显著抑制Parkin过表达肠癌细胞增殖
1.方法
分别将HCT116(NC)和HCT116(+Parkin)细胞消化计数，分别以1×104浓度种于96孔板中。试验分为空白对照组(DMSO)、DA-6给药组。细胞培养24h后，给药组加DA-6浓度梯度为：12.50μM/L，6.25μM/L，3.13μM/L，1.56μM/L，0.78μM/L，0.39μM/L，0.20μM/L，0.10μM/L，0.05μM/L及空白对照组。加药培养72h后，向96孔板中加入浓度50％(m/v)的TCA，于4℃固定1h，用水冲去TCA，加入100μL SRB，放置10min，用1％(v/v)HAC冲洗掉SRB，晾干，加200μL10mM Tris base溶液(pH 10.5)，用酶标仪(Molecular Devices)测定吸光值(波长515nm)，并根据吸光值计算细胞存活情况，每个处理设3个重复孔。
细胞存活率(％)＝ΔOD药物处理/ΔOD空白对照×100。
2.结果
如图5所示，DA-6对人肠癌HCT116细胞有显著抑制增殖的作用，且对Parkin过表达肠癌细胞的抑制效果更显著，IC50＜10μM/L，说明DA-5具有治疗Parkin过表达肠癌的效果。
实施例六、3,5-二取代-7氮杂吲哚衍生物改善裸鼠移植瘤模型肠癌肿瘤生长
1.方法
6～8周SPF级雌性裸鼠(18～22g)购自北京维通利华实验动物科技有限公司(合格证编号为SYXK(粤)2022-0284)。将购买的裸鼠按照5只/笼饲养于粤港澳大湾区精准医学研究院动物中心，适应10天后，将人源肠癌细胞HCT116(5×106)悬浮于100μL PBS中，裸鼠臀部皮下接种。未成瘤动物不纳入后续实验，等肿瘤100mm3随机将小鼠分成两组，每组4只小鼠。对照组给予灌胃溶媒，给药组灌胃DA-6，25mg/kg剂量每3天灌胃给药1次，给药1个月，实验结束，取材拍照。
2.结果
结果如图6所示，DA-6组的小鼠移植瘤明显小于对照组，且根据观察小鼠健康状况良好，说明DA-6能够治疗结肠癌。
综上所述，本发明提供了3,5-二取代-7氮杂吲哚衍生物的新用途，所述的3,5-二取代-7氮杂吲哚衍生物能够诱导线粒体自噬，尤其是诱导Parkin过表达肠癌细胞线粒体自噬，进而治疗肠癌；且相对于临床常用化疗药5-FU，所述的化合物3,5-二取代-7氮杂吲哚衍生物不抑制正常肠上皮细胞的增殖，显示更好的安全性和毒副作用，有望为肠癌患者带来更有效、更安全的治疗选择，推动肠癌治疗的发展和进步。
Claims (8)
1.3,5-二取代-7氮杂吲哚衍生物在制备诱导线粒体自噬药物中的应用，其特征在于，所述的3,5-二取代-7氮杂吲哚衍生物结构式如式(Ⅰ)所示：
2.3,5-二取代-7氮杂吲哚衍生物在制备治疗肠癌药物中的应用，其特征在于，所述的3,5-二取代-7氮杂吲哚衍生物结构式如式(Ⅰ)所示：
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的肠癌为结肠癌、直肠癌、结直肠癌、大肠癌中的一种或几种。
4.3,5-二取代-7氮杂吲哚衍生物在制备诱导Parkin过表达肠癌细胞线粒体自噬药物中的应用，其特征在于，所述的3,5-二取代-7氮杂吲哚衍生物结构式如式(Ⅰ)所示：
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的肠癌为结肠癌、直肠癌、结直肠癌、大肠癌中的一种或几种。
6.如权利要求1-5任一项所述的应用，其特征在于，所述的药物还包括辅料。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的辅料为溶剂、润湿剂、乳化剂、增稠剂、赋形剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、润滑剂或稀释剂中的一种或几种。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述药物可制备为片剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂、缓释剂、散剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、喷雾剂、气雾剂、注射剂中的一种或几种。
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