CN118320137A - 一种钆特酸葡甲胺注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明为名称为“一种钆特酸葡甲胺注射液及其制备方法(申请日为2020年07月13日,申请号为2020106691475)”的发明专利的分案申请。本发明公开了一种钆特酸葡甲胺注射液及其制备方法。钆特酸葡甲胺注射液包括钆特酸葡甲胺和注射用水;按每毫升钆特酸葡甲胺注射液计,钆特酸葡甲胺的含量为370~420mg。钆特酸葡甲胺注射液的制备方法包括以下步骤:将钆特酸葡甲胺溶解于注射用水,过滤,灌装,封口,灭菌,即得。本发明的钆特酸葡甲胺注射液,具有良好的稳定性。其制备方法简便易行,便于操作和控制,安全、环保,能耗小,非常适合产业化批量生产。
Description
本发明为名称为“一种钆特酸葡甲胺注射液及其制备方法(申请日为2020年07月13日,申请号为2020106691475)”的发明专利的分案申请。
技术领域
本发明属于药物制剂领域,具体涉及一种钆特酸葡甲胺注射液及其制备方法。
背景技术
通常,原料药不能直接用于临床,必须制备成具有一定形状和性质的剂型(也称为药物制剂),才能充分发挥临床疗效,减少不良反应,并便于使用、携带、运输和贮存等。常见的药物制剂类别,包括:片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、混悬剂、软膏剂等。
由于药物制剂在临床上直接用于人体,因而其产品质量要求十分严格,需要满足安全、有效、稳定等相关规定;其中,稳定是保证药物安全和有效的基础。在将原料药制成各种药物制剂时,制剂的稳定性,一般都是首先要解决的问题,也是所有问题的重中之重。这是因为,若药物制剂不稳定而发生分解、变质等将直接导致疗效降低甚至产生毒副作用,进而危及患者的身体健康和生命安全。由此可见,药物制剂的稳定性,是评价其产品质量的一项非常重要的指标,也是确定其产品使用期限的主要依据。
药物制剂的稳定性,是一个非常复杂的问题,可能同时伴随发生化学稳定性、物理稳定性等多种问题;而且,其影响因素众多,从原料药的纯度、杂质含量到制剂的工艺步骤、工艺条件(如:pH值、温度、时间等)都有可能产生较大的影响。如果任何一方面发生问题,不仅会影响药物制剂的外观,导致产品质量下降甚至不合格,有的降解产物或杂质产物还可能增加药物的毒副作用(参见:《药剂学》,刘蜀宝 主编,河南科学技术出版社,2007年07年第1版)。因此,需要严格控制药物制剂的稳定性。
钆特酸葡甲胺,化学名称是:1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸钆葡甲胺,是一类核磁诊断药物(造影剂),临床上主要使用其注射液,患者的耐受性好,少有临床不良反应发生,属于低风险药物制剂,已被广泛用于心血管疾病、血管肿瘤等疾病的多种诊断技术中。
目前,国内普遍使用的钆特酸葡甲胺注射液是法国加柏公司的进口产品,价格比较昂贵,而且还存在着提价、断供的可能或风险。据其专利申请公开的资料CN 101977633 A(申请人:法国加柏公司)显示,钆特酸葡甲胺水溶液制剂是按照如下方法制成的:步骤1:在40升注射用水中,将20.100kg的DOTA和9.135kg的氧化钆在6以下的pH进行络合,形成水溶性酸式络合物;步骤2:测定游离钆;步骤3:用氧化钆或DOTA对溶液进行调整;步骤4:溶液冷却至30℃;步骤5:酸式络合物与甲基葡胺成盐,并且在20℃将pH调整至6.8-7.4,补足注射用水;步骤6:最后,过滤,灭菌,即得。
然而,该制剂的产品质量,特别是其有效成分、杂质的含量,受制于各步骤的反应程度,往往比较难以操作和控制,很可能造成各批次产品之间的质量差异会较大,不利于制剂产品的质量控制和产业化生产,也不利于保障制剂产品的质量稳定性。
发明内容
针对现有技术存在的问题和/或不足,本发明的目的在于提供一种钆特酸葡甲胺注射液及其制备方法;从性状、有效成分含量、杂质含量等方面来看,本发明的钆特酸葡甲胺注射液对高温、光照、冻融等表现出良好的稳定性,其制备方法简便易行,便于操作和控制,安全、环保,能耗小,很适合产业化批量生产,有助于更好的保障钆特酸葡甲胺注射液产品的质量稳定性。
本发明提供的技术方案如下:
本发明的钆特酸葡甲胺注射液,包括钆特酸葡甲胺和注射用水;按每毫升钆特酸葡甲胺注射液计,钆特酸葡甲胺的含量为370~420mg。
本发明中,所述注射用水为符合《中国药典》注射用水项下规定的注射用水。
本发明中,按每毫升钆特酸葡甲胺注射液计,钆特酸葡甲胺的含量为380~400mg;优选为385~395mg;进一步更优选为390±2mg。
本发明中,所述钆特酸葡甲胺注射液的pH值为6.85~7.25;优选为6.90~7.10。
本发明中,除非特别说明,pH值一般是指钆特酸葡甲胺注射液的初始pH值,即钆特酸葡甲胺注射液不经高温、光照、冻融试验的pH值。
本发明中,所述的钆特酸葡甲胺注射液至少满足下列①和②中的一项:
①、钆特酸含量为26.53%~29.33% g/mL,优选为27.0%~28.5% g/mL;
②、葡甲胺含量为9.27%~10.25% g/mL,优选为9.5%~9.85% g/mL;
优选的,所述的钆特酸葡甲胺注射液同时满足①和②。
本发明中,所述的钆特酸葡甲胺注射液至少满足下列a和b中的一项:
a、游离钆含量为≤0.005% g/mL,优选为≤0.001% g/mL;
b、游离酸含量为0.005%~0.05% g/mL,优选为0.005%~0.01% g/mL,更优选为0.0052%~0.0075% g/mL;
优选的,所述的钆特酸葡甲胺注射液同时满足a和b。
本发明还提供了上述钆特酸葡甲胺注射液的制备方法,包括以下步骤:将钆特酸葡甲胺溶解于注射用水,过滤,灌装,封口,灭菌,即得所述钆特酸葡甲胺注射液。
本发明中,较佳地,所述钆特酸葡甲胺注射液的制备方法,包括以下步骤:将钆特酸葡甲胺溶解于部分注射用水,过滤,补足注射用水,混匀,灌装,封口,灭菌,即得所述钆特酸葡甲胺注射液;其中,部分注射用水的用量为足以使钆特酸葡甲胺溶解;优选的,按每克所述钆特酸葡甲胺计,部分注射用水的用量为1~2.5mL。
分两次加入所述注射用水,有助于缩短所述过滤的时间。本发明研究发现,25℃~30℃条件下钆特酸葡甲胺在水中的溶解度>1g/mL。因此,1mL的注射用水(部分注射用水)可以满足溶解1克钆特酸葡甲胺的要求。
本发明中,所述的制备方法至少满足下列工艺条件i~v中的一项:
i、溶解的温度为15~95℃,优选为30~85℃,例如为30℃、40℃、50℃、60℃、70℃或80℃等;
ii、溶解的时间为5~30min,优选为5~15min,例如为8min、10min或12min等;
iii、采用搅拌的方式进行溶解;
iv、采用滤膜进行过滤,所述滤膜的孔径为≤0.45μm,优选为≤0.22μm;
v、采用湿热灭菌法进行灭菌;
优选的,所述的制备方法同时满足i、ii和iv。
适当提高所述溶解的温度和/或辅以所述搅拌的操作,有助于缩短所述钆特酸葡甲胺注射液的配制时间,更好的保障产品质量(参见:《中国药典》2010年版一部,附录ⅠU 注射剂)。
本发明中,滤膜的材质可以采用本领域的常规材质,例如,PES、PVDF、PTFE等高分子材料;其中,所述滤膜的孔径为≤0.45μm,此时能够除去颗粒和大多数细菌微生物(通常,细菌直径在0.5μm~5μm之间),当孔径≤0.22μm时,可以达到GMP(Good ManufacturingPractices,药品生产质量管理规范)或者药典规定的除菌99.99%的要求;药品生产中采用的除菌滤膜孔径一般不超过0.22μm(参见:《中国药典》2010年版一部,附录Ⅹ Ⅵ 灭菌法)。
本发明中,可以采用本领域常用的湿热灭菌法进行灭菌,该法灭菌能力强,为热力灭菌中最有效、应用最广泛的一种灭菌方法,通常采用121℃×15min等灭菌条件(参见:《中国药典》2010年版一部,附录Ⅹ Ⅵ 灭菌法)。
本发明中,所述灌装的容器可以采用中硼硅西林瓶,所述的封口可以采用覆膜橡胶塞封口。
本发明中,所述的钆特酸葡甲胺至少满足下列要求I~IV中的一项:
I、HPLC纯度为≥99.0wt%,优选为HPLC纯度≥99.5wt%;
II、游离钆的含量为≤0.02wt%,优选为≤0.002wt%;
III、游离酸的含量为≤0.05wt%,优选为≤0.01wt%;
IV、单个杂质含量为≤0.1wt%,优选为≤0.05wt%;
优选的,所述的钆特酸葡甲胺同时满足I、II和III。
本发明进一步提供了一种钆特酸葡甲胺注射液,它是由上述钆特酸葡甲胺注射液的制备方法制成。
本发明的有益效果,主要包括以下方面:
(1)试验结果表明,本发明钆特酸葡甲胺注射液,在特定pH值范围内,从性状、有效成分含量、杂质含量等方面来看,对高温、光照、冻融均表现出良好的稳定性,有利于其产品的储存和保藏,能够更好地保障其产品在使用期限内不变质、不失效;
a、经受高温、光照或冻融试验之后,仍然为无色澄明液体;
b、经受高温、光照或冻融试验之后,钆特酸含量的降低幅度在0.2% g/mL以内,葡甲胺含量的降低幅度在0.12% g/mL以内,有效成分含量的下降幅度较小;
c、经受高温、光照或冻融试验之后,总杂的含量保持在0.1% g/mL以下,波动变化不大;
(2)本发明制备方法,以高纯度、低杂质的钆特酸葡甲胺为原料制备钆特酸葡甲胺注射液,与以钆特酸加葡甲胺为原料的制备方法相比,大大降低了操作和控制的难度,同时也有利于产品的有效成分、游离钆、游离酸、其它杂质的含量控制,切实保障不同批次产品的质量稳定性;而且,工艺条件温和,便于操作和控制,安全、环保,能耗小,非常适合产业化批量生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式对本发明作进一步详细说明,但并不表示因此将本发明的保护范围限制在所述的实施例范围之内。
本发明中,未注明具体条件者,按照常规条件或制造商建议的条件进行,所用试剂或仪器未注明生产厂商者,可以通过购买市售商品获得或已知方法制备得到。例如,钆特酸葡甲胺可以从以下公司获得:盐城朗德化学品科技有限公司、武汉维斯尔曼生物工程有限公司、威智医药有限公司等。
关于本发明中使用术语的定义,除非另有说明,本文中术语提供的初始定义适用于全文中的该术语;对于本文没有具体定义的术语,应当根据公开内容和/或上下文,给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
其中,
符号“%”表示百分比,系指重量的比例;但溶液的百分比,除另有规定外,系指溶液100mL中含有溶质若干克;例如,%(g/g)(也可以用wt%表示)、%(g/mL)等,参见:《中国药典》2010年版二部的凡例。
HPLC(High Performance Liquid Chromatography),高效液相色谱。
PES(Polyethersulfone),聚醚砜。
实施例1
将78g钆特酸葡甲胺(HPLC纯度为99.5wt%,单个杂质含量≤0.05wt%,游离钆≤0.002wt%,DOTA≤0.01wt%)加入到100mL注射用水中,40℃下搅拌(转速400~500rpm)10min,使钆特酸葡甲胺完全溶解,然后用0.22μm的PES滤膜进行过滤,往滤液中补加注射用水至200mL,混匀,灌装到中硼硅西林瓶,覆膜橡胶塞封口,湿热灭菌法(121℃)灭菌15min,得到钆特酸葡甲胺注射液。
实施例2
将78g钆特酸葡甲胺(HPLC纯度为99.5wt%,单个杂质含量≤0.05wt%,游离钆≤0.002wt%,DOTA≤0.01wt%)加入到100mL注射用水中,60℃下搅拌(转速400~500rpm)8min,使钆特酸葡甲胺完全溶解,然后用0.22μm的PES滤膜进行过滤,往滤液中补加注射用水至200mL,混匀,灌装到中硼硅西林瓶,覆膜橡胶塞封口,湿热灭菌法(121℃)灭菌15min,得到钆特酸葡甲胺注射液。
实施例3
将78g钆特酸葡甲胺(HPLC纯度为99.5wt%,单个杂质含量≤0.05wt%,游离钆≤0.002wt%,DOTA≤0.01wt%)加入到100mL注射用水中,80℃下搅拌(转速400~500rpm)8min,使钆特酸葡甲胺完全溶解,然后用0.22μm的PES滤膜进行过滤,往滤液中补加注射用水至200mL,混匀,灌装到中硼硅西林瓶,覆膜橡胶塞封口,湿热灭菌法(121℃)灭菌15min,得到钆特酸葡甲胺注射液。
实施例4
将78g钆特酸葡甲胺(HPLC纯度为99.5wt%,单个杂质含量≤0.05wt%,游离钆≤0.002wt%,DOTA≤0.01wt%)加入到100mL注射用水中,40℃下搅拌(转速400~500rpm)10min,使钆特酸葡甲胺完全溶解,之后加入0.052g DOTA,然后用0.22μm的PES滤膜进行过滤,往滤液中补加注射用水至200mL,混匀,灌装到中硼硅西林瓶,覆膜橡胶塞封口,湿热灭菌法(121℃)灭菌15min,得到钆特酸葡甲胺注射液。
实施例5
将78g钆特酸葡甲胺(HPLC纯度为99.5wt%,单个杂质含量≤0.05wt%,游离钆≤0.002wt%,DOTA≤0.01wt%)加入到100mL注射用水中,40℃下搅拌(转速400~500rpm)10min,使钆特酸葡甲胺完全溶解,之后加入0.80g葡甲胺,然后用0.22μm的PES滤膜进行过滤,往滤液中补加注射用水至200mL,混匀,灌装到中硼硅西林瓶,覆膜橡胶塞封口,湿热灭菌法(121℃)灭菌15min,得到钆特酸葡甲胺注射液。
实施例6~8
按照实施例1相同的原料配比和工艺条件,分别放大2.5倍、7.5倍、10倍,来制备钆特酸葡甲胺注射液;结果表明,得到的产品质量及其稳定性与实施例1基本相当。
效果试验例1、产品质量评价试验
对实施例1~5所得的钆特酸葡甲胺注射液,分别进行以下项目的检测,用来评价产品质量:
(1)性状,《中国药典》2010年版二部附录IX B澄清度检查法。
(2)相对密度,20℃测定。
(3)pH值,《中国药典》2010年版二部附录VI H,pH值测定法。
(4)吸光度,《中国药典》2010年版二部附录IV A,紫外-可见分光光度法。
(5)钆特酸含量(m/v),按照紫外-可见分光光度法(《中国药典》2010年版二部附录IV A)测定,扫描间隔为0.1nm,狭缝宽度为0.5nm,用慢速在265~285nm波长范围内进行扫描,记录273nm波长处的吸光度,按下式计算,即得。
钆特酸(g/100mL)=AE·T/AT
其中,
AE:供试品溶液一阶导数光谱在273nm的吸光度值;
T:钆特酸对照液中钆特酸的百分含量(以g/100mL表示) ;
AT:对照品溶液一阶导数在273nm的吸光度值。
(6)葡甲胺含量(m/v),按照旋光度测定法(《中国药典》2010年版二部附录VI E),用1dm的旋光管测定,用测得的旋光度值与-4.016相乘,即得葡甲胺的百分含量(m/v)。
(7)游离钆含量(m/v),精密量取样品20ml,置250ml锥形瓶中,加水30ml,用醋酸或0.1mol/L醋酸钠溶液调节pH值至6.8,加醋酸盐缓冲液(取0.1mol/L醋酸100ml,加0.1mol/L醋酸钠200ml,混匀,调节pH值至4.8~5.2)10ml,吡啶1滴与0.1%二甲酚橙溶液10滴,溶液应显黄色;如果显红色,用乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.01mol/L)滴定至溶液自红色转变为黄色。
(8)游离酸(DOTA)含量(m/v),按照电位滴定法(《中国药典》2010年版二部附录VIIA),以铜电极为指示电极,饱和甘汞电极为参比电极,用乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.002mol/L)滴定,并将滴定结果用空白试验校正。
(9)杂质含量(m/v),高效液相色谱法(HPLC)。
(10)渗透压摩尔浓度(Osmol/kg),按照《中国药典》中的渗透压摩尔浓度测定法进行测定。
检测结果,见表1。
表1、产品质量评价试验结果
说明:未检出,表示其含量低于检测限,意味着游离钆含量<0.001%g/mL。
上述结果表明,本发明实施例1~5所得的钆特酸葡甲胺注射液,能够满足产品质量要求,符合进口药品注册标准JX20100015以及中国药典的相关规定。
效果试验例2、稳定性评价试验
对实施例1~5所得的钆特酸葡甲胺注射液,分别进行高温(60℃,10天)、光照(总照度≥1.2×106Lux·hr,连续照射时间10天)、冻融(-18℃两天、40℃两天,3个循环)的稳定性试验,再对试验后的试样进行检测,用来评价产品的稳定性。
检测结果,见表2。
表2、稳定性评价试验结果
说明:几乎澄清,是指溶液的浊度介于0.5号至1号浊度标准液的浊度之间。
上述结果表明:
(1)本发明实施例1~3所得的钆特酸葡甲胺注射液,具有良好的稳定性,经受高温、光照或冻融之后,仍然为无色澄明液体,满足产品质量要求,符合进口药品注册标准JX20100015以及中国药典的相关规定,有利于其产品的储存和保藏,能够更好地保障其产品在使用期限内不变质、不失效;
实施例4、5所得的钆特酸葡甲胺注射液,经受高温、光照或冻融之后,颜色出现不同程度的改变和加深:浅黄色、黄色、深黄色等,同时也出现了一定程度的浑浊,标志着产品质量的下降,其注射液的稳定性较差;
(2)本发明实施例1~3所得的钆特酸葡甲胺注射液,经受高温、光照或冻融前后,有效成分含量的下降幅度较小,其中,钆特酸含量的降低幅度在0.2%g/mL以内,葡甲胺含量的降低幅度在0.12%g/mL以内;
实施例4所得的钆特酸葡甲胺注射液,经受高温、光照或冻融前后,有效成分含量的下降幅度较大,其中,钆特酸含量的降低幅度达到0.78%~0.87%g/mL,葡甲胺含量的降低幅度达到0.32%~0.38%g/mL,是实施例1~3有效成分含量降低幅度的2.67倍以上;
实施例5所得的钆特酸葡甲胺注射液,经受高温、光照或冻融前后,有效成分含量的下降幅度较大,其中,钆特酸含量的降低幅度达到0.5%~0.58%g/mL,葡甲胺含量的降低幅度达到0.28%~0.33%g/mL,是实施例1~3有效成分含量降低幅度的2.33倍以上;
(3)本发明实施例1~3所得的钆特酸葡甲胺注射液,以及实施例4、5所得的钆特酸葡甲胺注射液,经受高温、光照或冻融前后,游离钆含量均保持在很低的水平范围内,游离酸(DOTA)含量有所变动,但仍在进口药品注册标准JX20100015规定的0.005%~0.050%g/mL范围内;
(4)本发明实施例1~3所得的钆特酸葡甲胺注射液,经受高温、光照或冻融前后,最大未知单杂的含量保持在0.02% g/mL以下的低水平范围内,总杂的含量保持在0.1% g/mL以下,波动变化不大;
实施例4、5所得的钆特酸葡甲胺注射液,经受高温、光照或冻融之后,最大未知单杂的含量明显增加,特别是光照之后,最大未知单杂含量大幅度增至初始含量的3.9倍以上,总杂含量增至初始含量的6.2倍以上,这意味着该注射液产品的安全风险增加,有可能对患者的用药安全造成较大妨害;
经受高温、光照或冻融前后,钆特酸葡甲胺注射液的最大未知单杂以及总杂的变化,与其颜色、浑浊程度、有效成分含量的变化趋势是一致的,这都表明了本发明实施例1~3所得钆特酸葡甲胺注射液的稳定性要显著优于实施例4、5所得钆特酸葡甲胺注射液的稳定性。
Claims (10)
1.一种钆特酸葡甲胺注射液,其特征在于,所述钆特酸葡甲胺注射液包括钆特酸葡甲胺和注射用水;按每毫升钆特酸葡甲胺注射液计,钆特酸葡甲胺的含量为370~420mg;所述钆特酸葡甲胺注射液的pH值为6.85~7.25;
所述的钆特酸葡甲胺注射液同时满足①~④:
①、钆特酸含量为26.53%~29.33% g/mL;
②、葡甲胺含量为9.27%~10.25% g/mL;
③、游离钆含量为≤0.005% g/mL;
④、游离酸含量为0.005%~0.05% g/mL。
2.根据权利要求1所述的钆特酸葡甲胺注射液,其特征在于,所述钆特酸葡甲胺的含量为380~400mg;优选为385~395mg;更优选为390±2mg。
3.根据权利要求1或2所述的钆特酸葡甲胺注射液,其特征在于,所述钆特酸葡甲胺注射液的pH值为6.90~7.10。
4. 根据权利要求1或2所述的钆特酸葡甲胺注射液,其特征在于,所述的钆特酸含量为27.0%~28.5% g/mL;和/或,所述的葡甲胺含量为9.5%~9.85% g/mL。
5. 根据权利要求1或4所述的钆特酸葡甲胺注射液,其特征在于,所述的游离钆含量≤0.001% g/mL;和/或,所述的游离酸含量为0.005%~0.01% g/mL,优选为0.0052%~0.0075%g/mL。
6.权利要求1~5任意一项所述钆特酸葡甲胺注射液的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:将钆特酸葡甲胺溶解于注射用水,过滤,灌装,封口,灭菌,即得所述钆特酸葡甲胺注射液。
7.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:将钆特酸葡甲胺溶解于部分注射用水,过滤,补足注射用水,混匀,灌装,封口,灭菌,即得所述钆特酸葡甲胺注射液;其中,部分注射用水的用量为足以使钆特酸葡甲胺溶解;优选的,按每克所述钆特酸葡甲胺计,部分注射用水的用量为1~2.5mL。
8.根据权利要求6或7所述的制备方法,其特征在于,所述的制备方法至少满足下列工艺条件i~v中的一项:
ⅰ、溶解的温度为15~95℃,优选为30~85℃;
ⅱ、溶解的时间为5~30min,优选为5~15min;
ⅲ、采用搅拌的方式进行溶解;
ⅳ、采用滤膜进行过滤,所述滤膜的孔径为≤0.45μm,优选为≤0.22μm;
ⅴ、采用湿热灭菌法进行灭菌;
优选的,所述的制备方法同时满足ⅰ、ⅱ和ⅳ。
9.根据权利要求6或7所述的制备方法,其特征在于,所述的钆特酸葡甲胺至少满足下列要求Ⅰ~Ⅳ中的一项:
Ⅰ、HPLC纯度为≥99.0wt%,优选为HPLC纯度≥99.5wt%;
Ⅱ、游离钆的含量为≤0.02wt%,优选为≤0.002wt%;
Ⅲ、游离酸的含量为≤0.05wt%,优选为≤0.01wt%;
Ⅳ、单个杂质含量为≤0.1wt%,优选为≤0.05wt%;
优选的,所述的钆特酸葡甲胺同时满足Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ。
10.一种钆特酸葡甲胺注射液,其特征在于,所述钆特酸葡甲胺注射液是由权利要求6~9任意一项所述的制备方法制成。
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