CN118267353A - 一种稳定的辅酶q10注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种稳定的辅酶Q10注射液及其制备方法。以重量百分比计，所述辅酶Q10注射液包括以下组分：0.15%‑0.4%辅酶Q10，1%‑8%增溶剂吐温80，2%‑8%丙二醇，0.01%‑1.0%维生素E，0.5%‑1.0%渗透压调节剂，0.03%‑0.1%硫脲，0.01%‑1%枸橼酸和余量的水。该注射液的稳定性明显提高，至少可以加速条件（40℃，RH75%）稳定存放3个月不出现结晶或沉淀，且杂质含量明显降低，在光照或高温条件下稳定性也好，安全性好。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种稳定的辅酶Q10注射液及其制备方法。
背景技术
辅酶Q10为黄色或橙黄色结晶性粉末，无臭无味，易溶于氯仿、苯、四氯化碳，溶于丙酮、乙醚，微溶于乙醇，不溶于水和甲醇。辅酶Q10的分子结构中存在醌基，其在见光、遇氧的情况下易分解。辅酶Q10的这些物理化学性质使制备长期稳定的辅酶Q10注射液十分困难。
现有技术中，辅酶Q10剂型较为全面，包括口服溶液、片剂、胶囊、亚微乳、冻干粉针、静脉输注注射液、水针等，由于水溶解度低和首过效应，口服制剂的生物利用度不佳，制备注射制剂时则需要加入增溶剂以改善溶解度，增溶剂可以是聚山梨酸酯80(吐温80)、丙二醇、PEG等。
但是，现有技术生产的辅酶Q10注射液的稳定性较差，通常存放时间短则一个月，长则三个月，注射液就会析出肉眼可见的沉淀或者烟雾状不溶物。且由于市场上该品种原料本身单个最大杂质要求控制在0.2%~0.4%，进而对辅酶Q10注射液的杂质控制要求大大提高。
公开号为CN115969782A的专利公开了一种辅酶Q10注射液，其包括辅酶Q10、增溶剂例如吐温80等、渗透压调节剂例如氯化钠等、防腐剂例如亚硫酸氢钠等、抗氧剂例如维生素E等和注射用水，然而，该注射液的稳定性还不够。
授权公告号为CN1270702C的专利公开了一种可直接用于静脉输注的辅酶Q10注射液及其制备方法。该静脉输液以辅酶Q10为活性成分，与吐温80、注射用溶剂和渗透压调节剂组成。辅酶Q10与吐温80混溶，加入渗透压调节剂和注射用溶剂配制成静脉输液。该处方使用含量较高的吐温80，制备过程加入注射用活性炭，可能造成安全隐患，且高温试验时间较短，含量结果较差，致使产品有效期较短。
公开号为CN1965805A的专利公开了一种辅酶Q10亚微乳注射液及制备方法，由辅酶Q10、大豆油、蛋黄卵磷脂、甘油、油酸、注射用水组成。通过高速匀浆机或超声波震荡制初乳，高压均质机制成乳剂。该种制剂为水包油型，减轻了刺激性、过敏、溶血等副反应，但乳剂易分层、储存困难，产品有效期较短。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的缺点和不足，提供一种稳定的辅酶Q10注射液，该注射液的稳定性明显提高，至少可以稳定存放3个月不出现结晶或沉淀，且杂质含量明显降低，安全性好。
为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：
一种辅酶Q10注射液，以重量百分比计，所述辅酶Q10注射液包括以下组分：0.15%-0.4%辅酶Q10，1%-8%增溶剂吐温80，2%-8%丙二醇，0.01%-1.0%维生素E，0.5%-1.0%渗透压调节剂，0.03%-0.1%硫脲，0.01%-1%枸橼酸和余量的水。
现有技术虽然存在多种辅酶Q10的注射液制剂专利，但是该注射液的稳定性还不够，例如难以稳定存放3个月以上就容易出现结晶或者沉淀，或者注射液中添加的某些组分会导致注射液具有毒副作用，导致注射液不够安全。且现有的注射液中杂质含量较高，超出了药典标准。
本申请的发明人通过研究发现，辅酶Q10注射液在稳定性期间析出晶体的原因是由于配方中的吐温80发生氧化降解导致，并非单纯因为原料的溶解度的原因。本申请通过选择特定的丙二醇、硫脲和枸橼酸的复配，利用三者之间的抗氧化协同作用，并控制上述三种组分的用量，可以抑制注射液中吐温80组分的氧化降解，进而实现明显提高辅酶Q10注射液的稳定性，解决其稳定性期间析出晶体的问题，同时使得辅酶Q10注射液中的氧化杂质含量明显降低，使其至少可以稳定存放3个月不出现结晶或沉淀，甚至可以在加速条件6个月的情况下仍然稳定存放，氧化杂质含量也符合药典的质量要求。枸橼酸不但是酸，而且相比其他普通的酸，其还具有抗氧化效果，该抗氧化效果能够与丙二醇、硫脲的抗氧化效果产生协同。且本申请的注射液的配方中不含有防腐剂、活性炭等组分，不会产生毒副作用，产品安全性好。
在一些实施方式中，所述辅酶Q10注射液包括3%-5%的丙二醇。
在一些实施方式中，所述辅酶Q10注射液包括2%-4%增溶剂吐温80。
在一些实施方式中，所述辅酶Q10注射液包括0.04%-0.08%硫脲。
在一些实施方式中，所述辅酶Q10注射液包括0.04%-0.05%硫脲。
在一些实施方式中，所述辅酶Q10注射液的pH值为3.5-5.5。
在一些实施方式中，所述辅酶Q10注射液的pH值为4.5-5.5。
在一些实施方式中，所述辅酶Q10注射液包括0.01%-0.12%枸橼酸。
在一些实施方式中，以重量百分比计，所述辅酶Q10注射液包括以下组分：0.15%-0.4%辅酶Q10，1%-8%增溶剂吐温80，3%-5%丙二醇，0.01%-1.0%维生素E，0.5%-1.0%渗透压调节剂，0.04%-0.05%硫脲，0.01%-0.12%枸橼酸和余量的水，所述辅酶Q10注射液的pH值为4.5-5.5。
在一些实施方式中，所述渗透压调节剂选自氯化钠、甘露醇和碳酸氢钠中的一种或多种的组合。
本发明还提供了前述辅酶Q10注射液的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：1）将辅酶Q10和维生素E在水中溶解，加入吐温80和丙二醇，得到混合物；2）依次往所述混合物中加入水，硫脲的水溶液和渗透压调节剂的水溶液；3）加入枸橼酸缓冲液调节pH；4）补齐余量的水。
在一些实施方式中，步骤1）中，辅酶Q10和维生素E在40-70℃的水中溶解。
在一些实施方式中，步骤1）中，在搅拌下加入吐温80和丙二醇。
在一些实施方式中，步骤2）中，在搅拌下加入水。
在一些实施方式中，步骤3）中，加入枸橼酸缓冲液调节pH至3.5-5.5。
在一些实施方式中，所述制备方法还包括在步骤4）之后进行除氧，过滤和灭菌的步骤。除氧可以通过在加压下通入氮气实现，过滤可以采用材质为聚醚砜的过滤器进行，灭菌可以采用常规的高温灭菌等方式。
由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比存在如下优势：
1）本申请通过选择特定的丙二醇、硫脲和枸橼酸的复配，利用三者之间的协同作用，并控制上述三种组分的用量，可以抑制注射液中吐温80组分的氧化降解，进而实现明显提高辅酶Q10注射液的稳定性。本申请的辅酶Q10注射液至少可以稳定存放3个月不出现结晶或沉淀，甚至可以在加速处理6个月的情况下仍然稳定存放，未出现沉淀或析晶现象。
2）本申请的辅酶Q10注射液在光照和高温下的稳定性也明显得到提高。
3）本申请的辅酶Q10注射液的氧化杂质含量明显降低，满足药典的相关标准要求。
4）且本申请的注射液的配方中不含有防腐剂、活性炭等组分，不会产生毒副作用，产品安全性好。
具体实施方式
下面结合具体实施例详细说明本发明的技术方案，以便本领域技术人员更好理解和实施本发明的技术方案，但并不因此将本发明限制在所述的实例范围之中。
实施例1
本实施例提供一种辅酶Q10注射液及其制备方法，其中加入的各组分的质量份如表1所示，注射液的制备方法如下：
（1）称量：
按照处方量称量所有组分备用。
（2）配液工序
①将辅酶Q10、维生素E在60℃的水中搅拌溶解，依次加入吐温80、丙二醇搅拌溶解。
②加入适量的注射用水（水温 ：60℃），边加边搅拌。
③分别采用注射用水溶解处方量的硫脲、氯化钠备用。
④边搅拌边往配液体系中加入硫脲水溶液和氯化钠水溶液，等待消泡。
⑤pH调节：测试上述溶液的pH，然后加入枸橼酸缓冲液（pH值为5.0）调节溶液的pH至5.0（表1中为枸橼酸的质量份，并非枸橼酸缓冲液的质量份）。
⑥全量调整：往配液体系中加余量的注射用水，之后往注射液中充氮加压，置换罐内空气，使料液溶氧量降低至≤2ppm的水平。
⑦经两级滤孔为0.22微米的聚醚砜折叠式过滤器，通过氮气压滤方式过滤至缓冲罐，过滤式控制氮气压力范围≤0.2MPa。
⑧灌装前后充氮，残氧量控制在≤5%，装量控制在2.00~2.15mL范围内。
⑨在100～102℃下灭菌30分钟。
实施例2-6
实施例2-6也提供一种辅酶Q10注射液及其制备方法，该制备方法基本同实施例1，区别仅在于：各组分的用量不同，具体如表1所示。
对比例1
对比例1也提供一种辅酶Q10注射液及其制备方法，该制备方法基本同实施例1，区别仅在于：采用磷酸盐缓冲液（组成包括磷酸、磷酸盐，pH为5.0）替换枸橼酸缓冲液，具体如表2所示，表2中的“/”表示不添加相应组分。
对比例2
对比例2也提供一种辅酶Q10注射液及其制备方法，该制备方法基本同实施例1，区别仅在于：部分组分及用量不同，例如采用聚氧乙烯35蓖麻油替换吐温80，采用乳酸替换枸橼酸，具体如表2所示。
对比例3
对比例3也提供一种辅酶Q10注射液及其制备方法，该制备方法基本同实施例1，区别仅在于：部分组分及用量不同，具体如表2所示。
对比例4
对比例4也提供一种辅酶Q10注射液及其制备方法，该制备方法基本同实施例1，区别仅在于：不添加丙二醇，具体如表2所示。
对比例5
对比例5也提供一种辅酶Q10注射液及其制备方法，该制备方法基本同实施例1，区别仅在于：不添加硫脲，具体如表2所示。
对比例6
对比例6也提供一种辅酶Q10注射液及其制备方法，该制备方法基本同实施例1，区别仅在于：降低硫脲的用量，具体如表2所示。
对比例7
对比例7也提供一种辅酶Q10注射液及其制备方法，该制备方法基本同实施例1，区别仅在于：降低丙二醇的用量，具体如表2所示。
对于各实施例和对比例的注射液，按照中国药典2020版第二部测定辅酶Q10注射液的关键质量指标方法进行实验，实验结果如下表3-5所示，其中，表3和表5的测试实验温度为25℃，湿度为65%，表4为部分实施例和对比例在光照、高温（60℃）和加速（40℃，湿度75%）条件下的测试结果，其中RRT代表杂质峰的相对保留时间，例如RRT0.86代表相对保留时间为0.86min的杂质峰。表3-5中的含量/%是指相对于辅酶Q10的加入量，注射液中检测到的辅酶Q10的质量百分比，例如100.0%是指检测到的辅酶Q10的质量与其加入量完全相同，而99.5%是指检测到的辅酶Q10的质量占其加入量的99.5%。时间为0天时，含量为98.0%以上均为正常，因为检测可能存在误差。
其中，实施例3经过6个月之后，虽然外观约20%出现雾状结晶，但是该结晶可以通过加热注射液并进行摇均匀来溶解掉。而沉淀（例如对比例中出现的）则无法通过加热和摇均匀来溶解掉。
可见，实施例1采用枸橼酸来调节pH，相比于对比例1采用磷酸盐缓冲液，可以明显降低在高温及光照条件下的有关物质的总量，且在加速条件6个月后，杂质含量也比对比例1的降低了约一半。原因是枸橼酸不但是酸，而且相比其他普通的酸例如磷酸，其还具有抗氧化效果，该抗氧化效果能够与丙二醇、硫脲的抗氧化效果产生协同。对比例4不添加丙二醇，对比例5不添加硫脲，结果都会导致注射液的杂质含量明显增多。不含丙二醇的注射液中，RRT0.86、RRT0.48的杂质量明显偏高；不含硫脲的注射液中，RRT0.64、RRT0.48的杂质偏高。因此，丙二醇、硫脲、枸橼酸的复配对辅酶Q10注射液的有关物质增长速率有显著降低的优势。
可见，对比例2因为使用聚氧乙烯35蓖麻油作为增溶剂，导致杂质数量多了一倍，杂质谱的增加会引起一系列潜在的安全性问题。对比例3也采用吐温80作为增溶剂，但是没有添加丙二醇作为助溶剂，且未添加硫脲作为抗氧剂，但增加了防腐剂亚硫酸氢钠的使用，然而，一方面注射液品种中已经不推荐使用防腐剂，通常采用除菌工艺及终端灭菌工艺等保证无菌，另一方面由于对比例3的配方中缺少合理的抗氧剂配比，导致在3个月即有约30%的产品出现沉淀等不溶物，稳定性差。由此可见，实施例1所使用的增溶剂、抗氧剂、助溶剂、缓冲盐的复合配方更优。对比例6显示当硫脲用量过少时，注射液的稳定性降低，在3个月出现部分沉淀。对比例7显示当丙二醇用量过少时，注射液的稳定性降低，在3个月出现部分沉淀。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围。
Claims (10)
1.一种辅酶Q10注射液，其特征在于：以重量百分比计，所述辅酶Q10注射液包括以下组分：0.15%-0.4%辅酶Q10，1%-8%增溶剂吐温80，2%-8%丙二醇，0.01%-1.0%维生素E，0.5%-1.0%渗透压调节剂，0.03%-0.1%硫脲，0.01%-1%枸橼酸和余量的水。
2.根据权利要求1所述的辅酶Q10注射液，其特征在于：所述辅酶Q10注射液包括3%-5%的丙二醇；和/或，所述辅酶Q10注射液包括0.04%-0.08%硫脲；和/或，所述辅酶Q10注射液的pH值为3.5-5.5。
3.根据权利要求1所述的辅酶Q10注射液，其特征在于：所述辅酶Q10注射液包括0.04%-0.05%硫脲；和/或，所述辅酶Q10注射液包括2%-4%增溶剂吐温80。
4.根据权利要求1所述的辅酶Q10注射液，其特征在于：所述辅酶Q10注射液包括0.01%-0.12%枸橼酸。
5.根据权利要求1所述的辅酶Q10注射液，其特征在于：所述辅酶Q10注射液的pH值为4.5-5.5。
6.根据权利要求1所述的辅酶Q10注射液，其特征在于：以重量百分比计，所述辅酶Q10注射液包括以下组分：0.15%-0.4%辅酶Q10，1%-8%增溶剂吐温80，3%-5%丙二醇，0.01%-1.0%维生素E，0.5%-1.0%渗透压调节剂，0.04%-0.05%硫脲，0.01%-0.12%枸橼酸和余量的水，所述辅酶Q10注射液的pH值为4.5-5.5。
7.根据权利要求1所述的辅酶Q10注射液，其特征在于：所述渗透压调节剂选自氯化钠、甘露醇和碳酸氢钠中的一种或多种的组合。
8.一种权利要求1-7任一项所述辅酶Q10注射液的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：1）将辅酶Q10和维生素E在水中溶解，加入吐温80和丙二醇，得到混合物；2）依次往所述混合物中加入水，硫脲的水溶液和渗透压调节剂的水溶液；3）加入枸橼酸缓冲液调节pH；4）补齐余量的水。
9.根据权利要求8所述的辅酶Q10注射液的制备方法，其特征在于：步骤1）中，辅酶Q10和维生素E在40-70℃的水中溶解；和/或，步骤1）中，在搅拌下加入吐温80和丙二醇；和/或，步骤2）中，在搅拌下加入水。
10.根据权利要求8所述的辅酶Q10注射液的制备方法，其特征在于：步骤3）中，加入枸橼酸缓冲液调节pH至3.5-5.5；和/或，所述制备方法还包括在步骤4）之后进行除氧，过滤和灭菌的步骤。
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