CN118225907A - 一种2-硝基-6-乙氧羰基苯甲酰氯中氯化亚砜检验方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物分析技术领域，具体涉及一种2‑硝基‑6‑乙氧羰基苯甲酰氯中氯化亚砜检验方法，为解决2‑硝基‑6‑乙氧羰基苯甲酰氯中氯化亚砜的检测问题，提供了一种便捷、高效、准确的检测方法，该方法能检测2‑硝基‑6‑乙氧羰基苯甲酰氯中氯化亚砜的含量，从而有效保障用药安全，便于坎地沙坦酯的质量控制，该方法便捷、高效、准确，在系统适用性、重复性、专属性、准确度方面完全符合中国药典方法验证的指导原则，可用于坎地沙坦酯的质量控制。
Description
技术领域
本发明属于药物分析技术领域，具体涉及一种2-硝基-6-乙氧羰基苯甲酰氯中氯化亚砜检验方法。
背景技术
坎地沙坦酯作为一种前体药物，在吸收过程中迅速、完全转化为活性代谢产物坎地沙坦，坎地沙坦是二苯四咪唑类的选择性血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1)拮抗剂，作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统，对血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1)有强亲和力，在国内外均有生产，临床用于治疗高血压、动脉粥样硬化、充血性心力衰竭、心机梗死等疾病。
2-硝基-6-乙氧羰基苯甲酰氯，结构式为：，是坎地沙坦酯的中间体，氯化亚砜作为反应的物料，可能残留在2-硝基-6-乙氧羰基苯甲酰氯中，被带入坎地沙坦酯，对坎地沙坦酯带来用药风险。
氯化亚砜又名二氯亚砜(SOCl2)，是一种无色或淡黄色易挥发液体，属于高毒类物质，有刺激性和腐蚀性，其蒸气刺激眼睛和黏膜，液体触及皮肤能引起烧伤，如不慎溅到皮肤或眼睛上，必须迅速用大量清水冲洗，严重时需立即就医，二氯亚砜遇水释放出二氧化硫、氯化氢、氯气等有毒气体，受热分解成有毒硫氧化物和氯化物烟雾；二氯亚砜属基因毒性警示结构，具有潜在基因毒性，欧洲药品管理局（ＥＭＥＡ）、美国食品药品管理局（ＦＤＡ）及人用药品注册技术要求国际协调会（ＩＣＨ）先后颁布了基因毒性杂质控制的指导文件，推荐以毒理学关注阈值（ＴＴＣ，１日１.５μｇ）来控制用药风险。
目前，关于2-硝基-6-乙氧羰基苯甲酰氯中氯化亚砜的检测方法的文献报道较少，本发明首次公开了2-硝基-6-乙氧羰基苯甲酰氯中氯化亚砜的检测方法，为解决2-硝基-6-乙氧羰基苯甲酰氯中氯化亚砜的检测问题，提供了一种便捷、高效、准确的检测方法，该方法能检测2-硝基-6-乙氧羰基苯甲酰氯中氯化亚砜的含量，便于坎地沙坦酯的质量控制。
发明内容
本发明提供一种2-硝基-6-乙氧羰基苯甲酰氯中氯化亚砜检验方法，为解决2-硝基-6-乙氧羰基苯甲酰氯中氯化亚砜的检测问题，提供了一种便捷、高效、准确的检测方法，该方法能检测2-硝基-6-乙氧羰基苯甲酰氯中氯化亚砜的含量，从而有效保障用药安全，便于坎地沙坦酯的质量控制，该方法便捷、高效、准确，在系统适用性、重复性、专属性、准确度方面完全符合中国药典方法验证的指导原则，可用于坎地沙坦酯的质量控制。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种2-硝基-6-乙氧羰基苯甲酰氯中氯化亚砜检验方法，其特征在于，所述检测方法包括以下步骤：
（1）配制溶液，分别配制空白溶液、选择性溶液、参比溶液和测试溶液。
（2）测定方法：采用气相色谱法测定2-硝基-6-乙氧羰基苯甲酰氯中氯化亚砜含量，待系统稳定后，分别进空白溶液、系统适用性溶液、参比溶液和测试溶液，记录色谱图；
色谱条件如下: 以6%氰丙基苯基-94%二甲基硅氧烷为固定液的毛细管柱，进样口温度：210～230℃，检测器温度：230～260℃，柱温：40～80℃保持5min，以20℃/min 速率升至200～250℃，维持15～25min；线速率：30cm/sec，分流比：10：1，进样量：2μl。
进一步的，所述稀释液：二氯甲烷；所述空白溶液：取适量异丙醇溶液，置于容量瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀；所述参比溶液：取容量瓶，量取适量氯化亚砜储备液和异丙醇，同置该瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀；所述测试溶液：取适量2-硝基-6-乙氧羰基苯甲酰氯样品，加入适量异丙醇溶液，同置于容量瓶中，加稀释液溶解并稀释至刻度，摇匀；所述选择性溶液：取适量2-硝基-6-乙氧羰基苯甲酰氯样品，加入适量氯化亚砜储备液和异丙醇溶液，同置于 容量瓶中，加稀释液溶解并稀释至刻度，摇匀；所述氯化亚砜储备液：取容量瓶，加适量稀释液，取适量氯化亚砜对照品置于该瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀；所述色谱柱为：Agilent DB-624，30m×0.53mm，3.0μm或同极性气相毛细管柱。
本次发明为解决坎地沙坦酯中间体2-硝基-6-乙氧羰基苯甲酰氯中氯化亚砜的检测问题，提供了一种便捷、高效、准确的检测方法，可用于坎地沙坦酯中间体2-硝基-6-乙氧羰基苯甲酰氯的质量控制，氯化亚砜遇水不稳定，本方法用异丙醇为溶剂与氯化亚砜衍生成亚硫酸二异丙酯，用气相色谱方法检测目标物亚硫酸二异丙酯，本专利方法能检测2-硝基-6-乙氧羰基苯甲酰氯中氯化亚砜的含量，从而有效保障用药安全，便于坎地沙坦酯的质量控制。
附图说明
图1为本发明空白溶液图谱
图2为本发明参比溶液图谱
图3为本发明测试溶液图谱
图4为本发明选择性溶液图谱
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1：
（1）配制溶液：
稀释液：二氯甲烷；
空白溶液：精密量取异丙醇溶液5.0ml，置10ml 容量瓶中，超声2min，加稀释液稀释至刻度，摇匀。
氯化亚砜储备液：取50ml 容量瓶，加适量稀释液，取氯化亚砜对照品约25mg，精密称定，置该瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀。（浓度：500μg/ml）
参比溶液：取10ml 容量瓶，精密量取氯化亚砜储备液1.0ml、异丙醇溶液5.0ml，同置该瓶中，超声2min，加稀释液稀释至刻度，摇匀。（浓度：50μg/ml）
测试溶液：取2-硝基-6-乙氧羰基苯甲酰氯样品约100mg，精密称定，加入异丙醇溶液5.0ml，同置10ml 容量瓶中，超声2min，加稀释液溶解并稀释至刻度，摇匀。（浓度：10mg/ml）
选择性溶液：取2-硝基-6-乙氧羰基苯甲酰氯样品约100mg，精密称定，加入氯化亚砜储备液1.0ml、异丙醇溶液5.0ml，同置10ml 容量瓶中，超声2min，加稀释液溶解并稀释至刻度，摇匀。（浓度：氯化亚砜50μg/ml；2-硝基-6-乙氧羰基苯甲酰氯：10mg/ml）。
（2）色谱条件：
气相色谱仪带FID 检测器、电子分析天平；
色谱柱：以6%氰丙基苯基-94%二甲基硅氧烷为固定液的毛细管柱（如：AgilentDB-624，30m×0.53mm，3.0μm）
进样口温度：220℃ 检测器温度：250℃
柱温：60℃保持5min，以20℃/min 速率升至220℃，维持至少27min；
线速率：30cm/sec 分流比：10：1进样量（直接进样）：2μl。
（3）测定方法：
待系统稳定后，分别进样空白溶液1针，选择性溶液1针，参比溶液1针，测试溶液1针，记录色谱图。
计算：按外标法计算。
实施例2：系统适用性
系统适用性是通过测定系统适用性溶液中亚硫酸二异丙酯的分离度而实现的，要求系统适用性溶液中亚硫酸二异丙酯峰的RSD应≤10.0%；取50ml容量瓶，加适量稀释液，取氯化亚砜对照品约25mg，精密称定，置该瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀，取10ml容量瓶，精密量取氯化亚砜储备液1.0ml、异丙醇溶液5.0ml，同置该瓶中，超声2min，加稀释液稀释至刻度，摇匀，（浓度：50μg/ml），作为系统适用性溶液，按照实施例1中的色谱条件进样测定，记录色谱图，试验表明系统适用性溶液中亚硫酸二异丙酯的RSD＜10.0%，能满足系统适用性要求，且亚硫酸二异丙酯与相邻峰之间均能有效分离，分离度大于1.5。
实施例3：专属性
专属性是通过测定空白溶液对氯化亚砜的检测有无干扰，选择性溶液中氯化亚砜与相邻峰之间的分离度而实现的，配制选择性溶液，取2-硝基-6-乙氧羰基苯甲酰氯样品约100mg，精密称定，加入氯化亚砜储备液1.0ml、异丙醇溶液5.0ml，同置10ml容量瓶中，超声2min，加稀释液溶解并稀释至刻度，摇匀。（浓度：氯化亚砜50μg/ml；2-硝基-6-乙氧羰基苯甲酰氯：10mg/ml）；按实施例1的色谱条件进行，空白溶液对氯化亚砜检测无干扰，选择性溶液中氯化亚砜与相邻峰之间的分离度≥1.5，亚硫酸二异丙酯峰的加标回收率为99.8%。
实施例4：检测限和定量限
检测限是通过检测各组分响应信号与噪声之比≥3而得到，定量限是通过检测各组分响应信号与噪声之比≥10而得到的；定量限溶液：取50ml容量瓶，加适量稀释液，取氯化亚砜对照品约25mg，精密称定，置该瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀；取10ml容量瓶，精密量取氯化亚砜储备液1.0ml、置该瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀，取10ml容量瓶，精密量取上述溶液1.0ml、异丙醇溶液5.0ml，同置该瓶中，超声2min，加稀释液稀释至刻度，摇匀，（浓度：5μg/ml）；检测性溶液：取50ml容量瓶，加适量稀释液，取氯化亚砜对照品约25mg，精密称定，置该瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀；取10ml容量瓶，精密量取氯化亚砜储备液1.0ml、置该瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀，取20ml容量瓶，精密量取上述溶液1.0ml、异丙醇溶液5.0ml，同置该瓶中，超声2min，加稀释液稀释至刻度，摇匀，（浓度：2.5μg/ml）；待系统稳定后，按实施例1色谱条件进行检测，亚硫酸二异丙酯在检测限浓度下各组分响应信号与噪声之比≥3，亚硫酸二异丙酯在定量限浓度下各组分响应信号与噪声之比≥10，表明该方法具有很好的灵敏度。
实施例5：线性
氯化亚砜在LOQ～150%指标浓度范围内6个浓度点，以浓度为横坐标，峰面积为纵坐标画曲线，要求在LOQ～150%指标浓度范围内呈线性，曲线的线性相关系数R2≥0.99，取氯化亚砜对照品适量，分别配制成定量限、50%、80%、100%、120%、150%的溶液，待系统稳定后，按实施例1色谱条件进行检测；实验表明，在在LOQ～150%指标浓度范围内氯化亚砜线性良好，曲线的线性相关系数R2≥0.999。
实施例6：精密度
重复性：测试6份测试溶液，要求6份测试溶液中亚硫酸二异丙酯峰面积的RSD≤2.0%；氯化亚砜储备液：取50ml容量瓶，加适量稀释液，取氯化亚砜对照品约25mg，精密称定，置该瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀（浓度：500μg/ml）；取2-硝基-6-乙氧羰基苯甲酰氯样品约100mg，精密称定，加入氯化亚砜储备液1.0ml，加入异丙醇溶液5.0ml，同置10ml容量瓶中，超声2min，加稀释液溶解并稀释至刻度，摇匀；同法配制6份，作为测试溶液，待系统稳定后，按实施例1色谱条件进行检测，试验表明6份重复性溶液中亚硫酸二异丙酯的RSD≤2.0%，该方法精密度良好。
实施例7：溶液稳定性
考察测试溶液在室温条件下放置0天、1天、2天后进样，样品溶液中氯化亚砜含量无明显变化，说明样品溶液在2天内比较稳定。
通过系统适用性、专属性、检测限和定量限、线性、精密度和溶液稳定性等性质的考察，确保所述方法的准确性。
Claims (2)
1.一种2-硝基-6-乙氧羰基苯甲酰氯中氯化亚砜检验方法，其特征在于，所述检测方法包括以下步骤：
（1）配制溶液，分别配制空白溶液、选择性溶液、参比溶液和测试溶液；
（2）测定方法：采用气相色谱法测定2-硝基-6-乙氧羰基苯甲酰氯中氯化亚砜含量，待系统稳定后，分别进空白溶液、系统适用性溶液、参比溶液和测试溶液，记录色谱图；
色谱条件如下:以6%氰丙基苯基-94%二甲基硅氧烷为固定液的毛细管柱，进样口温度：210～230℃，检测器温度：230～260℃，柱温：40～80℃保持5min，以20℃/min 速率升至200～250℃，维持15～25min；线速率：30cm/sec，分流比：10：1，进样量：2μl。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：
所述稀释液：二氯甲烷；
所述空白溶液：取适量异丙醇溶液，置于容量瓶中，加稀释液稀释
至刻度，摇匀；
所述参比溶液：取容量瓶，量取适量氯化亚砜储备液和异丙醇，同置
该瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀；
所述测试溶液：取适量2-硝基-6-乙氧羰基苯甲酰氯样品，加入适量异丙醇溶液，同置于容量瓶中，加稀释液溶解并稀释至刻度，摇匀；
所述选择性溶液：取适量2-硝基-6-乙氧羰基苯甲酰氯样品，加入适量氯化亚砜储备液和异丙醇溶液，同置于 容量瓶中，加稀释液溶解并稀释至刻度，摇匀；
所述氯化亚砜储备液：取容量瓶，加适量稀释液，取适量氯化亚砜对照品置于该瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀；
所述色谱柱为：Agilent DB-624，30m×0.53mm，3.0μm或同极性气相毛细管柱。
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