CN118221550A - 脒定类化合物二羟乙基磺酸盐及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种脒定类化合物二羟乙基磺酸盐及其中间体的制备方法，具体地，本发明提供一种脒定类化合物二羟乙基磺酸盐的制备方法，包括以下步骤：(1)在溶剂中，在钨酸的存在下，将如式I所示的氰基苯酚与铵盐进行加成反应，得到如式II所示的羟基取代苯甲脒；(2)在溶剂中，在碱性条件下，如式II所示的羟基取代苯甲脒与Br(CH2)nBr进行缩合反应，得到如式III所示的脒定类化合物；(3)在溶剂中，如式III所示的脒定类化合物与羟乙基磺酸进行成盐反应，得到如式IV所示的脒定类化合物二羟乙基磺酸盐。本发明方法所用试剂温和、绿色且便于存储，同时反应还具有操作简单，反应时间短和收率高的特点。
Description
技术领域
本发明涉及脒定类化合物二羟乙基磺酸盐及其中间体的制备方法，该物质是属于日用化学品领域。
背景技术
六脒二异氰酸酯，又名己脒定二羟乙基磺酸盐，是一种水溶性的阳离子物质，具有广谱抗菌和杀菌性能。尤其对革兰氏阳性菌及阴性菌，以及各种霉菌和酵母菌都有很高的杀菌和抑菌性能。
在化妆品中，己脒腚二羟乙基磺酸盐作为杀菌剂使用时，其质量分数为0.03％～0.1％。有研究表明，活老鼠的皮肤对己脒腚二羟乙基磺酸盐的吸收很差，而且不会被存储在任何组织中。己脒腚二羟乙基磺酸盐作为一种高效的广谱抗菌剂，非常安全和温和，对皮肤的刺激性较小，与日化产品中常用原料有优良的配伍性，因此在化妆品行业具有非常独特的应用。
己脒腚二羟乙基磺酸盐是一种新型的去屑止痒剂，对于引起头屑的马拉色菌(卵状糠秕孢子菌)，因其独特的结构具有非常强的杀灭作用。尤其因为其阳离子性对头发产生的吸附作用，更有利于其去屑作用的加强和持久发挥，这是其他去屑剂不具备的特性。皮肤科的临床研究表明，含0.1％的己脒腚二羟乙基磺酸盐的洗发水，较对照洗发水能明显降低单位面积头皮区域上的马拉色菌，而随着马拉色菌密度的降低，头皮屑的严重程度也有明显改善。
己脒腚二羟乙基磺酸盐特别适用于祛痘产品，添加量0.08％～0.1％。对于开放型痤疮，单独使用杀菌剂就有明显疗效，对于封闭型痤疮，适当配合加入剥离渗透的原料，更有利于杀菌作用的迅速发挥。另外，己脒腚二羟乙基磺酸盐同时对粉刺丙酸杆菌的脂肪酶的抑制作用，使其特别适用于有粉刺倾向的油性皮肤。
己脒腚二羟乙基磺酸盐凭借其高效的杀菌性、无刺激性和较高安全性的突出优点，已广泛地应用于国外化妆品行业。
目前，CN105884652A公开的己脒腚二羟乙基磺酸盐的合成方法，存在着以下问题：原料价格贵、加料要求苛刻、操作困难、反应时间长，同时在生产过程中要使用大量氯化氢气体和氨气(化学反应方程式如下所示)，不仅腐蚀生产设备，减少其使用寿命，额外增加替换和维修成本，还对周边环境产生污染，
发明内容
本发明的目的提供一种脒定类化合物二羟乙基磺酸盐及其中间体的新型制备方法，优点是操作简单、步骤少、试剂绿色和产物纯度高、收率高。
本发明是通过下述方案来解决上述技术问题。
本发明提供了一种羟基取代苯甲脒的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在钨酸的存在下，将如式I所示的氰基苯酚与铵盐进行加成反应，得到如式II所示的羟基取代苯甲脒，
在一些实施方式中，所述加成反应中，所述溶剂的种类可为本领域此类反应常规，较佳的，所述溶剂选自含氮化合物溶剂、含硫化合物溶剂、烃类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种，例如，所述溶剂选自DMF、二甲基亚砜、甲苯和1,4-二氧六环中的一种或多种，优选为N,N-二甲基甲酰胺。
在一些实施方式中，所述加成反应中，所述溶剂的用量可为本领域此类反应常规，较佳的，所述如式I所示的氰基苯酚与所述溶剂的质量体积比为0.005-0.03g/mL，优选为0.012-0.02g/mL。
在一些实施方式中，所述加成反应中，所述如式I所示的氰基苯酚与所述钨酸的摩尔比为(8-20)：1；优选为(10-12)：1。
在一些实施方式中，所述加成反应中，所述铵盐为草酸铵、硫酸铵、氯化铵和醋酸铵中的一种或多种，优选为醋酸铵。
在一些实施方式中，所述加成反应中，所述如式I所示的氰基苯酚与所述铵盐的摩尔比为1：(4-10)，优选为1：(5-7)。
在一些实施方式中，所述加成反应中反应温度为本领域此类反应常规的反应温度，例如反应温度为100-150℃，优选110-130℃。
在一些实施方式中，所述加成反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以对氰基苯酚消失或不再反应时作为反应终点。例如反应时间为10-24小时，优选为16小时。
在一些实施方式中，所述加成反应中，还包括后处理步骤，例如过滤、浓缩和重结晶。
在一些实施方式中，所述如式I所示的氰基苯酚为对氰基苯酚，相应的，如式II所示的羟基取代苯甲脒为对羟基苯甲脒。
本发明还提供了一种脒定类化合物的制备方法，其包括以下步骤：
(1)在溶剂中，在钨酸的存在下，将如式I所示的氰基苯酚与铵盐进行加成反应，得到如式II所示的羟基取代苯甲脒；
(2)在溶剂中，在碱性条件下，如式II所示的羟基取代苯甲脒与Br(CH2)nBr进行缩合反应，得到如式III所示的脒定类化合物；
其中，n为1、2、3、4、5、6、7或8。
所述脒定类化合物的制备方法中，步骤(1)中加成反应的条件和操作如本发明任一项所述。
所述脒定类化合物的制备方法中，步骤(2)中缩合反应的条件和操作可为本领域此类反应常规，本发明特别优选如下：
在一些实施方式中，所述缩合反应中，所述溶剂选自水和醇类溶剂中的一种或多种，优选地，所述溶剂为水和醇类溶剂混合溶液，更优选地，所述溶剂为水和乙醇混合溶液。
在一些实施方式中，所述缩合反应中，所述乙醇与水的体积比为1：(0.5-3)，优选为1：(0.8-2)。
在一些实施方式中，所述缩合反应中，所述如式II所示的羟基取代苯甲脒与所述溶剂的质量体积比为0.01-0.1g/mL，优选为0.02-0.07g/mL。
在一些实施方式中，所述缩合反应中，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中的一种或多种，优选为氢氧化钠。
在一些实施方式中，所述缩合反应中，所述如式II所示的羟基取代苯甲脒与所述碱的摩尔比为1：(0.2-1)，优选为1：(0.3-0.7)。
在一些实施方式中，所述缩合反应中，所述如式II所示的羟基取代苯甲脒与所述Br(CH2)nBr的摩尔比为1：(1-4)，优选为1：(2-3)。
在一些实施方式中，所述缩合反应中，反应温度为本领域此类反应常规的反应温度，例如回流温度。
在一些实施方式中，所述缩合反应的进程可采用本领域常规的方法进行检测(例如TLC、GC、HPLC或NMR等)，一般以HPLC检测所述如式II所示的羟基取代苯甲脒消失或者如式III所示的脒定类化合物不再增加时作为反应的终点。例如反应时间为4-10小时，优选为6小时。
在一些实施方式中，所述缩合反应中，还包括后处理步骤，例如析晶、过滤和干燥。
在一些实施方式中，所述如式II所示的羟基取代苯甲脒为对羟基苯甲脒。
在一些实施方式中，所述Br(CH2)nBr中n为6，相对应的，所述如式III所示的脒定类化合物为己脒定。
本发明还提供了一种脒定类化合物二羟乙基磺酸盐的制备方法，其包括以下步骤：
(1)在溶剂中，在钨酸的存在下，将如式I所示的氰基苯酚与铵盐进行加成反应，得到如式II所示的羟基取代苯甲脒；
(2)在溶剂中，在碱性条件下，如式II所示的羟基取代苯甲脒与Br(CH2)nBr进行缩合反应，得到如式III所示的脒定类化合物；
其中，n为1、2、3、4、5、6、7或8；
(3)在溶剂中，如式III所示的脒定类化合物与羟乙基磺酸进行成盐反应，得到如式IV所示的脒定类化合物二羟乙基磺酸盐；
所述脒定类化合物二羟乙基磺酸盐的制备方法中，步骤(1)中加成反应和步骤(2)中缩合反应的条件和操作独立地如本发明任一项所述。
所述脒定类化合物二羟乙基磺酸盐的制备方法中，步骤(3)中成盐反应的条件和操作可为本领域此类反应常规，本发明特别优选如下：
在一些实施方式中，所述成盐反应中所述溶剂为腈类溶剂，优选为乙腈。
在一些实施方式中，所述成盐反应中，所述如式III所示的脒定类化合物与所述溶剂质量体积比为0.01-0.1g/mL，优选为0.02-0.07g/mL。
在一些实施方式中，所述成盐反应中，所述如式III所示的脒定类化合物与所述羟乙基磺酸的摩尔比为1：(0.1-1)，优选为1：(0.3-0.5)。
在一些实施方式中，所述成盐反应中，反应温度为本领域此类反应常规的反应温度，例如，反应温度为80-100℃，优选为90-95℃。
在一些实施方式中，所述成盐反应的进程可采用本领域常规的方法进行检测(例如TLC、GC、HPLC或NMR等)，一般以HPLC检测所述如式III所示的脒定类化合物消失或者如式IV所示的脒定类化合物二羟乙基磺酸盐不再增加时作为反应的终点。例如反应时间为6-40小时，优选为20-30小时。
在一些实施方式中，所述成盐反应中，还包括后处理步骤，例如析晶、过滤、洗涤和干燥。
在一些实施方式中，所述如式IV所示的脒定类化合物二羟乙基磺酸盐为己脒定二羟乙基磺酸盐。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明得到的脒定类化合物二羟乙基磺酸盐及其中间体，其所用试剂温和、绿色且便于存储，相对于传统反应中使用干燥氯化氢气体和氨气，本发明大大提高了反应的安全性并有效降低了反应过程中三废的排放，同时反应还具有操作简单，反应时间短和收率高的特点。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：制备催化剂钨酸：
将钨酸钠(二水)89g加入到100mL的水中，搅拌溶解，将溶液慢慢地滴加到67.5mL的沸腾浓盐酸中(不低于48℃)，滴加过程中会有黄色沉淀渐渐析出，同时确保混合溶液温度不低于48℃，60分钟内加完。滴加完毕后，继续保持加热反应60分钟。反应完成后，降温静置反应液，使用抽滤瓶抽滤，固体用5％的硝酸铵水洗涤多次，通过AgNO3检测滤液，直到滤液呈中性(证明无氯离子)。过滤后的固体，120℃干燥2小时，得到催化剂钨酸102g。
实施例2：制备对羟基苯甲脒
在500mL的三颈瓶中，安装机械搅拌、温度计、回流冷凝管。依次向瓶中加入钨酸(2.1g，7.15mmol)、醋酸铵(43g,557.86mmol)和对氰基苯酚(10g，83.95mmol)，以及N,N-二甲基甲酰胺(220mL)，搅拌均匀后，在120℃下搅拌反应16小时。反应完成后，将反应液冷却至室温，过滤。滤液浓缩后得到对羟基苯甲脒粗品，利用乙醇重结晶，得对羟基苯甲脒纯品9.8g，收率86％(纯度：93％),ESI m/z:137.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ(ppm)9.66(s,1H),7.20-7.14(m,3H),6.95(s,2H),6.85-6.82(m,2H)。
实施例3：制备己脒定
在250mL的圆底烧瓶中，将氢氧化钠(2.9g，73.5mmol)加入到含有对羟基苯甲脒(5.0g，36.8mmol)的乙醇(60mL)和水(60mL)溶液中。取1,6-二溴己烷(3.6g，14.7mmol)缓慢滴加至上述混合液中，在10分钟内滴加完毕。回流条件下反应6小时。反应完毕，将温度降至5℃以下，继续搅拌1小时，过滤，滤饼干燥，得白色的粉末4.9g，收率为94％(纯度：99％),ESI m/z:355.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ(ppm)7.95-7.87(m,4H),6.85-6.82(m,4H)，4.31-4.26(m,4H),1.72-1.69(m,4H),1.56-1.50(m,4H)。
实施例4：制备己脒定二羟乙基磺酸盐
在100mL的圆底烧瓶中，将己脒定(5.0g,14.1mmol)溶解于乙腈(120mL)中，然后加入羟乙基磺酸(4.5g,35.3mmol)，该反应混合液在90℃下反应24小时。反应完毕，将温度降至5℃左右，继续搅拌1小时，会析出白色针状固体，抽滤，洗涤，干燥，得到白色产物7.87g，收率为92％(纯度：99％)，ESI m/z:355.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,D2O)δ(ppm)7.95-7.87(m,4H),6.85-6.82(m,4H)，4.31-4.06(m,8H),3.65-3.58(m,4H),1.72-1.69(m,4H),1.56-1.50(m,4H)。
对比例1
(1)制备20wt％的硫酸钨酸盐
在500mL的三颈瓶中，安装机械搅拌、温度计，使用冰浴控制温度在0℃左右。将氯磺酸(46.4g)加入到二氯甲烷(280mL)中，然后分批次加入无水钨酸钠66.0g，十分钟内加完，继续搅拌1小时。反应会有大量的淡黄色固体产生，使用抽滤瓶抽滤，固体用去离子水洗涤多次，通过AgNO3检测滤液，直到滤液呈中性(证明无氯离子)。过滤后的固体使用冻干机冻干，得到硫酸钨酸盐65g。
(2)制备对羟基苯甲脒
在500mL的三颈瓶中，安装机械搅拌、温度计、回流冷凝管。依次向瓶中加入硫酸钨酸盐(1.0g，20wt％)、醋酸铵(43g)和对氰基苯酚(10g)，以及N,N-二甲基甲酰胺(220mL)中，搅拌均匀后，在120℃下搅拌反应16小时。反应完成后，将反应液冷却至室温，过滤。滤液浓缩后得到对羟基苯甲脒粗品，利用乙醇重结晶，得对羟基苯甲脒纯品6.5g，收率57％(纯度：90％),ESI m/z:137.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ(ppm)9.66(s,1H),7.20-7.14(m,3H),6.95(s,2H),6.85-6.82(m,2H)。
对比例2
(1)制备30wt％的硫酸钨酸盐：
在500mL的三颈瓶中，安装机械搅拌、温度计，使用冰浴控制温度在0℃左右。将氯磺酸(79.0g)加入到二氯甲烷(280mL)中，然后分批次加入无水钨酸钠66.0g，十分钟内加完，继续搅拌1小时。反应会有大量的淡黄色固体产生，使用抽滤瓶抽滤，固体用去离子水洗涤多次，通过AgNO3检测滤液，直到滤液呈中性(证明无氯离子)。过滤后的固体使用冻干机冻干，得到硫酸钨酸盐75g。
(2)制备对羟基苯甲脒
在500mL的三颈瓶中，安装机械搅拌、温度计、回流冷凝管。依次向瓶中加入硫酸钨酸盐(1.0g，30wt％)、醋酸铵(43g)和对氰基苯酚(10g)，以及N,N-二甲基甲酰胺(220mL)中，搅拌均匀后，在120℃下搅拌反应16小时。反应完成后，将反应液冷却至室温，过滤。滤液浓缩后得到对羟基苯甲脒粗品，利用乙醇重结晶，得对羟基苯甲脒纯品8.0g，收率70％(纯度：90％),ESI m/z:137.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,D2O)δ(ppm)7.18-7.14(m,2H),6.85-6.82(m,2H)。
Claims (10)
1.一种羟基取代苯甲脒的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：在溶剂中，在钨酸的存在下，将如式I所示的氰基苯酚与铵盐进行加成反应，得到如式II所示的羟基取代苯甲脒，
2.根据权利要求1所述羟基取代苯甲脒的制备方法，其特征在于，所述羟基取代苯甲脒的制备方法满足如下条件中的一种或多种：
①所述加成反应中，所述溶剂选自含氮化合物溶剂、含硫化合物溶剂、烃类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种；
②所述加成反应中，所述如式I所示的氰基苯酚与所述溶剂的质量体积比为0.005-0.03g/mL；
③所述加成反应中，所述如式I所示的氰基苯酚与所述钨酸的摩尔比为(8-20)：1；
④所述加成反应中，所述铵盐为草酸铵、硫酸铵、氯化铵和醋酸铵中的一种或多种；
⑤所述加成反应中，所述如式I所示的氰基苯酚与所述铵盐的摩尔比为1：(4-10)；
⑥所述加成反应中，反应温度为100-150℃；
⑦所述加成反应中，反应时间为10-24小时；
和⑧所述加成反应中，还包括后处理步骤，例如过滤、浓缩和重结晶。
3.根据权利要求2所述羟基取代苯甲脒的制备方法，其特征在于，所述羟基取代苯甲脒的制备方法满足如下条件中的一种或多种：
①所述溶剂选自DMF、二甲基亚砜、甲苯和1,4-二氧六环中的一种或多种，优选为N,N-二甲基甲酰胺；
②所述如式I所示的氰基苯酚与所述溶剂的质量体积比为0.012-0.02g/mL；
③所述如式I所示的氰基苯酚与所述钨酸的摩尔比为(10-12)：1；
④所述铵盐为醋酸铵；
⑤所述如式I所示的氰基苯酚与所述铵盐的摩尔比为1：(5-7)；
⑥反应温度为110-130℃；
和⑦反应时间为16小时。
4.根据权利要求1-3任一项所述羟基取代苯甲脒的制备方法，其特征在于，所述如式I所示的氰基苯酚为对氰基苯酚，所述如式II所示的羟基取代苯甲脒为对羟基苯甲脒。
5.一种脒定类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在溶剂中，在钨酸的存在下，将如式I所示的氰基苯酚与铵盐进行加成反应，得到如式II所示的羟基取代苯甲脒；
(2)在溶剂中，在碱性条件下，如式II所示的羟基取代苯甲脒与Br(CH2)nBr进行缩合反应，得到如式III所示的脒定类化合物；
其中，n为1、2、3、4、5、6、7或8；
较佳的，所述步骤(1)中加成反应的反应条件和操作如权利要求2或3所述。
6.根据权利要求5所述脒定类化合物的制备方法，其特征在于，所述脒定类化合物的制备方法满足如下条件中的一种或多种：
①所述缩合反应中，所述溶剂选自水和醇类溶剂中的一种或多种，优选地，所述溶剂为水和醇类溶剂混合溶液，更优选地，所述溶剂为水和乙醇混合溶液；
优选地，所述醇类溶剂与水的体积比为1：(0.5-3)，更优选为1：(0.8-2)；
②所述缩合反应中，所述如式II所示的羟基取代苯甲脒与所述溶剂的质量体积比为0.01-0.1g/mL，优选为0.02-0.07g/mL；
③所述缩合反应中，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中的一种或多种，优选为氢氧化钠；
④所述缩合反应中，所述如式II所示的羟基取代苯甲脒与所述碱的摩尔比为1：(0.2-1)，优选为1：(0.3-0.7)；
⑤所述缩合反应中，所述如式II所示的羟基取代苯甲脒与所述Br(CH2)nBr的摩尔比为1：(1-4)，优选为1：(2-3)；
⑥所述缩合反应中，反应温度为回流温度；
⑦所述缩合反应中，反应时间为4-10小时，优选为6小时；
和⑧所述缩合反应中，还包括后处理步骤，例如析晶、过滤和干燥。
7.根据权利要求5-6任一项所述脒定类化合物的制备方法，其特征在于，所述如式I所示的氰基苯酚为对氰基苯酚，所述如式II所示的羟基取代苯甲脒为对羟基苯甲脒，n为6，所述如式III所示的脒定类化合物为己脒定。
8.一种脒定类化合物二羟乙基磺酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在溶剂中，在钨酸的存在下，将如式I所示的氰基苯酚与铵盐进行加成反应，得到如式II所示的羟基取代苯甲脒；
(2)在溶剂中，在碱性条件下，如式II所示的羟基取代苯甲脒与Br(CH2)nBr进行缩合反应，得到如式III所示的脒定类化合物；
(3)在溶剂中，如式III所示的脒定类化合物与羟乙基磺酸进行成盐反应，得到如式IV所示的脒定类化合物二羟乙基磺酸盐；
其中，n为1、2、3、4、5、6、7或8；
较佳的，所述步骤(1)中加成反应的反应条件和操作如权利要求2或3所述；所述步骤(2)中缩合反应的反应条件和操作如权利要求6所述。
9.根据权利要求8所述脒定类化合物二羟乙基磺酸盐的制备方法，其特征在于，所述脒定类化合物二羟乙基磺酸盐的制备方法满足如下条件中的一种或多种：
①所述成盐反应中，所述溶剂为腈类溶剂，优选为乙腈；
②所述成盐反应中，所述如式III所示的脒定类化合物与所述溶剂的质量体积比为0.01-0.1g/mL，优选为0.02-0.07g/mL；
③所述成盐反应中，所述如式III所示的脒定类化合物与所述羟乙基磺酸的摩尔比为1：(0.1-1)，优选为1：(0.3-0.5)；
④所述成盐反应中，反应温度为80-100℃，优选为90-95℃；
⑤所述成盐反应中，反应时间为6-40小时，优选为20-30小时；
和⑥所述成盐反应中，还包括后处理步骤，例如析晶、过滤、洗涤和干燥。
10.根据权利要求8所述脒定类化合物二羟乙基磺酸盐的制备方法，其特征在于，所述如式I所示的氰基苯酚为对氰基苯酚，所述如式II所示的羟基取代苯甲脒为对羟基苯甲脒，n为6，所述如式III所示的脒定类化合物为己脒定，所述如式IV所示的脒定类化合物二羟乙基磺酸盐为己脒定二羟乙基磺酸盐。
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