CN118217517A - 一种双层释药球囊导管系统 - Google Patents
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Abstract
一种双层释药导管系统，导管远端设置双层膜，分为内膜和外膜，内膜与导管连接，作为压力传导组件，内膜与外膜之间存有储藏区，储藏区内可设置待释放活性组分。导管近端为充盈口，导管位于内膜的区域设置充盈孔。通过调节充盈孔的分布密度和分布位置可达到不同的内膜扩张状态和扩张形变幅度。有利于将压力传导和药物释放进行联合，使用者通过一步操作即可准确控制药物的最终释放速率和释放累计量，极大的提升使用便利性。无需通过额外药物灌注通路进行给药。在关键的病变位置可以通过内外膜的协同作用将病变区域适当扩张，增强药物的局部渗透性。
Description
技术领域
本发明属于医疗器械领域，尤其涉及一种球囊导管系统。
背景技术
药物与医疗器械的结合一直是医学诊断和临床治疗的重要方法，特别是近年来对微创和无创手术的需求不断增加，患者更加注重术中体验，希望减缓痛苦和大创口损伤，在术后希望可以承受更低的后遗症或并发症影响。考虑到上述需求，以药物涂层的方式将药物与微创手术器械有机结合，一方面可以发挥器械的物理功能如扩张、封闭、修补、支撑等，另一方面可以在术后长期阶段利用药物的生物化学机制产生治疗效果如抑制细胞生长、降低炎症刺激、消除微生物感染、促进局部修复等。除此之外，将药物通过植入器械输送至靶向位置，实际上也是药物靶向治疗的有效方式，减少了药物经口服或注射后在体内的代谢清除路径，有效分子仅在目标组织被吸收留存，使药物功效聚焦于病灶，改善对健康组织细胞的生物相容性。
药物在靶点位置需要通过自身的脱落和黏附进行转移，转移水平也因为药物本身的亲脂性、涂层方式、体内生理环境等变得不可控制，例如较差的亲脂性药物在体内的转移往往不尽如意，仅仅维持几天的药物活性，与此相反，亲脂性药物或黏性大分子药物虽然获得较高的转移量，但由于缺乏有效的控释工具，在不同病理特征的环境中无法区分给药。
市场上大多采用单层球囊或导管壁载药的方式，考虑到药物脱落丢失的不确定性，不同厂家对球囊表面进行刻痕处理，或者提供表面载药微囊，以此加固药物的贴附强度，工艺难度高且不能完全解决丢失问题。球囊或导管进入体内后并不是第一时间发挥药物作用，需要通过一段输送和矫正操作进行定位，在此期间，表面药物与血管或自然腔道的接触必然引发药物的释放和腐蚀，在弯曲狭窄的输送通路中更加容易加剧药物的崩离，初始药物涂层的可能会形成大颗粒和锋利边缘的脱落物，引发体内血栓反应及触发免疫保护机制。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了一种双层释药球囊导管系统。
一种双层释药球囊导管系统，所述双层为内外双层膜，内膜起到压力传导的作用，外膜为孔隙膜，内膜和外膜之间作为储藏区，储藏区内含药物和胶体成分，两者通过化学或物理结合，以此改变药物的储藏形态，导管底座通入气压或水压后，药物通过外膜的孔隙进行释放，释放速率和转移量可控。
本发明的第一个目的是提供一种含药物涂层的植入器械结构，包括以下结构和组成，所述球囊导管主体为双层膜结构，双层之间的夹层为药物储藏区，药物与胶体结合。内膜与导管之间有连接的充盈口，外膜分布有贯通至腔内的孔隙。
在本发明的一个实施例中，导管近端为充盈口，导管位于内膜的区域设置充盈孔。通过调节充盈孔的分布密度和分布位置可达到不同的内膜扩张状态和扩张形变幅度。
在本发明的一个实施例中，内膜两端与导管牢固粘接或焊接，内膜单独作为充盈腔或膜内保留球囊作为充盈腔。内膜的材质选自尼龙弹性体、尼龙、橡胶、乳胶、聚氨酯、硅胶中的一种或多种混合。
在本发明的一个实施例中，外膜层含有贯通至腔内的孔隙，孔隙可以是均匀的排列于外膜，也可以根据需要特定分布于指定方向或集中区域。外膜材质选自尼龙弹性体、尼龙、聚氨酯中的一种或多种混合。孔隙尺寸0.01～1.00mm。
在本发明的一个实施例中，储藏区位于外膜和内膜的间隙内，储藏区内可设置为不同的单元，实现不同活性组分的释放或不同的释放速率。
在本发明的一个实施例中，储藏区的活性组分，主要组成含胶体和药物，药物与胶体通过化学或物理方法结合，具备一定的黏度和流动性，胶体成分可选择透明质酸钠、壳聚糖、淀粉、硅酸、氢氧化铝、氢氧化铁、蛋白质中的一种或上述物质单体经交联后的产物，，药物部分可选择抗血栓药物如肝素钠、华法林、阿司匹林、氯吡格雷；抑制组织增值的药物如紫杉醇、雷帕霉素、雷帕霉素衍生物；也可选择肿瘤抑制药物。
在本发明的一个实施例中，导管远端可以设置1个或1个以上数量的双层膜，实现单个通路上不同区域的给药需求。
在本发明的一个实施例中，通过改变储藏区的药物含量来准确控制药物的转移量，转移量相较于初始累积载药量的偏差在(-3％，0)区间；通过改变导管近端的压力施加速率来准确控制药物的转移速率，转移速率在(0，50mg/min)区间。
本发明的技术方案相比现有技术具有以下优点：
1、本发明的双层膜导管系统有利于将压力传导和药物释放进行联合，使用者通过一步操作即可准确控制药物的最终释放速率和释放累计量，极大的提升使用便利性。无需通过额外药物灌注通路进行给药。
2、本发明储藏区内药物的设置较为灵活，可以是液态或固态，可以使不同类型的药物同时发挥治疗效果，也可以是不同孔隙的方向产生不同的药物代谢动力学结果，胶体的加入更加完善药物的储存状态，药物以流体的形态进行释放和扩散，速率可控且精度良好，同时胶体的另一个作用是作为赋性剂，帮助药物缓释或增加药物的生物利用度。
3、本发明储藏区内的药物实现靶点输送，外膜孔隙的尺寸设计可以消除大块药物脱落的风险，减轻器械造成的血栓、免疫反应、纤维化等不良事件。
4、本发明的双层释药导管系统在关键的病变位置可以通过内外膜的协同作用将病变区域适当扩张，增强药物的局部渗透性。
附图说明
为了使本发明的内容更容易被清楚地理解，下面根据本发明的具体实施例并结合附图，对本发明作进一步详细的说明，其中：
图1为本发明所述的双层释药导管系统示意图。
图2为本发明实施例1所述的双层膜局部设计的结构示意图。
图3为本发明实施例2所述的多段储藏区设计的结构示意图。
附图标记说明：1、导管座；2、充液管；3、喇叭口接头；4、三通阀；5、外膜；6、内膜；7、释药孔；8、末端；9、导丝；10、前膜充盈口；11、后膜充盈口；12、储藏区；13、前膜充压管；14、后膜充压管；15、导管主体；20、充盈孔；22、近端储藏区；23、近端内膜；24、远端储藏区；28、近端充盈口；29、远端充盈口；31、远端内膜。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
如图1-图3所示，一种双层释药导管系统，导管主体15远端设置由内膜5和外膜6构成的双层膜，作为压力传导组件的内膜5与导管主体15连接，内膜5与外膜6之间存有储藏区12，储藏区12内设置待释放活性组分；
导管主体15近端为充盈口，导管主体15位于内膜5的区域设置充盈孔20；通过调节充盈孔的分布密度和分布位置达到不同的内膜扩张状态和扩张形变幅度。
内膜5两端与导管牢固粘接或焊接，内膜单独作为充盈腔或膜内保留球囊作为充盈腔；内膜的材质选自尼龙弹性体、尼龙、橡胶、乳胶、聚氨酯、硅胶中的一种或多种。
外膜层含有贯通至充盈腔内的孔隙，孔隙是均匀的排列于外膜或根据需要特定分布于指定方向或集中区域，外膜材质选自尼龙弹性体、尼龙、聚氨酯中的一种或多种。
储藏区位于外膜和内膜的间隙内，储藏区内设置若干个单元，实现不同活性组分的释放或不同的释放速率。
所述的活性组分，含药物和胶体，胶体为透明质酸钠、壳聚糖、淀粉、硅酸、氢氧化铝、氢氧化铁、蛋白质中的一种或上述物质单体经交联后的产物，药物部分选择抗血栓药物如肝素钠、华法林、阿司匹林、氯吡格雷中的一种或多种；抑制组织增值的药物为紫杉醇、雷帕霉素、雷帕霉素衍生物中的一种或多种，或者是选择肿瘤抑制药物。
导管远端设置1个或1个以上的双层膜，实现单个通路上不同区域的给药需求。
储藏区的活性组分仅能通过外膜的孔隙进行释放。
通过改变储藏区的药物含量来准确控制药物的转移量，转移量相较于初始累积载药量的偏差在-3％-0；通过改变导管近端的压力施加速率来准确控制药物的转移速率，转移速率在0-50mg/min。
图1为本发明实施例中的双层释药导管系统的整体结构示意图；如图1所示，本实施例提供一种双层释药导管系统，包括：导管座1，用于导丝9插入以建立导管的输送通路；导管主体15上含有三个内管：充液管2，管内输注造影剂或抗血栓试剂经导管主体内的输液通道从末端8的冲洗腔流出；前膜充压管13和后膜充压管14，通过灌注气压或液压经内膜6充压前膜充盈口10和后膜充盈口11，分别控制不同位置内膜的充盈和释药，根据不同病理的临床需求。充液管2、前膜充压管13、后膜充压管14的一端分别通过喇叭口接头3穿置在导管主体15上，另一端分别连接三通阀4。导管系统可能包含不少于一个双层膜。外膜内膜之间设置药物储藏区。三个内管经导管主体的喇叭口接头加以固定。
外膜5和内膜6的夹层间隙内设置药物储藏区12，储存区也可以区分为不同的给药单元，比如靠近内膜的区域和靠近外膜的区域设置不同的药物种类，外膜侧的药物在压力作用下更快的释放至局部组织，而内侧药物要经过一段时间后才能流出。外膜5含有贯通至腔内的通道，储藏区与通道孔隙连通，药物可经过通道流出释放，根据需要可以设置不同密度和方向的排列药物通道。
实施例1：
在本实施例中，图2为双层膜设置的一种结构，外膜5与内膜6之间的储藏区12药物位于靠近内膜一侧，外膜材质尼龙，内膜材质选择乳胶，外膜的释药孔17以直线形态为主，围绕导管轴分布，药物可沿着径向释放至外周。这种设置的好处在于可以加速药物的直接流出，并且得到更均匀的药物的释放。释药孔隙的尺寸在5～200微米之间，对于流动性相对较强的药物/胶体组分，将孔隙尺寸缩小至5～50微米可以稳定药物释放的速率；对于颗粒度较高的药物/胶体组分，可以将释药孔隙的尺寸增加至120～200微米，避免阻塞。
储藏区12内药物本身的天然形态为固体粉末或稀松液态，难以达到可控的流动性，因此将药物与胶体物理混合或化学结合，提高其释放过程的流动性和牢固度，在内膜6充压后挤压药物，在释药孔17中进行可控的流出。胶体成分可选择透明质酸钠、壳聚糖、淀粉、硅酸、氢氧化铝、氢氧化铁、蛋白质中的一种或上述物质单体经交联后的产物，以上物质最大的共性是自身有流动性和物理牢固性，同时可以与药物有效结合；药物部分可选择抗血栓药物如肝素钠、华法林、阿司匹林、氯吡格雷；抑制组织增值的药物如紫杉醇、雷帕霉素、雷帕霉素衍生物；也可选择肿瘤抑制药物。
测试例：
在本实施例1中，释药孔隙尺寸选择5μm，抗肿瘤药物紫杉醇与非交联的透明质酸钠均匀混合，涂敷于内膜侧。记录导管储藏区12的载药量，导丝9插入导管座1内，经鞘管通入病变区域，等待双层膜到达病变位置，沿着充液管2注入肝素钠或华法林等抗血栓试剂，通过充压管注入生理盐水，将内膜充胀，记录充压的速率和压力维持时间，回撤压力将内膜回缩，撤出导管系统，对储藏区12剩余药量进行乙腈提取测试，采用高效液相色谱法测试药物含量，以此监测药物的释放速率和给药含量。
F＝(m0-m残余)/T×100％
M＝m0-m残余
式中F——导管系统释药速率(μg/min)
m0——导管系统初始载药量(μg)
m残余——释药导管系统残余载药量(μg/mm2)
T——充压维持时间(min)
M——药物累计释放量(μg)
根据上表的数据结果可知，在可控的压力输入和维持时间条件下，药物的释放呈现规律的上升，增加充压的压力值和延长充压维持时间都能够相对有效地影响最终药物的释放速率和累计释放量。
实施例2：
在本实施例中，图3为多个内膜串接于同一个外膜内的结构，两个内膜表面储藏有不同的药物类型。作为扩张阻塞血管的导管器械，在导管末端30抵达病变终点时，首先扩张最远端的远端内膜31，使远端储藏区24内的血管保护类药物得以释放，以降低突发性刺激导致的血管痉挛或撕裂伤口炎症反应；在远端的药物充分释放后，对近端内膜23进行充压，以此打开闭塞的血管腔，同时释放近端储藏区22的抗再狭窄药物，从而保持最佳的手术围期安全性和长期血管通畅性。
远端储藏区24内药物选择阿司匹林，将药物与壳聚糖经少量无菌注射用水充分混合物理混合，提高阿司匹林的黏度，降低药物的流失比例，在远端内膜31充压后在释药孔中进行可控的药物流出。近端储藏区22内药物选择雷帕霉素，将药物包封于硅酸微球，以淀粉作为赋性剂，在近端内膜23充压后在释放孔中进行可控的药物流出。
测试例：
在本实施例1中，释药孔隙尺寸选择200μm。记录导管储藏区22和24各自的初始载药量，导丝插入导管座内，经鞘管通入病变区域，等待双层膜到达病变位置，沿着充液管注入肝素钠或华法林等抗血栓试剂，通过充压管注入生理盐水，将两个内膜依次充胀，记录充压的速率和压力维持时间，回撤压力将内膜回缩，撤出导管系统，对储藏区剩余药量进行乙腈提取测试，采用高效液相色谱法测试药物含量，以此监测药物的释放速率和给药含量。
F＝(m0-m残余)/T×100％
M＝m0-m残余
式中F——导管系统释药速率(μg/min)
m0——导管系统初始载药量(μg)
m残余——释药导管系统残余载药量(μg/mm2)
T——充压维持时间(min)
M——药物累计释放量(μg)
比较上表中远近端各自的药物释放数据，整体波动较低，几乎受其他操作因素干扰。由此可以认为，本发明所述的双层释药导管系统可以精确的控制药物的释放水平。操作简便，药物流出过程稳定。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (8)
1.一种双层释药导管系统，其特征在于，导管主体远端设置由内膜和外膜双层膜，作为压力传导组件的内膜与导管连接，内膜与外膜之间存有储藏区，储藏区内设置待释放活性组分；
导管近端为充盈口，导管位于内膜的区域设置充盈孔；通过调节充盈孔的分布密度和分布位置达到不同的内膜扩张状态和扩张形变幅度。
2.根据权利要求1所述的双层释药导管系统，其特征在于，内膜两端与导管牢固粘接或焊接，内膜单独作为充盈腔或膜内保留球囊作为充盈腔；内膜的材质选自尼龙弹性体、尼龙、橡胶、乳胶、聚氨酯、硅胶中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的双层释药导管系统，其特征在于，外膜层含有贯通至腔内的孔隙，孔隙是均匀的排列于外膜或根据需要特定分布于指定方向或集中区域，外膜材质选自尼龙弹性体、尼龙、聚氨酯中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的双层释药导管系统，其特征在于，储藏区位于外膜和内膜的间隙内，储藏区内设置若干个单元，实现不同活性组分的释放或不同的释放速率。
5.根据权利要求1所述的双层释药导管系统，其特征在于，所述的活性组分，含药物和胶体，胶体为透明质酸钠、壳聚糖、淀粉、硅酸、氢氧化铝、氢氧化铁、蛋白质中的一种或上述物质单体经交联后的产物，药物部分选择抗血栓药物如肝素钠、华法林、阿司匹林、氯吡格雷中的一种或多种；抑制组织增值的药物为紫杉醇、雷帕霉素、雷帕霉素衍生物中的一种或多种，或者是选择肿瘤抑制药物。
6.根据权利要求1所述的双层释药导管系统，其特征在于，导管远端设置1个或1个以上的双层膜，实现单个通路上不同区域的给药需求。
7.根据权利要求3所述的双层释药导管系统，其特征在于，储藏区的活性组分仅能通过外膜的孔隙进行释放。
8.根据权利要求1所述的双层释药导管系统，其特征在于，通过改变储藏区的药物含量来准确控制药物的转移量，转移量相较于初始累积载药量的偏差在-3％-0；通过改变导管近端的压力施加速率来准确控制药物的转移速率，转移速率在0-50mg/min。
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