CN118146109A - 由苯甲酰基异硫氰酸酯合成n-三氟甲基仲酰胺化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种由苯甲酰基异硫氰酸酯合成N‑三氟甲基仲酰胺化合物的方法。所述方法在密封的无水无氧管中加入氟化银，随后氩气置换三次，在通气状态下，加入苯甲酰基异硫氰酸酯和三乙胺三氟化氢，无水四氢呋喃作为反应溶剂，在25～35℃下充分反应，得到相应的N‑CF3酰胺化合物。本发明方法工艺操作简单安全，反应转化率高，所使用的原料经济实惠，三废少环境友好，无需处理额外的有机溶剂，合成的N‑三氟甲基仲酰胺化合物中三氟甲基的引入有望改变一些药物的物理性质和化学性质，可能会增加一些酰胺类药物的功效和应用范围。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，涉及一种由苯甲酰基异硫氰酸酯合成N-三氟甲基(N-CH3)仲酰胺化合物的方法。
背景技术
酰胺类物质是一种重要的有机合成中间体，酰胺基团有着特殊的分子结构，被广泛应用于高分子材料的结构设计中。同时酰胺类药物也与我们的生活息息相关，常见的有烟酰胺、吡嗪酰胺和立普妥等。近年来，含氟有机化合物因其独特的理化性质和生物活性备受关注。三氟甲基化合物是一类典型的含氟有机化合物，在医药、农药以及材料科学领域得到广泛应用。结合这两个重要结构的N-三氟甲基酰胺类化合物自然引起了科学家的注意。目前已有一些方法得到N-三氟甲基酰胺，但N-三氟甲基仲酰胺的合成并未见报道。然而一些药物和有机中间体的活性结构都是基于端位的酰胺基团，如治疗皮炎类药物烟酰胺、治疗结核类药物吡嗪酰胺等，因此需要寻找一种新方法研究端位的酰胺三氟甲基化修饰。
烟酰胺吡嗪酰胺
目前，已经报道了一些直接制备N-CF3酰胺的方法。文献1(Scattolin T,Bouayad-Gervais S,Schoenebeck F.Straightforward access to N-trifluoromethyl amides,carbamates,thiocarbamates and ureas[J].Nature,2019,573(7772):102-107.)以异硫氰酸酯、三光气、氟化银为原料首先合成N-CF3氨基甲酰氟，然后和格式试剂反应得到N-CF3酰胺，合成路线如下所示。但是由于格氏试剂会影响烷基试剂的反应性，使得酰胺(R1)的羧酸侧引入官能团受到部分限制，而且，并未涉及R1为氢原子的方法。
文献2(Liu J,Parker M,Wang S,et al.Synthesis of N-trifluoromethylamides from carboxylic acids[J].2021.)报道了一种通过异硫氰酸酯的连续氟化和酰化将简单易得的酰卤(或活性酯)直接转化为其相应N-CF3酰胺的方法，其关键之处在于配体2,4,6-三甲基吡啶或吡啶，合成路线如下所示。同样地，该方法并未涉及R1为氢原子的反应。
发明内容
本发明的目的在于提供一种由苯甲酰基异硫氰酸酯合成N-三氟甲基(N-CH3)仲酰胺化合物的方法。
实现本发明目的的技术方案是：
由苯甲酰基异硫氰酸酯合成N-三氟甲基仲酰胺化合物的方法，包括如下步骤：
在密封的无水无氧管中加入氟化银，随后氩气置换三次，在通气状态下，加入苯甲酰基异硫氰酸酯和三乙胺三氟化氢，无水四氢呋喃作为反应溶剂，随机拧紧瓶塞，在25～35℃下充分反应6～8h，反应结束后过滤，减压蒸馏除去反应溶剂，反应混合物经柱层析分离提纯，得到相应的N-CF3酰胺化合物，所述的苯甲酰基异硫氰酸酯的结构式为相应的N-CF3酰胺化合物的结构式为/>R为H、2-甲基、3-甲基或4-甲基。
优选的，苯甲酰基异硫氰酸酯、氟化银和三乙胺三氟化氢的摩尔比为1：2.4：1。
优选的，无水四氢呋喃的用量为5.0mL/2mmol苯甲酰基异硫氰酸酯。
本发明与现有技术相比，其显著优点是：
(1)本发明首次合成了N-三氟甲基仲酰胺化合物，仅需一步反应就能得到目标产物，且产率较高。
(2)本发明的N-三氟甲基仲酰胺化合物中三氟甲基的引入有望改变一些药物的物理性质和化学性质，可能会增加一些酰胺类药物的功效和应用范围，还有可能得到含N-CF3的仲酰胺高分子，改变已有材料的性能。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详述。
本发明的由苯甲酰基异硫氰酸酯合成N-三氟甲基仲酰胺化合物的方法，其合成路线为：
其中，为：
合成机理为：
苯甲酰基异硫氰酸酯中的碳硫双键会在氟化银的作用下发生脱硫氟化反应而生成一种不稳定的N＝CF2中间体，这种中间体可以和氟化氢试剂(三乙胺三氟化氢)释放的氟化氢发生加成反应得到最终产物。
实施例1
首先向密封的35mL无水无氧管(Schlenk管)中加入固体试剂：氟化银(610mg，4.8mmol)，随后氩气置换三次，在通气状态下，加入苯甲酰基异硫氰酸酯(326mg，2mmol)和三乙胺三氟化氢(322mg，2mmol)，5mL无水四氢呋喃作为反应溶剂，随机拧紧瓶塞，在25℃下充分反应6h。反应结束后用砂芯漏斗过滤得到滤液，减压蒸馏除去反应溶剂，反应混合物通过硅胶快速色谱法纯化，得到相应的N-CF3苯甲酰胺产率为82％。
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实施例2
首先向密封的35mL无水无氧管(Schlenk管)中加入固体试剂：氟化银(610mg，4.8mmol)，随后氩气置换三次，在通气状态下，加入2-甲基苯甲酰基异硫氰酸酯(354mg，2mmol)和三乙胺三氟化氢(322mg，2mmol)，5mL无水四氢呋喃作为反应溶剂，随机拧紧瓶塞，在25℃下充分反应6h。反应结束后用砂芯漏斗过滤得到滤液，减压蒸馏除去反应溶剂，反应混合物通过硅胶快速色谱法纯化，得到相应的N-CF3苯甲酰胺产率为68％。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.55(s,1H),7.42–7.34(m,2H),7.26–7.17(m,2H),2.42(s,3H).
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实施例3
首先向密封的35mL无水无氧管(Schlenk管)中加入固体试剂：氟化银(610mg，4.8mmol)，随后氩气置换三次，在通气状态下，加入3-甲基苯甲酰基异硫氰酸酯(354mg，2mmol)和三乙胺三氟化氢(322mg，2mmol)，5mL无水四氢呋喃作为反应溶剂，随机拧紧瓶塞，在25℃下充分反应6h。反应结束后用砂芯漏斗过滤得到滤液，减压蒸馏除去反应溶剂，反应混合物通过硅胶快速色谱法纯化，得到相应的N-CF3苯甲酰胺产率为70％。
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实施例4
首先向密封的35mL无水无氧管(Schlenk管)中加入固体试剂：氟化银(610mg，4.8mmol)，随后氩气置换三次，在通气状态下，加入4-甲基苯甲酰基异硫氰酸酯(354mg，2mmol)和三乙胺三氟化氢(322mg，2mmol)，5mL无水四氢呋喃作为反应溶剂，随机拧紧瓶塞，在25℃下充分反应6h。反应结束后用砂芯漏斗过滤得到滤液，减压蒸馏除去反应溶剂，反应混合物通过硅胶快速色谱法纯化，得到相应的N-CF3苯甲酰胺产率为75％。
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对比例1
本对比例与实施例1基本相同，唯一不同的是采用的溶剂为乙腈，基本没有产物生成。
对比例2
本对比例与实施例1基本相同，唯一不同的是采用的溶剂为正己烷，产率仅为15％。
Claims (3)
1.由苯甲酰基异硫氰酸酯合成N-三氟甲基仲酰胺化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
在密封的无水无氧管中加入氟化银，随后氩气置换三次，在通气状态下，加入苯甲酰基异硫氰酸酯和三乙胺三氟化氢，无水四氢呋喃作为反应溶剂，随机拧紧瓶塞，在25～35℃下充分反应6～8h，反应结束后过滤，减压蒸馏除去反应溶剂，反应混合物经柱层析分离提纯，得到相应的N-CF3酰胺化合物，所述的苯甲酰基异硫氰酸酯的结构式为相应的N-CF3酰胺化合物的结构式为/>R为H、2-甲基、3-甲基或4-甲基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，苯甲酰基异硫氰酸酯、氟化银和三乙胺三氟化氢的摩尔比为1：2.4：1。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，无水四氢呋喃的用量为5.0mL/2mmol苯甲酰基异硫氰酸酯。
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| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |