CN118126050A - 一种6-甲氧基咔唑生物碱类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种6‑甲氧基咔唑生物碱类化合物及其制备方法和应用。针对现有技术中抗肿瘤药物的毒副作用问题，提供一种6‑甲氧基咔唑生物碱类化合物和制备方法及其在抗肿瘤药物中的应用，6‑甲氧基咔唑生物碱类化合物muyakoenine从调料九里香中提取分离，能显著抑制多种人癌细胞增殖，可用于制备抗肿瘤药物组合物。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，特别涉及一种6-甲氧基咔唑生物碱类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
恶性肿瘤是现代社会威胁人类健康的重要杀手。近年来，随着肿瘤新理论的不断升级，以及肿瘤耐药等临床用药问题的不断涌现，创新的抗癌药物研发始终是肿瘤研究的热点和重点。合理有效的药物应用为恶性肿瘤治疗提供了有效手段，并有望成为未来解决肿瘤治疗难题的重要途径。随着我国癌症患病人数的增多，癌症患者对于抗癌药的需求日益增加。其中，天然产物以其明确的抗癌有效性、候选资源的丰富性等优势，成为抗癌药物研发的重要来源。人类近几十年发现的抗癌新药，50%都是来自于自然界中的天然产物，紫杉醇、长春新碱等传统药物的创新应用以及淫羊藿苷、小檗碱等全新抗癌候选药物的不断发现极大地推动了这一领域的进展。中医药是我国医药及人民健康的重要组成部分，凝结着中华民族数千年的智慧，在我国的医疗事业中起着重要作用。我国丰富的中草药资源和悠久的用药历史和完整的医药理论体系，为新药的研发提供了有效途径。天然产物因其结构的多样性、生物活性的多样性，涉及多种作用机制，有效增强了疗效，降低了耐药性，因而从天然药物中开发新型抗肿瘤药物成为国内外研究热点。
咔唑生物碱是一类重要的天然产物分子，广泛存在于植物、细菌、真菌和动物中。在植物中，咔唑类生物碱主要存在于芸香科植物中，如九里香属、黄皮属、山小桔属、小芸木属和花椒属。咔唑生物碱由于其独特的结构、性质和显著的生物活性，包括抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抗糖尿病、抗HIV和神经保护作用，已成为药物发现的有潜力的先导候选物，引起了医药工作者的极大兴趣。
芸香科九里香属（Murraya Koenig ex L.）植物为无刺灌木或小乔木，约12种，分布于亚洲热带、亚热带及澳大利亚东北部。在中国有9种，1个变种，产南部，九里香属植物在中国、菲律宾、印度和印尼等亚洲西南部国家的民间也被广泛应用。民间以其叶入药，有行气止痛、活血散瘀、祛风除湿、麻醉镇惊等功效。咔唑类生物碱是芸香科九里香属植物的特征化学成分，具有广泛的药理活性，并且显示了有效的抗肿瘤活性。其中，调料九里香（Murraya koenigii (L.) Spreng.），产云南南部及海南南部，常见于海拔500-1600米较湿润的阔叶林中，河谷沿岸也有生长。越南、老挝、缅甸、印度等也有分布。鲜叶有芳香气味，在中国、印度、斯里兰卡居民用其叶作咖喱调料，其中富含咔唑生物碱类化学成分。近年来，咔唑类生物碱由于显著的药理作用以及易于开展结构修饰的结构特性，受到了药学工作者的青睐。因此，从九里香属植物中找寻高活性、低毒性的咔唑生物碱抗肿瘤活性化合物，对抗肿瘤药物研发具有重要意义。
发明内容
针对上述问题，本发明的目的是提供一种具有抗肿瘤作用的6-甲氧基咔唑生物碱类化合物。
为实现上述目的，本发明所采用的技术方案是：
一种6-甲氧基咔唑生物碱类化合物，其化学结构式如下：
，命名为muyakoenine。
本发明还提供了一种所述6-甲氧基咔唑生物碱类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
优选的，所述药物中含有药用载体和/或赋形剂。
优选的，所述药物的剂型为注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、溶液、悬浮剂或乳剂中的一种。
本发明还提供了一种所述6-甲氧基咔唑生物碱类化合物的制备方法，包括以下步骤：
（1）采用乙醇渗漉提取调料九里香枝叶干粉得到提取液，减压浓缩得到粗浸膏；
（2）将步骤（1）的粗浸膏混悬于水中得到混悬液，采用石油醚萃取混悬液得到石油醚萃取液和石油醚萃余水相，石油醚萃取液浓缩得到石油醚提取浸膏，再采用乙酸乙酯萃取石油醚萃余水相得到乙酸乙酯萃取液，乙酸乙酯萃取液浓缩得到乙酸乙酯提取浸膏；
（3）将步骤（2）乙酸乙酯提取浸膏进行硅胶柱层析，依次采用石油醚/乙酸乙酯混合液体系进行梯度洗脱，根据薄层色谱法检识合并相似流份得到5个组分即A、B、C、D、E；其中梯度洗脱用石油醚/乙酸乙酯混合液中的石油醚与乙酸乙酯的体积比依次为4:1、2:1、1:1、1:4和0:1，B组分为石油醚与乙酸乙酯的体积比4:1的洗脱部分；
（4）步骤（3）中B组分进行柱层析, 采用石油醚/乙酸乙酯进行洗脱，根据薄层色谱法检识合并相同流份，得到3个组分即a、b、c；其中洗脱用石油醚/乙酸乙酯混合液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为4:1；
（5）步骤（4）中b组分采用Sephadex LH-20凝胶柱层析洗脱，根据薄层色谱法检识合并相同流份，纯化得到6-甲氧基咔唑生物碱类化合物muyakoenine；其中凝胶柱层析洗脱用二氯甲烷/甲醇混合液中的二氯甲烷/甲醇体积比为1:1。
本发明具有以下有益效果：
(1) 本发明6-甲氧基咔唑生物碱类muyakoenine体外对人白血病细胞HL-60、人肝癌细胞SMMC- 7721、人肺癌细胞A-549、人乳腺癌细胞MCF-7和人直肠癌细胞SW480增殖具有抑制活性，IC50 值分别为3.54 μM、2.15μM、1.03 μM、2.98μM、2.73 μM。6-甲氧基咔唑生物碱类muyakoenine与药用载体和/或赋形剂可制成抗肿瘤药物组合物。
(2) 本发明6-甲氧基咔唑生物碱类muyakoenine来自于可以食用的天然植物成分，其制成的抗肿瘤药物组合物无毒或低毒。
附图说明
图1为6-甲氧基咔唑生物碱类化合物的化学结构式；
图2为muyakoenine 的1H-1H COSY；
图3为muyakoenine 的 HSQC；
图4为muyakoenine 的 HMBC；
图5为muyakoenine 的 NOESY。
具体实施方式
下面结合对本发明的具体实施方式作进一步说明。在此需要说明的是，对于这些实施方式的说明用于帮助理解本发明，但并不构成对本发明的限定。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
实施例
6-甲氧基咔唑生物碱类化合物的提取方法，具体步骤如下：
1、采用乙醇渗漉提取调料九里香Murraya koenigii (L.) Spreng.枝叶干粉得到提取液，减压浓缩得到粗浸膏；
2、将步骤1的粗浸膏混悬于水中得到混悬液，采用石油醚萃取混悬液得到石油醚萃取液和石油醚萃余水相，石油醚萃取液浓缩得到石油醚提取浸膏，再采用乙酸乙酯萃取石油醚萃余水相得到乙酸乙酯萃取液，乙酸乙酯萃取液浓缩得到乙酸乙酯提取浸膏；
3、将步骤2乙酸乙酯提取浸膏进行硅胶柱层析，依次采用石油醚/乙酸乙酯混合液体系进行梯度洗脱，根据薄层色谱法检识合并相似流份得到5个组分即A、B、C、D、E；
4、将步骤3中B组分进行柱层析, 采用石油醚/乙酸乙酯进行洗脱，根据薄层色谱法检识合并相同流份，得到3个组分即a、b、c；
5、将步骤4中b组分采用Sephadex LH-20凝胶柱层析洗脱，根据薄层色谱法检识合并相同流份，纯化得到6-甲氧基咔唑生物碱类化合物muyakoenine；
6、步骤3梯度洗脱用石油醚/乙酸乙酯混合液中的石油醚与乙酸乙酯的体积比依次为4:1、2:1、1:1、1:4和0:1，B组分为石油醚与乙酸乙酯的体积比4:1的洗脱部分；
7、步骤4柱层析洗脱用石油醚/乙酸乙酯混合液中的石油醚/乙酸乙酯的体积比为4:1；
8、步骤5凝胶柱层析洗脱用二氯甲烷/甲醇混合液中的二氯甲烷/甲醇体积比为1:1；
本实施例的6-甲氧基咔唑生物碱类化合物的化学结构式如图1所示，命名为muyakoenine。
本实施例6-甲氧基咔唑生物碱类化合物的1H-NMR数据(400MHz) ( d in ppm, Jin Hz)和13C NMR数据( d in ppm, J in Hz) 数据如下：1H-NMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ:9.97 (1H, s, N-H), 7.65 (1H, s, H-4), 7.48 (1H, s, H-5), 7.18 (1H, s, H-8),6.87 (1H, d, J = 9.8 Hz, H-9), 5.74 (1H, t, J = 9.8 Hz, H-10), 3.90 (3H, s,6-OMe), 2.06 (3H, s, 7-Me), 2.04 (3H, s, 3-Me), 1.46 (6H, s, 12,13-Me). 13C-NMR (100 MHz, (CD3)2CO) δ: 104.5 (C-1), 149.1 (C-2), 117.2 (C-3), 120.5 (C-4),100.2 (C-5), 152.2 (C-6), 123.7 (C-7), 112.1 (C-8), 117.9 (C-9), 128.7 (C-10), 75.5 (C-11), 27.0 (C-12), 27.0 (C-13), 15.3 (C3-Me), 16.4 (C7-Me), 135.7(C-1a), 116.8 (C-4a), 121.8 (C-5a), 134.6 (C-8a), 55.5 (OMe)；
甲氧基咔唑生物碱类muyakoenine为白色固体，分子式为C20H21NO2，高分辨质谱HRESIMS m/z 306.1500 [M-H]- (calcd 306.1500)。
muyakoenine 的二维核磁波谱图在600MHz核磁共振波谱仪测定（氘代丙酮作溶剂），如图2-图5所示。
实施例
6-甲氧基咔唑生物碱类muyakoenine的体外抗肿瘤活性实验；MTS是一种黄颜色染料,
全称为3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5(3-carboxymethoxyphenyl)- 2-(4-sulfopheny)-2H-tetrazolium。
以MTS法对分离得到的6-甲氧基咔唑生物碱类化合物开展体外抗人白血病细胞HL-60、人肝癌细胞SMMC- 7721、人肺癌细胞A-549、人乳腺癌细胞MCF-7和人直肠癌细胞SW480增殖活性测试。用含10％胎牛血清的培养液（DMEM或者RMPI1640）配成单个细胞悬液，以每孔3000～15000个细胞接种到96孔板，每孔体积100ml，细胞提前12～24小时接种培养。化合物用DMSO溶解，以40mM浓度初筛，每孔终体积200ml，每种处理均设3个复孔。37℃培养48小时后，贴壁细胞弃孔内培养液，每孔加MTS溶液20ml和培养液100ml；悬浮细胞弃100ml培养上清液，每孔加20ml的MTS溶液；设3个空白复孔（MTS溶液20ml和培养液100ml的混合液），继续孵育2～4小时，使反应充分进行后测定光吸收值。选择492nm波长，多功能酶标仪读取各孔光吸收值，记录结果，数据处理后以化合物编号为横坐标，细胞抑制率为纵坐标绘制5株细胞的抑制率图。每次实验设顺铂（cisplatin）为阳性对照，以浓度为横坐标，细胞存活率为纵坐标绘制细胞生长曲线，应用两点法（Reed and Muench法）计算化合物的IC50值；
抑制活性测试结果为：6-甲氧基咔唑生物碱类化合物muyakoenine对5种肿瘤细胞体外的抑制活性IC50 值分别为3.54 μM、2.15μM、1.03 μM、2.98 μM、2.73 μM；
活性测试实验表明6-甲氧基咔唑生物碱类化合物muyakoenine具有抗肿瘤活性，muyakoenine来源于可食用植物，无明显毒副作用。因此，6-甲氧基咔唑生物碱类化合物muyakoenine有望作为抗肿瘤药物分子用于制备抗肿瘤药物，可与其他药物制成抗肿瘤药物组合物。
以6-甲氧基咔唑生物碱类化合物muyakoenine为原料，加入药用载体和/或赋形剂即可得到咔唑生物碱类化合物murrakoenine A的药物组合物；
本发明6-甲氧基咔唑生物碱类化合物muyakoenine来自于可以食用的天然植物成分，其制成的抗肿瘤药物组合物无毒或低毒；
药用载体和/或赋形剂对人体和动物均无毒，并且为惰性；
药用载体和/或赋形剂对人体和动物均无毒，并且为惰性；
药用载体为固体稀释剂、半固体稀释剂、液体稀释剂、填料、药物制品辅剂的一种或多种；
药物组合物以单位体重服用量的形式使用；
药物可经注射(静注、肌注)、口服或皮肤给药。
以上结合对本发明的实施方式作了详细说明，但本发明不限于所描述的实施方式。对于本领域的技术人员而言，在不脱离本发明原理和精神的情况下，对这些实施方式进行多种变化、修改、替换和变型，仍落入本发明的保护范围内。
Claims (5)
1.一种6-甲氧基咔唑生物碱类化合物，其特征在于，其化学结构式如下：
，命名为muyakoenine。
2.根据权利要求1所述6-甲氧基咔唑生物碱类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述药物中含有药用载体和/或赋形剂。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、溶液、悬浮剂或乳剂中的一种。
5.根据权利要求1-4任一项所述6-甲氧基咔唑生物碱类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）采用乙醇渗漉提取调料九里香枝叶干粉得到提取液，减压浓缩得到粗浸膏；
（2）将步骤（1）中所述的粗浸膏混悬于水中得到混悬液，采用石油醚萃取所述混悬液得到石油醚萃取液和石油醚萃余水相；所述的石油醚萃取液浓缩得到石油醚提取浸膏，再采用乙酸乙酯萃取所述的石油醚萃余水相得到乙酸乙酯萃取液，乙酸乙酯萃取液浓缩得到乙酸乙酯提取浸膏；
（3）将步骤（2）中所述的乙酸乙酯提取浸膏进行硅胶柱层析，依次采用石油醚/乙酸乙酯混合液体系进行梯度洗脱，根据薄层色谱法检识合并相似流份得到5个组分，即A、B、C、D、E；其中梯度洗脱用石油醚/乙酸乙酯混合液中的石油醚与乙酸乙酯的体积比依次为4:1、2:1、1:1、1:4和0:1，B组分为石油醚与乙酸乙酯的体积比4:1的洗脱部分；
（4）步骤（3）中B组分进行柱层析, 采用石油醚/乙酸乙酯进行洗脱，根据薄层色谱法检识合并相同流份，得到3个组分，即a、b、c；其中洗脱用石油醚/乙酸乙酯混合液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为4:1；
（5）步骤（4）中b组分采用Sephadex LH-20凝胶柱层析洗脱，根据薄层色谱法检识合并相同流份，纯化得到6-甲氧基咔唑生物碱类化合物muyakoenine；其中凝胶柱层析洗脱用二氯甲烷/甲醇混合液中的二氯甲烷/甲醇体积比为1:1。
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