CN118119626A - 用作nlrp3抑制剂的稠合双环杂芳基化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有通式Ic的新颖化合物，其中R1、R2、R3、R8、R9、RX、A1、A2、W和n如本文所述；包含所述化合物的组合物；以及使用所述化合物的方法。

Description

用作NLRP3抑制剂的稠合双环杂芳基化合物
技术领域
本发明涉及可用于哺乳动物的治疗和/或预防的有机化合物，并且尤其涉及调节NLRP3抑制的化合物。
本发明提供式Ic的新颖化合物，
其中
A1为-N-或-CR10-；
A2为-O-、-NH-、-NCH3-或-S-；
R1为H、卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、烷氧基、环烷基或烷基磺酰基；
R9为H、烷基、卤素或氰基；
或者R1与R9形成4至6元环烷基或包含单个O杂原子的杂环；
R2为H、卤素、烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基，并且R3为H、卤素或烷基，其中R2和R3中的至少一者不为H；
R8为H或卤素；
R10选自H、烷基、乙酰基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷基烷基、氰基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基和NR'R”，其中R’和R”独立地选自H和烷基，或者R'和R”与它们所连接的N原子形成任选地被-OH取代的4至6元含N杂环或5元内酰胺环；
n可以为0或1；
RX为H、烷基、烷氧基烷基或羟基烷基；
W选自
包含至多3个独立地选自N和O的杂原子的4至10元杂环，其中O杂原子的最大数量为1，其任选地被1个或2个选自氧代、-OH、卤素、烷基、烷氧基烷基、烷基氨基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、氰基、卤代烷基、烷基酯、烷基砜、环烷基、包含单个O杂原子的杂环、被-OH取代的环烷基、被-OH取代的环烷基-CH2-、被烷氧基取代的6元杂芳基和具有2个N杂原子的5元杂芳基的取代基取代；
包含至多2个独立地选自N和O的杂原子的4至6元杂环-CH2-，其中O杂原子的最大数量为1，其任选地被烷基取代；
任选地被1个至2个独立地选自-OH、烷基氨基和二烷基氨基的取代基取代的3至6元环烷基；
任选地被1个或2个独立地选自-OH和烷基的取代基取代的4元环烷基-CH2-；以及
包含2个N杂原子的5元杂芳基-CH2-；
以及药用盐。
此外，本发明包括所有外消旋混合物、所有其对应的镜像异构体和/或光学异构体。
背景技术
NOD样受体(NLR)家族、含热蛋白结构域的蛋白3(pyrin domain–containingprotein 3,NLRP3)发炎体是发炎过程的成分，且其活性异常是遗传病症(例如，Cryopyrin相关周期性综合症(CAPS))和复杂疾病(例如，多发性硬化症、2型糖尿病、阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)以及动脉粥状硬化(atherosclerosis))的致病因素。
NLRP3是一种细胞内信号传递分子，其感测许多病原体来源、环境和宿主来源的因子。活化时，NLRP3结合至含有半胱天冬酶活化和募集结构域的细胞凋亡相关的斑点样蛋白(ASC)。ASC随后聚合以形成大的聚集体，称作ASC斑点。聚合的ASC进而与半胱氨酸蛋白酶半胱天冬酶-1(cysteine protease caspase-1)相互作用以形成复合物，称作发炎体。这导致半胱天冬酶-1的活化，其切割促炎细胞因子IL-1β和IL-18的前驱体形式(分别称为pro-IL-1β和pro-IL-18)，从而活化这些细胞因子。半胱天冬酶-1也介导一种称为细胞焦亡的炎性细胞死亡。ASC斑点也可以募集并活化半胱天冬酶-8，后者可以处理pro-IL-1β和pro-IL-18并触发凋亡性细胞死亡。
半胱天冬酶-1将pro-IL-1β和pro-IL-18裂解成其活性形式，其为自细胞分泌。活性半胱天冬酶-1也裂解gasdermin-D以触发细胞焦亡。半胱天冬酶-1通过其对细胞焦亡性细胞死亡通路的控制，也调节警报素(alarmin)分子(例如，IL-33和高迁移率族蛋白1(HMGB1))的释放。半胱天冬酶-1也裂解细胞内IL-1R2，从而引起其降解并容许IL-1α的释放。在人类细胞中，半胱天冬酶-1也可以控制IL-37的处理和分泌。多种其他半胱天冬酶-1底物(例如，细胞骨架和糖酵解通路的组分)可以促使半胱天冬酶-1依赖性发炎。
NLRP3依赖性ASC斑点释放至细胞外环境中，其中其可以活化半胱天冬酶-1，诱导半胱天冬酶-1底物的处理并传播发炎。
源自NLRP3发炎体活化的活性细胞因子为发炎的重要驱动子且与其他细胞因子通路相互作用以形成对感染和损伤的免疫反应。例如，IL-1β信号传递诱导促发炎细胞因子IL-6和TNF的分泌。IL-1β和IL-18与IL-23协同作用以诱导在缺乏T细胞受体结合下由记忆CD4Th17细胞和由γδT细胞产生IL-17。IL-18和IL-12也协同作用以诱导驱动Th1反应的记忆T细胞和NK细胞产生IFN-γ。
遗传的CAPS疾病Muckle-Wells综合症(Muckle-Wells syndrome,MWS)、家族性寒冷性自身炎性综合症(FCAS)和新生儿发病的多系统炎症性疾病(NOMID)由NLRP3的功能增益突变所引起，由此将NLRP3定义为发炎过程的关键成分。NLRP3也参与多种复杂疾病(显著地，包括代谢失调，例如，2型糖尿病、动脉粥状硬化、肥胖症和痛风)的致病机制。
出现NLRP3在中枢神经系统疾病中的作用，且也已经显示肺病受NLRP3影响。NLRP3也已经被认为在许多中枢神经系统病况中起作用，这些中枢神经系统病况包括帕金森氏症(PD)、阿尔茨海默病(AD)、失智症、亨汀顿氏舞蹈症(Huntington's disease)、脑性疟疾、肺炎球菌性脑膜炎引起的脑损伤(Walsh等人，Nature Reviews,15:84-97,2014；以及Dempsey等人Brain.Behav.Immun.201761:306-316)。NLRP3也被证明在许多肺部疾病中起作用，这些肺部疾病包括慢性阻塞性肺病症(COPD)、哮喘(包括类固醇抗性哮喘)、石棉肺和硅肺(DeNardo等人，Am.J.Pathol.,184:42-54,2014；以及Kim等人Am J Respir Crit CareMed.2017 196(3):283-97)。此外，NLRP3在肝病、肾病和老化的发生中起作用。该相关性中的许多均为使用Nlrp3-/-小鼠定义，但也了解这些疾病中NLRP3的特异性活化。在2型糖尿病(T2D)中，胰岛类淀粉多肽在胰脏中的沉积会活化NLRP3和IL-1β信号传递，从而引起细胞死亡和发炎。
若干小分子已经被证明可抑制NLRP3发炎体。格列本脲在微摩尔浓度下响应于NLRP3的活化而非NLRC4或NLRP1的活化，而抑制IL-1β产生。其他先前经表征的弱NLRP3抑制剂包括小白菊内酯、3,4-亚甲基二氧基-β-硝基苯乙烯和二甲基亚砜(DMSO)，但这些药剂效力有限且非特异性的。
针对NLRP3相关疾病的当前治疗方法包括靶向IL-1的生物制剂。这些生物制剂为重组IL-1受体拮抗剂阿那白滞素(anakinra)、中和IL-1β抗体卡那单抗(canakinumab)和可溶性诱饵IL-1受体利纳西普(rilonacept)。这些方法已经被证明在CAPS治疗中取得成功，且这些生物制剂已经用于其他IL-1β相关疾病的临床试验。
需要提供具有改良的药理学和/或生理学和/或物理化学性质的化合物和/或提供已知化合物的有用替代物的化合物。
发明内容
本发明提供式Ic的新颖化合物，
其中
A1为-N-或-CR10-；
A2为-O-、-NH-、-NCH3-或-S-；
R1为H、卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、烷氧基、环烷基或烷基磺酰基；
R9为H、烷基、卤素或氰基；
或者R1与R9形成4至6元环烷基或包含单个O杂原子的杂环；
R2为H、卤素、烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基，并且R3为H、卤素或烷基，其中R2和R3中的至少一者不为H；
R8为H或卤素；
R10选自H、烷基、乙酰基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷基烷基、氰基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基和NR'R”，其中R’和R”独立地选自H和烷基，或者R'和R”与它们所连接的N原子形成任选地被-OH取代的4至6元含N杂环或5元内酰胺环；
n可以为0或1；
RX为H、烷基、烷氧基烷基或羟基烷基；
W选自
包含至多3个独立地选自N和O的杂原子的4至10元杂环，其中O杂原子的最大数量为1，其任选地被1个或2个选自氧代、-OH、卤素、烷基、烷氧基烷基、烷基氨基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、氰基、卤代烷基、烷基酯、烷基砜、环烷基、包含单个O杂原子的杂环、被-OH取代的环烷基、被-OH取代的环烷基-CH2-、被烷氧基取代的6元杂芳基和具有2个N杂原子的5元杂芳基的取代基取代；
包含至多2个独立地选自N和O的杂原子的4至6元杂环-CH2-，其中O杂原子的最大数量为1，其任选地被烷基取代；
任选地被1个至2个独立地选自-OH、烷基氨基和二烷基氨基的取代基取代的3至6元环烷基；
任选地被1个或2个独立地选自-OH和烷基的取代基取代的4元环烷基-CH2-；以及
包含2个N杂原子的5元杂芳基-CH2-；
以及药用盐。
术语“乙酰基”表示-C(＝O)CH3基团。
术语“烷基”表示1至6个碳原子的单价直链或支链饱和的烃基团。在一些实施例中，若非另有说明，否则烷基包含1至6个碳原子(C1-6-烷基)或1至4个碳原子(C1-4-烷基)。C1-6-烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和戊基。特定的烷基基团为甲基和乙基。
术语“烷氧基”表示式-O-R'的基团，其中R'为C1-6-烷基基团。C1-6-烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。特定的烷氧基基团包括甲氧基和乙氧基。
术语“烷氧基烷基”表示烷基基团，其中该烷基基团的氢原子中的一者已经被烷氧基基团取代。烷氧基烷基的特定实例为甲氧基甲基和甲氧基乙基。
术语“氨基”表示-NH2基团。
术语“烷基氨基”表示氨基基团，其中该氨基基团的氢原子中的一者已经被烷基基团取代。特定的实例为甲基氨基。
术语“烷基氨基烷基”表示氨基烷基基团，其中该氨基基团的氢原子中的一者已经被烷基基团取代。烷基氨基烷基基团的实例包括甲基氨基甲基和甲基氨基乙基。
术语“二烷基氨基”表示氨基基团，其中该氨基基团的氢原子中的两者已经被两个烷基基团取代。具体的实例为二甲基氨基。
术语“二烷基氨基烷基”表示烷基基团，其中该烷基基团的氢原子中的至少一者已经被二烷基氨基基团取代。二烷基氨基烷基的实例包括(二甲基氨基)甲基和(二甲基氨基)乙基。特定的实例为(二甲基氨基)甲基。
术语“氨基烷基”表示烷基基团，其中该烷基基团的氢原子中的至少一者已经被氨基基团取代。氨基烷基的实例包括氨基甲基和氨基乙基。
术语“酯”表示桥接连接在碳原子处的两个部分的羧基基团。实例包括甲氧基羰基。
术语“烷基酯”表示酯基团，其中该酯基团的氢原子中的一者已经被烷基基团取代。特定的实例为2-甲氧基-2-氧代-乙基和3-甲氧基-3-氧代-丙基。
术语“磺酰基”表示-S(O)2-基团。
术语“烷基磺酰基”表示式-S(O)2-R'的基团，其中R'为烷基基团。烷基磺酰基基团的特定实例包括式-S(O)2-R'的基团，其中R'为甲基。
术语“环烷基”表示单环或多环饱和或部分不饱和的非芳烃。在一些实施例中，除非另有说明，否则环烷基包含3至8个碳原子、3至6个碳原子或3至5个碳原子。在一些实施例中，环烷基为饱和单环或多环烃。环烷基基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、八氢戊烯基、螺[3.3]庚基以及诸如此类。特定的实例包括环丁基、环戊基和环己基。其他特定的实例包括环丙基和环己基。
术语“氰基”表示–C≡N基团。
术语“卤素”、“卤化物”和“卤代”可在本文中互换使用，且表示氟、氯、溴或碘。特定的卤素为氟和氯。
术语“卤代烷基”表示C1-6-烷基基团，其中该C1-6-烷基基团的氢原子中的至少一者被相同或不同卤素原子取代。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基和三氟甲基。特定的实例为二氟甲基、二氟丙基和三氟甲基。
术语“卤代烷氧基”表示C1-6-烷氧基基团，其中该C1-6-烷氧基基团的氢原子中的至少一者被相同或不同卤素原子取代。卤代烷氧基的实例为二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟乙氧基和三氟乙氧基。特定的实例为二氟甲氧基和三氟甲氧基。
术语“杂芳基”在单独或组合时表示5至12个环原子的单价芳香族杂环单环或双环系统，其包含选自N、O和S的1、2、3或4个杂原子，而其余的环原子为碳。杂芳基基团的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮杂基、氮杂基、异噁唑基、苯并呋喃基、异噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹噁啉基和苯并硫苯基。杂芳基基团的一个特定实例为咪唑。
术语“杂环(heterocycle ring或heterocycle)”表示4至10个环原子或4至9个还原子的单价饱和或部分不饱和的单环或双环系统，其包含选自N、O和S的1、2或3个环杂原子，而其余的环原子为碳。单环饱和杂环的实例为氮杂环丁烷基、二氮杂环庚烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、吡唑啶基、咪唑啶基、噁唑啶基、异噁唑啶基、噻唑啶基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢硫代哌喃基、吗啉基和哌嗪基。多环饱和杂环的实例为氮杂螺庚基、二氮杂螺庚基、氮杂螺辛基、二偶氮基螺辛基、二氮杂螺壬基、氧杂氮杂螺辛基和氧杂二氮杂螺壬基。4元杂环的特定实例为氮杂环丁烷基和氧杂环丁烷基。5元杂环的特定实例为吡咯烷基、四氢呋喃基和吡咯烷基。6元杂环的特定实例为哌啶基、吗啉基、四氢吡喃基和哌嗪基。7元杂环的特定实例为氮杂环庚烷基。8元杂环的特定实例为氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-基和六氢呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基。9元杂环的特定实例为八氢吲哚嗪基、八氢吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基、二氮杂螺壬烷-7-基和六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-4-基。10元杂环的特定实例为八氢-1,7-萘啶-1-基和六氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-基。
术语“羟基”表示-OH基团。
术语“羟基烷基”表示烷基基团，其中该烷基的氢原子中的至少一者被羟基取代。羟基烷基的实例包括羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基甲基乙基、羟基甲基丙基和二羟基丙基。特定的实例为羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基和羟基甲基乙基。
术语“内酰胺环”表示环酰胺。特定的实例为2-氧代吡咯烷-1-基。
术语“氧代”表示二价氧原子＝O。
术语“吡咯烷基烷基”表示烷基基团，其中该烷基基团的氢原子中的至少一者业被吡咯烷基基团取代。吡咯烷基烷基的实例为吡咯烷基甲基。
术语“药用盐”是指保有生物效应和游离碱或游离酸特性且并非在生物学上或在其他方面有不利之处的那些盐。该盐与无机酸(诸如三氟乙酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，具体为盐酸)形成，以及与有机酸(诸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、延胡索酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、桂皮酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、柳酸、N-乙酰半胱氨酸)形成。此外，该盐可以由无机碱或有机碱添加至游离酸中来制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺的盐、取代胺，包括天然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂，诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精胺酸、N-乙基哌啶、哌啶、多胺树脂。式I化合物也可以两性离子的形式存在。特别较佳的式I化合物的药用盐为与甲酸形成的盐以及与盐酸形成的盐，产生盐酸盐、二盐酸盐或三盐酸盐。
缩写uM表示微摩尔，等同于符号μM。
缩写uL表示微升，等同于符号μL。
缩写ug表示微克，等同于符号μg。
式Ic化合物可以包含数个非对称中心，且其形式可以为光学上纯镜像异构体、镜像异构体的混合物(例如，外消旋体)、光学上纯非镜像异构体、非镜像异构体的混合物、非镜像异构外消旋体或非镜像异构外消旋体的混合物。
根据Cahn-Ingold-Prelog序列法则，非对称碳原子可以为“R”或“S”构型。
再者，本发明的一个实施例提供如本文所述的式Ic化合物及其药用盐或酯，具体提供如本文所述的式Ic化合物及其药用盐，更具体提供如本文所述的式Ic化合物。
本发明的一个实施例提供如本文所述的式Ic化合物，其中A2为-O-或-NH-。
本发明的一个实施例提供如本文所述的式Ic化合物，其中A2为-O-。
本发明的一个实施例提供如本文所述的式Ic化合物，其中
R1为H、卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、烷氧基、环烷基或烷基磺酰基；
R9为H、烷基、卤素或氰基；
或者R1与R9形成包含单个O杂原子的5元杂环。
本发明的一个实施例提供如本文所述的式Ic化合物，其中
R1为卤素、烷基、卤代烷基或氰基；
R9为H；
或者R1与R9形成包含单个O杂原子的5元杂环。
本发明的一个实施例提供如本文所述的式Ic化合物，其中R1为卤素或氰基，并且R9为H。
本发明的一个实施例提供如本文所述的式Ic化合物，其中R2为烷基或烷氧基烷基，并且R3为H。
本发明的一个实施例提供如本文所述的式Ic化合物，其中R8为H。
本发明的一个实施例提供如本文所述的式Ic化合物，其中R10选自H、烷基、乙酰基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷基烷基、氰基、烷氧基和NR'R”，其中R'和R”与它们所连接的N原子形成任选地被-OH取代的4至5元含N杂环或5元内酰胺环。
本发明的一个实施例提供如本文所述的式Ic化合物，其中R10选自H、氰基和烷氧基。
本发明的一个实施例提供如本文所述的式Ic化合物，其中R10为H。
本发明的一个实施例提供如本文所述的式Ic化合物，其中RX为H、烷氧基烷基或羟基烷基。
本发明的一个实施例提供如本文所述的式Ic化合物，其中RX为H。
本发明的一个实施例提供如本文所述的式Ic化合物，其中W选自
包含至多3个独立地选自N和O的杂原子的4至10元杂环，其中O杂原子的最大数量为1，其任选地被1个或2个选自氧代、-OH、卤素、烷基、烷氧基烷基、烷基氨基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、卤代烷基、4元环烷基、包含1个O杂原子的4元杂环、被-OH取代的4元环烷基和被-OH取代的4元环烷基-CH2-的取代基取代；
包含至多2个独立地选自N和O的杂原子的4至6元杂环-CH2-，其中O杂原子的最大数量为1，其任选地被烷基取代；
任选地被-OH、烷基氨基或二烷基氨基取代的3至6元环烷基；
任选地被1个或2个独立地选自-OH和烷基的取代基取代的4元环烷基-CH2-；以及
包含2个N杂原子的5元杂芳基-CH2-。
本发明的一个实施例提供如本文所述的式Ic化合物，其中W选自
包含至多3个独立地选自N和O的杂原子的6至9元杂环，其中O杂原子的最大数量为1，其任选地被1个或2个选自氧代、-OH、卤素、烷基和羟基烷基的取代基取代；
包含单个N杂原子的6元杂环-CH2-，其被烷基取代；以及
被二烷基氨基取代的5元环烷基。
本发明的一个实施例提供如本文所述的式Ic化合物，其中W为包含单个N杂原子的6元杂环，其任选地被烷基或氧代或者烷基和-OH两者取代；
本发明的一个实施例提供如本文所述的式Ic化合物，其中
A1为-N-或-CR10-；
A2为-O-或-NH-；
R1为H、卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、烷氧基、环烷基或烷基磺酰基；
R9为H、烷基、卤素或氰基；
或者R1与R9形成包含单个O杂原子的5元杂环；
R2为H、卤素、烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基，并且R3为H、卤素或烷基，其中R2和R3中的至少一者不为H；
R8为H或卤素；
R10选自H、烷基、乙酰基烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷基烷基、氰基、烷氧基和NR'R”，其中R'和R”与它们所连接的N原子形成任选地被-OH取代的4至5元含N杂环或5元内酰胺环；
n可以为0或1；
RX为H、烷氧基烷基或羟基烷基；
W选自
包含至多3个独立地选自N和O的杂原子的4至10元杂环，其中O杂原子的最大数量为1，其任选地被1个或2个选自氧代、-OH、卤素、烷基、烷氧基烷基、烷基氨基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、卤代烷基、4元环烷基、包含单个O杂原子的4元杂环、被-OH取代的4元环烷基和被-OH取代的4元环烷基-CH2-的取代基取代；
包含至多2个独立地选自N和O的杂原子的4至6元杂环-CH2-，其中O杂原子的最大数量为1，其任选地被烷基取代；
任选地被-OH、烷基氨基或二烷基氨基取代的3至6元环烷基；
任选地被1个或2个独立地选自-OH和烷基的取代基取代的4元环烷基-CH2-；以及
包含2个N杂原子的5元杂芳基-CH2-；
以及药用盐。
本发明的一个实施例提供如本文所述的式Ic化合物，其中
A1为-N-或-CR10-；
A2为-O-；
R1为卤素、烷基、卤代烷基或氰基；
R9为H；
或者R1与R9形成包含单个O杂原子的5元杂环；
R2为烷基或烷氧基烷基，并且R3为H；
R8为H；
R10选自H、氰基和烷氧基；
n可以为0或1；
RX为H；
W选自
包含至多3个独立地选自N和O的杂原子的6至9元杂环，其中O杂原子的最大数量为1，其任选地被1个或2个选自氧代、-OH、卤素、烷基和羟基烷基的取代基取代；
包含单个N杂原子的6元杂环-CH2-，其被烷基取代；以及被二烷基氨基取代的5元环烷基；
以及药用盐。
本发明的一个实施例提供如本文所述的式Ic化合物，其中
A1为-N-或-CR10-；
A2为-O-；
R1为卤素或氰基；
R9为H；
R2为烷基或烷氧基烷基，并且R3为H；
R8为H；
R10为H；
n可以为0或1；
RX为H；
W为包含单个N杂原子的6元杂环，其任选地被烷基或氧代或者烷基和-OH两者取代；
以及药用盐。
本发明的一个实施例提供如式Ib的化合物，其中式Ib化合物为Ic化合物
式Ib化合物可以包含数个非对称中心，且其形式可为光学上纯镜像异构体、镜像异构体的混合物(例如，外消旋体)、光学上纯非镜像异构体、非镜像异构体的混合物、非镜像异构外消旋体或非镜像异构外消旋体的混合物。
再者，本发明的实施例提供根据本文所述的式Ib化合物及其药用盐或酯，具体提供根据本文所述的式Ib化合物及其药用盐，更具体提供根据本文所述的式Ib化合物。
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式Ib化合物，其中
A1为-N-或-CR10-；
A2为-O-、-NH-、-NCH3-或-S-；
R1为H、卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、烷氧基或环烷基；
R9为H或卤素；
或者R1与R9形成4至6元环烷基或包含单个O杂原子的杂环烷基环；
R2为H、卤素、烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、烷氧基或烷氧基烷基，并且R3为H、卤素或烷基，其中R2和R3中的至少一者不为H；
R8为H或卤素；
R10选自
i.H；
ii.烷基；
iii.羟基烷基；
iv.氰基；
v.卤素；
v.卤代烷基；
vi.烷氧基；
vii.卤代烷氧基；
viii.包含1个或2个N原子的5至6元杂环，其任选地被卤素或甲基取代；或
ix.NR'R”，其中R'和R”独立地选自H或烷基，或者R'和R”与它们所连接的N原子形成4至6元含N杂环或5元内酰胺环；
n可以为0或1；
W为任选地被1个至2个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：氧代、-OH、烷基、烷基氨基、烷基氨基烷基、氨基、氨基烷基、氰基、环烷基或被氨基取代的环烷基、卤素、二烷基氨基、二烷基氨基烷基、酯、卤代烷基、羟基烷基、磺酰基或吡咯烷基烷基；或者
W为任选地被1个至2个独立地选自以下的取代基取代的3至6元环烷基：-OH、烷基、烷基氨基、氨基、二烷基氨基、卤素、卤代烷基和N-甲基氨基甲酸叔丁酯；
以及药用盐。
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式Ib化合物，其中
A1为-N-或-CR10-；
A2为-O-或-NH；
R1为卤素、卤代烷基、氰基、烷氧基或环烷基；
R9为H或卤素；
或者R1与R9形成包含单个O杂原子的5元杂环；
R2为H、烷基、氰基、卤代烷基、烷氧基或烷氧基烷基，并且R3为H或烷基，其中R2和R3中的至少一者不为H；
R8为H；
R10选自H或甲基；
n可以为0或1；
W选自环系统：
其中，
B1为-N-或-CH-；
B2为-CHR4-或-NCH3；
B3为-CHR5-、-O-或-NR6-
B4为-O-、-CH2-、-NH-、-C(＝O)-；
B5为-CH-；
B6为-NH-；
B7为-CH2-；
B8为-N-；
B9为-CH2-；
B10为-CHR7-；
R4为H或二烷基氨基烷基；
R5为H、-OH、烷基氨基或羟基烷基；
R6为H或烷基；
R7为-OH；
其中W可以仅具有至多2个杂原子和2个非氢取代基；
其中若W为环系统(C)、环系统(E)，或者B1为-N-，则n为0；
以及药用盐。
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式Ib化合物，其中
A1为-N-或-CR10-；
A2为-O-或-NH；
R1为卤素、卤代烷基、氰基或烷氧基；
R9为H或卤素；
或者R1与R9形成包含单个O杂原子的5元杂环；
R2为H、烷基、氰基、卤代烷基或烷氧基烷基，并且R3为H或烷基，其中R2和R3中的至少一者不为H；
R8为H；
R10选自H或甲基；
n可以为0或1；
W选自环系统：
其中，
B1为-CH-；
B2为-CHR4-；
B3为-NR6-
B4为-CH2-或-C(＝O)-；
R4为H；
R6为H或烷基；
其中W可以仅具有至多2个杂原子和2个非氢取代基；
其中若W为环系统(E)，则n为0；
以及药用盐。
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式Ib化合物，其中
A1为-N-或-CR10-；
A2为-O-；
R1为卤素、卤代烷基、氰基或烷氧基；
R9为H或卤素；
R2为烷基、氰基或烷氧基烷基，并且R3为H；
R8为H；
R10为H；
n可以为0或1；
W选自环系统：
其中，
B1为-CH-；
B2为-CHR4-；
B3为-NR6-
B4为-CH2-或-C(＝O)-；
R4为H；
R6为H或烷基；
其中W可以仅具有至多2个杂原子和2个非氢取代基；
其中若W为环系统(E)，则n为0；
以及药用盐。
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式Ib化合物，其中
A1为-N-或-CR10-；
A2为-O-；
R1为卤素、卤代烷基或氰基；
R9为H；
R2为烷基，并且R3为H；
R8为H；
R10为H；
n可以为0或1；
W选自环系统：
其中，
B1为-CH-；
B2为-CHR4-；
B3为-NR6-
B4为-CH2-；
R4为H；
R6为烷基；
其中W可以仅具有至多2个杂原子和2个非氢取代基；
其中若W为环系统(E)，则n为0；
以及药用盐。
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式Ib化合物，其中
A1为-CR10-；
A2为-O-；
R1为卤素或氰基；
R9为H；
R2为烷基，并且R3为H；
R8为H；
R10为H；
n可以为0或1；
W选自环系统：
其中，
B1为-CH-；
B2为-CHR4-；
B3为-NR6-
B4为-CH2-；
R4为H；
R6为烷基；
其中W可以仅具有至多2个杂原子和1个非氢取代基；
其中若W为环系统(E)，则n为0；
以及药用盐。
本发明的一个实施例提供根据式I的化合物，其中式I化合物为式Ib化合物
式I化合物可以包含数个非对称中心，且其形式可为光学上纯镜像异构体、镜像异构体的混合物(例如，外消旋体)、光学上纯非镜像异构体、非镜像异构体的混合物、非镜像异构外消旋体或非镜像异构外消旋体的混合物。
再者，本发明的一个实施例提供根据本文所述的式I化合物及其药用盐或酯，具体提供根据本文所述的式I化合物及其药用盐，更具体提供根据本文所述的式I化合物。
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式I化合物，其中
A1为-N-或-CH-；
A2为-O-、-NH-、-NCH3-或-S-；
R1为卤素、烷基、卤代烷基或卤代烷氧基；
R2为H、卤素或烷基，并且R3为H、卤素或烷基，其中R2和R3中的至少一者不为H；
n可以为0或1；
W为任选地被1个至2个独立地选自以下的取代基取代的杂环：氧代、-OH、烷基、烷基氨基、烷基氨基烷基、氨基、氨基烷基、环烷基、被卤素取代的环烷基、二烷基氨基、二烷基氨基烷基、卤代烷基、羟基烷基和吡咯烷基烷基；或者
W为任选地被1个至2个独立地选自以下的取代基取代的4至6元环烷基：-OH、烷基、烷基氨基、氨基、二烷基氨基、卤素、卤代烷基和N-甲基氨基甲酸叔丁酯；
以及药用盐。
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式I化合物，其中
A1为-N-或-CH-；
A2为-O-、-NH-、-NCH3-或-S-；
R1为卤素、烷基、卤代烷基或卤代烷氧基；
R2为H、卤素或烷基，并且R3为H、卤素或烷基，其中R2和R3中的至少一者不为H；
n可以为0或1；
W为环系统
B1为-N-或-CH-；
B2为-CHR4-或-NCH3；
B3为-CHR5-、-O-或-NR6-
B4为-O-、-CH2-、-NH-、-C(＝O)-；
B5为-CH-；
B6为-NH-；
B7为-CH2-；
B8为-N-；
B9为-CH2-；
B10为-CHR7-；
R4为H、二烷基氨基烷基或羟基烷基；
R5为H、-OH、烷基氨基、二烷基氨基烷基或羟基烷基；
R6为H或烷基；
R7为-OH；
其中W可以仅具有至多2个杂原子和2个非氢取代基；
其中若W为环系统C或B1为-N-，则n为0；
以及药用盐。
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式I化合物，其中
A1为-CH-；
A2为-O-或-NH-；
R1为卤代烷基或卤素；
R2为烷基，并且R3为H；
n可以为0或1；
W为环系统
B1为-N-或-CH-；
B2为-CHR4-或-NCH3；
B3为-CHR5-、-O-或-NR6-
B4为-O-、-CH2-、-NH-、-C(＝O)-；
B5为-CH-；
B6为-NH-；
B7为-CH2-；
B8为-N-；
B9为-CH2-；
B10为-CHR7-；
R4为H或二烷基氨基烷基；
R5为H、-OH、烷基氨基或羟基烷基；
R6为H或烷基；
R7为-OH；
其中W可以仅具有至多2个杂原子和2个非氢取代基；
其中若W为环系统C或B1为-N-，则n为0；
以及药用盐。
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式I化合物，其中
A1为-CH-；
A2为-O-或-NH-；
R1为卤代烷基或卤素；
R2为烷基，并且R3为H；
n可以为0或1；
W为环系统
B1为-N-或-CH-；
B2为-CHR4-；
B3为-CHR5-或-NR6-
B4为-O-、-CH2-、-NH-、-C(＝O)-；
B5为-CH-；
B6为-NH-；
B7为-CH2-；
B8为-N-；
B9为-CH2-；
B10为-CHR7-；
R4为H或二烷基氨基烷基；
R5为H、-OH、烷基氨基或羟基烷基；
R6为H或烷基；
R7为-OH；
其中W可以仅具有至多2个杂原子和1个非氢取代基；
其中若W为环系统C或B1为-N-，则n为0；
以及药用盐。
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式I化合物，其中
A1为-CH-；
A2为-O-或-NH-；
R1为卤代烷基；
R2为烷基，并且R3为H；
n可以为0或1；
W为环系统
B1为-N-或-CH-；
B2为-CHR4-；
B3为-CHR5-或-NR6-
B4为-O-、-CH2-、-NH-、-C(＝O)-；
B5为-CH-；
B6为-NH-；
B7为-CH2-；
B8为-N-；
B9为-CH2-；
B10为-CHR7-；
R4为H或二烷基氨基烷基；
R5为H、-OH、烷基氨基或羟基烷基；
R6为H或烷基；
R7为-OH；
其中W可以仅具有至多2个杂原子和1个非氢取代基；
其中若W为环系统C或B1为-N-，则n为0；
以及药用盐。
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式I化合物，其中
A1为-CH-；
A2为-O-或-NH-；
R1为卤代烷基；
R2为烷基，并且R3为H；
n可以为0或1；
W为环系统
B1为-N-或-CH-；
B2为-CHR4-；
B3为-CHR5-或-NR6-
B4为-O-、-CH2-、-NH-、-C(＝O)-；
B5为-CH-；
B6为-NH-；
B7为-CH2-；
R4为H或二烷基氨基烷基；
R5为H、-OH、烷基氨基或羟基烷基；
R6为H或烷基；
其中W可以仅具有至多2个杂原子和1个非氢取代基；
其中若B1为-N-，则n为0；
以及药用盐。
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式I化合物，其中
A1为-CH-；
A2为-O-或-NH-；
R1为卤代烷基；
R2为烷基，并且R3为H；
n可以为0或1；
W为环系统
B1为-N-或-CH-；
B2为-CHR4-；
B3为-CHR5-或-NR6-
B4为-O-或-CH2-；
R4为H或二烷基氨基烷基；
R5为H；
R6为烷基；
其中W可以仅具有至多2个杂原子和1个非氢取代基；
其中若B1为-N-，则n为0；
以及药用盐。
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式I化合物，其中
A1为-CH-；
A2为-O-；
R1为卤代烷基；
R2为烷基，并且R3为H；
n为1；
W为环系统
B1为-CH-；
B2为-CHR4-；
B3为-NR6-
B4为-CH2-；
R4为H；
R6为烷基；
以及药用盐。
如本文所述的式Ic化合物的特定实例选自
2-[2-[(3aS,7aR)-6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚或2-[2-[(3aR,7aS)-6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
2-[2-[(3aR,7aS)-6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚或2-[2-[(3aS,7aR)-6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
(外消旋)-3-甲基-2-[2-(四氢呋喃-3-基氨基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚；
5-氯-3-甲基-2-[2-[[外消旋-(8S,8aR)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚；
2-[2-[[(8S,8aR)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氯-3-甲基-酚或2-[2-[[(8R,8aS)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氯-3-甲基-酚；
2-[2-[[(8R,8aS)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氯-3-甲基-酚或2-[2-[[(8S,8aR)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氯-3-甲基-酚；
5-氯-3-甲基-2-[2-(6-甲基-3,4a,5,7,8,8a-六氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚；
2-[2-(2-氮杂双环[2.1.1]己烷-1-基甲基氨基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；二盐酸盐；
5-氯-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚；
2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氟-3-甲基-酚；
5-氯-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-丙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-环丁基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；
5-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；
(3S,5R)-5-[[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-甲基-哌啶-3-醇；
5-氟-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚；
(3S,5R)-1-乙基-5-[[5-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]哌啶-3-醇；
2-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-氟-5-(三氟甲基)酚；
5-氯-2-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-氟-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；
2-[2-[[(1R,2R)-2-(二甲基氨基)环丙基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
3-羟基-4-[2-[[(3R,5S)-5-羟基-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-甲基-苄腈；
顺式-2-[2-[(3-羟基-3-甲基-环丁基)甲基氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
反式-2-[2-[(3-羟基-3-甲基-环丁基)甲基氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
5-氯-2-[2-[(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)甲基氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；
1-[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)-2-[[外消旋-(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-7-基]吡咯烷-2-酮；
2-[2-[[(3R)-1-(3-羟基环丁基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
2-[2-(1,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
5-氯-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚；
3-甲基-2-[2-[rel-(4aR,7aR)-3,4a,5,6,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-4-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚；2,2,2-三氟乙酸；
2-[2-[(4aS,7aS)-3,4a,5,6,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-4-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
2-[2-[(4aR,7aR)-3,4a,5,6,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-4-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
N-(1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-6-基)-5-氯-噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺；
3-甲基-2-[2-[[(2S)-1-甲基氮杂环丁烷-2-基]甲基氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚或3-甲基-2-[2-[[(2R)-1-甲基氮杂环丁烷-2-基]甲基氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚；
3-甲基-2-[2-[[(2R)-1-甲基氮杂环丁烷-2-基]甲基氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚或3-甲基-2-[2-[[(2S)-1-甲基氮杂环丁烷-2-基]甲基氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚；
3-甲基-2-[2-[(1-甲基氮杂环丁烷-2-基)甲基氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚；
5-氯-2-[2-(1H-咪唑-5-基甲基氨基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；
(3RS,5R)-5-[[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-乙基-哌啶-3-醇；甲酸；
3,6-二甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚；
(3R,5R)-5-[[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-乙基-哌啶-3-醇；甲酸；
4-[2-[[(3R,5R)-1-乙基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苄腈；
4-[2-[(3aS,7aR)-6-乙基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苄腈或4-[2-[(3aR,7aS)-6-乙基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苄腈；
4-[2-[(3aR,7aS)-6-乙基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苄腈或4-[2-[(3aS,7aR)-6-乙基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苄腈；
5-[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-2-酮；
(5S)-5-[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-2-酮或(5R)-5-[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-2-酮；
(5R)-5-[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-2-酮或(5S)-5-[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-2-酮；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-(3,3-二氟丙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；
5-氯-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-[(3-羟基环丁基)甲基]-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚；
5-氯-2-[2-(1H-咪唑-2-基甲基氨基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；
2-[2-[3-(羟基甲基)-1-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
2-[2-[4-(羟基甲基)-1-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
2-[2-(1-乙基-1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
3-羟基-5-甲基-4-[2-[外消旋反式-6-乙基-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]-噁嗪-4-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苄腈；
3-羟基-5-甲基-4-[2-(7-甲基-2,3,4,4a,5,6,8,8a-八氢-1,7-萘啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苄腈；
2-羟基-4-甲基-3-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苄腈；2,2,2-三氟乙酸；
5-氯-3-甲基-2-[2-[(1-甲基-3-哌啶基)甲基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚；
4-[(3R)-3-[[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-哌啶基]丁酸甲酯；
3-羟基-4-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-甲基-苄腈；
3-[(3R)-3-[[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-哌啶基]丙酸甲酯；
5-氯-2-[2-[[6-(羟基甲基)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；2,2,2-三氟乙酸；
5-氯-2-[2-[(4-异丙基吗啉-2-基)甲基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；甲酸；
3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-甲基磺酰基-酚；2,2,2-三氟乙酸；
5-氯-2-[2-[2-甲氧基乙基-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；甲酸；
2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
5-氯-2-[2-[(3-羟基环丁基)甲基氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；
5-氯-3-(羟基甲基)-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-(3-羟基丙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；
5-氯-3-甲基-2-[2-[[外消旋-(3R)-1-(2-羟基丙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚；
5-氯-2-[2-[2-羟基乙基-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；
5-氯-2-[2-[[(3S,4R)-1-乙基-4-氟-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；
5-氯-2-[2-[[(3R,4S)-1-乙基-4-氟-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；
(3S,5R)-5-[[5-[4-氯-2-羟基-6-(甲氧基甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-甲基-哌啶-3-醇；
1-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡啶-7-基]氮杂环丁烷-3-醇；
1-[5-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-7-基]乙酮；2,2,2-三氟乙酸；
2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-7-(甲基氨基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-7-甲氧基-噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
2-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；2,2,2-三氟乙酸；
2-[7-(1-羟基乙基)-2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
3-氯-4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-羟基-苄腈；2,2,2-三氟乙酸；
4-[2-[[(1R,2R)-2-(二甲基氨基)环戊基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苄腈；
4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-羟基-5-甲基-苄腈；2,2,2-三氟乙酸；
4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-(甲氧基甲基)苄腈；2,2,2-三氟乙酸；
4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-7-甲氧基-噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苄腈；2,2,2-三氟乙酸；
5-氯-2-[2-[[(1R,2R)-2-(二甲基氨基)环戊基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-甲基-酚；2,2,2-三氟乙酸；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-(三氟甲氧基)酚；2,2,2-三氟乙酸；
3-羟基-5-甲基-4-[2-[[(2S)-2-羟基-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苄腈；2,2,2-三氟乙酸；
2-[7-(二甲基氨基)-2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡啶-7-甲腈；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-[[外消旋反式-2-羟基环丁基]甲基]-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚或5-氯-2-[2-[[(3R)-1-[[外消旋顺式-2-羟基环丁基]甲基]-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-[[外消旋反式-2-羟基环丁基]甲基]-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚或5-氯-2-[2-[[(3R)-1-[[外消旋顺式-2-羟基环丁基]甲基]-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；
2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-苄腈；
3-甲基-2-[2-[(2-甲基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚；
5-(二氟甲基)-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚；
5-(二氟甲基)-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；2,2,2-三氟乙酸；
5-(二氟甲基)-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；
2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3,5-二甲基-酚；
3-[[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-乙基-哌啶-4-醇；
2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；
5-氟-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-(三氟甲基)酚；2,2,2-三氟乙酸；
5-氯-2-[6-氯-2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚；
3,5-二甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚；2,2,2-三氟乙酸；
3-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氟-酚；2,2,2-三氟乙酸；
5-(二氟甲氧基)-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；2,2,2-三氟乙酸；
2-[2-[(1-乙基吡咯烷-3-基)氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
3,5-二氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚；2,2,2-三氟乙酸；
2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-6-氟-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚；
(3S,5R)-5-[[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-乙基-哌啶-3-醇；
3-甲基-2-[2-[4-(甲基氨基)四氢吡喃-4-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚；2,2,2-三氟乙酸；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；
2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲氧基)酚；2,2,2-三氟乙酸；
2-[2-(1-乙基-3-哌啶基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
4-[2-[[(8R,8aR)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苄腈或4-[2-[[(8S,8aS)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苄腈；
4-[2-[[(8S,8aS)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苄腈或4-[2-[[(8R,8aR)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苄腈；
以及其药用盐。
再者，如本文所述的式Ic化合物的特定实例选自
(外消旋)-2-[2-[(1-乙基-3-哌啶基)氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
(外消旋)-2-[2-[3-[(二甲基氨基)甲基]吗啉-4-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
2-[2-[(3R或3S)-3-[(二甲基氨基)甲基]吗啉-4-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
2-[2-[(3S或3R)-3-[(二甲基氨基)甲基]吗啉-4-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
(外消旋)-1-[5-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-3-醇；
(3R或3S)-1-[5-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-3-醇；
(3S或3R)-1-[5-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-3-醇；
3-甲基-2-(2-吗啉基噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)酚；
(外消旋)-[2-[2-(羟基甲基)吗啉-4-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
3-甲基-2-(2-哌嗪-1-基噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)酚；
3-甲基-2-[2-[[3-(甲基氨基)环己基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚；
3-甲基-2-(2-哌嗪-1-基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)酚；
(外消旋)-5-(5-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)哌啶-2-酮；
(外消旋)-3-甲基-2-[2-[3-(甲基氨基)-1-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚；
(外消旋)-3-甲基-2-[2-(四氢吡喃-3-基氨基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚；
1-[5-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-醇；
2-[2-[(3-羟基环己基)氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚；
(外消旋)-3-甲基-2-(2-(1-甲基哌啶-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)酚；
(外消旋)-3-甲基-2-(2-(吡咯烷-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-5-(三氟-甲基)酚；
(外消旋)-2-[2-[(1-乙基-3-哌啶基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
2-[2-[[(3R或3S)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
2-[2-[[(3S或3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
以及其药用盐。
再者，如本文所述的式Ic化合物的特定实例选自
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；
5-氯-3-甲基-2-[2-(6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚；
2-[2-[(3aS,7aR或3aR,7aS)-6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氯-3-甲基-酚；
2-[2-[(3aR,7aS或3aS,7aR)-6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氯-3-甲基-酚；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-6-氟-3-甲基-酚；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-6-氟-3-甲基-酚；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-4-氟-3-甲基-酚；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-4-氟-3-甲基-酚；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-苄腈；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-(甲氧基甲基)酚；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-(甲氧基甲基)酚；
4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苄腈；
3-羟基-5-甲基-4-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苄腈；
4-[2-[(3aS,7aR或3aR,7aS)-6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苄腈；
4-[2-[(3aR,7aS或3aS,7aR)-6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苄腈；
4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苄腈；
4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苄腈；
4-[2-(1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基氨基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苄腈；
3-(二氟甲基)-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚；
2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲氧基-5-(三氟甲基)酚；
2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲氧基-5-(三氟甲基)酚；
2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲氧基-5-(三氟甲基)酚；
2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲氧基-5-(三氟甲基)酚；
2-[2-[(1-乙基-3-哌啶基)氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
2-[2-[(1-乙基-3-哌啶基)氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
3-甲基-2-[7-甲基-2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚；
3-甲基-2-[7-甲基-2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚；
5-甲氧基-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚；
5-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-6-甲基-噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；
5-环丙基-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚；
以及其药用盐。
如本文所述的式Ic化合物的较佳实例选自
2-[2-[[(8R,8aS)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氯-3-甲基-酚或2-[2-[[(8S,8aR)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氯-3-甲基-酚；
5-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；
(3S,5R)-5-[[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-甲基-哌啶-3-醇；
3-羟基-4-[2-[[(3R,5S)-5-羟基-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-甲基-苄腈；
3-甲基-2-[2-[rel-(4aR,7aR)-3,4a,5,6,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-4-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚；2,2,2-三氟乙酸；
(3R,5R)-5-[[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-乙基-哌啶-3-醇；甲酸；
4-[2-[[(3R,5R)-1-乙基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苄腈；
4-[2-[(3aS,7aR)-6-乙基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苄腈或4-[2-[(3aR,7aS)-6-乙基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苄腈；
(5R)-5-[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-2-酮或(5S)-5-[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-2-酮；
5-氯-3-甲基-2-[2-[(1-甲基-3-哌啶基)甲基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚；
3-羟基-4-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-甲基-苄腈；
5-氯-2-[2-[[(3S,4R)-1-乙基-4-氟-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；
(3S,5R)-5-[[5-[4-氯-2-羟基-6-(甲氧基甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-甲基-哌啶-3-醇；
2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-7-甲氧基-噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
4-[2-[[(1R,2R)-2-(二甲基氨基)环戊基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苄腈；
4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-羟基-5-甲基-苄腈；2,2,2-三氟乙酸；
4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-(甲氧基甲基)苄腈；2,2,2-三氟乙酸；
4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-7-甲氧基-噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苄腈；2,2,2-三氟乙酸；
2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡啶-7-甲腈；
5-(二氟甲基)-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚；
5-(二氟甲基)-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；
2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3,5-二甲基-酚；
4-[2-[[(8S,8aS)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苄腈或4-[2-[[(8R,8aR)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苄腈；
以及其药用盐。
如本文所述的式Ic化合物的更佳实例选自
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；
5-氯-3-甲基-2-[2-(6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚；
2-[2-[(3aR,7aS或3aS,7aR)-6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氯-3-甲基-酚；
4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苄腈；
3-羟基-5-甲基-4-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苄腈；
4-[2-[(3aR,7aS或3aS,7aR)-6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苄腈；
4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苄腈；
4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苄腈；
2-[2-[(1-乙基-3-哌啶基)氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
2-[2-[(1-乙基-3-哌啶基)氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
以及其药用盐。
如本文所述的式Ic化合物的最佳实例选自
4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苄腈；
4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苄腈；甲酸盐；
(5R)-5-[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-2-酮或(5S)-5-[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-2-酮；
4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-羟基-5-甲基-苄腈；2,2,2-三氟乙酸；
4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-(甲氧基甲基)苄腈；2,2,2-三氟乙酸；
4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-7-甲氧基-噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苄腈；2,2,2-三氟乙酸；
以及其药用盐。
再者，如本文所述的式Ic化合物的最佳实例选自
4-[2-[[(3R,5R)-1-乙基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苄腈；
(5R)-5-[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-2-酮或(5S)-5-[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-2-酮；
4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-羟基-5-甲基-苄腈；2,2,2-三氟乙酸；
4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-(甲氧基甲基)苄腈；2,2,2-三氟乙酸；
以及其药用盐。
如本文所述的式Ib化合物的较佳实例选自
(外消旋)-5-(5-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)哌啶-2-酮；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；
5-氯-3-甲基-2-[2-(6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚；
2-[2-[(3aR,7aS或3aS,7aR)-6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氯-3-甲基-酚；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-6-氟-3-甲基-酚；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-6-氟-3-甲基-酚；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-4-氟-3-甲基-酚；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-4-氟-3-甲基-酚；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-苄腈；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-(甲氧基甲基)酚；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-(甲氧基甲基)酚；
4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苄腈；
3-羟基-5-甲基-4-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苄腈；
4-[2-[(3aR,7aS或3aS,7aR)-6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苄腈；
4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苄腈；
4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苄腈；
4-[2-(1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基氨基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苄腈；
2-[2-[(1-乙基-3-哌啶基)氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
2-[2-[(1-乙基-3-哌啶基)氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
5-甲氧基-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚；
以及其药用盐。
如本文所述的式Ib化合物的最佳实例选自
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚
4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苄腈
4-[2-[(3aR,7aS或3aS,7aR)-6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苄腈
以及其药用盐。
如本文所述的式I化合物的特定实例选自
(外消旋)-2-[2-[(1-乙基-3-哌啶基)氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
(外消旋)-2-[2-[3-[(二甲基氨基)甲基]吗啉-4-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
2-[2-[(3R或3S)-3-[(二甲基氨基)甲基]吗啉-4-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
2-[2-[(3S或3R)-3-[(二甲基氨基)甲基]吗啉-4-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
(外消旋)-1-[5-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-3-醇；
(3R或3S)-1-[5-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-3-醇；
(3S或3R)-1-[5-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-3-醇；
3-甲基-2-(2-吗啉基噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)酚；
(外消旋)-[2-[2-(羟基甲基)吗啉-4-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
3-甲基-2-(2-哌嗪-1-基噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)酚；
3-甲基-2-(2-哌嗪-1-基噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)酚甲酸盐；
3-甲基-2-[2-[[3-(甲基氨基)环己基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚；
3-甲基-2-(2-哌嗪-1-基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)酚；
3-甲基-2-(2-哌嗪-1-基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)酚；2,2,2-三氟乙酸；
(外消旋)-5-(5-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)哌啶-2-酮；
(外消旋)-3-甲基-2-[2-[3-(甲基氨基)-1-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚；
(外消旋)-3-甲基-2-[2-(四氢吡喃-3-基氨基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚；
1-[5-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-醇；
2-[2-[(3-羟基环己基)氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚；
(外消旋)-3-甲基-2-(2-(1-甲基哌啶-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)酚；
(外消旋)-3-甲基-2-(2-(吡咯烷-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-5-(三氟-甲基)酚；
(外消旋)-2-[2-[(1-乙基-3-哌啶基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
2-[2-[[(3R或3S)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
2-[2-[[(3S或3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
以及其药用盐。
如本文所述的式I化合物的较佳实例选自
(外消旋)-2-[2-[(1-乙基-3-哌啶基)氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
2-[2-[(3S或3R)-3-[(二甲基氨基)甲基]吗啉-4-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
(3S或3R)-1-[5-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-3-醇；
3-甲基-2-(2-吗啉基噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)酚；
(外消旋)-[2-[2-(羟基甲基)吗啉-4-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
3-甲基-2-(2-哌嗪-1-基噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)酚；
3-甲基-2-(2-哌嗪-1-基噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)酚甲酸盐；
3-甲基-2-[2-[[3-(甲基氨基)环己基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚；
(外消旋)-5-(5-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)哌啶-2-酮；
(外消旋)-3-甲基-2-[2-[3-(甲基氨基)-1-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚；
2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚；
(外消旋)-3-甲基-2-(2-(吡咯烷-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-5-(三氟-甲基)酚；
2-[2-[[(3S或3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
以及其药用盐。
如本文所述的式I化合物的更佳实例选自
2-[2-[(3S或3R)-3-[(二甲基氨基)甲基]吗啉-4-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
3-甲基-2-(2-吗啉基噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)酚；
2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚；
以及其药用盐。
如本文所述的式I化合物的最佳实例选自
2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚；
以及其药用盐。
制造如本文所述的式Ic化合物的方法为本发明的目的。
本发明的式Ic化合物及其药用盐可以通过本领域已知的方法来制备，例如，通过下文所述的方法来制备，其中以下方案1包括：使式II化合物与式Ic化合物反应，其中R1、R2、R3、R8、R9、RX、A1、W和n如本文所述，A2＝O或NH，并且R＝H。
方案1：合成Ic化合物的一般程序，其中A2＝O或NH
一种制备式Ic化合物及其药用盐的替代方案如以下方案2所示，该方案包括：使式II化合物与式Ic化合物反应，其中R1、R2、R3、R8、R9、RX、A1、A2和W如本文所述，并且n为0。
方案2：合成Ic所概述的化合物的一般程序；n＝0
一种制备式Ic化合物及其药用盐的替代方案如以下方案3所示，该方案包括：使式X化合物与式Ic化合物反应，其中R1、R2、R3、R8、R9、RX、n和W如本文所述，A1为N，并且A2为O。
方案3：合成Ic所概述的化合物的一般程序，其中A1＝N；A2＝O
一般合成方案
本发明的式Ic化合物可以根据以下所述的方法变体以及以下方案1、1a、1b、2、3、3a、3b和4来制备。此外，本领域技术人员将清楚，所描述的转化顺序可以按各种顺序进行修改。这些转化可以包括例如保护基的保护/裂解、Pd催化偶合、还原胺化和/或亲核取代。起始材料可商购获得或可以根据公开领域已知的方法来制备。
如方案1a所示，可商购获得的式II结构单元(其中X为卤素原子，诸如溴、氯或碘(更佳的为氯或溴))可提交至环化反应，通常使用1,1'-羰基二咪唑(CDI)或类似的试剂如1,1'-硫基羰基二咪唑或二硫化碳，然后在常规无机碱(诸如碳酸钾)存在下添加碘甲烷或经由与氯化剂诸如POCl3反应，以分别制备通式III或IV的化合物。然后这些化合物可以经历亲核芳香族取代，以便制备式V化合物。该亲核芳香族取代在有机碱(例如N,N-二异丙基乙胺(DIEA)或三甲基胺，其为本领域技术人员所熟知和/或可商购获得的)存在下用合适的胺进行，该胺为例如但不限于NRx-W，其中W和Rx具有在本发明的权利要求中给出的含义，n为1或0。通常使用加热并以1,4-二噁烷作为溶剂，但在某些需要较高温度的情况下，使用二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基-甲酰胺(DMF)或N-甲基-2-吡咯烷(NMP)等溶剂。另选地，反应也可以在微波照射下进行。在钯催化剂和硼酸或硼酸频哪醇酯存在下根据本领域技术人员熟知的标准条件使用钯催化型反应诸如Suzuki交叉偶合，将左侧添加至通式V的化合物中以形成式VI化合物，得到通式Ic的最终化合物(取决于硼酸或酯的取代)。在甲基醚保护基的情况下，在最后一步，通常用二氯甲烷中的三溴化硼(BBr3)将其裂解，得到通式Ic的化合物。针对下列各示例性化合物，更详细地描述具体实例。
方案1：合成Ic化合物的一般程序，其中A2＝O或NH
本发明的式Ic化合物的合成按照方案1中所示的一般合成进行合成，其中R’可以为OH或-C(CH3)2-，并且R为技术人员已知的保护基，诸如Me、SEM、苄基或用于酚类的任何其他合适的保护基(例如，参见T.W.Greene和P.G.M的Protective Groups in organicSynthesis)。
方案1a：“N-W”或“W”的修饰，例如，在Boc-保护基的情况下(其中A2＝O或NH)
进一步，在胺NRx-W或W含有例如叔-丁氧基羰基(BOC)保护基Va的情况下，一个另外的去保护步骤在方案1a中所述的初始阶段使用TFA(三氟乙酸)或二噁烷中的HCl或在引入左侧芳基(方案1a或1b，VII)之后的后期阶段进行。之后，相应的胺经历本领域技术人员广泛已知的还原胺化，该还原胺化在还原剂诸如硼氢化物(更具体而言，例如，三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠)存在下和酸(例如，乙酸)或缓冲剂(诸如乙酸钠)存在下使用醛或酮，以得到通式V的衍生物或最终化合物Ic。
方案1b.NRx和W的衍生化。
在n＝0的情况下，可商购获得的式II的结构单元(其中X为卤素原子诸如溴、氯或碘(更佳的是氯或溴))可以首先在标准酰胺偶合条件下诸如EDCI和HOBt或HATU或酰氯经历酰化，然后使用酸性条件(例如，多磷酸、伊顿试剂)或经由Mitsunobu反应(使用在THF或乙醚中的DIAD和三苯基膦)进行环化，得到通式IX的中间体。最后，如上文所述的Suzuki反应，得到通式Ic的化合物。
方案2：合成Ic所概述的化合物的一般程序；n＝0
方案3：合成Ic所概述的化合物的一般程序，其中A1＝N；A2＝O
在A1＝N的情况下，可商购获得的式X结构单元，其中氯和溴也可以交换，可以在强碱诸如氢化钠存在下与苯甲醇发生反应，得到通式XI的化合物。适当溶剂为例如THF。在下一步骤，与相应的异硫氰酸酯和碱(例如，氢化钠)反应，得到通式XII的化合物。环化为中间体XIII可以通过添加试剂(例如，四丁基碘化铵和过氧化氢)来进行。在最后一步，在钯催化剂和硼酸或硼酸频哪醇酯存在下，按照本领域技术人员熟知的标准条件进行Suzuki交叉偶合，得到通式Ic的最终化合物。
方案3a.Ic的一般合成方案，其中A1＝N
通式Ic(其中A1＝N)的化合物也可以按照以上概述的顺序获得。从类似前驱体XI开始，在钯催化剂和硼酸或硼酸频哪醇酯存在下按标准条件进行Suzuki交叉偶合，得到中间体XIV。使用本领域技术人员已知的标准程序用例如SEM保护酚后，化合物XV在碱(例如，氢化钠)存在下经历与异硫氰酸酯的反应，得到中间体XVI。随后在标准酸性条件(例如TFA)下裂解保护基(SEM)，以得到XVII。在最后一步，如以上所概述完成环化。
方案3b.异硫氰酸酯的合成
所描述的异氰酸酯可以通过在冰冷却下使方案3b中所示的通式的伯胺与硫光气反应来制备。适用于该反应的溶剂为例如DCM或DCE。
方案4：Ic所概述的化合物的一般程序，其中A1CR10，R10≠H。
从可商购获得的结构单元XVIII开始，在本领域技术人员已知的强酸(例如，发烟硝酸)存在下进行硝化，其中X为碘或溴，较佳的为碘。使用在例如甲醇中的氯化锡(II)或氯化铁(III)反应，得到苯胺XX。随后通过添加TCDI并加热来实现环化。与氯化剂诸如草酰氯或POCl3在例如DMF中于高温下反应后来获得关键中间体XXII。该化合物经历亲核芳香族取代，在本领域技术人员常用和/或已知和/或可商购获得的有机碱如N,N-二异丙基乙胺(DIEA)或三甲胺存在下使用合适的胺NH-W或含W仲胺或NRx-W进行，其中W和Rx具有针对通式Ic给出的含义。通常使用1,4-二噁烷作为溶剂，但溶剂诸如二甲基亚砜(DMSO)或N-甲基-2-吡咯烷(NMP)也适合。权利要求中针对R10概述且下文举例说明的不同取代基用不同的方法引入，使用钯催化偶合反应，例如在酰胺、碳酸盐或胺与本领域技术人员已知的相应配体存在下进行Buchwald反应，或使用有机锡试剂进行Stille偶合或其他合适的交叉偶合反应。在最后一步，进行Suzuki反应，以安装通式Ic所示的左侧。
方案4a：Ic所概述的化合物的替代一般路线，其中A1＝CR10，R10≠H。
方案4a中概述了针对R10所述的修饰的替代方法，该方法从中间体VI开始。在甲基三氧化铼(vii)存在下并在过氧化氢存在下实现吡啶氮的氧化。随后引入X＝Cl或Br是通过添加合适的卤化试剂诸如于例如DMF中的草酰氯来获得的。R10的引入是使用Pd催化的交叉偶合反应或亲核芳香族取代来实现的。最后，在酸性条件下裂解Boc保护基并如上文所概述进行还原胺化，得到最终化合物Ic。
方案4b：Ic所概述的化合物的替代路线，其中A1＝CR10，R10≠H。
从结构单元XXVIII开始，在本领域技术人员已知的溶剂诸如DMF中存在N-溴琥珀酰亚胺(NBS)或溴的情况下进行卤化(XXIX)。随后与相应的硼酸或硼酸酯进行Suzuki反应，并在合适的溶剂诸如甲醇中使用例如钯碳或铁或氯化铁(III)还原硝基，得到中间体XXXI。最后，使用TCDI进行环化，然后用例如上文所详述的碘甲烷进行甲基化，随后进行亲核芳香族取代，得到通式IC的化合物，其中R10≠H。
本发明的另一实施例提供包含本发明的化合物和治疗惰性载剂、稀释剂或赋形剂的药物组合物或药物，以及使用本发明的化合物制备此类组合物和药物的方法。在一个实例中，可以通过在适当pH于环境温度中，并在所需的纯度将式Ib化合物与生理学上可接受的载剂(也即，在采用的剂量和浓度对接受者无毒的载剂)混合来配制成生药(galenical)施用形式。制剂的pH主要取决于化合物的特定用途和浓度，但任何情况下都较佳范围均为约3至约8。在一个实例中，式I化合物在乙酸乙酯缓冲剂(pH 5)中配制。在另一实施例中，式Ib化合物是无菌的。化合物可例如以固体或无定形组合物、作为冻干制剂或者作为水溶液形式储存。
组合物将按照与良好医学实践一致的方式进行配制、给药和施用。在此情况中考虑的因素包括待治疗的特定疾病、待治疗的特定哺乳动物、个别患者的临床状况、疾病原因、递送药剂的部位、施用方法、施用日程和医疗从业人员已知的其他因素。
本发明的化合物可以通过任何合适的方式施用，这些方式包括口服、局部(包括口颊及舌下)、直肠、阴道、经皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内以及硬膜外和鼻内，以及(如果需要的话)用于局部治疗、病灶内施用。肠胃道外输注包括肌肉内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。
本发明的化合物可以任何方便的施用形式施用，例如锭剂、粉末、胶囊、溶液、分散液、悬浮剂、糖浆、喷雾剂、栓剂、凝胶、乳剂、贴剂等。该组合物可以含有医药制剂中的常规成分，例如稀释剂、载剂、pH调节剂、甜味剂、填充剂和其他活性剂。
典型制剂通过将本发明的化合物与载剂或赋形剂混合来制备。合适的载体和赋形剂是本领域技术人员众所周知的，并且详细描述在例如，Ansel,Howard C.,et al.,Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia:Lippincott，Williams&Wilkins，2004；Gennaro，Alfonso R.等人，Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy.Philadelphia:Lippincott，Williams&Wilkins，2000；和Rowe，Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,PharmaceuticalPress,2005中。制剂也可以包括一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、渗透剂、滑动剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、香化剂、调味剂、稀释剂和其他已知添加剂，提供药物(也即，本发明的化合物或其药物组合物)的良好呈现或辅助制造药品(也即，药剂)。
式Ic化合物及其药用盐可与医药上惰性、无机或有机佐剂一起加工，用于制造锭剂、包衣锭、糖衣锭、硬质明胶胶囊、注射溶液或局部制剂，可将例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等用作锭剂、糖衣锭和硬质明胶胶囊的此类佐剂。
式Ib化合物及其药用盐可与医药上惰性、无机或有机佐剂一起加工，用于制造锭剂、包衣锭、糖衣锭、硬质明胶胶囊、注射溶液或局部制剂，可将例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等用作锭剂、糖衣锭和硬质明胶胶囊的此类佐剂。
式I化合物及其药用盐可与医药上惰性、无机或有机佐剂一起加工，用于制造锭剂、包衣锭、糖衣锭、硬质明胶胶囊、注射溶液或局部制剂，可将例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等用作锭剂、糖衣锭和硬质明胶胶囊的此类佐剂。
软质明胶胶囊的适合佐剂为例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。
用于产生溶液和糖浆的适合佐剂为例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
注射溶液的适合佐剂为例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
栓剂的适合佐剂为例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
用于局部眼用制剂的适合佐剂为例如环糊精、甘露醇或本技术领域中已知的许多其他载体和赋形剂。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、增黏物质、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐类、缓冲剂、遮蔽剂或抗氧化剂。其也可以还含有其他治疗上有价值的物质。
剂量可以在较宽界限内改变且当然将适合各特定情况下的个别要求。通常，在口服施用的情况下，每公斤体重约0.1mg至20mg，较佳为每公斤体重约0.5mg至4mg(例如，每人约300mg)的每日剂量较佳分成1至3个独立剂量(其可以由例如相同量组成)应该是适当的。在局部施用的情况下，制剂可以包含按0.001％重量至15％重量的药物，并且可以在0.1至25mg之间的所需剂量可以每天或每周单一剂量施用，或每天多剂量(2至4剂量)施用，或每周多剂量施用，然而，显而易见的是，当表明有指示时，可以超过本文给定的上限或下限。
本发明的一个实施例是根据如本文所述的式Ic的化合物，其用为治疗活性物质。
本发明的一个实施例是根据如本文所述的式Ic的化合物，其用于疾病、疾患或病症的治疗或预防，其中该疾病、疾患或病症对NLRP3抑制有反应。
本发明的一个实施例是根据如本文所述的式Ic的化合物，其用于疾病、疾患或病症的治疗或预防，其中该疾病、疾患或病症对NLRP3抑制有反应。
本发明的一个实施例是根据如本文所述的式Ib的化合物，其用为治疗活性物质。
本发明的一个实施例是根据如本文所述的式Ib的化合物，其用于疾病、疾患或病症的治疗或预防，其中该疾病、疾患或病症对NLRP3抑制有反应。
本发明的一个实施例是根据如本文所述的式Ib的化合物，其用于疾病、疾患或病症的治疗或预防，其中该疾患或病症对NLRP3抑制有反应。
本发明的一个实施例是根据如本文所述的式I的化合物，其用为治疗活性物质。
本发明的一个实施例是根据如本文所述的式I的化合物，其用于疾病、疾患或病症的治疗或预防，其中该疾病、疾患或病症对NLRP3抑制有反应。
本发明的一个实施例是根据如本文所述的式I的化合物，其用于疾病、疾患或病症的治疗或预防，其中该疾患或病症对NLRP3抑制有反应。
如本文所用，术语“NLRP3抑制”是指NLRP3活性水平的完全或部分降低，并且包括例如对活性NLRP3的抑制和/或对NLRP3的活化的抑制。
有证据表明NLRP3所诱导的IL-1和IL-18在与多种不同疾患相关而发生或由其导致的炎症反应中的作用(Menu等人，Clinical and Experimental Immunology，166：1-15，2011；Strowig等人，Nature，481：278-286，2012)。
在一个实施例中，疾病、疾患或病症选自：
(i)发炎；
(ii)自体免疫疾病；
(iii)癌症；
(iv)感染；
(v)中枢神经系统疾病；
(vi)代谢疾病；
(vii)心血管疾病；
(viii)呼吸道疾病；
(ix)肝脏疾病；
(x)肾脏疾病；
(xi)眼部疾病；
(xii)皮肤疾病；
(xiii)淋巴病症；
(xiv)心理疾患；
(xv)移植物抗宿主病；
(xvi)轻触痛；
(xvii)与糖尿病相关的病症；以及
(xviii)经判定带有NLRP3的生殖细胞系或体细胞非静默突变的个体的任何疾病。
在另一实施例中，疾病、疾患或病症选自：
(i)癌症；
(ii)感染；
(iii)中枢神经系统疾病；
(iv)心血管疾病；
(v)肝脏疾病；
(vi)眼部疾病；或
(vii)皮肤疾病。
在本发明的另一典型实施例中，疾病、疾患或病症为发炎。可经治疗或预防的发炎的实例包括与以下相关而发生或由其导致的炎症反应：
(i)皮肤病症，诸如接触性过敏、大疱性类天疱疮、晒伤、牛皮癣、异位性皮肤炎、接触性皮肤炎、过敏性接触性皮肤炎、脂溢性皮肤炎、扁平苔藓、硬皮病、天疱疮、水疱性表皮松解症、荨麻疹、红斑或秃发；
(ii)关节病症，诸如骨关节炎、全身性幼年特发性关节炎、成人斯蒂尔病、复发性多发性软骨炎、类风湿性关节炎、幼年慢性关节炎、痛风或血清阴性脊椎关节病变(例如关节黏连性脊椎炎、牛皮癣性关节炎或Reiter氏病)；
(iii)肌肉病症，诸如多发性肌炎或重症肌无力；
(iv)胃肠道病症，诸如发炎性肠道疾病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、结肠炎、胃溃疡、乳糜泻(Coeliac disease)、直肠炎、胰脏炎、嗜酸性胃肠炎、肥胖细胞增多症、抗磷脂质综合症或可能具有与肠道甚远的影响的食物相关过敏(例如，偏头痛、鼻炎或湿疹)；
(v)呼吸道病症，诸如慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘(包括嗜酸性球性、支气管、过敏性、内在、外在或粉尘性哮喘，且特定而言为慢性或绵延难治性哮喘，诸如晚期哮喘及气道高反应性)、支气管炎、鼻炎(包括急性鼻炎、过敏性鼻炎、萎缩性鼻炎、慢性鼻炎、干酪状鼻炎、肥厚性鼻炎、pumlenta鼻炎(rhinitis pumlenta)、干性鼻炎、药物性鼻炎、膜性鼻炎、季节性鼻炎，例如枯草热和血管舒缩性鼻炎)、鼻窦炎、特发性肺纤维化(IPF)、类肉瘤病、农夫肺、硅肺、石棉肺、火山灰诱导的发炎、成人呼吸窘迫综合症、过敏性肺炎或特发性间质性肺炎；
(vi)血管病症，诸如动脉粥状硬化、Behcet病、血管炎或韦格纳肉芽肿病；
(vii)自体免疫病症，诸如全身性红斑狼疮、修格兰氏综合症(syndrome)、全身性硬化症、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、第I型糖尿病、特发性血小板减少性紫斑症或格雷夫斯病(Graves disease)；
(viii)眼部病症，诸如眼色素层炎、过敏性结膜炎或春季结膜炎；
(ix)神经病症，诸如多发性硬化症或脑脊髓炎；
(x)感染或感染相关病症，诸如获得性免疫缺陷综合症(AIDS)、急性或慢性细菌感染、急性或慢性寄生虫感染、急性或慢性病毒感染、急性或慢性真菌感染、脑膜炎、肝炎(A型、B型或C型或其他病毒性肝炎)、腹膜炎、肺炎、会厌炎、疟疾、登革出血热、黑热病、链球菌性肌炎、结核分枝杆菌(包括结核分枝杆菌和HIV合并感染)、细胞内鸟分枝杆菌、卡氏肺囊虫肺炎、睾丸炎/副睾炎、退伍军人症杆菌、莱姆病、A型流行性感冒、艾司坦-巴尔病毒感染、病毒性脑炎/无菌性脑膜炎或骨盆腔发炎性疾病；
(xi)肾脏病症，诸如肾小球环间膜增生性肾丝球肾炎(mesangial proliferativeglomerulonephritis)、肾病综合症、肾炎、肾丝球肾炎、肥胖相关肾丝球病变、急性肾衰竭、急性肾损伤、尿毒症、肾综合症、肾纤维化(包括慢性晶体肾病)或肾性高血压；
(xii)淋巴病症，诸如卡斯尔曼氏病；
(xiii)免疫系统病症或涉及免疫系统的病症，诸如高IgE综合症、瘤型麻风、家族性吞噬血球性淋巴组织细胞增生症或移植物抗宿主病；
(xiv)肝脏病症，诸如慢性活动性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝脏疾病(NAFLD)、酒精性脂肪肝(alcoholic fatty liver disease,AFLD)、酒精性脂肪肝(alcoholic steatohepatitis,ASH)、原发性胆汁性肝硬化、猛爆性肝
炎、肝纤维化或肝衰竭；
(xv)癌症，包括上文所列出的那些癌症；
(xvi)烧伤、伤口、创伤、出血或中风；
(xvii)辐射曝露；
(xviii)代谢疾病，诸如2型糖尿病(T2D)、动脉粥状硬化、肥胖症、痛风或假性痛风；和/或
(xix)疼痛，诸如发炎性痛觉过敏、骨盆腔疼痛、轻触痛、神经性疼痛或癌症诱导的骨痛。
本发明的一个实施例是根据如本文所述的式Ic的化合物，其用于选自以下的疾病、疾患或病症的治疗或预防：
(i)发炎；
(ii)自体免疫疾病；
(iii)癌症；
(iv)感染；
(v)中枢神经系统疾病；
(vi)代谢疾病；
(vii)心血管疾病；
(viii)呼吸道疾病；
(ix)肝脏疾病；
(x)肾脏疾病；
(xi)眼部疾病；
(xii)皮肤疾病；
(xiii)淋巴病症；
(xiv)心理疾患；
(xv)移植物抗宿主病；
(xvi)轻触痛；
(xvii)与糖尿病相关的病症；以及
(xviii)经判定带有NLRP3的生殖细胞系或体细胞非静默突变的个体的任何疾病。
本发明的一个实施例是根据如本文所述式Ic的化合物在疾病、疾患或病症的治疗或预防中的用途，其中该疾病、疾患或病症对NLRP3抑制有反应。
本发明的一个实施例是根据如本文所述的式Ic的化合物在选自阿尔兹海默病和帕金森氏症的疾病、疾患或病症的治疗或预防中的用途。
本发明的一个实施例是根据如本文所述的式Ic的化合物在选自哮喘或COPD的疾病、疾患或病症的治疗或预防中的用途。
本发明的一个实施例是根据如本文所述的式Ic的化合物在选自发炎性肠道疾病(包括克罗恩氏病(Crohn’s disease)和溃疡性结肠炎)的疾病、疾患或病症的治疗或预防中的用途。
本发明的一个实施例是根据如本文所述的式Ic的化合物，其用于选自阿尔兹海默病和帕金森氏症的疾病、疾患或病症的治疗或预防。
本发明的一个实施例是根据如本文所述的式Ic的化合物，其用于选自哮喘或COPD的疾病、疾患或病症的治疗或预防。
本发明的一个实施例是根据如本文所述的式Ic的化合物，其用于选自发炎性肠道疾病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)的疾病、疾患或病症的治疗或预防。
本发明的一个实施例是根据如本文所述的式Ic的化合物用于制备药物的用途，该药物用于选自阿尔兹海默病和帕金森氏症的疾病、疾患或病症的治疗或预防。
本发明的一个实施例是根据如本文所述的式Ic的化合物用于制备药物的用途，该药物用于选自哮喘或COPD的疾病、疾患或病症的治疗或预防。
本发明的一个实施例是根据如本文所述的式Ic的化合物用于制备药物的用途，该药物用于选自发炎性肠道疾病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)的疾病、疾患或病症的治疗或预防。
本发明的一个实施例是一种治疗或预防选自阿尔兹海默病和帕金森氏症的疾病、疾患或病症的方法，该方法包括：施用有效量的根据如本文所述的式Ic的化合物。
本发明的一个实施例是一种治疗或预防选自哮喘或COPD的疾病、疾患或病症的方法，该方法包括：施用有效量的根据如本文所述的式Ic的化合物。
本发明的一个实施例是一种治疗或预防选自发炎性肠道疾病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)的疾病、疾患或病症的方法，该方法包括：施用有效量的根据如本文所述的式Ic的化合物。
本发明的一个实施例涉及一种抑制NLRP3的方法，该方法包括：施用有效量的根据如本文所述的式Ic的化合物。
再者，本发明的一个实施例为根据所述方法中的任一者所制造的如本文所述的式Ic化合物。
本发明的一个实施例为一种药物组合物，该药物组合物包含根据如本文所述的式Ic的化合物和治疗惰性载剂。
本发明的一个实施例是根据如本文所述式Ib的化合物在疾病、疾患或病症的治疗或预防中的用途，其中该疾病、疾患或病症对NLRP3抑制有反应。
本发明的一个实施例是根据如本文所述的式Ib的化合物在选自阿尔兹海默病和帕金森氏症(Parkinson's disease)的疾病、疾患或病症的治疗或预防中的用途。
本发明的一个实施例是根据如本文所述的式Ib的化合物在选自哮喘或COPD的疾病、疾患或病症的治疗或预防中的用途。
本发明的一个实施例是根据如本文所述的式Ib的化合物在选自发炎性肠道疾病(包括克罗恩氏病及溃疡性结肠炎)的疾病、疾患或病症的治疗或预防中的用途。
本发明的一个实施例是根据如本文所述的式Ib的化合物，其用于选自阿尔兹海默病和帕金森氏症的疾病、疾患或病症的治疗或预防。
本发明的一个实施例是根据如本文所述的式Ib的化合物，其用于选自哮喘或COPD的疾病、疾患或病症的治疗或预防。
本发明的一个实施例是根据如本文所述的式Ib的化合物，其用于选自发炎性肠道疾病(包括克罗恩氏病及溃疡性结肠炎)的疾病、疾患或病症的治疗或预防。
本发明的一个实施例是根据如本文所述的式Ib的化合物用于制备药物的用途，该药物用于选自阿尔兹海默病和帕金森氏症的疾病、疾患或病症的治疗或预防。
本发明的一个实施例是根据如本文所述的式Ib的化合物用于制备药物的用途，该药物用于选自哮喘或COPD的疾病、疾患或病症的治疗或预防。
本发明的一个实施例是根据如本文所述的式Ib的化合物在制备用于治疗或预防选自发炎性肠道疾病(包括克罗恩氏病及溃疡性结肠炎)的疾病、疾患或病症的药物中的用途。
本发明的一个实施例是一种治疗或预防选自阿尔兹海默病和帕金森氏症的疾病、疾患或病症的方法，该方法包括：施用有效量的根据如本文所述的式Ib的化合物。
本发明的一个实施例是一种治疗或预防选自哮喘或COPD的疾病、疾患或病症的方法，该方法包括：施用有效量的根据如本文所述的式Ib的化合物。
本发明的一个实施例是一种治疗或预防选自发炎性肠道疾病(包括克罗恩氏病及溃疡性结肠炎)的疾病、疾患或病症的方法，该方法包括：施用有效量的根据如本文所述的式Ib的化合物。
本发明的一个实施例涉及一种抑制NLRP3的方法，该方法包括：施用有效量的根据如本文所述的式Ib的化合物。
再者，本发明的一个实施例为根据所述方法中的任一者所制造的如本文所述的式Ib化合物。
本发明的一个实施例为一种药物组合物，该药物组合物包含根据如本文所述的式Ib的化合物和治疗惰性载剂。
本发明的一个实施例是根据如本文所述式I的化合物在疾病、疾患或病症的治疗或预防中的用途，其中该疾病、疾患或病症对NLRP3抑制有反应。
本发明的一个实施例是根据如本文所述的式I的化合物在选自阿尔兹海默病和帕金森氏症的疾病、疾患或病症的治疗或预防中的用途。
本发明的一个实施例是根据如本文所述的式I的化合物在选自哮喘或COPD的疾病、疾患或病症的治疗或预防中的用途。
本发明的一个实施例是根据如本文所述的式I的化合物在选自发炎性肠道疾病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)的疾病、疾患或病症的治疗或预防中的用途。
本发明的一个实施例是根据如本文所述的式I的化合物，其用于选自阿尔兹海默病和帕金森氏症的疾病、疾患或病症的治疗或预防。
本发明的一个实施例是根据如本文所述的式I的化合物，其用于选自哮喘或COPD的疾病、疾患或病症的治疗或预防。
本发明的一个实施例是根据如本文所述的式I的化合物，其用于选自发炎性肠道疾病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)的疾病、疾患或病症的治疗或预防。
本发明的一个实施例是根据如本文所述的式I的化合物用于制备药物的用途，该药物用于选自阿尔兹海默病和帕金森氏症的疾病、疾患或病症的治疗或预防。
本发明的一个实施例是根据如本文所述的式I的化合物用于制备药物的用途，该药物用于选自哮喘或COPD的疾病、疾患或病症的治疗或预防。
本发明的一个实施例是根据如本文所述的式I的化合物用于制备药物的用途，该药物用于选自发炎性肠道疾病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)的疾病、疾患或病症的治疗或预防。
本发明的一个实施例是一种治疗或预防选自阿尔兹海默病和帕金森氏症的疾病、疾患或病症的方法，该方法包括：施用有效量的根据如本文所述的式I的化合物。
本发明的一个实施例是一种治疗或预防选自哮喘或COPD的疾病、疾患或病症的方法，该方法包括：施用有效量的根据如本文所述的式I的化合物。
本发明的一个实施例是一种治疗或预防选自发炎性肠道疾病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)的疾病、疾患或病症的方法，该方法包括：施用有效量的根据如本文所述的式I的化合物。
本发明的一个实施例涉及一种抑制NLRP3的方法，该方法包括：施用有效量的根据如本文所述的式I的化合物。
再者，本发明的一个实施例为根据所述方法中的任一者所制造的如本文所述的式I化合物。
本发明的一个实施例为一种药物组合物，该药物组合物包含根据如本文所述的式I的化合物和治疗惰性载剂。
测定程序
NLRP3和细胞焦亡
已知NLRP3的活化导致细胞焦亡，并且该特征在临床疾病的表现发挥重要作用(Yan-gang Liu等人，Cell Death&Disease，2017，8(2)，e2579；Alexander Wree等人，Hepatology，2014，59(3)，898-910；Alex Baldwin等人，Journal of MedicinalChemistry，2016，59(5)，1691-1710；Ema Ozaki等人，Journal of InflammationResearch，2015，8，15-27；Zhen Xie和Gang Zhao，Neuroimmunology Neuroinflammation，2014，1(2)，60-65；Mattia Cocco等人，Journal of Medicinal Chemistry，2014，57(24)，10366-10382；T.Satoh等人，Cell Death&Disease，2013，4，e644)。因此，预期NLRP3的抑制剂将阻断细胞焦亡以及促发炎细胞因子(例如IL-1β)从细胞中的释放。
THP-1细胞：培养和制备
THP-1细胞(ATCC#TIB-202)在包含L-谷氨酰胺(Gibco#11835)且补充有于10％胎牛血清(FBS)(Sigma#F0804)中的1mM丙酮酸钠(Sigma#S8636)和青霉素(100单位/ml)/链霉素(0.1mg/ml)(Sigma#P4333)的RPMI中生长。细胞经常规继代并生长至汇合(约106个细胞/ml)。在实验当天，收获THP-1细胞并重悬浮于RPMI培养基(不含FBS)中。然后对细胞计数并通过台盼蓝(Sigma#T8154)检查生存力(>90％)。进行适当稀释以得到625,000个细胞/ml的浓度。向该稀释的细胞溶液中添加LPS(Sigma#L4524)，以得到1μg/ml的最终测定浓度(FAC)。将40μl最终制备物等量分至96孔盘的各孔中。将由此制备的盘用于化合物筛选。
THP-1细胞焦亡测定
按照以下方法逐步测定进行化合物筛选。
1.将THP-1细胞(25,000个细胞/孔)(包含1.0μg/ml LPS，于40μl RPMI培养基(不含FBS)中)，接种于聚-D-赖氨酸涂覆的96孔、黑壁、透明底细胞培养盘(VWR#734-0317)中
2.将5μl化合物(8点半对数稀释，最高剂量为10μM)或载体(DMSO 0.1％ FAC)添加至适当的孔中
3.于37℃、5％ CO2下孵育3小时
4.将5μl尼日利亚菌素(Sigma#N7143)(FAC 5μM)添加至所有孔中
5.于37℃、5％ CO2下孵育1小时
6.孵育期结束时，将盘以300xg离心3分钟并移除上清液
7.然后添加50μl刃天青(Sigma#R7017)(FAC 100μM刃天青于不含FBS的RPMI培养基中)并将板于37℃和5％ CO2下进一步孵育1至2小时
8.在Envision酶标仪上于Ex 560nm和Em 590nm下读盘
9.将IC50数据拟合至非线性回归方程式(log(抑制剂)vs.反应-可变斜率4参数)
细胞焦亡测定的结果作为THP IC50总结于下表1中。
人类全血IL-1β释放测定
对于全身性递送，当化合物存在于血流中时抑制NLRP3的能力具有重要意义。出于这一原因，根据以下方案研究人类全血中许多化合物的NLRP3抑制活性。
于Li-肝素管中的人类全血来自志愿者供体小组的健康供体。
1.将80μl包含1μg/ml LPS的全血铺在96孔透明底细胞培养盘(Corning#3585)中
2.将10μl化合物(8点半对数稀释，最高剂量为10μM)或载体(DMSO 0.1％ FAC)添加至适当的孔中
3.于37℃、5％ CO2下孵育3小时
4.将10μl尼日利亚菌素(Sigma#N7143)(10μM FAC)添加至所有孔中
5.于37℃、5％ CO2下孵育1小时
6.孵育期结束时，将盘以300xg离心5分钟以沉淀细胞并移除20μl上清液，再添加至96孔v形底盘中进行IL-1β分析(注：这些包含上清液的盘可储存于-80℃下以备稍后进行分析)
7.根据制造商方案(Perkin Elmer-AlphaLisa IL-1试剂盒AL220F-5000)测量IL-1β
8.将IC50数据拟合至非线性回归方程式(log(抑制剂)vs.反应-可变斜率4参数)
表1：NLRP3抑制活性
现在将通过以下无限制性特征的实例来说明本发明。
在制备实例是作为镜像异构体或非镜像异构体的混合物获得的情况下，纯镜像异构体或非镜像异构体可以通过本文所述的方法或本领域技术人员已知的方法诸如手性色谱或结晶来获得。在一些实例(例如，99a和99b)中，绝对立体构型未确定，但基于生物活性(例如，在THP测定中确定)来归属。
实验方法
缩写：
分析方法
在TopSpin程控下，使用ICON-NMR在Bruker 400MHz光谱仪上运行NMR谱。除非另有说明，否则谱于298K下测量，并相对于溶剂共振进行参考。
LC-MS方法：
使用SHIMADZU LCMS-2020、Agilent 1200LC/G1956A MSD以及Agilent 1200\G6110A、Agilent 1200LC和Agilent 6110MSD。移动相：A：0.025％ NH3·H2O于水(v/v)中；B：乙腈。柱：Kinetex EVO C18 2.1×30mm,5um。
系统
Waters Acquity UPLC
-二元泵
-自动进样器Waters 2777C(alias CTC Pal HT)
-柱管理器(4根柱)
-光电二极管数组检测器(PDA)
-单四极质谱仪(分别为SQD1和SQD2)
洗脱液
通道A：水0.1％甲酸
通道B：乙腈0.07％甲酸
内置柱(于50℃)：
柱1：Agilent Zorbax Eclipse Plus C18快速分离HT柱，2.1×30mm，1.8μm，部件号959731-902
柱2：(仅用于MS1+5+7)：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm，部件号186002350
柱3：无
柱4：无(流动注射)
方法：
快速梯度(2分钟，柱1，质量范围m/z 150至900)
时间(min) 流速(ml/min) ％A ％B
初始 0.8 97 3
0.2 1.0 97 3
1.7 1.0 3 97
2.0 1.0 3 97
2.1 1.0 97 3
纯化方法(步骤B)
使用由Gilson-322泵模块、Gilson-156UV光度计检测单元和Gilson-281馏分收集器所驱动的Gilson GX-281系统进行自动化逆相柱色谱。
Waters Xbridge：150*25mm*5um
pH(水(10mM NH3H2O)-ACN)7至8
平均粒径：5μm
使用之前，用100％ MeCN(2分钟)活化柱，然后添加1％ MeCN(0.8分钟)。流速＝25mL/min。
分离运行：
时间(min) A：水(10mM NH3H2O) B MeCN
0 82％ 18％
1.0 82％ 18％
10.0 52％ 48％
10.2 0％ 100％
12.0 0％ 100％
12.2 95％ 5％
13.0 95％ 5％
检测波长：220nm和254nm。每次新运行之前，使用条件方法(conditioningmethod.)清洁管匣。
一般程序：
GP1：芳香族亲核取代
向5-氯-2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶(CAS#1783370-92-2,1.00eq)于1,4-二噁烷(0.5mmol/mL)中的混合物中添加相应的胺(1.16eq)，然后添加三乙胺(1.14eq)。将溶液于90℃搅拌16小时。冷却至室温之后，将混合物用合适的有机溶剂诸如乙酸乙酯萃取，并将有机相用例如饱和NaHCO3水溶液洗涤。合并的有机层经例如硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，最后经由柱色谱或HPLC纯化。
GP2：Suzuki
2a：与dppf
将5-氯-N-[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(1.0eq)与相应的硼酸或硼酸酯(1.4至1.7eq)、碳酸钾(4.8eq)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷复合物(0.15eq)的混合物溶解于1,4-二噁烷(0.1067mmol/mL)和水(0.1067mmol/mL,v/v 2/1)中，并将混合物用氩气冲洗并于95℃搅拌，直至起始材料耗尽(大多需要8至16小时)。冷却至室温之后，将混合物用合适的有机溶剂诸如乙酸乙酯萃取，并将有机相用例如半饱和NH4Cl水溶液洗涤。合并的有机层经例如硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，最后经由柱色谱或HPLC纯化。
2b.与Xphos
将5-氯-N-[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(1.00eq)与相应的硼酸或硼酸酯(1.4至1.7eq)、碳酸铯(3.0eq)和XPhos Pd G3(0.1eq)的混合物溶解于1,4-二噁烷和水(v/v 4/1)中，并将混合物用氩气冲洗并于90℃搅拌，直至起始材料耗尽。冷却至室温之后，将混合物用合适的有机溶剂诸如乙酸乙酯萃取，并将有机相用例如盐水洗涤。合并的有机层经例如硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，最后经由柱色谱或HPLC纯化。
GP3：用TFA进行boc去保护
将相应的羧酸叔丁酯(1.0eq)用二氯甲烷中的TFA(9.0eq)处理，并将反应于室温搅拌，直至起始材料耗尽。然后在减压下去除溶剂。
GP4：还原胺化
在冰浴冷却下，向相应的伯胺或仲胺(游离碱；HCl或TFA盐)(1.0eq)于无水DCM(0.0702mmol/mL)中的悬浮液中添加乙醛(2.5eq)，然后添加乙酸钠(2.5eq)。然后，于0℃添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.8eq)。将反应混合物于0℃搅拌5分钟，然后去除冰浴，并于23℃搅拌3至5小时。然后，在冰冷却下将反应混合物用例如NaHCO3水溶液小心地碱化，然后用合适的有机溶剂诸如二氯甲烷萃取。合并的有机层经例如硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，最后经由柱色谱或HPLC纯化。
在某些情况下，使用DCM/MeOH的混合物作为溶剂。
实例
如果没有另外说明，所有实例和中间体均在氮气环境下制备。
实例1：
(外消旋)-2-[2-[(1-乙基-3-哌啶基)氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚
步骤1：(外消旋)-5-氯-N-(1-乙基-3-哌啶基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
向5-氯-2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶(CAS#1783370-92-2，80mg，0.379mmol，1eq)于1,4-二噁烷(0.80mL)中的混合物中添加(外消旋)-(1-乙基-3-哌啶基)胺(CAS#6789-94-2,0.061mL,0.427mmol,1.13eq)，然后添加三乙胺(0.060mL,0.430mmol,1.14eq)。将棕色溶液于90℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取。以乙酸乙酯反萃取水层。将有机层用水和盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物通过快速色谱(硅胶，12g，梯度：于二氯甲烷中的0％至10％甲醇)纯化，以得到浅黄色油状标题化合物(96mg，产率86％)。LCMS：m/z 281.3[M+H]+，ESI pos。
步骤2：(外消旋)-2-[2-[(1-乙基-3-哌啶基)氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3- 甲基-5-(三氟甲基)酚
将(外消旋)-5-氯-N-(1-乙基-3-哌啶基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(实例1，步骤1)(92mg,0.311mmol,1.0eq)、3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)酚(CAS#2557358-38-8,136mg,0.450mmol,1.45eq)、XPhos Pd G3(27mg,0.032mmol,0.102eq)和碳酸铯(305mg,0.936mmol,3.01eq)于1,4-二噁烷(1.2mL)和水(0.30mL)中的混合物用氩气冲洗，并于100℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯和水萃取。将水层用乙酸乙酯反萃取。将有机层用水和盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物吸收于ISOLUTE HM-N上，并通过快速色谱(硅胶，12g，梯度：于二氯甲烷中的0％至100％(二氯甲烷:甲醇:NH4OH 9:1:0.05))纯化。将包含产物的所有馏分合并，以得到浅黄色固体状标题化合物(82mg，产率60％)。LCMS：m/z421.3[M+H]+，ESI pos。
实例2、2A和2B：
(外消旋)-2-[2-[3-[(二甲基氨基)甲基]吗啉-4-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚和相应的镜像异构体2A和2B
步骤1：(外消旋)-1-[4-(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉-3-基]-N,N-二甲 基-甲胺
向5-氯-2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶(CAS#1783370-92-2,80mg,0.379mmol,1.0eq)于(外消旋)-N-甲基-2-吡咯烷酮(0.720mL)中的混合物中添加二甲基(吗啉-3-基甲基)胺(CAS#128454-20-6,61mg,0.423mmol,1.12eq)，然后添加三乙胺(0.060mL,0.430mmol,1.14eq)。将棕色溶液于150℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯和水萃取。以乙酸乙酯反萃取水层。将有机层用水洗涤四次并用盐水洗涤一次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物通过快速色谱(硅胶，12g，梯度：于二氯甲烷中的0％至5％甲醇)纯化，以得到浅棕色油状标题化合物(85mg，产率72％)。LCMS：m/z 297.2[M+H]+，ESI pos。
步骤2：(外消旋)-2-[2-[3-[(二甲基氨基)甲基]吗啉-4-基]噁唑并[4,5-b]吡啶- 5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚
将(外消旋)-1-[4-(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉-3-基]-N,N-二甲基-甲胺(实例2，步骤1)(79mg,0.253mmol,1eq)、3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)酚(CAS#2557358-38-8,111mg,0.367mmol,1.45eq)、碳酸铯(237mg,0.727mmol,2.88eq)和XPhos Pd G3(21mg,0.025mmol,0.098eq)于1,4-二噁烷(1.0mL)和水(0.250mL)中的混合物用氩气冲洗，并于100℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯和水萃取。将水层用乙酸乙酯反萃取。将有机层用水和盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物吸收于ISOLUTE HM-N上，并通过快速色谱(硅胶，12g，梯度：于二氯甲烷中的0％至5％甲醇)纯化。将包含产物的所有馏分合并，以得到浅黄色泡沫状标题化合物(93mg，产率80％)。LCMS：m/z 437.4[M+H]+，ESI pos。
步骤3：2-[2-[(3R或3S)-3-[(二甲基氨基)甲基]吗啉-4-基]噁唑并[4,5-b]吡啶- 5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚和2-[2-[(3S或3R)-3-[(二甲基氨基)甲基]吗啉-4-基]噁 唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚
将外消旋体(外消旋)-2-[2-[3-[(二甲基氨基)甲基]吗啉-4-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚(实例2，步骤2)(60mg,0.131mmol,1eq)通过手性SFC(柱：Chiralpak IC，洗脱液B:15％甲醇+0.2％二乙胺)纯化，以得到两种镜像异构体：浅棕色泡沫状实例2A(第一洗脱，滞留时间＝1.51分钟)(23mg，产率38％)；m/z 437.3[M+H]+，ESI pos；以及浅棕色泡沫状实例2B(第二洗脱，滞留时间＝1.74分钟)(27mg，产率45％)。LCMS：m/z 437.3[M+H]+，ESI pos。
实例3、3A和3B：
(外消旋)-1-[5-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-3-醇和相应的镜像异构体3A和3B
步骤1：(外消旋)-1-(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)哌啶-3-醇
将5-氯-2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶(CAS#1783370-92-2,100mg,0.473mmol,1.0eq)、哌啶-3-醇(CAS#6859-99-0,53mg,0.524mmol,1.11eq)和三乙胺(0.073mL,0.524mmol,1.1eq)于1,4-二噁烷(1.0mL)中的混合物于90℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取。以乙酸乙酯反萃取水层。将有机层用水和盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物吸收于ISOLUTEHM-N上，并通过快速色谱(硅胶，12g，梯度：于庚烷中的0％至70％乙酸乙酯)纯化，以得到白色固体状标题化合物(117mg，产率93％)。LCMS：m/z 254.1[M+H]+，ESI pos。
步骤2：(外消旋)-1-[5-[2-甲氧基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡 啶-2-基]哌啶-3-醇
将(外消旋)-1-(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)哌啶-3-醇(实例3，步骤1)(117mg,0.438mmol,1.0eq)、2-[2-甲氧基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(CAS#2557358-25-3,194mg,0.614mmol,1.4eq)、碳酸钾(305mg,2.21mmol,5.04eq)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷复合物(44mg,0.054mmol,0.123eq)于1,4-二噁烷(2.8mL)和水(1.4mL)中的混合物用氩气冲洗，并于110℃搅拌4小时，再于室温搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯及水萃取。将水层用乙酸乙酯反萃取。有机层以水和盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物吸收于ISOLUTE HM-N，并通过快速色谱(硅胶，12g，梯度：于二氯甲烷中的0％至5％甲醇)纯化，以得到浅棕色蜡状固体状标题化合物(194mg，产率98％，纯度90％)。LCMS：m/z408.3[M+H]+，ESI pos。
步骤3：(外消旋)-1-[5-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡 啶-2-基]哌啶-3-醇
于0℃向(外消旋)-1-[5-[2-甲氧基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-3-醇(实例3，步骤2)(194mg，0.429mmol,1.0eq，纯度90％)于二氯甲烷(0.800mL)中的溶液中逐滴添加三溴化硼(1M溶液于二氯甲烷中)(3.98g,1.5mL,1.5mmol,3.5eq)。于0℃搅拌15分钟，并于室温搅拌3小时。将反应混合物冷却至0℃，并逐滴添加甲醇(约3mL)。于0℃搅拌约15分钟。然后，将混合物添加至饱和NaHCO3水溶液中，并用二氯甲烷萃取三次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物吸收于ISOLUTEHM-N上，并通过快速色谱(硅胶，12g，梯度：于二氯甲烷中的0％至5％甲醇)纯化，以得到灰白色泡沫状标题化合物3(134mg，产率76％)。LCMS：m/z 394.3[M+H]+，ESI pos。
步骤4：(3R或3S)-1-[5-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡 啶-2-基]哌啶-3-醇和(3S或3R)-1-[5-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[4,5- b]吡啶-2-基]哌啶-3-醇
将外消旋体(外消旋)-1-[5-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-3-醇(实例3，步骤3)(100mg,0.254mmol)通过手性SFC(柱：OJ-H，5μm，250×20mm；洗脱液B：15％甲醇)分离，以在用乙酸乙酯/庚烷＝1:1的混合物研磨后得到两种镜像异构体：白色固体状实例3A(第一洗脱，滞留时间＝3.65分钟)(44mg，产率42％)，m/z394.3[M+H]+，ESI pos；以及灰白色固体状实例3B(第二洗脱，滞留时间＝3.96分钟)(23mg，产率21％，纯度90％)。LCMS：m/z 394.3[M+H]+，ESI pos。
实例4：
3-甲基-2-(2-吗啉基噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)酚
步骤1：5-氯-2-吗啉基-噁唑并[4,5-b]吡啶
向5-氯-2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶(CAS#1783370-92-2,100mg,0.473mmol,1.0eq)于1,4-二噁烷(1.0mL)中的混合物中添加吗啉(CAS#110-91-8,0.046mL,0.528mmol,1.12eq)，然后添加三乙胺(0.074mL,0.531mmol,1.12eq)。将棕色溶液于90℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取。以乙酸乙酯反萃取水层。将有机层用水和盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物吸收于ISOLUTE HM-N上，并通过快速色谱(硅胶，12g，梯度：于庚烷中的0％至80％乙酸乙酯)纯化，以得到灰白色固体状标题化合物(97mg，产率81％)。LCMS：m/z 240.1[M+H]+，ESIpos。
步骤2：5-[2-甲氧基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-2-吗啉基-噁唑并[4,5-b]吡啶
将5-氯-2-吗啉基-噁唑并[4,5-b]吡啶(实例4，步骤1)(94mg,0.373mmol,1.0eq)、2-[2-甲氧基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(CAS#2557358-25-3,165mg,0.522mmol,1.4eq)、碳酸钾(260mg,1.88mmol,5.05eq)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷复合物(37mg,0.045mmol,0.122eq)于1,4-二噁烷(2.4mL)和水(1.2mL)中的混合物用氩气冲洗，并于110℃搅拌3小时，再于室温搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯及水萃取。将水层用乙酸乙酯反萃取。有机层以水和盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物吸收于ISOLUTE HM-N上，并通过快速色谱(硅胶，12g，梯度：于庚烷中的0％至70％乙酸乙酯)纯化，以得到浅黄色泡沫状标题化合物(112mg，产率65％，纯度85％)。LCMS：m/z 394.3[M+H]+，ESI pos。
步骤3：3-甲基-2-(2-吗啉基噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)酚
于0℃向5-[2-甲氧基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-2-吗啉基-噁唑并[4,5-b]吡啶(实例4，步骤2)(112mg，0.242mmol，1.0eq，纯度85％)于二氯甲烷(0.460mL)中的溶液中逐滴添加三溴化硼(1M溶液于二氯甲烷中)(2.28g,0.860mL,0.860mmol,3.55eq)。于0℃搅拌15分钟并于室温搅拌3小时。将反应混合物冷却至0℃，并逐滴添加甲醇(约3mL)。于0℃搅拌约15分钟。然后，将混合物添加至饱和NaHCO3水溶液中，并用二氯甲烷萃取三次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物吸收于ISOLUTE HM-N上，并通过快速色谱(硅胶，12g，梯度：于庚烷中的0％至50％乙酸乙酯)纯化，以得到灰白色固体状标题化合物(48mg，产率50％)。LCMS：m/z 380.2[M+H]+，ESI pos。
实例5：
(外消旋)-[2-[2-(羟基甲基)吗啉-4-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚
步骤1：(外消旋)-[4-(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉-2-基]甲醇
向5-氯-2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶(CAS#1783370-92-2,80mg,0.379mmol,1.0eq)于1,4-二噁烷(0.80mL)中的混合物中添加(外消旋)-吗啉-2-基甲醇(CAS#103003-01-6,50mg,0.427mmol,1.13eq)，然后添加三乙胺(0.060mL,0.430mmol,1.14eq)。将棕色溶液于90℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取。以乙酸乙酯反萃取水层。将有机层用水和盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物吸收于ISOLUTE HM-N上，并通过快速色谱(硅胶，12g，梯度：于庚烷中的0％至100％乙酸乙酯)纯化，以得到无色油状标题化合物(90mg，产率84％)。LCMS：m/z270.1[M+H]+，ESI pos。
步骤2：(外消旋)-[2-[2-(羟基甲基)吗啉-4-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲 基-5-(三氟甲基)酚
将(外消旋)-[4-(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉-2-基]甲醇(实例5，步骤1)(87mg,0.306mmol,1eq)、3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)酚(CAS#2557358-38-8,134mg,0.444mmol,1.45eq)、XPhos Pd G3(26mg,0.031mmol,0.100eq)和碳酸铯(300mg,0.921mmol,3.0eq)于1,4-二噁烷(1.2mL)和水(0.30mL)中的混合物用氩气冲洗，并于100℃搅拌2小时，再于室温搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯及水萃取。将水层用乙酸乙酯反萃取。将有机层用水和盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物吸收于ISOLUTE HM-N上，并通过快速色谱(硅胶，12g，梯度：于二氯甲烷中的0％至5％甲醇)纯化。将包含产物的所有馏分合并并在真空中浓缩。将残余物吸收于ISOLUTE HM-N上，并通过快速色谱(硅胶，12g，梯度：于二氯甲烷中的0％至50％(二氯甲烷:甲醇:NH4OH 9:1:0.05))纯化，以得到灰白色泡沫状标题化合物(99mg，产率75％)。LCMS：m/z 410.3[M+H]+，ESI pos。
实例6：
3-甲基-2-(2-哌嗪-1-基噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)酚甲酸盐
步骤1：5-[2-甲氧基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-2-哌嗪-1-基-噁唑并[4,5-b] 吡啶
将5-氯-2-哌嗪-1-基-噁唑并[4,5-b]吡啶(CAS#2504954-78-1,WO2020207941A1)(119.4mg,0.500mmol,1eq)、2-[2-甲氧基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(CAS#2557358-25-3,268mg,0.848mmol,1.7eq)、碳酸钾(330mg,2.39mmol,4.78eq)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷复合物(42.7mg,0.058mmol,0.116eq)于1,4-二噁烷(3mL)和水(1.5mL)中的混合物用氩气冲洗，并于110℃搅拌5小时。将反应混合物用乙酸乙酯及水萃取。以乙酸乙酯反萃取水层。有机层以水和盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物(深棕色固体，304.5mg)吸收于ISOLUTE HM-N上，并通过快速色谱(硅胶，12g，梯度：于二氯甲烷中的0％至15％MeOH)纯化，以得到棕色固体状标题化合物(158.1mg，产率77％)。LCMS：m/z393.3[M+H]+，ESI pos。
步骤2：3-甲基-2-(2-哌嗪-1-基噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)酚；甲 酸盐
于-75℃(包含干冰和丙酮的浴槽)向上述5-[2-甲氧基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-2-哌嗪-1-基-噁唑并[4,5-b]吡啶(实例6，步骤1)(123.1mg，0.314mmol，1.0eq，纯度95％)于二氯甲烷(1.6mL)中的溶液中逐滴添加三溴化硼(1M溶液于二氯甲烷中)(1.1mL,1.10mmol,3.5eq)。于该温度搅拌1小时，然后使其过夜温热至室温。将反应混合物冷却至-75℃，并逐滴添加甲醇(约20mL)。将红色溶液搅拌约5分钟。然后，将混合物添加至饱和NaHCO3水溶液中(直至将pH调节至7)，并用二氯甲烷萃取两次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物通过逆相HPLC(柱：YMC-Triart C18，12nm，5μm，100×30mm；洗脱液：乙腈/水+0.1％ HCOOH)纯化，以得到无色固体状标题化合物，其为甲酸盐(50.6mg，产率50％，纯度93％)。LCMS：m/z 377.3[M+H]+，ESI pos。
实例7：
3-甲基-2-[2-[[3-(甲基氨基)环己基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚
步骤1：N-[3-[(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]环己基]-N-甲基-氨基甲酸 叔丁酯
向5-氯-2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶(CAS#1783370-92-2,88mg,0.439mmol,1.0eq)于1,4-二噁烷(0.90mL)中的混合物中添加N-(3-氨基环己基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(CAS#1783996-31-5,100mg,0.438mmol,0.99eq)，然后添加三乙胺(67.3μL,0.438mmol,1.1eq)。将澄清黄色溶液于90℃搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯和水萃取。以乙酸乙酯反萃取水层。有机层以水和盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物通过快速色谱(硅胶，12g，梯度：于二氯甲烷中的0％至10％甲醇)纯化，以得到浅黄色油状标题化合物(115mg，产率55％，纯度80％)。LCMS：m/z381.3[M+H]+，ESI pos。
步骤2：N-[3-[[5-[2-甲氧基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2- 基]氨基]环己基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向上述N-[3-[(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]环己基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(实例7，步骤1)(115mg,0.242mmol,1eq)、2-[2-甲氧基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(CAS#2557358-25-3,129.8mg,0.411mmol,1.7eq)、碳酸钾(159.5mg,1.15mmol,4.78eq)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷复合物(22.8mg,0.028mmol,0.116eq)于1,4-二噁烷(1.4mL)和水(0.7mL)中的混合物用氩气冲洗，并于110℃搅拌24小时(为完成反应，添加0.5eq催化剂和碱；再者，在反应完成之前，将反应混合物于冰箱中储存3天)。将反应混合物用乙酸乙酯及水萃取。以乙酸乙酯反萃取水层。有机层以水和盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物(深棕色油状物)吸收于ISOLUTE HM-N上，并通过快速色谱(硅胶，12g，梯度：于二氯甲烷中的0％至15％ MeOH)纯化，以得到绿色固体状标题化合物(78.9mg，产率52％，纯度85％)。LCMS：m/z 535.5[M+H]+，ESI pos。
步骤3：3-甲基-2-[2-[[3-(甲基氨基)环己基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]- 5-(三氟甲基)酚
于0℃(包含干冰和丙酮的浴槽)向上述N-[3-[[5-[2-甲氧基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]环己基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(实例7，步骤2)(78.9mg,0.148mmol,1.0eq)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中逐滴添加三溴化硼(1M溶液于二氯甲烷中)(664.2μL,0.664mmol,4.5eq)。于该温度搅拌1小时，然后使其在一天内温热至室温。将反应混合物冷却至0℃，并添加几滴甲醇。将澄清黄色溶液搅拌约5分钟。然后，将混合物添加至饱和NaHCO3水溶液中(直至pH呈碱性)，并用二氯甲烷萃取三次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物通过逆相HPLC(柱：YMC-Triart C18，12nm，5μm，100×30mm；洗脱液：乙腈/水+0.1％三乙胺)，以得到灰白色固体状标题化合物，其最可能为顺/反非镜像异构混合物＝2:1(30mg，产率30％，纯度85％)。LCMS：m/z 421.1853[M+H]+，ESI pos。
实例8：
3-甲基-2-(2-哌嗪-1-基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)酚；2,2,2-三氟乙酸
步骤1：5-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-醇
在N2下，于25℃向6-溴吡啶-2,3-二胺(1.0g,5.32mmol,1eq)于1,4-二噁烷(30mL)中的混合物中添加羰基二咪唑(974.36mg,6.91mmol,1.3eq)。然后将混合物于90℃加热并搅拌4小时。将混合物在真空中浓缩。将粗产物用MTBE(10mL*3)研磨。收集固体，以得到黑色固体状标题化合物(770mg，产率68％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57(br.s,1H),11.01(s,1H),7.18(d,1H),7.12(d,1H)。
步骤2：5-溴-2-氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将上述5-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-醇(实例8，步骤1)(300.0mg,1.4mmol,1eq)和POCl3(4298.3mg,28.03mmol,20eq)于甲苯(2mL)中的混合物于110℃搅拌5小时。将混合物在减压下浓缩，以得到棕色固体状标题化合物(400mg，产率18％，HCl盐)。LCMS：m/z233.8[M+H]+，ESI pos。
步骤3：4-(5-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯在N2下，于25℃向上述5-溴-2-氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶；盐酸盐(实例8，步骤2)(400.0mg,0.250mmol,1.0eq)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(231.59mg,1.24mmol,5eq)于N-甲基吡咯烷酮(10mL)中的混合物中添加K2CO3(274.6mg,1.99mmol,8.0eq)。然后将混合物于90℃搅拌4小时。将混合物过滤，并将滤液在真空中浓缩。将粗产物通过逆相快速色谱(0.1％TFA条件)纯化，以得到棕色固体状标题化合物(40mg，产率38％)。LCMS：m/z 384.0[M+2H]+，ESI pos。
步骤4：4-(5-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2- 基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在N2下，于25℃向上述4-(5-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实例8，步骤3)(40.0mg,0.100mmol,1.0eq)、(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(34.5mg,0.160mmol,1.5eq)、Na2CO3(33.3mg,0.310mmol,3eq)于1,4-二噁烷(2mL)/水(1mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(7.66mg,0.010mmol,0.100eq)。然后将混合物于95℃搅拌2小时。将该混合物倒入水(10mL)中，并用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱使用石油醚/乙酸乙酯＝1/1纯化，以得到浅黄色固体状标题化合物(20mg，产率33％)。LCMS：m/z478.0[M+H]+，ESI pos。
步骤5：3-甲基-2-(2-哌嗪-1-基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-5(三氟甲基)酚； 2,2,2-三氟乙酸
将上述4-(5-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实例8，步骤4)(20.0mg,0.030mmol,1eq)、TFA(94.2mg,1.02mmol,30eq)于二氯甲烷(1mL)中的混合物于25℃搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3um，水(TFA)-乙腈，12％至42％，7分钟)纯化，以得到浅黄色固体状标题化合物(4.69mg，产率27％)。m/z 378.0[M+H]+，ESIpos。
实例9：
(外消旋)-5-(5-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)哌啶-2-酮
步骤1：(外消旋)-5-(5-溴噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)哌啶-2-酮
将2-氨基-6-溴吡啶-3-醇(CAS#934758-27-7,150.0mg,0.790mmol,1.0eq)和(外消旋)-6-氧代哌啶-3-甲酸(CAS#22540-50-7,113.6mg,0.790mmol,1.0eq)于多磷酸(1.0mL)中的溶液于135℃搅拌12小时。将上述反应混合物用冷水(50mL)稀释，并用饱和碳酸钠处理以将pH调节至约10，然后用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过逆相快速色谱(0.1％TFA条件)纯化，以得到黄色固体状标题化合物(50mg，产率11％)。LCMS：m/z 296.0[M+2H]+，ESI pos。
步骤2：(外消旋)-5-(5-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)噁唑并[4,5-b]吡 啶-2-基)哌啶-2-酮
向(外消旋)-5-(5-溴噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)哌啶-2-酮(实例9，步骤1)(40.0mg,0.140mmol,1.0eq)于1,4-二噁烷(2mL)和水(0.40mL)中的溶液中添加(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(59.4mg,0.270mmol,2.0eq)、Na2CO3(42.9mg,0.410mmol,3.0eq)和Pd(dppf)Cl2(19.8mg,0.030mmol,0.20eq)。将上述反应混合物在N2气体下于100℃搅拌2小时。过滤上述反应混合物，并将滤液在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物(柱：Waters Xbridge 150*25mm*5μm；条件：水(氢氧化铵v/v)-乙腈；开始时B18，结束时B48；梯度时间(分钟)：9；100％ B保持时间(分钟)：2；流速(mL/min)：25)，以得到白色固体状标题化合物(2.04mg，产率4％)。LCMS：m/z 392.0[M+H]+ESI pos。
实例10：
(外消旋)-3-甲基-2-[2-[3-(甲基氨基)-1-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚
步骤1：N-[1-(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-3-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸(外 消旋)-叔丁酯
向5-氯-2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶(CAS#1783370-92-2,90mg,0.449mmol,1eq)于1,4-二噁烷(0.90mL)中的混合物中添加(外消旋)-N-甲基-N-(3-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(CAS#172478-01-2,95μL,0.449mmol,1eq)，然后添加三乙胺(69μL,0.493mmol,1.1eq)。将澄清棕色溶液于90℃搅拌两天。将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯和水萃取。以乙酸乙酯反萃取水层。有机层以水和盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物通过快速色谱(硅胶，12g，梯度：于二氯甲烷中的0％至5％甲醇)纯化，以得到灰白色固体状标题化合物(139.2mg，产率81％)。LCMS：m/z 367.3[M+H]+，ESIpos。
步骤2：N-[1-[5-[2-甲氧基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2- 基]-3-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸(外消旋)-叔丁酯
在N2下，于25℃向上述N-[1-(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-3-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸(外消旋)-叔丁酯(实例10，步骤10)(139.2mg,0.379mmol,1.0eq)、2-[2-甲氧基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(179.9mg,0.569mmol,1.5eq)、Na2CO3(250.7mg,1.81mmol,4.78eq)于1,4-二噁烷(2.3mL)/水(1.1mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(35.9mg,0.044mmol,0.116eq)。然后将混合物于110℃搅拌2天。将该混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过快速色谱(硅胶，12g，梯度：于二氯甲烷中的0％至10％甲醇)纯化，以得到深棕色固体状标题化合物(122.8mg，产率48％，纯度77％)。LCMS：m/z 521.5[M+H]+ESI pos。
步骤3：(外消旋)-3-甲基-2-[2-[3-(甲基氨基)-1-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶- 5-基]-5-(三氟甲基)酚
将上述N-[1-[5-[2-甲氧基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-3-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸(外消旋)-叔丁酯(实例10，步骤2)(78.9mg,0.152mmol,1.0eq)、3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)酚(CAS#2557358-38-8,682μL,0.682mmol,4.5eq)、XPhos Pd G3(11.3mg,0.013mmol,0.098eq)和碳酸铯(12.2mg,0.373mmol,2.88eq)于1,4-二噁烷(0.5mL)和水(0.2mL)中的混合物用氩气冲洗，并于100℃搅拌5小时。将反应混合物用乙酸乙酯及水萃取。以乙酸乙酯反萃取水层。有机层以水和盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过HPLC纯化粗产物(黄色油状物，114mg)(柱：Phenomenex Gemini NX C18–5μm--100×30mm；移动相H2O+0.1％三乙胺/乙腈(在15分钟内的梯度))，以得到灰白色固体状标题化合物(32.4mg，产率53％，纯度90％)。LCMS:m/z 419.5[M-H]-，ESI neg。
实例11：
(外消旋)-3-甲基-2-[2-(四氢吡喃-3-基氨基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚
步骤1：(外消旋)-5-氯-N-四氢吡喃-3-基-噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
向5-氯-2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶(CAS#1783370-92-2,100mg,0.498mmol,1eq)于1,4-二噁烷(2.8mL)中的混合物中添加(外消旋)-四氢吡喃-3-基胺(55.5mg,57.6μL,0.548mmol,1.1eq)，然后添加三乙胺(56.5mg,77.8μL,0.558mmol,1.12eq)。将棕色溶液于90℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并用约40mL乙酸乙酯和约5mL饱和NaHCO3溶液萃取。将水层用约40mL乙酸乙酯反萃取。将有机层用约5mL水和约5mL盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物通过快速色谱(硅胶，4g，梯度：于二氯甲烷中的0％至10％甲醇)纯化，以得到白色固体状标题化合物(63mg,59％)。LCMS：m/z＝254.1[M+H]+，ESI pos。
步骤2：(外消旋)-3-甲基-2-[2-(四氢吡喃-3-基氨基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5- 基]-5-(三氟甲基)酚
在氩气下，向上述(外消旋)-(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-四氢吡喃-3-基-胺(实例11，步骤1)(50mg,0.197mmol,1.0eq)和3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)酚(CAS#2557358-38-8,86.5mg,71.5μL,0.286mmol,1.45eq)于特干1,4-二噁烷(0.8mL)和水(0.2mL)中的溶液中添加碳酸铯(184.7mg,0.567mmol,2.88eq)，然后添加XPhos Pd G3(17.2mg,0.019mmol,0.098eq)。将反应混合物用氩气冲洗并于100℃搅拌一小时。反应完成之后，将混合物冷却至室温，并用约5mL乙酸乙酯和约5mL水萃取。将水层用约5mL乙酸乙酯反萃取。将有机层用约5mL水和约5mL盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物吸收于ISOLUTE HM-N上，并通过快速色谱(硅胶，4g，梯度：于二氯甲烷中的0％至10％甲醇)纯化。将包含产物的所有馏分合并，以得到白色固体状标题化合物(44mg,57％)。LCMS：m/z 394.3[M+H]+，ESI pos。
实例12：
1-[5-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-醇
步骤1：1-(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇
向5-氯-2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶(CAS#1783370-92-2,0.100g,0.473mmol,1.0eq)于1,4-二噁烷(1mL)中的混合物中添加氮杂环丁烷-3-醇(CAS#45347-82-838.3mg,0.524mmol,1.11eq)，然后添加三乙胺(53.7mg,74μL,0.531mmol,1.12eq)。将棕色溶液于90℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并用约20mL乙酸乙酯、20mL二氯甲烷(溶解度问题)和约5mL饱和NaHCO3溶液萃取。将水层用约40mL二氯甲烷反萃取。将有机层用约5mL水和约5mL盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物通过快速色谱(硅胶，4g，梯度：于二氯甲烷中的0％至10％甲醇)纯化，以得到白色固体状标题化合物(63mg,59％)。LCMS：m/z＝226.1[M+H]+，ESI pos。
步骤2：1-[5-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氮 杂环丁烷-3-醇
在氩气下，向1-(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇(50mg,0.222mmol,1.0eq)和3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)酚(97.3mg,80.4μL,0.322mmol,1.45eq)于特干1,4-二噁烷(0.9mL)和水(0.2mL)中的溶液中添加碳酸铯(207.7mg,0.637mmol,2.88eq)，然后添加XPhos Pd G3(19.4mg,0.022mmol,0.098eq)。将反应混合物用氩气冲洗并于100℃搅拌一小时。反应完成之后，将混合物冷却至室温，并用约5mL乙酸乙酯和约5mL水萃取。将水层用约5mL乙酸乙酯反萃取。将有机层用约5mL水和约5mL盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物吸收于ISOLUTE HM-N上，并通过快速色谱(硅胶，4g，梯度：于二氯甲烷中的0％至10％甲醇)纯化。将包含产物的所有馏分合并。将反应混合物用制备型HPLC纯化。冷冻干燥之后得到白色固体状标题化合物(10.3mg,12％)。LCMS：m/z＝366.2[M+H]+，ESI pos。
实例13：
2-[2-[(3-羟基环己基)氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚
步骤1：3-[(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]环己醇
向5-氯-2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶(0.080g,0.379mmol,1eq)于1,4-二噁烷(0.8mL)中的溶液中添加3-氨基环己醇(CAS#6850-39-1,48.2mg,0.419mmol,1.11eq)，然后添加三乙胺(42.98mg,59.2uL,0.425mmol,1.12eq)。将棕色溶液于90℃搅拌两天。LC-MS显示43％的起始材料和51％的产物。将3-氨基环己醇(23.9mg,0.208mmol,0.550eq)添加至反应混合物中，并搅拌五小时。LC-MS显示小的浸提物峰。将3-氨基环己醇(23.9mg,0.208mmol,0.550eq)添加至反应混合物中，并将其于90℃搅拌过夜。反应完成之后，将混合物冷却至室温，并用约40mL乙酸乙酯和约5mL饱和NaHCO3溶液萃取。将水层用约40mL乙酸乙酯反萃取。将有机层用约5mL水和约5mL盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物通过快速色谱(硅胶，4g，梯度：于二氯甲烷中的0％至10％甲醇)纯化，以得到浅黄色固体状标题化合物(79.6mg,79％)。LCMS：m/z＝268.1[M+H]+，ESI pos。
步骤2：2-[2-[(3-羟基环己基)氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟 甲基)酚
在氩气下，向上述3-[(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]环己醇(实例13，步骤1)(75mg,0.280mmol,1.0eq)和3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)酚(122.9mg,101.6μL,0.407mmol,1.45eq)于1,4-二噁烷(1mL)和水(0.3mL)中的溶液中添加碳酸铯(262.5mg,0.806mmol,2.88eq)，然后添加XPhos Pd G3(24.5mg,0.027mmol,0.098eq)。将反应混合物用氩气冲洗并于100℃搅拌一小时。将反应混合物冷却至室温并用约5mL乙酸乙酯和约5mL水萃取。将水层用约5mL乙酸乙酯反萃取。将有机层用约5mL水和约5mL盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物吸收于ISOLUTE HM-N上，并通过快速色谱(硅胶，4g，梯度：于庚烷中的0％至70％乙酸乙酯)纯化，以得到黄色固体状标题化合物(80mg,67％)。LCMS：m/z＝408.3[M+H]+，ESIpos。
实例14：
2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚
步骤1：5-氯-N-[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
向5-氯-2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶(CAS#1783370-92-2,320mg,1.52mmol,1eq)于1,4-二噁烷(3.2mL)中的混合物中添加(3R)-1-乙基哌啶-3-胺(CAS#1020396-26-2,240mg,1.76mmol,1.16eq)，然后添加三乙胺(0.240mL,1.72mmol,1.14eq)。将棕色溶液于90℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取。以乙酸乙酯反萃取水层。将有机层用水和盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物吸收于ISOLUTE HM-N上，并通过快速色谱(硅胶，25g，梯度：于二氯甲烷中的0％至10％甲醇)纯化，以得到灰白色固体状标题化合物(405mg，产率90％)。LCMS：m/z281.2[M+H]+，ESI pos。
步骤2：2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲 基-5-(三氟甲基)酚
将5-氯-N-[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(实例14，步骤1)(300mg,1.02mmol,1eq)、3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)酚(CAS#2557358-38-8,430mg,1.42mmol,1.4eq)、碳酸铯(995mg,3.05mmol,3.01eq)和XPhos Pd G3(89mg,0.105mmol,0.10eq)于1,4-二噁烷(4.0mL)和水(1.0mL)中的混合物用氩气冲洗，并于90℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯和水萃取。将水层用乙酸乙酯反萃取。将有机层用水和盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物吸收于ISOLUTE HM-N上，并通过快速色谱(硅胶，25g，梯度：于二氯甲烷中的0％至100％(二氯甲烷:甲醇:NH4OH 9:1:0.05))纯化。将包含产物的所有馏分合并并在真空中浓缩。将残余物用乙酸乙酯/庚烷研磨，以得到灰白色固体状标题化合物(328mg，产率73％)。LCMS：m/z 421.3[M+H]+，ESI pos。
实例15：
3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚
步骤1：5-氯-N-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
向5-氯-2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶(CAS#1783370-92-2,80mg,0.379mmol,1eq)于1,4-二噁烷(0.800mL)中的混合物中添加(3R)-1-甲基哌啶-3-胺(CAS#1001353-92-9,51mg,0.447mmol,1.18eq)，然后添加三乙胺(0.061mL,0.438mmol,1.16eq)。将棕色溶液于90℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取。以乙酸乙酯反萃取水层。将有机层用水和盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物吸收于ISOLUTE HM-N上，并通过快速色谱(硅胶，12g，梯度：于二氯甲烷中的0％至10％甲醇)纯化，以得到灰白色固体状标题化合物(101mg，产率95％)。LCMS：m/z 267.1[M+H]+，ESI pos。
步骤2：3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5- 基]-5-(三氟甲基)酚
将5-氯-N-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(实例15，步骤1)(98mg,0.349mmol,1.0eq)、3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)酚(CAS#2557358-38-8,140mg,0.463mmol,1.33eq)、碳酸铯(325mg,0.997mmol,2.86eq)和XPhos Pd G3(29mg,0.034mmol,0.098eq)于1,4-二噁烷(1.2mL)和水(0.3mL)中的混合物用氩气冲洗，并于100℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯和水萃取。以乙酸乙酯反萃取水层。将有机层用水和盐水洗涤。将合并的有机层用二氯甲烷/甲醇(9:1)的混合物反萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物吸收于ISOLUTE HM-N上，并通过快速色谱(硅胶，12g，梯度：于二氯甲烷中的0％至100％(二氯甲烷:甲醇:NH4OH 9:1:0.05))纯化。将包含产物的所有馏分合并并在真空中浓缩。将残余物用乙酸乙酯/庚烷研磨，以得到灰白色粉末状标题化合物(88mg,59％)。LCMS：m/z 407.3[M+H]+，ESI pos。
实例16：
(外消旋)-3-甲基-2-(2-(1-甲基哌啶-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)酚
步骤1：(外消旋)-N-(2-氨基-6-溴吡啶-3-基)-1-甲基哌啶-2-甲酰胺
于0℃向(外消旋)-1-甲基哌啶-2-甲酸(456.88mg,3.19mmol,1eq)、6-溴吡啶-2,3-二胺(0.60g,3.2mmol,1.0eq)和DIPEA(1.99mL,11.2mmol,3.5eq)于DMF(10mL)中的溶液中逐滴添加T3P(3.05g，4.79mmol，1.5eq，于乙酸乙酯中，纯度50％)。将反应混合物在氮气气体下于25℃搅拌2小时。LCMS指示起始材料仍有剩余，因此于25℃向混合物中添加另一批DIPEA(1.99mL,11.2mmol,3.5eq)和T3P(3045.92mg，4.79mmol，1.5eq，在乙酸乙酯中纯度为50％)，并在氮气气体下于50℃再搅拌2小时。将反应混合物用水(30mL)淬灭，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过逆相快速色谱(CombiFlash 0.1％ NH4OH水溶液-乙腈条件)纯化，并随后冷冻干燥，以得到浅黄色固体状标题化合物(400mg，产率35％)。LCMS：m/z 313.0[M+H]+，ESI pos。
步骤2：(外消旋)-5-溴-2-(1-甲基哌啶-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
于25℃向上述(外消旋)-N-(2-氨基-6-溴吡啶-3-基)-1-甲基哌啶-2-甲酰胺(实例16，步骤1)(220mg,0.700mmol,1.0eq)于乙醇(3mL)和水(0.5mL)中的溶液中添加NaOH(290.0mg,7.25mmol,10.3eq)。将反应混合物在氮气气体下于100℃搅拌20小时。LCMS指示起始材料仍有剩余，并添加另一批NaOH(100mg)。将反应混合物于100℃再搅拌18小时。将反应混合物用10mL水稀释，并用乙酸乙酯(100mL*3)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(方法：柱Phenomenex luna C18150*40mm*15μm；条件：水(0.1％TFA)-乙腈：开始时B 23，结束时B 53；梯度时间(分钟)：11；100％ B保持时间(分钟)：2；流速(mL/min)：60)纯化，并随后冷冻干燥，以得到黄色固体状标题化合物(100mg，产率48％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.88(d,1H),7.47(d,1H),4.71(d,1H),3.76(d,1H),3.19-3.12(m,1H),2.69(s,3H),2.54-2.44(m,1H),2.31-2.27(m,1H),2.21-2.01(m,3H),1.79-1.721(m,1H)。
步骤3：(外消旋)-5-(2-甲氧基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-2-(1-甲基哌啶-2- 基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将上述(外消旋)-2-(2-甲氧基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(实例16，步骤2)(85.68mg,0.270mmol,1eq)、5-溴-2-(1-甲基哌啶-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(80.0mg,0.270mmol,1eq)和K2CO3(201.08mg,1.9mmol,7eq)于1,4-二噁烷(4mL)和水(0.800mL)中的混合物脱气，并用N2吹扫三次，然后将Pd(dppf)Cl2(66.4mg,0.080mmol,0.300eq)添加至混合物中。将混合物于100℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物通过逆相快速色谱(CombiFlash0.1％ TFA水溶液/乙腈条件)和制备型HPLC(柱：3_Phenomenex Luna C1875*30mm*3um；条件：水(0.1％TFA)-乙腈；开始时B：36，结束时B：56；梯度时间(分钟)：8；100％ B保持时间(分钟)：2；流速(mL/min)：25)纯化，并随后冷冻干燥，以得到黑色固体状标题化合物(30mg，产率27％)。LCMS：m/z 405.1[M+H]+，ESI pos。
步骤4：(外消旋)-3-甲基-2-(2-(1-甲基哌啶-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5- 基)-5-(三氟甲基)酚
于-60℃向上述(外消旋)-5-(2-甲氧基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-2-(1-甲基哌啶-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实例16，步骤3)(20.0mg,0.050mmol,1.0eq)于DCM(12mL)中的溶液中逐滴添加BBr3(2.0mL,20.76mmol,419.7eq)。将反应混合物于-60℃搅拌2.5小时，并在氮气气体下于25℃再搅拌0.5小时。LCMS指示起始材料仍有剩余，因此向混合物中添加另一批BBr3(2.0mL,20.76mmol,419.7eq)。将反应混合物在氮气气体下于25℃额外搅拌1小时。将反应混合物用冷却的水(5mL)淬灭，并用氨水调节至pH约8，然后在减压下浓缩。将残余物用甲醇(10mL)研磨两次，将滤液通过CombiFlash 0.1％ TFA-水溶液/乙腈条件和制备型HPLC(柱：3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm；条件：水(0.1％ TFA水溶液)-乙腈；开始时：B 21，结束时：B 51；梯度时间(分钟)：7，100％ B保持时间(分钟)：2；流速(mL/min)：25)，并随后冷冻干燥，以得到白色固体状标题化合物(5.89mg，产率30％)。LCMS：m/z 391.1[M+H]+，ESI pos。
实例17：
(外消旋)-3-甲基-2-(2-(吡咯烷-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-5-(三氟-甲基)酚
步骤1：2-((2-氨基-6-溴吡啶-3-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸(外消旋)-叔丁 酯
于0℃向(外消旋)-(叔-丁氧基羰基)脯胺酸(1.0g,4.65mmol,1eq)于DMF(10mL)中的溶液中添加DIPEA(1.22g,9.29mmol,2eq)和6-溴吡啶-2,3-二胺(874mg,4.65mmol,1.0eq)，然后添加T3P(3.25g，5.11mmol，1.1eq，于乙酸乙酯中，纯度50％)。将混合物于20℃搅拌2小时。将反应混合物用冰水(20mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(40mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(40mL*2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过逆相快速色谱(CombiFlash 0.1％ NH3·H2O水溶液-乙腈)纯化，并随后冷冻干燥，以得到棕色固体状标题化合物(1.0g，产率56％)。LCMS：m/z 387.1[M+2+H]+，ESI pos。
步骤2：2-(5-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸(外消旋)-叔丁酯
向2-((2-氨基-6-溴吡啶-3-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸(外消旋)-叔丁酯(500.0mg,1.3mmol,1.0eq)于乙醇(5mL)中的溶液中添加NaOH(779mg,19.5mmol,15eq)于水(1mL)中的溶液。将反应于100℃搅拌4小时。将反应混合物用冰水(20mL)淬灭，并用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，然后用盐水(20mL*2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过逆相快速色谱(CombiFlash 0.1％ TFA水溶液-乙腈条件)纯化，并随后冷冻干燥，以得到浅黄色固体状标题化合物(50mg，产率10％)。LCMS：m/z 367.0[M+H]+，ESIpos。
步骤3：2-(5-(2-甲氧基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2- 基)吡咯烷-1-甲酸(外消旋)-叔丁酯
将2-(5-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸(外消旋)-叔丁酯；2,2,2-三氟乙酸(80.0mg,0.170mmol,1.0eq)、K2CO3(68.82mg,0.500mmol,3eq)和2-(2-甲氧基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(105.1mg,0.330mmol,2eq)于1,4-二噁烷(2mL)和水(0.4mL)中的混合物添加至圆底烧瓶中，并用氮气吹扫三次，然后将Pd(dppf)Cl2(36.45mg,0.050mmol,0.300eq)添加至混合物中。将反应混合物于90℃搅拌4小时。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(PE:乙酸乙酯＝1:1，Rf＝0.4)纯化，以得到棕色固体状标题化合物(79mg，产率99.7％)。LCMS：m/z 477.2[M+H]+，ESI pos。
步骤4：(外消旋)-3-甲基-2-(2-(吡咯烷-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)- 5-(三氟甲基)酚
在N2下，向2-(5-(2-甲氧基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸(外消旋)-叔丁酯(50.0mg,0.10mmol,1.0eq)于二氯甲烷(1mL)中的混合物中添加BBr3(66.6mg,0.270mmol,2.53eq)。将混合物于25℃搅拌10分钟，然后于25℃再搅拌50分钟。将反应混合物用冰水(2mL)淬灭，并用NH3·H2O中和至pH约7。将残余物通过逆相快速色谱(CombiFlash 0.1％ TFA水溶液-乙腈条件)纯化，并随后冷冻干燥，以得到白色固体状标题化合物(15.1mg，产率39％)。LCMS：m/z 363.1[M+H]+，ESI pos。
实例18、18A和18B：
(外消旋)-2-[2-[(1-乙基-3-哌啶基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚及相应的镜像异构体18A和18B
步骤1：5-溴-2-甲基氢硫基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
在氩气气体下，向(2-氨基-6-溴-3-吡啶基)胺(CAS#129012-04-0,800mg,4.25mmol,1.0eq)于DMF(40mL)中的溶液中分批添加1,1'-硫基羰基二咪唑(CAS#6160-65-2,917.84mg,4.89mmol,1.15eq)。添加之后，黄色溶液的颜色改变为黑色。将反应混合物于室温下搅拌过夜。LC-MS指示检测到中间体，因此依次添加碳酸钾(1.18g,514μL,8.51mmol,2.0eq)和碘甲烷(307.25μL,4.94mmol,1.16eq)。将反应混合物于室温搅拌2小时30分钟。完全转化之后(使用TLC 1:1乙酸乙酯/己烷进行反应控制)。将反应混合物冷却至0℃，并逐滴添加约25mL水。将反应混合物用另外的水(25mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL)萃取3次。将有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物用醚研磨，以得到浅棕色粉末状标题化合物(618mg，产率60％)。LCMS：m/z 244.0[M+H]+(Br)，ESI pos。
步骤2：(外消旋)-(5-溴-N-(1-乙基-3-哌啶基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
在密封管中，向上述5-溴-2-甲基氢硫基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶的混合物(实例18，步骤1)(200mg,0.819mmol,1.0eq)中添加(外消旋)-(1-乙基-3-哌啶基)胺(CAS#6789-94-2,552.9mg,615.7μL,4.1mmol,5.0eq)。将浅黄色悬浮液于150℃搅拌4天，并于130℃额外搅拌一天。反应完成之后，将反应混合物冷却至室温。将粗产物吸收于ISOLUTE HM-N上，并通过快速色谱(硅胶，15g，梯度：于二氯甲烷中的0％至10％甲醇)纯化，以得到粘稠油状标题化合物(187mg，56％，纯度80％)。LCMS：m/z 324.2[M+H]+，ESI pos。
步骤3：(外消旋)-2-[2-[(1-乙基-3-哌啶基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5- 基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚
向上述(外消旋)-(5-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-(1-乙基-3-哌啶基)胺(实例18，步骤2)(196.8mg,0.577mmol,1.0eq)于1,4-二噁烷(3.3mL)和水(1.65mL)中的溶液中添加(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(314.8mg,1.43mmol,2.48eq)、碳酸钾(559mg,4.04mmol,7.0eq)和Pd(dppf)Cl2(79.1mg,0.097mmol,0.17eq)。将反应混合物在N2气体下于85℃搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温，并用约30mL乙酸乙酯和约4mL半饱和NH4Cl溶液萃取。将水层用约30mL乙酸乙酯反萃取。将有机层用约4mL水和约4mL盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物吸收于ISOLUTE HM-N上，并通过快速色谱(硅胶，12g，梯度：于二氯甲烷中的0％至10％甲醇)纯化，以得到浅棕色粉末状标题化合物(110mg,46％)。LCMS：m/z 418.4[M+H]+，ESI pos。
步骤4：2-[2-[[(3R或3S)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5- 基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚及2-[2-[[(3S或3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-1H-咪唑并[4, 5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚
将上述(实例18，步骤3)(外消旋)-2-[2-[(1-乙基-3-哌啶基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚通过手性SFC(柱：手性纤维素C4，5μm，250×20mm)，洗脱液：甲醇35％+0.2％二乙胺)分离，以得到两种镜像异构体：白色粉末状实例18A(第一洗脱，滞留时间＝2.90分钟，旋光度(于MeOH中，20℃)：+19.44°)(33.0mg，产率27％，纯度90％，含有二乙胺)，m/z 418.4[M+H]+，ESI pos；以及白色粉末状实例18B(第二洗脱，滞留时间＝4.12分钟)(28.0mg，产率25％)。LCMS：m/z 418.4[M+H]+，ESI pos。
实例19：
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚
将5-氯-N-[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(实例14，步骤1)(450mg,1.52mmol,1.00eq)、(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)硼酸(CAS#1207961-50-9,480mg,2.58mmol,1.69eq)、碳酸钾(1.01g,7.31mmol,4.80eq)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷复合物(189mg,0.23mmol,0.15eq)于1,4-二噁烷(9.0mL)和水(4.5mL)中的混合物用氩气冲洗并于95℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯和半饱和NH4Cl水溶液萃取。将水层用乙酸乙酯反萃取。有机层以水和盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物吸收于ISOLUTE HM-N上，并通过快速色谱(硅胶，40g，梯度：于二氯甲烷中的0％至10％甲醇)纯化。将包含产物的所有馏分合并并在真空中浓缩，以得到深棕色固体状标题化合物(414mg，产率67％)。LC-MS：m/z387.2[M+H]+，ESI pos。
实例20、20A和20B：
(外消旋)-5-氯-3-甲基-2-[2-(6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚和镜像异构体20A和20B。
步骤1：(外消旋)-5-氯-2-(6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡 啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶
在密封管中，在搅拌下于室温将三乙胺(374mg,515μL,3.69mmol,3.0eq)添加至5-氯-2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶(CAS#1783370-92-2,260mg,1.23mmol,1.0eq)和6-甲基八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(CAS#1443980-22-0,224mg,1.6mmol,1.3eq)于1,4-二噁烷(4mL)和N-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)中的混合物中。反应混合物于120℃加热2小时。然后，将深棕色反应混合物于150℃加热20小时。将黑色反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯:tBME(v/v)1:1(2×50mL)萃取两次。将有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯:tBME(v/v)1:1(50mL)反萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物吸收于ISOLUTE HM-N上，并通过快速色谱(12g SiO2；梯度：于二氯甲烷中的0％至10％甲醇)，以得到黄色固体状标题化合物(313mg，产率86％)。LC-MS：m/z293.1[M+H]+，ESIpos。
步骤2：(外消旋)-5-氯-3-甲基-2-[2-(6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并 [2,3-c]吡啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚
将5-氯-2-(6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶(112mg,0.379mmol,1.0eq)和(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)硼酸(141.2mg,0.757mmol,2.00eq)溶解于1,4-二噁烷(3mL)和水(1.5mL)中。然后于室温添加碳酸钾(235.6mg,1.7mmol,4.5eq)。将橙色反应混合物用氩气吹扫，并向其中添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷复合物(61.9mg,0.076mmol,0.2eq)。将管密封并于100℃搅拌20小时。然后将反应冷却至室温，并添加于1,4-二噁烷(1.5mL)和水(0.750mL)中的(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)硼酸(70.6mg,0.379mmol,1.0eq)，然后添加碳酸钾(235.6mg,1.7mmol,4.5eq)。将深红色反应混合物用氩气吹扫，并在搅拌下向其中添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷复合物(30.9mg,0.038mmol,0.1eq)。将管密封并于110℃继续搅拌6小时。然后，将反应混合物用DCM(2×100mL)和氯化铵水溶液(50mL)萃取两次。将有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂在减压下蒸发。将粗产物吸收于ISOLUTE HM-N上，并通过快速色谱(SiO2；于二氯甲烷中的0％至30％二氯甲烷:甲醇:NH4OH(v/v)110:10:1)纯化，随后通过制备型HPLC进一步纯化，以得到白色粉末状标题化合物(30.2mg，产率18％)。LC-MS：m/z397.1[M-H]-，ESI neg。
步骤3：2-[2-[(3aR,7aS或3aS,7aR)-6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2, 3-c]吡啶-1-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氯-3-甲基-酚和2-[2-[(3aS,7aR或3aR, 7aS)-6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5- 基]-5-氯-3-甲基-酚
将上述(外消旋-5-氯-3-甲基-2-[2-(6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并- [2,3-c]吡啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚(实例20，步骤2)通过手性SFC(柱：手性柱IJ，5μm，250×20mm)，洗脱液：甲醇25％+0.2％二乙胺)分离，以得到两种镜像异构体：浅棕色泡沫状实例20A(8mg，产率41％，第一洗脱，滞留时间＝1.46分钟)，m/z 399.2[M+H]+，ESIpos；以及浅棕色泡沫状实例20B(8mg，产率41％，第二洗脱，滞留时间＝2.26分钟)m/z399.2[M+H]+，ESI pos。
实例21：
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-6-氟-3-甲基-酚；2,2,2-三氟乙酸盐
步骤A：2-(3-氯-2-氟-5-甲苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
向4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(4391.3mg,17.3mmol,1.0eq)于THF(50mL)中的溶液中添加4,4'-二-叔-丁基-2,2'-联吡啶(139.2mg,0.52mmol,0.03eq)和(1,5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)二聚体(229.25mg,0.35mmol,0.02eq)，然后添加2-氯-1-氟-4-甲苯(2500.0mg,17.29mmol,1.0eq)。将上述反应混合物于80℃搅拌12小时。然后，将反应混合物冷却至室温，用水(200mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(石油醚:乙酸乙酯＝1:0至20:1)纯化，以得到黄色固体状标题化合物(4.5g，产率96％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.50(dd,1H),7.36(dd,1H),2.27(s,3H),1.29(s,12H)。
步骤B：3-氯-2-氟-5-甲基酚
于0℃向2-(3-氯-2-氟-5-甲苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(4.50g,16.6mmol,1.0eq)于THF(50mL)中的溶液中添加H2O2(9.43g,83.17mmol,5.0eq)，然后于20℃搅拌2小时。将上述反应溶液用水(50mL)稀释，然后添加Na2S2O3(16g,83mmol)，于20℃搅拌20分钟，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱(石油醚:乙酸乙酯＝1:0至20:1)纯化，以得到黄色油状标题化合物(2500mg，产率84％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19(br.s,1H),6.77-6.68(m,2H),2.18(s,3H)。
步骤C：3-氯-2-氟-6-碘-5-甲基酚
于0℃向3-氯-2-氟-5-甲基酚(1.50g,9.34mmol,1.0eq)于甲苯(30mL)中的溶液中分批添加NaH(934.2mg，23.35mmol，于矿物油中，纯度60％，2.5eq)，然后于20℃搅拌0.5小时，然后于0℃分批缓慢添加碘(2.13g,8.41mmol,0.9eq)。将上述反应混合物于20℃搅拌0.5小时。将上述反应混合物用0℃的稀盐酸(100mL，1M水溶液)淬灭，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱(石油醚:乙酸乙酯＝1:0至10:1)纯化，以得到黄色油状标题化合物(1.10g，产率41％)。LC-MS：m/z 284.8[M-H]-，ESI neg。
步骤D：1-氯-2-氟-4-碘-3-甲氧基-5-甲苯
向3-氯-2-氟-6-碘-5-甲基酚(1.0g,3.49mmol,1.0eq)于DMF(5mL)中的溶液中添加K2CO3(1206.06mg,8.73mmol,2.5eq)，然后于0℃滴加MeI(0.43mL,6.98mmol,2.0eq)，然后于20℃搅拌2小时。将上述反应溶液用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱(硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝1:0至10:1)纯化，以得到黄色油状标题化合物(700.0mg，产率67％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.08(dd,1H),3.95(d,3H),2.42(s,3H)。
步骤E：2-(4-氯-3-氟-2-甲氧基-6-甲苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊 硼烷
向2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(557.3mg,3.0mmol,1.5eq)于THF(12mL)中的溶液中添加1-氯-2-氟-4-碘-3-甲氧基-5-甲苯(600.0mg,2.0mmol,1.0eq)，然后于-70℃滴加n-BuLi(1.5mL，3.75mmol，2.5M于己烷中，1.88eq)，然后在N2下于-70℃搅拌0.5小时。将上述反应溶液用0℃的饱和氯化铵(100mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱(硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝1:0至2:1)纯化，以得到无色油状标题化合物(400.0mg，产率67％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.89(d,1H),3.91(d,3H),2.30(s,3H),1.39(s,12H)。
步骤F：(4-氯-3-氟-2-羟基-6-甲苯基)硼酸
在N2下，于-60℃向2-(4-氯-3-氟-2-甲氧基-6-甲苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(150.0mg,0.5mmol,1.0eq)于DCM(2mL)中的溶液中逐滴添加BBr3(0.5mL,4.99mmol,10.0eq)，然后将混合物于25℃搅拌2小时。将反应混合物倒入0℃的10mL水中。将pH用1M NaOH溶液调节至8，然后将混合物用乙酸乙酯(10mL×3)洗涤，然后将水相用1N HCl溶液酸化至pH＝4，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩，以得到黄色油状(4-氯-3-氟-2-羟基-6-甲苯基)硼酸(40mg，产率39％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.73(d,1H),2.17(s,3H)。
步骤G：5-溴-2-甲基氢硫基-噁唑并[4,5-b]吡啶
于室温将1,1'-硫基羰基二咪唑(5.42g,30.42mmol,1.15eq)分批添加至2-氨基-6-溴吡啶-3-醇(CAS#934758-27-7,5.0g,26.45mmol,1.0eq)于DMF(100mL)中的溶液中。将反应混合物在氮气下搅拌16小时。然后依次添加碳酸钾(7.31g,52.91mmol,2.0eq)和碘甲烷(1.9mL,30.52mmol,1.15eq)，并将反应进一步搅拌18小时。将反应混合物冷却至0℃，并通过缓慢添加水(70mL)以淬灭，然后形成沉淀。将反应混合物过滤，并将固体用水洗涤。将产物溶解于MeCN中，并在真空中浓缩，然后将产物在真空烘箱中干燥过夜，以得到棕色固体状标题化合物(4.89g，产率68％)。LC-MS：m/z 244.9/246.9[M+H]+，ESI pos。
步骤H：5-溴-N-[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
将三乙胺(3.3mL,23.7mmol,5.0eq)、(3R)-1-乙基哌啶-3-胺二盐酸盐(1.9g,9.47mmol,2.0eq)和5-溴-2-甲基氢硫基-噁唑并[4,5-b]吡啶(CAS#1149384-63-3,1.16g,4.73mmol,1.0eq)溶解于二噁烷(20mL)中，并将反应混合物于90℃搅拌24小时。将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物使用相分离器干燥，并在真空中浓缩。将所得残余物通过柱色谱(硅胶，40g，0％至10％(0.7N NH3于MeOH中)/DCM)纯化，以得到棕色半固体状标题化合物(1.61g，产率91％)。LC-MS：m/z 325.2/327.2[M+H]+，ESI pos。
步骤I：5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]- 6-氟-3-甲基-酚；2,2,2-三氟乙酸盐
向(4-氯-3-氟-2-羟基-6-甲苯基)硼酸(40mg,0.2mmol,1.0eq)于1,4-二噁烷(2mL)及水(0.4mL)中的溶液中添加5-溴-N-[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺；2,2,2-三氟乙酸(68.77mg,0.16mmol,0.8eq)、K2CO3(67.6mg,0.49mmol,2.5eq)和Pd(dppf)Cl2(28.64mg,0.04mmol,0.2eq)，然后在N2气体下于95℃搅拌2小时。将上述反应混合物冷却至室温并用乙腈(5mL)稀释，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过逆相色谱(0.1％ TFA，水-MeCN)纯化，然后通过冷冻干燥去除溶剂，以得到白色固体状标题化合物(13.9mg，产率13％)。LC-MS：m/z 404.9[M-H]-，ESI neg。
实例22：
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-4-氟-3-甲基-酚；2,2,2-三氟乙酸盐
步骤A：6-溴-4-氯-3-氟-2-甲苯胺
向4-氯-3-氟-2-甲苯胺(4.50g,28.2mmol,1.0eq)于MeCN(100mL)中的溶液中添加一批NBS(6.02g,33.8mmol,1.2eq)。将混合物在氮气气体下于20℃搅拌2小时。将混合物用50mL水稀释，用乙酸乙酯(40mL*3)萃取，合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(石油醚:乙酸乙酯＝1:0至10:1)纯化，以得到深棕色固体状标题化合物(5.00g，产率74％)。LC-MS：m/z 238.0[M+H]+，ESI pos。
步骤B：4-氯-3-氟-6-甲氧基-2-甲苯胺
于20℃向6-溴-4-氯-3-氟-2-甲苯胺(3.00g,12.6mmol,1.0eq)和CuI(2.38g,12.6mmol,1.0eq)于DMF(60mL)中的溶液中缓慢添加NaOMe(9.06g,50.32mmol,4.0eq)。将混合物于120℃搅拌3小时。将上述反应混合物冷却至室温，添加饱和氯化铵(200mL)，并用乙酸乙酯(200mL*3)萃取。将合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱(石油醚:乙酸乙酯＝20:1至5:1)纯化，以得到深棕色固体状标题化合物(900mg，产率38％)。LC-MS：m/z 190.1[M+H]+，ESI pos。
步骤C：2-溴-5-氯-4-氟-1-甲氧基-3-甲苯
于0℃向4-氯-3-氟-6-甲氧基-2-甲苯胺(250.0mg,1.32mmol,1.0eq)、CuBr(37.83mg,0.26mmol,0.2eq)和CuBr2(294.5mg,1.32mmol,1.0eq)于MeCN(5mL)中的溶液中缓慢添加亚硝酸叔丁酯(314μL,2.64mmol,2.0eq)。将混合物在氮气下于20℃搅拌2小时。将上述反应混合物用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，然后合并的有机萃取物经无水硫酸钠并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱(硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝1:0至10:1)纯化，以得到白色固体状标题化合物(150.0mg，产率45％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.23(d,1H),3.86(s,3H),2.32(d,3H)。
步骤D：2-(4-氯-3-氟-6-甲氧基-2-甲苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊 硼烷
向2-溴-5-氯-4-氟-1-甲氧基-3-甲苯(50.0mg,0.2mmol,1.0eq)于THF(1mL)中的溶液中添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(91.8mg,0.49mmol,2.5eq)，然后于-70℃下滴加n-BuLi(0.12mL，0.3mmol，2.5M，于己烷中，1.5eq)，然后于-70℃搅拌1小时。将上述反应溶液用0℃的饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝20:1，Rf＝0.4)纯化，以得到白色固体状标题化合物(40.0mg，产率67％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.66(d,1H),3.73(s,3H),2.28(d,3H),1.41(s,12H)。
步骤E：(R)-5-(4-氯-3-氟-6-甲氧基-2-甲苯基)-N-(1-乙基哌啶-3-基)噁唑并 [4,5-b]吡啶-2-胺
向2-(4-氯-3-氟-6-甲氧基-2-甲苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(30.0mg,0.1mmol,1.0eq)于1,4-二噁烷(1mL)和水(0.2mL)中的溶液中添加(R)-6-溴-N-(1-乙基哌啶-3-基)-3H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-胺(43.8mg,0.1mmol,1.0eq)、CsF(37.9mg,0.25mmol,2.5eq)和Xphos Pd G3(16.92mg,0.02mmol,0.2eq)，然后将上述反应混合物在N2气体下于90℃搅拌1小时。将上述反应溶液用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过制备型TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1，Rf＝0.1)纯化，以得到黄色油状标题化合物(40.0mg，产率63％)。LC-MS：m/z 419.0[M+H]+，ESI pos。
步骤F：5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]- 4-氟-3-甲基-酚；2,2,2-三氟乙酸盐
于-20℃向(R)-5-(4-氯-3-氟-6-甲氧基-2-甲苯基)-N-(1-乙基哌啶-3-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(30.0mg,0.07mmol,1.0eq)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中添加BBr3(178.8mg,0.72mmol,10.0eq)，然后于20℃搅拌1小时。将上述反应混合物用0℃的水(0.5mL)淬灭，用甲醇(1ml)稀释，然后将pH用氢氧化铵调节至约7，然后通过逆相色谱(C18，0.1％ TFA，水-ACN)纯化，然后通过冷冻干燥去除溶剂，以得到白色固体状标题化合物(10.6mg，产率28％)。LC-MS：m/z 405.0[M+H]+，ESI pos。
实例23：
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-苄腈
步骤A：2-溴-5-氯-3-羟基-苄腈
于0℃将N-溴琥珀酰亚胺(3.60g,20.2mmol,1.04eq)分批添加至3-氯-5-羟基苄腈(CAS#473923-97-6,3.0g,19.5mmol,1.0eq)和二异丙基胺(1.0mL,7.14mmol,0.37eq)于DCM(50mL)中的搅拌溶液中，并使反应返回至室温，再搅拌3天。将溶剂在真空中浓缩，并将粗产物通过柱色谱(硅胶，330g，DCM)纯化，以得到白色固体状标题化合物(738mg，产率16％)。LC-MS：m/z 229.9[M-H]-，ESI neg。
步骤B：2-溴-5-氯-3-甲氧基-苄腈
于室温将碳酸钾(875.0mg,6.33mmol,2.02eq)添加至2-溴-5-氯-3-羟基-苄腈(730.0mg,3.14mmol,1.0eq)于丙酮(8mL)中的搅拌溶液中，并将反应搅拌5分钟。然后添加碘甲烷(300.0μL,4.82mmol,1.53eq)，并将反应进一步搅拌16小时。将反应在真空中浓缩，然后用DCM(50mL)和水(50mL)稀释。分离有机层，并将水相用DCM(2×50mL)再次萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，并在真空中浓缩，以得到白色固体状标题化合物(752.0mg，产率92％)，其不经进一步纯化即使用。LC-MS未观察到m/z。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.72(d,1H),7.57(d,1H),3.95(s,3H)。
步骤C：5-氯-3-甲氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄腈
于0℃将异丙基氯化镁-LiCl复合物(1.3M溶液)(5.85mL,7.61mmol,2.5eq)逐滴添加至2-溴-5-氯-3-甲氧基-苄腈(750.0mg,3.04mmol,1.0eq)和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(3.1mL,15.21mmol,5.0eq)于THF(30mL)中的搅拌溶液中。使反应返回至室温，并搅拌16小时。将反应混合物在真空中浓缩，然后用水(100mL)和DCM(100mL)稀释，并分离有机层。将水层用DCM(2×100mL)再次萃取，并将合并的有机层用水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤，然后使用MgSO4干燥，并在真空中浓缩，以得到浅黄色蜡状固体状标题化合物(914.6mg，产率72％)。LC-MS m/z 210.2[M-BPin]-，ESI neg。
步骤D：5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]- 3-甲氧基-苄腈
将5-溴-N-[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(实例21，步骤H)(200mg,0.62mmol,0.96eq)、5-氯-3-甲氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄腈(250.0mg,0.64mmol,1.0eq)、碳酸铯(620.0mg,1.9mmol,2.98eq)和Xphos Pd G3(55.0mg,0.06mmol,0.1eq)于1,4-二噁烷(4.5mL)和水(0.5mL)中的混合物用氮气脱气5分钟，然后加热至90℃持续1小时。使反应冷却至室温，浓缩，然后通过硅胶柱色谱(40g，0％至10％ MeOH(0.7M NH3)/DCM)纯化，以得到浅黄色固体状标题化合物(131mg，产率17％)。LC-MS m/z 412.3[M+H]+，ESI pos。
步骤E：5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]- 3-羟基-苄腈
于0℃将BBr3(1M于DCM)(0.98mL,0.98mmol,10.23eq)逐滴添加至5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲氧基-苄腈(131.0mg,0.1mmol,1.0eq)和四丁基碘化铵(123.34mg,0.33mmol,3.5eq)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中，并使反应返回至室温。24小时之后，使反应冷却至0℃，并添加另一批等量的BBr3(1M，于DCM中)(0.98mL,0.98mmol,10.23eq)。使反应返回至室温，然后再搅拌24小时。通过逐滴添加至0℃的NH3于MeOH(100mL,7M)中的搅拌溶液中以淬灭反应。将溶剂在真空中浓缩，并将所得残余物吸收于DCM(20mL)和水(20mL)中。将水相用NaOH水溶液(2M)调节至约pH 12，并分离有机相。将水相用DCM(2×20mL)再次萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，在真空中浓缩，然后通过硅胶柱色谱(40g管匣，0％至5％ MeOH(7M NH3)/DCM)纯化。然后将产物吸收于DCM(5mL)中并用水(5×5mL)洗涤，然后通过穿过相分离器以干燥，并在真空中浓缩，以得到灰白色固体状标题化合物(5.0mg，产率12％)。LC-MS m/z 398.3[M+H]+，ESI pos，m/z396.2[M-H]-，ESI neg。
实例24：
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-(甲氧基甲基)酚；2,2,2-三氟乙酸盐
步骤A：5-氯-3-羟基-2-碘-苯甲醛
在N2下，于0℃向3-氯-5-羟基苯甲醛(7.5g,47.9mmol,1.0eq)于DMF(80mL)中的混合物中添加NaH(2299.3mg,95.8mmol,2.0eq)，搅拌30分钟，然后分批添加I2(12157.98mg,47.9mmol,1.0eq)，并于25℃搅拌15.5小时。将混合物倒入水中(150mL)，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。然后，将混合物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至10/1)纯化并通过制备型HPLC(NH3-H2O)纯化，并冷冻干燥，以得到浅绿色固体状5-氯-3-羟基-2-碘-苯甲醛(1300mg，产率10％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.45-11.27(m,1H),10.03-9.98(m,1H),7.21-7.19(m,1H),7.17-7.14(m,1H)
步骤B：5-氯-2-碘-3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)苯甲醛
将Cs2CO3(2249.34mg,6.9mmol,1.5eq)和5-氯-3-羟基-2-碘-苯甲醛(1300.0mg,4.6mmol,1.0eq)于DMF(2mL)中的混合物脱气，并用N2吹扫三次，再搅拌30分钟。然后，将一批SEMCl(1150.97mg,6.9mmol,1.5eq)添加至混合物中。将混合物于25℃搅拌2小时。将混合物倒入水(50mL)中，并用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩，以得到黄色油状标题化合物(1200mg，产率63％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.02(s,1H),7.48(d,1H),7.38(d,1H),5.46(s,2H),3.79-3.73(m,2H),0.92-0.88(m,2H),-0.04(s,9H)。
步骤C：[5-氯-2-碘-3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)苯基]甲醇
将硼氢化钠(132.0mg,3.49mmol,1.2eq)小批添加至5-氯-2-碘-3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)苯甲醛(1200.0mg,2.91mmol,1.0eq)于甲醇(12mL)和水(1.2mL)中的溶液中。将混合物于25℃搅拌3小时，然后用水(20mL)稀释。将混合物倒入水(15ml)中并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩，以得到黄色油状[5-氯-2-碘-3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)苯基]甲醇(870mg，产率72％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.13(d,1H),7.09(d,1H),5.59(t,1H),5.36(s,2H),4.40(d,2H),4.03(q,1H),3.74(t,2H),1.99(s,2H),1.17(t,2H),0.88(t,2H),-0.04(s,9H)。
步骤D：2-[[5-氯-2-碘-3-(甲氧基甲基)苯氧基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
在N2下，于25℃向[5-氯-2-碘-3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)苯基]甲醇(870.0mg,2.1mmol,1.0eq)和NaH(60.41mg,2.52mmol,1.2eq)于THF(8mL)中的混合物中添加一批MeI(0.13mL,2.1mmol,1.0eq)，并搅拌5小时。将混合物倒入水(30mL)中并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝0/1至5/1)纯化，在减压下浓缩，以得到无色油状标题化合物(800mg，产率89％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.11(d,1H),7.07(d,1H),5.32(s,2H),4.86(s,7H),4.44(s,2H),3.81(t,2H),3.47(s,3H),0.94(t,J＝8.0Hz,2H),0.01(s,9H)。
步骤E：2-[[5-氯-3-(甲氧基甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷- 2-基)苯氧基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
在N2下，于10分钟内向2-[[5-氯-2-碘-3-(甲氧基甲基)苯氧基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(800.0mg,1.87mmol,1.0eq)和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(624.87mg,3.36mmol,1.8eq)于THF(5mL)中的溶液中逐滴添加nBuLi(1.12mL,2.8mmol,1.5eq)，于-60℃搅拌30分钟。将混合物倒入NH4Cl溶液(15mL)中并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE/EA 10:1)纯化，以得到无色油状标题化合物(260mg，产率33％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.02(d,1H),6.93(s,1H),5.22(s,2H),4.43(s,2H),3.84-3.74(m,2H),3.30(s,3H),1.37(s,12H),0.98-0.92(m,2H),0.00(s,9H)。
步骤F：5-氯-3-(甲氧基甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2- 基)酚
将2-[[5-氯-3-(甲氧基甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(65.0mg,0.15mmol,1.0eq)和TFA(0.5mL)于DCM(0.25mL)中的溶液于25℃搅拌12小时将混合物倒入水(10ml)中，并用EA(10mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝0/1至1/0)纯化，以得到无色油状标题化合物(45.0mg，产率99％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.71(d,1H),6.67(d,1H),4.38(s,2H),3.38(s,3H),1.20(s,12H)。
步骤G：5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]- 3-(甲氧基甲基)酚；2,2,2-三氟乙酸盐
将K2CO3(23.14mg,0.17mmol,2.5eq)、5-氯-3-(甲氧基甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)酚(20.0mg,0.07mmol,1.0eq)和5-溴-N-[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺；2,2,2-三氟乙酸(38.3mg,0.09mmol,1.3eq)于1,4-二噁烷(1mL)和水(0.200mL)中的混合物脱气，并用N2脱气三次，并将XphosPdG3(5.63mg,0.01mmol,0.1eq)添加至混合物中。将混合物在微波照射下于100℃加热2小时。将该混合物在减压下浓缩，并通过逆相快速色谱(0.1％ TFA)和制备型HPLC(方法柱3_PhenomenexLuna C18 75×30mm×3μm；条件水(TFA)-CAN；开始时B16；结束时B 46；梯度时间(分钟)8；100％ B保持时间(分钟)2；流速(mL/min)25；进样1HPLC 99)，冷冻干燥之后，获得白色固体状标题化合物(TFA盐)(10.95mg，产率31％)。LCMS：m/z 417.1[M+H]+，ESI pos。
实例25：
4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苄腈
步骤A：4-氨基-3-甲氧基-5-甲基-苄腈
两个批次平行进行。向4-溴-2-甲氧基-6-甲基-苯胺(25.0g,115mmol,1.0eq)于DMF(250mL)中的溶液中添加Zn(CN)2(13.5g,115mmol,7.34mL,1.00eq)和Pd(PPh3)4(66.8g,57.8mmol,0.50eq)。将反应混合物于100℃搅拌12小时。将反应混合物倒入H2O(1.50L)中，并用乙酸乙酯(1.00L×3)萃取。将有机相用盐水(1.00L×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到残余物，将该残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至0/1)，以得到黄色固体状标题化合物(28.0g，产率75％)。
步骤B：4-溴-3-甲氧基-5-甲基-苄腈
向CuBr(46.4g,323mmol,9.86mL,1.50eq)于MeCN(180mL)中的溶液中添加t-BuONO(33.3g,323mmol,38.5mL,1.50eq)，并于65℃搅拌。然后添加65℃的4-氨基-3-甲氧基-5-甲基-苄腈(35.0g,215mmol,1.00eq)于MeCN(180mL)中的溶液。将混合物于65℃搅拌3.5小时。冷却至室温之后，将饱和Na2SO3(400mL)和饱和NH4Cl水溶液(200mL)添加至混合物中，并用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。将有机相用盐水(500mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至0/1，Rf＝0.75)纯化，以得到白色固体状标题化合物(20.7g，产率42％)。
步骤C：3-甲氧基-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄 腈
向4-溴-3-甲氧基-5-甲基-苄腈(18.0g,79.6mmol,1.00eq)于DMF(180mL)中的溶液中添加B2Pin2(30.3g,119mmol,1.50eq)和AcOK(35.1g,358mmol,4.50eq)。将混合物于20℃搅拌0.5小时，并添加Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(13.0g,15.9mmol,0.20eq)。将混合物于100℃搅拌12小时。冷却至室温之后，将混合物用硅藻土过滤，并用H2O(500mL)稀释，再用乙酸乙酯(800mL×3)萃取。将有机相用盐水(800mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至1/1，Rf＝0.30)纯化，以得到白色固体状标题化合物(18.0g，产率83％)。
步骤D：(4-氰基-2-羟基-6-甲基-苯基)硼酸
将3-甲氧基-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄腈(17.0g,96.0mmol,1.00eq)于DCM(170mL)中的溶液冷却至0℃，并于0℃逐滴添加BBr3(38.9g,155mmol,2.50eq)。将混合物于0℃搅拌0.5小时。将混合物倒入H2O(200mL)中，过滤，然后收集滤饼并用乙酸乙酯(20mL)研磨，以得到灰色固体状标题化合物(4.67g，产率42％)。LCMS：m/z 178.1[M+H]+，ESI pos。
步骤E：4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟 基-5-甲基-苄腈
将上述(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺(241mg,858.4umol,1.0eq)、上述(4-氰基-2-羟基-6-甲基-苯基)硼酸(实例25，步骤D)(280.71mg,1.46mmol,1.7eq)和碳酸铯(839.07mg,2.58mmol,3.0eq)溶解于1,4-二噁烷(5.9mL)和水(1.48mL)中。然后将氩气通入混合物中鼓泡2分钟，然后添加催化剂甲烷磺酸根基(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(ii)(XPhos PdG3)(108.99mg,128.76umol,0.15eq)。将密封管于100℃搅拌16小时。冷却至室温之后，将反应混合物用乙酸乙酯(2×80mL)和半饱和氯化铵水溶液(80mL)萃取。将有机层用水(80mL)和盐水(80mL)洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物通过快速色谱(SiO2；于庚烷中的0％至50％乙酸乙酯；然后用乙酸乙酯:甲醇9:1(v/v))纯化，然后用乙酸乙酯/庚烷结晶，以得到浅黄色固体状标题化合物(135mg，产率41％)。LC-MS：378.2[M+H]+，ESI pos。
实例26：
3-羟基-5-甲基-4-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苄腈
步骤1：3-羟基-5-甲基-4-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡 啶-5-基]苄腈
将上述5-氯-N-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(实例15，步骤1)(112mg,0.420mmol,1.0eq)、(4-氰基-2-羟基-6-甲基-苯基)硼酸(实例25，步骤D)(137.3mg,0.71mmol,1.7eq)和碳酸钾(261.2mg,1.9mmol,4.5eq)溶解于1,4-二噁烷(3mL)和水(1.5mL)中。然后将氩气通入混合物中鼓泡2分钟，然后添加催化剂1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷复合物(51.4mg,0.063mmol,0.15eq)。将密封管于90℃搅拌16小时。然后，将反应混合物用乙酸乙酯(2×30mL)和半饱和氯化铵水溶液(30mL)萃取。将有机层用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物通过快速色谱(SiO2；于庚烷中的0％至50％乙酸乙酯；然后用乙酸乙酯:甲醇9:1(v/v))纯化，然后用乙酸乙酯/庚烷结晶，以得到灰白色固体状标题化合物(51mg，产率32％)。LC-MS：364.2[M+H]+，ESI pos。
实例27、27a和27b：
(外消旋)-3-羟基-5-甲基-4-[2-(6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苄腈和相应的镜像异构体27A和27B
步骤1：5-氯-2-(6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)噁 唑并[4,5-b]吡啶
向5-氯-2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶(CAS#1783370-92-2,260mg,1.23mmol,1.00eq)和6-甲基-1,2,3,3a,4,5,7,7a-八氢吡咯并[2,3-c]吡啶(CAS#1443980-22-0,224mg,1.60mmol,1.30eq)于1,4-二噁烷(4.0mL)和N-甲基-2-吡咯烷酮(2.0mL)中的混合物中添加三乙胺(374mg,0.515mL,3.69mmol,3.00eq)。将反应混合物于120℃加热并搅拌2小时，再于150℃搅拌20小时。将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯:MTBE(1:1)的混合物和水萃取。将水层用乙酸乙酯:MTBE(1:1)的混合物反萃取。有机层以水和盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物吸收于ISOLUTE HM-N上，并通过快速色谱(硅胶，12g，梯度：于二氯甲烷中的0％至10％甲醇)纯化，以得到黄色固体状标题化合物(313mg，产率86％)。LC-MS：m/z 293.1[M+H]+，ESI pos。
步骤2：(外消旋)-3-羟基-5-甲基-4-[2-(6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯 并[2,3-c]吡啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苄腈
于室温在搅拌下向5-氯-2-(6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶(实例20，步骤1)(160mg,0.54mmol,1.00eq)和(4-氰基-2-羟基-6-甲基-苯基)硼酸(实例25，步骤D)(208mg,1.08mmol,2.00eq)于1,4-二噁烷(6.0mL)和水(3.0mL)中的混合物中添加碳酸钾(359mg,2.60mmol,4.80eq)。将氩气通入反应混合物中鼓泡三分钟。然后，于室温在搅拌下添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷复合物(88mg,0.11mmol,0.20eq)。将管密封并于100℃搅拌20小时。将反应混合物用乙酸乙酯和半饱和NH4Cl水溶液萃取。将有机层用水和盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物吸收于ISOLUTE HM-N上，并通过快速色谱(硅胶，40g，梯度：于二氯甲烷中的0％至100％(二氯甲烷:甲醇:NH4OH 110:10:1))纯化，以得到深棕色泡沫状标题化合物(100mg，产率43％，纯度90％)。LC-MS：m/z390.2[M+H]+，ESI pos。
步骤3：4-[2-[(3aS,7aR或3aR,7aS)-6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2, 3-c]吡啶-1-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苄腈和4-[2-[(3aR,7aS或 3aS,7aR)-6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]噁唑并[4,5-b]吡 啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苄腈
将外消旋体(外消旋)-3-羟基-5-甲基-4-[2-(6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苄腈(实例20，步骤2)通过手性SFC(柱：Chiralpak IJ，洗脱液B:20％甲醇+0.2％二乙胺)分离，以得到两种镜像异构体：浅棕色泡沫状实例27A(第一洗脱，滞留时间＝1.31分钟)(35mg，产率38％)，LC-MS：m/z 390.2[M+H]+，ESI pos；以及浅棕色泡沫状实例27B(第二洗脱，滞留时间＝1.94分钟)(28mg，产率30％)。LC-MS：m/z 390.2[M+H]+，ESI pos。
实例28：
4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苄腈；甲酸盐
步骤1：(3R,5S)-3-[(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]-5-羟基-哌啶-1-甲酸 叔丁酯
向上述1,4-二噁烷(3mL)和N-甲基-2-吡咯烷酮(6mL)中的5-氯-2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶(CAS#1783370-92-2,491mg,2.32mmol,1.0eq)中添加(3R,5S)-3-氨基-5-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(653.6mg,3.02mmol,1.3eq)，然后添加三乙胺(423.4mg,583.2μL,4.18mmol,1.8eq)。将浅棕色溶液在密封管中于150℃搅拌16小时。然后，将反应用水(5mL)淬灭，并用乙酸乙酯(2×80mL)萃取。将有机层用盐水(80mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱(ISCO，25g SiO2；于庚烷中的0％至50％乙酸乙酯；然后用乙酸乙酯:甲醇9:1(v/v))纯化，以得到浅黄色泡沫状(3R,5S)-3-[(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]-5-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(441mg，产率49％)。LC-MS：m/z 369.2[M+H]+，ESI pos。
步骤2：(3S,5R)-5-[(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]哌啶-3-醇；盐酸盐
于室温向(3R,5S)-3-[(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]-5-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(441mg,1.2mmol,1.0eq)于DCM(10mL)和甲醇(5mL)中的溶液中逐滴添加4M HCl于1,4-二噁烷中的溶液(3.59g,3.0mL,12mmol,10eq)。将反应混合物于23℃搅拌16小时。将反应混合物在真空中浓缩，以得到浅黄色泡沫状粗产物(3S,5R)-5-[(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]哌啶-3-醇；盐酸盐(415mg，产率102％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。LC-MS：m/z 269.1[M+H]+，ESI pos。
步骤3：(3S,5R)-5-[(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]-1-乙基-哌啶-3-醇
在冰浴冷却下，向(3S,5R)-5-[(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]哌啶-3-醇；盐酸盐(414mg,1.22mmol,1.0eq)于无水DCM(16.9mL)中的悬浮液中添加乙醛(134.5mg,172uL,3.05mmol,2.5eq)，然后添加乙酸钠(250mg,3.05mmol,2.5eq)。于0℃添加三乙酰氧基硼氢化钠(466mg,2.2mmol,1.8eq)。将反应混合物于0℃搅拌5分钟并于室温搅拌3小时。然后，将反应混合物用NaHCO3水溶液(25mL)小心地碱化，然后用二氯甲烷(3×60mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物吸收于ISOLUTE HM-N上，并通过快速色谱(硅胶，24g，于二氯甲烷中的0％至10％甲醇)纯化，以得到浅棕色固体状标题化合物(187mg，产率52％)。LC-MS：m/z 297.1[M+H]+，ESI pos。
步骤4：4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5- 基]-3-羟基-5-甲基-苄腈；甲酸盐
将(3S,5R)-5-[(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]-1-乙基-哌啶-3-醇(实例28，步骤3)(55mg,166.8umol,1.0eq)、(4-氰基-2-羟基-6-甲基-苯基)硼酸(实例25，步骤D)(64.2mg,333.6umol,2.0eq)、碳酸钾(103.7mg,750.6umol,4.5eq)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷复合物(20.43mg,25.0umol,0.15eq)于1,4-二噁烷(2mL)和水(1mL)中的混合物用氩气冲洗，并于100℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯(2×20mL)和半饱和氯化铵水溶液(20mL)萃取。将有机层用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物吸收于ISOLUTE HM-N上，并通过快速色谱(硅胶，12g，梯度：于DCM中的0％至100％(DCM:甲醇:NH4OH 110:10:1))纯化，然后通过制备型HPLC(柱：YMC-Triart C18，12nm，5μm，100×30mm，梯度：于水+0.1％ HCOOH中的5％至50％ MeCN)纯化，以得到白色无定形冷冻干燥固体状标题化合物(12mg，产率16％)。LC-MS：m/z 392.2[M-H]-，ESI neg。
实例29：
(外消旋)-4-[2-(1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基氨基)噁唑并[4,5-b]吡 啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苄腈
步骤1：(外消旋)-(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-吲哚嗪啶-8-基-胺
于室温向5-氯-2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶(CAS#1783370-92-2,200mg,947umol,1.0eq)和外消旋-(8S,8aS)-八氢-8-吲哚嗪胺-二盐酸盐(262.4mg,1.23mmol,1.3eq)于1,4-二噁烷(1.5mL)和N-甲基-2-吡咯烷酮(1.5mL)中的悬浮液中逐滴添加三乙胺(383mg,528uL,3.8mmol,4.0eq)。将棕色悬浮液密封，并于120℃加热16小时。将深橙棕色反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯:tBME(v/v)1:1(2×50mL)萃取两次。将有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯:tBME(v/v)1:1(50mL)反萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物吸收于ISOLUTE HM-N上，并通过快速色谱(SiO2；梯度：于DCM中的0％至10％甲醇)，以得到浅棕色固体状标题化合物(64mg,21％)。LC-MS：m/z 293.1M+H]+，ESI pos。
步骤2：(外消旋)-4-[2-(1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基氨基)噁唑并[4,5- b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苄腈
将(外消旋)-(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-吲哚嗪啶-8-基-胺(64mg,0.2mmol,1.0eq)和(4-氰基-2-羟基-6-甲基-苯基)硼酸(实例25，步骤D)(69.6mg,394umol,2.0eq)溶解于1,4-二噁烷(2mL)和水(1mL)中，并添加碳酸钾(122.4mg,885.4umol,4.5eq)。然后，将混合物用氩气冲洗3次，然后添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷复合物(24.1mg,29.51umol,0.15eq)。将深红色反应悬浮液密封，并于100℃搅拌16小时。然后，将反应混合物冷却至室温，并用DCM(2×20mL)和饱和氯化铵水溶液(20mL)萃取。将有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将水层用DCM(20mL)反萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物吸收于ISOLUTE HN-M上，并通过快速色谱(SiO2；于DCM中的0％至60％ DCM:甲醇:NH4OH(v/v)110:10:1)纯化，并通过结晶进一步纯化(溶解于庚烷:乙酸乙酯(v/v)1:1；粉末化并蒸发)，以得到粉色固体状标题化合物(27mg,35％)。LC-MS：m/z 390.3[M+H]+，ESI pos。
实例30：
3-(二氟甲基)-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚；2,2,2-三氟乙酸盐
步骤A：3-羟基-N-甲氧基-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
向3-羟基-5-(三氟甲基)苯甲酸(3.00g,14.55mmol,1.0eq)和O,N-二甲基羟基l胺HCl(1703.59mg,17.47mmol,1.2eq)于DMF(30mL)中的混合物中添加DIEA(5880.07mg,58.22mmol,4.0eq)、EDCI(4169.9mg,21.83mmol,1.5eq)和HOBt(1571.9mg,11.64mmol,0.8eq)，并将混合物于25℃搅拌2小时。将反应混合物通过30mL水淬灭，然后用EtOAc(40mL×3)萃取，用盐水(30mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱(PE:EtOAc＝10:1至3:1)纯化，以得到白色固体状标题化合物(2500mg，产率69％)。LC-MS：m/z 250.0[M+H]+，ESI pos。
步骤B：3-羟基-2-碘-N-甲氧基-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
于0℃向3-羟基-N-甲氧基-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(6.4g,25.7mmol,1.0eq)于甲苯(65mL)中的混合物中添加NaH(2.05g,51.37mmol,2.0eq)，并将混合物于0℃搅拌10分钟，然后将I2(5.2g,20.55mmol,0.8eq)添加至该混合物中，并将混合物于25℃搅拌12小时。将反应混合物通过20mL水淬灭，然后用EA(30mL×3)萃取，用盐水(40mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩，以得到黄色固体。将该固体通过柱(PE:EA＝20:1至10:1)纯化，以得到黄色固体状标题化合物(3200mg，产率33％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.07(s,1H),7.05(s,1H),3.52(s,3H),3.38(s,3H)。
步骤C：3-(苄氧基)-2-碘-N-甲氧基-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
向3-羟基-2-碘-N-甲氧基-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(3.20g,8.53mmol,1.0eq)于DMF(35mL)中的溶液中添加K2CO3(2354.7mg,17.06mmol,2.0eq)和BnBr(2.18g,12.8mmol,1.5eq)，然后将混合物于25℃搅拌2小时。将反应混合物通过10mL淬灭，用EA(20mL×3)萃取，用盐水(20mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩，以得到黄色固体。将该固体通过柱(PE:EA＝20:1至10:1)纯化，以得到白色固体状3-(苄氧基)-2-碘-N-甲氧基-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(3.50g，产率88％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.53(d,3H),7.41-7.38(m,3H),7.35-7.31(m,2H),7.27(s,1H),7.23(s,1H),5.28(s,2H),3.91(s,1H),3.51(s,3H),3.39(s,3H),3.12(s,1H)。
步骤D：(3-(苄氧基)-2-碘-5-(三氟甲基)苯基)甲醇
于-60℃向3-(苄氧基)-2-碘-N-甲氧基-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(3.50g,7.52mmol,1.0eq)于THF(40mL)中的混合物中逐滴添加DIBAL-H(22.57mL,22.57mmol,3.0eq)，并将混合物于-60℃搅拌3小时。将反应混合物逐滴添加至20mL饱和NH4Cl溶液中，然后通过EA(20mL×3)萃取，用盐水(20mL×2)洗涤，过滤，并将滤液在减压下浓缩，以得到黄色固体。将该固体通过柱(PE:EA＝20:1至10:1)纯化，以得到白色固体状(3-(苄氧基)-2-碘-5-(三氟甲基)苯基)甲醇(1800mg，产率59％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.45-7.40(m,3H),7.31-7.27(m,2H),7.24-7.20(m,1H),7.10(d,1H),5.16(s,2H)。
步骤E：3-(苄氧基)-2-碘-5-(三氟甲基)苯甲醛
向3-(苄氧基)-2-碘-5-(三氟甲基)苯甲醛(1800.0mg,4.41mmol,1.0eq)于DCM(20mL)中的混合物中添加MnO2(5524.15mg,22.05mmol,5.0eq)，然后将混合物于25℃搅拌1小时。将反应混合物过滤并将滤液在减压下浓缩，以得到白色固体状3-(苄氧基)-2-碘-5-(三氟甲基)苯甲醛(1500mg，产率84％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ10.21(m,1H),7.56-7.52(m,3H),7.41-7.38(m,2H),7.34-7.31(m,1H),7.20(d,1H),5.26(s,2H)。
步骤F：1-(苄氧基)-3-(二氟甲基)-2-碘-5-(三氟甲基)苯
于0℃向3-(苄氧基)-2-碘-5-(三氟甲基)苯甲醛(1500.0mg,3.69mmol,1.0eq)于DCM(30mL)中的混合物中添加乙氨基三氟化硫(893.04mg,5.54mmol,1.5eq)，然后将混合物于25℃搅拌12小时。将反应混合物通过20mL冰水淬灭，然后用EtOAc(30mL×3)萃取，用盐水(20mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩，以得到白色固体。将该固体通过柱(PE:EA＝20:1至10:1)纯化，以得到白色固体状1-(苄氧基)-3-(二氟甲基)-2-碘-5-(三氟甲基)苯(1300mg，产率82％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.54(d,2H),7.44-7.38(m,4H),7.36-7.32(m,1H),7.00(t,1H),5.31(s,2H)
步骤G：2-(2-(苄氧基)-6-(二氟甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1, 3,2-二氧杂环戊硼烷
在N2下，向1-(苄氧基)-3-(二氟甲基)-2-碘-5-(三氟甲基)苯(400.0mg,0.93mmol,1.0eq)和nBuLi(0.56mL,1.4mmol,1.5eq)于THF(5mL)中的混合物中逐滴添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(312.9mg,1.68mmol,1.8eq)，并将混合物于-60℃搅拌30分钟。将该混合物倒入NH4Cl溶液(15mL)中并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱(PE:EA＝20:1至10:1)纯化，以得到白色固体状2-(2-(苄氧基)-6-(二氟甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(50.0mg，产率13％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.51(s,1H),7.50(s,1H),7.41-7.32(m,5H),5.16(s,2H),1.26(s,12H)。
步骤H：5-溴-N-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
将(3R)-1-甲基哌啶-3-胺二盐酸盐(172.0mg,0.92mmol,1.12eq,CAS:1157849-50-7)和三乙胺(0.4mL,2.87mmol,3.48eq)添加至5-溴-2-甲基氢硫基-噁唑并[4,5-b]吡啶(202.0mg,0.82mmol,1.0eq)于1,4-二噁烷(4mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物加热至90℃。将反应搅拌3天。添加三乙胺(0.3mL,2.15mmol,2.6eq)和(3R)-1-乙基哌啶-3-胺二盐酸盐(164.0mg,0.82mmol,1.0eq)，并将反应于90℃搅拌2小时。然后添加额外的(3R)-1-乙基哌啶-3-胺二盐酸盐(42.0mg,0.21mmol,0.25eq)和三乙胺(0.15mL,1.08mmol,1.3eq)，并将反应于90℃搅拌18小时。将该反应冷却至室温并在真空中浓缩。将粗制反应混合物通过硅胶色谱(40g，0％至20％ MeOH(包含0.7M NH3)/EtOAc))化，以得到浅棕色固体状标题化合物(222.0mg，产率84％)。LC-MS：m/z 311.1/313.1[M+H]+，ESI pos。
步骤I：(R)-5-(2-(苄氧基)-6-(二氟甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1-甲基哌啶- 3-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
向2-(2-(苄氧基)-6-(二氟甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(100mg,0.23mmol,1.0eq)和5-溴-N-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(实例30，步骤H)(87.2mg,0.28mmol,1.2eq)于1,4-二噁烷(5mL)和水(1mL)混合物中的溶液中添加K2CO3(74.26mg,0.7mmol,3.0eq)和Pd(dppf)2Cl2(6.74mg,0.02mmol,0.1eq)，并将混合物在N2下于90℃搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除溶剂，得到棕色固体。将该固体通过逆相快速色谱(0.1％ TFA水/ACN条件)纯化。将洗脱液通过冷冻干燥以干燥，得到白色固体状标题化合物(20.0mg，产率16％)。LC-MS：m/z533.2[M+H]+，ESI pos。
步骤I：(R)-3-(二氟甲基)-2-(2-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)噁唑并[4,5-b]吡啶- 5-基)-5-(三氟甲基)酚
向(R)-5-(2-(苄氧基)-6-(二氟甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(10.0mg,0.02mmol,1.0eq)于EtOAc(1mL)中的混合物中添加Pd/C(20.0mg)，并将混合物于25℃搅拌1小时。将反应混合物过滤并将滤液在减压下浓缩，以得到白色固体。将该固体通过逆相快速色谱(0.1％ TFA水/ACN条件)纯化。将洗脱液通过冷冻干燥以干燥，得到白色固体状标题化合物(4.47mg，产率42％)。LC-MS：m/z 443.2[M+H]+，ESI pos。
实例31：
2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲氧基-5-(三氟甲基)酚；2,2,2-三氟乙酸盐
步骤A：3-氨基-5-(三氟甲基)酚
将3-硝基-5-(三氟甲基)酚(8000.0mg,38.63mmol,1.0eq)于甲醇(80mL)中的溶液抽真空，并用氮气回填三次，然后添加Pd/C(200mg，纯度10％)，并将混合物抽真空，再用氢气回填三次。将反应混合物在氢气气体(15psi)下于25℃搅拌3小时。将反应混合物过滤，并将固体用MeOH(50mL×3)洗涤，将滤液在减压下浓缩，以得到黄色固体状3-氨基-5-(三氟甲基)酚(6400mg，产率94％)。LC-MS：m/z 178.0[M+H]+，ESI pos。
步骤B：5-(三氟甲基)苯-1,3-二醇
将3-氨基-5-(三氟甲基)酚(2000.0mg,11.29mmol,1.0eq)于浓硫酸(8.0mL,150.1mmol,13.29eq)和水(7mL)中的溶液冷却至0℃，然后逐滴添加NaNO2(1168.53mg,16.94mmol,1.5eq)于水(4mL)中的溶液，搅拌15分钟之后，通过添加尿素(339.07mg,5.65mmol,0.5eq)来破坏过量亚硝酸，然后将该冷却溶液逐滴添加至硫酸铜(25.0g,156.64mmol,13.87eq)于水(100mL)中的回流饱和溶液中，并于该温度搅拌30分钟。冷却至环境温度之后，将反应混合物用EA(100mL×3)萃取，合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过C18柱色谱仪(于水/MeCN中的0.1％ NH4OH)，并将所需馏分用EA(100mL×3)萃取，用盐水(20mL)洗涤，合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩，以得到红色油状5-(三氟甲基)苯-1,3-二醇(1.20g，产率60％)。LC-MS：m/z 354.9[2M-H]-，ESI neg。
步骤C：2-碘-5-(三氟甲基)苯-1,3-二醇
于0℃向5-(三氟甲基)苯-1,3-二醇(1200mg,6.74mmol,1.0eq)于THF(70mL)和水(70mL)中的溶液中逐滴添加碘(1710.02mg,6.74mmol,1.0eq)于THF(10mL)中的溶液，然后添加碳酸氢钠(566.01mg,6.74mmol,1.0eq)。于0℃搅拌10分钟之后，将反应混合物温热至25℃，并于该温度再搅拌50分钟。将反应混合物用饱和亚硫酸钠水溶液(100mL)淬灭，用EA(100mL×3)萃取，用盐水(30mL)洗涤。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱仪(PE至PE:EA＝10:1)纯化，以得到黄色固体状2-碘-5-(三氟甲基)苯-1,3-二醇(1000mg，产率49％)。LC-MS：m/z 302.8，[M-H]-，ESI neg。
步骤D：3-(苄氧基)-2-碘-5-(三氟甲基)酚
于25℃向2-碘-5-(三氟甲基)苯-1,3-二醇(200mg,0.66mmol,1.0eq)于DMF(3mL)中的溶液中添加碳酸钾(136.38mg,0.99mmol,1.5eq)和BnBr(112.52mg,0.66mmol,1.0eq)，然后将反应混合物于在氮气气体下该温度搅拌2小时。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(30mL)淬灭，用EA(100mL×2)萃取，用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE:EA＝15:1)纯化，以得到黄色油状3-(苄氧基)-2-碘-5-(三氟甲基)酚(110.0mg，产率42％)。LC-MS：m/z 392.9，[M-H]-，ESI neg。
步骤E：1-(苄氧基)-2-碘-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯
向3-(苄氧基)-2-碘-5-(三氟甲基)酚(330.0mg,0.84mmol,1.0eq)于DMF(6mL)中的溶液中添加碳酸钾(47.98mg,1.26mmol,1.5eq)，然后逐滴添加CH3I(237.69mg,1.67mmol,2.0eq)，并将反应混合物在氮气气体下于25℃搅拌1小时。将反应混合物用逐滴添加的25℃的饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭，用EA(200mL×3)萃取，用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩，以得到黄色固体状1-(苄氧基)-2-碘-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯(400.0mg，产率88％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54-7.52(m,2H),7.44-7.33(m,4H),6.79(s,1H),6.74(s,1H),5.21(s,2H),3.96(s,3H)。
步骤F：2-(2-(苄氧基)-6-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2- 二氧杂环戊硼烷
于-60℃向1-(苄氧基)-2-碘-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯(200.0mg,0.49mmol,1.0eq)和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(266.47mg,1.43mmol,2.0eq)于THF(3mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(0.43mL,1.07mmol,1.5eq)，然后将反应混合物在氮气气体下于该温度搅拌1小时。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(30mL)淬灭，用EA(100mL×3)萃取，用盐水(20mL)洗涤，合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE:EA＝20:1)纯化，以得到黄色固体状标题化合物(50.0mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46-7.43(m,2H),7.36-7.31(m,3H),6.79(s,1H),6.72(s,1H),5.07(s,2H),3.83(s,3H),1.31(s,12H)。
步骤G：3-甲氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲 基)酚
将2-(2-(苄氧基)-6-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(30.0mg,0.06mmol,1.0eq)于乙酸乙酯(4mL)和甲醇(1mL)中的溶液抽真空，并用氮气回填三次，然后添加Pd/C(15.0mg，纯度10％)。将反应抽真空并用氢气回填三次，然后将反应混合物在氢气气体(1100mmHg)下于25℃搅拌0.5小时。将反应混合物过滤，并将固体用MeOH(20mL×2)洗涤，将滤液在减压下浓缩，以得到黄色固体状3-甲氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)酚(22.0mg，产率92％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(s,1H),6.77(s,1H),6.57(s,1H),3.86(s,3H),1.39(s,12H)。
步骤H：2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲氧 基-5-(三氟甲基)酚；2,2,2-三氟乙酸盐
向(R)-5-溴-N-(1-乙基哌啶-3-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺；2,2,2-三氟乙酸(20.0mg,0.05mmol,1.0eq)、3-甲氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)酚(18.83mg,0.06mmol,1.3eq)和碳酸钾(31.42mg,0.23mmol,5.0eq)于1,4-二噁烷(2mL)和水(0.2mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(3.33mg,0.0mmol,0.1eq)。然后将反应混合物抽真空并用氮气回填三次，然后将反应混合物在氮气气体下于100℃搅拌3小时。冷却至环境温度之后，将反应混合物直接通过C18柱色谱仪(于水/MeCN中的0.1％TFA条件)和之后的制备型HPLC(仪器ACSWH-GX-N，方法：柱Phenomenex Synergi Polar-RP100×25mm×4um，条件：水(TFA)-ACN，开始时B：31，结束时B：51.梯度时间(分钟)：7，100％B保持时间(分钟)：2，流速(mL/min)：25)纯化，以得到黄色固体状(R)-2-(2-((1-乙基哌啶-3-基)氨基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲氧基-5-(三氟甲基)酚，其为TFA盐(6.57mg，产率26％)。LC-MS：m/z 437.1[M+H]+，ESI pos。
实例32：
(外消旋)-2-[2-[(1-乙基-3-哌啶基)氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-甲基- 5-(三氟甲基)酚；2,2,2-三氟乙酸盐
步骤A：5-(三氟甲基)-1,2,4-三-3-胺
于20℃向苯甲醇(5.19g,47.98mmol,1.0eq)于四氢呋喃(100mL)中的搅拌溶液中添加NaH(1.92g,47.98mmol,1.0eq)。将混合物于环境温度搅拌10分钟。然后添加3-溴-6-氯-吡嗪-2-胺,CAS:212779-21-0(10.0g,47.98mmol,1.0eq)，并将反应混合物于70℃加热4小时。将混合物通过5mL水淬灭，添加乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)，并将各层分离。将水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的萃取物用盐水(60mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，以得到残余物，将其通过硅胶色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝10:1至3:1洗脱)纯化，以得到黄色固体状3-苄氧基-6-氯-吡嗪-2-胺(3.0g，产率25％)。LC-MS：m/z 236.0[M+H]+，ESI pos。
步骤B：2-(6-氨基-5-苄氧基-吡嗪-2-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)酚
将装置通过在真空下用热风器加热来干燥。于25℃向3-苄氧基-6-氯-吡嗪-2-胺(1.3g,5.52mmol,1.0eq)、CsF(2.51g,16.55mmol,3.0eq)和3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)酚(2.5g,8.27mmol,1.5eq)于1,4-二噁烷(30mL)和水(5mL)中的混合物中添加XPhos Pd G3(0.47g,0.55mmol,0.1eq)，并将混合物在N2下于100℃搅拌16小时，以得到棕色溶液。冷却至25℃，将混合物通过10mL水淬灭，添加乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)，并将各层分离。将水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的萃取物用盐水(60mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，以得到残余物，将其通过硅胶色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝10:1至3:1洗脱)纯化，以获得黄色固体状2-(6-氨基-5-苄氧基-吡嗪-2-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)酚(1.5g，产率60％)。LC-MS：m/z 376.2[M+H]+，ESIpos。
步骤C：3-异硫氰基哌啶-1-甲酸(外消旋)-苄酯
向0℃的TEA(862.2mg,8.54mmol,2.0eq)、3-氨基哌啶-1-甲酸苄酯，CAS:711002-74-3(1.0g,4.27mmol,1.0eq)于二氯甲烷(5mL)中的搅拌溶液中逐滴添加硫光气溶液(490.76mg,4.27mmol,1.0eq)。并于25℃搅拌2小时，将混合物在真空下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝10:1至3:1洗脱)纯化，以得到无色油状3-异硫氰基哌啶-1-甲酸苄酯(1.0g，产率85％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43-7.28(m,5H),5.19-5.04(m,2H),4.06-4.00(m,1H),3.94-3.66(m,2H),3.40 -3.38(m,1H),3.20-3.04(m,1H),1.94-1.83(m,2H),1.68-1.49(m,2H)。
步骤D：(外消旋)-3-(苄氧基)-6-(2-甲基-4-(三氟甲基)-6-((2-(三甲基硅烷基) 乙氧基)-甲氧基)苯基)吡嗪-2-胺
将装置通过在真空下用热风器加热来干燥。于25℃向碳酸铯(390.63mg,1.2mmol,1.5eq)和2-(6-氨基-5-苄氧基-吡嗪-2-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)酚(300.0mg,0.8mmol,1.0eq)于DMF(5mL)中的混合物中，将该混合物于25℃搅拌30分钟，然后添加SEMCl(199.8mg,1.2mmol,1.5eq)，并于25℃搅拌2小时。将混合物在乙酸乙酯(50mL)与水(20mL)之间分配。将有机部分在减压下浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝10:1至3:1洗脱)纯化，以得到无色油状标题化合物(200mg，产率50％)。LC-MS：m/z 506.2[M+H]+，ESI pos。
步骤E：3-[[3-苄氧基-6-[2-甲基-4-(三氟甲基)-6-(2-三甲基硅烷基乙氧基-甲 氧基)苯基]吡嗪-2-基]氨基甲酸硫基氨基]哌啶-1-甲酸(外消旋)-苄酯
向3-苄氧基-6-[2-甲基-4-(三氟甲基)-6-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)苯基]吡嗪-2-胺(150.0mg,0.3mmol,1.0eq)于四氢呋喃(1.5mL)中的搅拌溶液中添加NaH(23.73mg,0.59mmol,60％,2.0eq)，于25℃搅拌0.5小时，然后添加3-异硫氰基哌啶-1-甲酸苄酯(98.38mg,0.36mmol,1.2eq)并于25℃搅拌3小时。将混合物通过5mL水淬灭。将水层用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝10:1至3:1洗脱)，以得到黄色固体状标题化合物(60.0mg，产率26％)。LC-MS：m/z 782.5[M+H]+，ESI pos。
步骤F：(外消旋)-1-(3-羟基-6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2- 基)-3-(哌啶-3-基)硫脲；三氟乙酸盐
将3-[[3-苄氧基-6-[2-甲基-4-(三氟甲基)-6-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)苯基]吡嗪-2-基]氨基甲酸硫基氨基]哌啶-1-甲酸苄酯(50.0mg,0.06mmol,1.0eq)、大茴香醚(0.07mL,0.64mmol,10.0eq)和TFA(1.0mL)于75℃搅拌4小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过C18柱色谱(20g，于水/MeCN中的0.1％ TFA)纯化，然后将洗脱液冷冻干燥，以得到黄色固体状1-[3-羟基-6-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2-基]-3-(3-哌啶基)硫脲；TFA盐(30.0mg，产率99％)。LC-MS：m/z 428.2[M+H]+(ESI pos)。
步骤G：(外消旋)-1-(1-乙基-3-哌啶基)-3-[3-羟基-6-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟 甲基)苯基]吡嗪-2-基]硫脲；三氟乙酸盐
向1-[3-羟基-6-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2-基]-3-(3-哌啶基)硫脲；TFA盐(25.0mg,0.05mmol,1.0eq)、乙酸(3.33mg,0.06mmol,1.2eq)于甲醇(1mL)中的溶液中添加乙醛(0.03mL,0.23mmol,40％,5.0eq)，并于25℃搅拌0.5小时，然后添加NaBH3CN(14.51mg,0.23mmol,5.0eq)，并于25℃搅拌1.5小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过C18柱色谱(20g，于水/MeCN中的0.1％ TFA)纯化，然后将洗脱液冷冻干燥，以得到黄色固体状1-(1-乙基-3-哌啶基)-3-[3-羟基-6-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2-基]硫脲；TFA盐(25.0mg，产率94％)。LC-MS：m/z 456.3[M+H]+，ESI pos。
步骤H：(外消旋)-2-[2-[(1-乙基-3-哌啶基)氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3- 甲基-5-(三氟甲基)酚；2,2,2-三氟乙酸盐
向1-(1-乙基-3-哌啶基)-3-[3-羟基-6-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2-基]硫脲(TFA盐)(15.0mg,0.03mmol,1.0eq)、四丁基碘化铵(9.73mg,0.03mmol,1.0eq)于四氢呋喃(0.5mL)中的混合物中添加过氧化氢(5.97mg,0.05mmol,2.0eq)，并于25℃搅拌2小时，然后将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过C18柱色谱(20g，于水/MeCN中的0.1％TFA)纯化，然后将洗脱液冷冻干燥，以得到黄色固体状标题化合物(10.2mg，产率70％)。LC-MS：m/z 422.2[M+H]+，ESI pos。
实例33：
3-甲基-2-[7-甲基-2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚；2,2,2-三氟乙酸盐
步骤A：6-氯-4-甲基-2-硝基吡啶-3-醇
将装置通过在真空下用热风器加热来干燥。在三颈圆底烧瓶中，于0℃将6-氯-4-甲基-吡啶-3-醇(CAS:1227502-89-7)(800mg,5.57mmol,1.0eq)添加至H2SO4(5.46g,55.72mmol,10.0eq)中，然后将发烟硝酸(657.0mg,10.43mmol,1.87eq)和H2SO4(1.09g,11.14mmol,2.0eq)的混合物添加至混合物中，并将该混合物于0℃搅拌1小时，然后将该混合物于25℃搅拌12小时。将反应混合物通过20mL冰水淬灭，然后通过EtOAc(30ml×3)萃取，用盐水(20ml×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(PE:EA＝20:1至10:1)纯化，以得到所需产物，获得黄色固体状6-氯-4-甲基-2-硝基吡啶-3-醇(1200.0mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.95(brs,1H),7.77(s,1H),2.32(s,3H)。
步骤B：2-氨基-6-氯-4-甲基吡啶-3-醇
向6-氯-4-甲基-2-硝基吡啶-3-醇(500.0mg,2.65mmol,1.0eq)于THF(15mL)和水(3mL)中的溶液中分批添加Fe(1.48g,26.52mmol,10.0eq)和NH4Cl(1.42g,26.52mmol,10.0eq)，然后将反应混合物在氮气气体下于70℃搅拌2小时。将反应冷却至室温，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc:THF＝10:1:1)纯化，以得到黄色固体状标题化合物(150.0mg，产率36％)。LC-MS：m/z 159.0[M+H]+，ESI pos。
步骤C：5-氯-7-甲基噁唑并[4,5-b]吡啶-2-硫醇
向2-氨基-6-氯-4-甲基吡啶-3-醇(150.0mg,0.95mmol,1.0eq)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中分批添加二(1H-咪唑-1-基)甲烷硫酮(303.4mg,1.7mmol,1.8eq)，并将反应混合物在氮气气体下于20℃搅拌12小时。将反应用20mL水淬灭，用EtOAc(100mL×2)萃取，用1N HCl水溶液(20mL×2)、盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩，以得到黄色固体状5-氯-7-甲基噁唑并[4,5-b]吡啶-2-硫醇(180.0mg，产率71％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。LC-MS：m/z200.9，[M+H]+，ESI pos。
步骤D：2,5-二氯-7-甲基噁唑并[4,5-b]吡啶
向5-氯-7-甲基噁唑并[4,5-b]吡啶-2-硫醇(150.0mg,0.75mmol,1.0eq)于草酰氯(4.74g,37.38mmol,50.0eq)中的混合物中添加DMF(5.46mg,0.07mmol,0.1eq)，并将混合物于50℃搅拌1小时。在真空下浓缩反应混合物。将残余物添加至0℃的冰水(20mL)中，并用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的萃取物用盐水(60mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱(己烷/EtOAc，5:1)纯化，以得到白色固体状标题化合物(40.0mg，产率26％)。LC-MS：m/z 203.0，[M+H]+，ESI pos。
步骤E：(R)-5-氯-7-甲基-N-(1-甲基哌啶-3-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
向2,5-二氯-7-甲基噁唑并[4,5-b]吡啶(40.0mg,0.2mmol,1.0eq)于NMP(2mL)中的溶液中添加(R)-1-甲基哌啶-3-胺(67.49mg,0.6mmol,3.0eq)和DIEA(127.07mg,0.99mmol,5.0eq)。将混合物于20℃搅拌2小时。将混合物通过C18柱色谱(于水/MeCN中的0.1％ TFA条件)纯化。将洗脱液冷冻干燥，以得到黄色固体状所需产物(R)-5-氯-7-甲基-N-(1-甲基哌啶-3-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(60.0mg，产率77％，TFA盐)。LC-MS：m/z281.1，[M+H]+，ESI pos。
步骤F：3-甲基-2-[7-甲基-2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡 啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚；2,2,2-三氟乙酸盐
在氮气气体下，向3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)酚(36.73mg,0.12mmol,1.2eq)和(R)-5-氯-7-甲基-N-(1-甲基哌啶-3-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(40.0mg,0.1mmol,1.0eq)于1,4-二噁烷(1.5mL)和水(0.3mL)中的溶液中添加CsF(61.56mg,0.41mmol,4.0eq)和Xphos Pd G3(17.17mg,0.02mmol,0.2eq)。将混合物在100℃搅拌3小时。将混合物在真空中浓缩，将残余物通过制备型HPLC(方法：柱：Phenomenex Synergi Polar-RP 100×25mm×4μm；条件：水(TFA)-MeCN，开始时B：27；结束时B：47；梯度时间(分钟)：7；100％ B保持时间(分钟)：2；流速(mL/min)：25)纯化。将洗脱液冷冻干燥，以得到黄色固体状标题化合物(19.4mg，产率34％，TFA盐)。LC-MS：m/z421.1，[M+H]+(ESI pos)。
实例34：
5-甲氧基-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚
步骤A：2-碘-5-甲氧基-3-甲基-酚
向室温的3-甲氧基-5-甲基酚(1.0g,7.24mmol,1.0eq)(CAS:3209-13-0)于甲苯(42mL)中的搅拌溶液中添加于油中的60％氢化钠(614.0mg,15.35mmol,2.12eq)，并将反应搅拌1小时。然后，添加碘(1.86g,7.33mmol,1.01eq)，并将反应搅拌4小时。将反应混合物小心地倒入冰-冷水(90mL)与1M HCl(10mL)的混合物中，并搅拌10分钟。将所得溶液用水(50mL)和DCM(50mL)稀释。将分离的水层用DCM(2×50mL)进一步萃取，并将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将粗制反应混合物通过硅胶柱色谱(40g，25％至100％ DCM:异己烷)纯化，以得到白色结晶固体状标题化合物(779.0mg，产率40％)。LC-MS m/z 264.9[M+H]+，ESI pos。
步骤B：1-苄氧基-2-碘-5-甲氧基-3-甲基-苯
将碳酸钾(833.0mg,6.03mmol,3.0eq)于丙酮(30mL)中的悬浮液用超音波处理5分钟，然后添加2-碘-5-甲氧基-3-甲基-酚(530.0mg,2.01mmol,1.0eq)，并将混合物用超音波进一步处理5分钟，然后添加溴甲苯(265.0uL,2.23mmol,1.11eq)。将所得搅拌的混合物加热回流2.5小时，然后冷却至室温并浓缩。将残余物溶解于DCM(50mL)中，并用50体积％盐水(100mL)洗涤。将水层用DCM(2×50mL)再次萃取，并将合并的有机层干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱(40g，0％至50％DCM:异己烷)纯化，以得到无色油状标题化合物(628.0mg，产率86％)。LC-MS m/z 355.2[M+H]+，ESI pos。
步骤C：2-(2-苄氧基-4-甲氧基-6-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环 戊硼烷
于-78℃向1-苄氧基-2-碘-5-甲氧基-3-甲基-苯(256.0mg,0.72mmol,1.0eq)和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(165.0μL,0.81mmol,1.12eq)于THF(5mL)中的搅拌溶液中添加n-BuLi(2.5M，于己烷中，350μL，0.88mmol，1.21eq)，并将反应搅拌2小时。添加额外的n-BuLi(2.5M，于己烷中，350.0μL，0.88mmol，1.21eq)和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(165.0uL,0.81mmol,1.12eq)，并将反应搅拌30分钟。将反应混合物温热至约0℃，并用饱和NH4Cl(5mL)淬灭，然后用水(45mL)和DCM(50mL)稀释并分离。将分离的水层用DCM(2×50mL)进一步萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱(40g，0％至20％ MTBE:异己烷)纯化，以得到无色油状标题化合物(133mg，产率50％)。LC-MS m/z 355.6[M+H]+，ESI pos。
步骤D：5-(2-苄氧基-4-甲氧基-6-甲基-苯基)-N-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]噁唑 并-[4,5-b]吡啶-2-胺
向1,4-二噁烷(4mL)和水(1mL)中的2-(2-苄氧基-4-甲氧基-6-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(67.0mg,0.19mmol,0.84eq)、5-溴-N-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(实例30，步骤H)(70.0mg,0.22mmol,1.0eq)和碳酸钾(61.0mg,0.44mmol,1.96eq)鼓泡(在用超音波处理的同时，用氮气鼓泡10分钟)。添加XphosPd G3(9.0mg,0.01mmol,0.05eq)和XPhos(3.0mg,0.01mmol,0.03eq)，并将反应混合物于90℃搅拌4小时。将反应冷却至室温，并添加额外的Xphos Pd G3(10.0mg,0.01mmol,0.05eq)、XPhos(3.0mg,0.01mmol,0.03eq)和碳酸钾(58.0mg,0.42mmol,1.87eq)，并将反应混合物于90℃搅拌16小时。将反应冷却并脱气，然后添加于1,4-二噁烷(0.5mL)中的2-(2-苄氧基-4-甲氧基-6-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(66.0mg,0.19mmol,0.83eq)，然后添加Xphos Pd G3(5.0mg,0.01mmol,0.03eq)和XPhos(2.0mg,0.0mmol,0.02eq)，并将反应于90℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，浓缩，并将粗产物通过硅胶色谱(40g，0％至20％ MeOH(0.7M NH3):EtOAc)纯化，然后通过逆相柱色谱(C18，43g，10％至60％乙腈(0.1％甲酸):水(0.1％甲酸))纯化，以得到棕色固体状标题化合物(18.0mg，产率17％)。LC-MS m/z 459.4[M+H]+，ESI pos。
步骤E：5-甲氧基-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b] 吡啶-5-基]酚
将5-(2-苄氧基-4-甲氧基-6-甲基-苯基)-N-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(17.0mg,0.04mmol,1.0eq)和Pd/C(87型)(6.0mg,0.0mmol,0.08eq)于EtOAc(4mL)中的搅拌溶液置于1bar H2下的氢化容器中。将反应于室温搅拌32小时。将反应混合物用EtOH(1mL)稀释，并添加额外的Pd/C(Type 87)(6.0mg,0.0mmol,0.08eq)，再将反应置于1bar H2下的氢化容器中，额外持续19小时。将反应混合物经由硅藻土过滤，将滤饼用EtOH(50mL)冲洗并浓缩，以得到浅棕色固体状标题化合物(6.1mg，产率39％)。LC-MS m/z369.3[M+H]+，ESI pos。
实例35：
5-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-6-甲基-噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇
步骤A：6-溴-5-氯-3H-噁唑并[4,5-b]吡啶-2-硫酮
向氩气气体下的可商购获得的2-氨基-5-溴-6-氯-吡啶-3-醇(CAS#1131041-72-9,1.06g,4.74mmol,1.00eq)于N,N-二甲基甲酰胺(13.7mL)中的溶液中添加1,1'-硫基羰基二咪唑(972.2mg,5.46mmol,1.15eq)。将反应混合物于室温下搅拌过夜。然后，依次添加碳酸钾(1.31g,9.49mmol,2.00eq)和碘甲烷(343μL,5.48mmol,1.16eq)。将反应混合物于室温搅拌2小时以完成反应。将反应混合物冷却至0℃，并逐滴添加约30mL水(形成沉淀)，并于0℃进一步搅拌30分钟。将悬浮液过滤并用水冲洗，以得到浅棕色固体状所需产物(850mg，产率61％)。LC-MS：m/z 280.9[M+H]+，ESI pos。
步骤B：6-溴-5-氯-N-[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
向上述6-溴-5-氯-2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶(CAS#1783370-92-2,850mg,2.89mmol,1.00eq)于1,4-二噁烷(6.1mL)中的溶液中依次添加[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺(411.1mg,457.8μL,3.21mmol,1.11eq)和三乙胺(327.4mg,450.9μL,3.24mmol,1.12eq)。将橙色溶液于90℃搅拌过夜。LC-MS表明反应已经完成。将反应混合物冷却至室温，并用约40mL乙酸乙酯和约5mL饱和NaHCO3溶液萃取。将水层用约40mL乙酸乙酯反萃取。将有机层用约5mL水和约5mL盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物通过快速色谱(硅胶，25g，DCM，MeOH 0％至20％ MeOH)，以得到浅棕色固体状标题化合物(691mg，产率63％)。LC-MS：m/z 359.1[M+H]+，ESI pos。
步骤C：5-氯-N-[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]-6-甲基-噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
在氩气下，向上述(6-溴-5-氯-N-[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(698mg,1.94mmol,1.00eq)于N,N-二甲基甲酰胺(11.7mL)中的溶液中添加可商购获得的三丁基(甲基)锡烷(CAS#1528-01-4,769.7mg,706.2μL,2.52mmol,1.30eq)、PdCl2(PPh3)(136.2mg,0.194mmol,0.100eq)。将反应于100℃搅拌一小时。LC-MS仅显示起始材料，因此向反应混合物中添加额外的PdCl2(PPh3)(136.0mg,0.194mmol,0.10eq)。将混合物于100℃搅拌四小时，直至反应完成。将反应混合物经硅藻土过滤并用DCM洗涤。将粗产物吸收于ISOLUTE HM-N上，并通过快速色谱(硅胶，25g，DCM/MeOH 0％至20％ MeOH)纯化。无法分离产物和相应的脱溴产物。将包含产物的所有馏分合并并在真空中浓缩，以得到棕色固体(460mg)。LC-MS：m/z 281.1[M+H]+，ESI pos。
步骤D：5-溴-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇
于-50℃至-40℃向二氢苯并呋喃-4-醇(5.0g,36.7mmol,1.0eq)于甲醇(100mL)中的溶液中分批添加三溴化吡啶(12.3g,38.6mmol,1.05eq)。将反应混合物于-50℃至-40℃搅拌30分钟，然后温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物用DCM和1M HCl水溶液萃取。将有机层用1M HCl水溶液和盐水洗涤。将水层用DCM反萃取三次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物通过快速色谱(硅胶，220g，梯度：于庚烷中的0％至20％乙酸乙酯)纯化，以得到灰白色固体状标题化合物(4.59g，产率55％)。LC-MS：m/z＝214.9/216.9(Br同位素)[M+H]+，ESI pos。
步骤E：4-苄氧基-5-溴-2,3-二氢苯并呋喃
向5-溴-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇(4.59g,20.26mmol,1.0eq)于乙腈(40mL)中的溶液中依次添加碳酸钾(5.6g,40.51mmol,2.0eq)和溴甲苯(4.89g,3.4mL,28.57mmol,1.4eq)。将反应混合物于室温搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯(140mL)和水(30mL)萃取。将水层用乙酸乙酯(140mL)反萃取。将有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物吸收于ISOLUTE HM-N上，并通过快速色谱(硅胶，220g，梯度：于庚烷中的0％至10％乙酸乙酯)纯化，以得到无色油状标题化合物(6.17g，产率95％)。LC-MS：m/z＝305.1/307.0(Br同位素)[M+H]+，ESI pos。
步骤F：2-(4-苄氧基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂 环戊硼烷
于-76℃在40分钟内向4-苄氧基-5-溴-2,3-二氢苯并呋喃(6.16g,19.18mmol,1.0eq)和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(5.47g,6mL,29.41mmol,1.5eq)于THF(80mL)中的溶液中逐滴添加1.6M正丁基锂于己烷中的溶液(19mL,30.4mmol,1.6eq)。于-76℃搅拌2.5小时。将反应混合物温热至-60℃，用-60℃的饱和NH4Cl水溶液(40mL)淬灭，温热至室温，然后用乙酸乙酯(300mL)和饱和NH4Cl水溶液(40mL)萃取。将水层用乙酸乙酯(300mL)反萃取。将有机层用盐水(80mL)洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物吸收于ISOLUTE HM-N上，并通过快速色谱(硅胶，120g，梯度：于庚烷中的0％至10％乙酸乙酯)纯化，以得到无色油状标题化合物(5.78g，产率81％)。LC-MS：m/z＝353.1[M+H]+，ESI pos。
步骤G：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃- 4-醇
将2-(4-苯甲酰氧基二氢苯并呋喃-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(5.77g,15.6mmol,1.0eq)于乙酸乙酯(70mL)中的溶液交替抽真空并用氩气冲洗三次。小心地加活性炭载钯(10％ Pd基)(577mg,0.542mmol,0.035eq)。将反应烧瓶抽真空，用氩气冲洗，抽真空，并用氢气冲洗。将反应混合物在氢气气体下(气球)于室温搅拌3小时。LC/MS显示起始材料仍有剩余，并添加甲醇(10mL)。将反应烧瓶交替抽真空并用氩气冲洗三次，抽真空并用氢气冲洗。将反应混合物在氢气气体下(气球)于室温搅拌1小时。然后，将反应混合物过滤并用乙酸乙酯/甲醇充分冲洗。将滤液在真空中浓缩，以得到灰白色固体状标题化合物(4.22g，产率98％)。LC-MS：m/z＝263.2[M+H]+，ESI pos。
步骤H：5-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-6-甲基-噁唑并[4,5-b]吡啶-5- 基]-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇
向5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)二氢苯并呋喃-4-醇(106.7mg,0.407mmol,1.50eq)于1,4-二噁烷(1.85mL)中的溶液中添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷复合物(26.6mg,0.033mmol,0.120eq)以及上述经相应的脱溴化合物污染的5-氯-N-[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]-6-甲基-噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(156.2mg,0.271mmol,1.00eq)和水(0.923mL)。将反应用氩气冲洗5分钟，然后添加碳酸钾(168.8mg,1.22mmol,4.50eq)。将反应于100℃搅拌过夜。完全转化之后，将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯和水萃取。将水层用乙酸乙酯反萃取两次。有机层以水和盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物吸收于ISOLUTE HM-N上，并通过快速色谱(硅胶，12g，梯度：于二氯甲烷中的0％至10％甲醇)纯化。无法分离产物和副产物。将包含产物的所有馏分合并并在真空中浓缩。将粗产物(60mg)用制备型HPLC(YMC-Triart C18，12nm，5μm，100×30mm，ACN/水+0.1％TEA)处理，以得到灰白色固体状标题化合物(10mg,9％)和灰色固体状副产物5-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]二氢苯并呋喃-4-醇(25mg，产率23％)。LC-MS(標題化合物)m/z 393.2[M-H]-，ESI neg。
实例36：
5-环丙基-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5- 基]酚
步骤A：3-环丙基-5-甲基-酚
将3-溴-5-甲基酚(5.0g,26.73mmol,1.0eq)、K2CO3(7.39g,53.47mmol,2.0eq)和环丙基硼酸(6.89g,80.2mmol,3.0eq)于1,4-二噁烷(50mL)和水(10mL)中的混合物抽真空并用N2回填三次，并将Pd(dppf)Cl2(1956.16mg,2.67mmol,0.1eq)添加至该混合物中。将混合物于100℃搅拌12小时。将该混合物倒入1N HCl(200mL)中，然后用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩，将残余物通过硅胶柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至10/1)纯化，并通过C18柱色谱仪(于水/MeCN中的0.1％ TFA)纯化。冷冻干燥之后，获得黄色油状3-环丙基-5-甲基-酚(1.7g，产率43％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.37(s,2H),6.27(s,1H),2.20(s,3H),1.80-1.72(m,1H),0.91-0.84(m,2H),0.62-0.57(m,2H)。
步骤B：5-环丙基-2-碘-3-甲基-酚
在N2下，于0℃向3-环丙基-5-甲基-酚(1.20g,8.1mmol,1.0eq)于甲苯(100mL)中的混合物中添加NaH(388.66mg,16.19mmol,60％w/w,2.0eq)，过滤30分钟，然后添加I2(1.64g,6.48mmol,0.8eq)，并于25℃搅拌15.5小时。将混合物倒入1N HCl(100mL)中并用乙酸乙酯(60mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，并通过C18柱色谱仪(于水/MeCN中的0.1％ TFA)纯化。冷冻干燥之后，获得黄色固体状2-碘-3,5-二甲基-酚(6.9g，产率34％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.53(d,1H),6.36(d,1H),2.35(s,3H),1.77(dd,1H),0.94-0.89(m,2H),0.65-0.57(m,2H)
步骤C：1-苄氧基-5-环丙基-2-碘-3-甲基-苯
向5-环丙基-2-碘-3-甲基-酚(350.0mg,1.28mmol,1.0eq)于DMF(7mL)中的溶液中分批添加K2CO3(352.94mg,2.55mmol,2.0eq)，然后逐滴添加溴甲苯(0.46mL,3.83mmol,3.0eq)，并将反应混合物在氮气气体下于25℃搅拌2小时。将反应用水(50mL)淬灭，用EA(100mL×3)萃取，用盐水(20mL)洗涤，有机层经Na2SO4干燥、过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝20:1)纯化，以得到无色油状1-苄氧基-5-环丙基-2-碘-3-甲基-苯(450mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.42(d,2H),7.29(d,2H),7.22(d,1H),6.55(d,1H),6.38(d,1H),5.01(s,2H),2.29(s,3H),1.78-1.68(m,1H),0.88-0.81(m,2H),0.80-0.74(m,2H),0.58-0.51(m,2H)
步骤D：2-(2-苄氧基-4-环丙基-6-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环 戊硼烷
在N2下，于1小时内向1-苄氧基-5-环丙基-2-碘-3-甲基-苯(250.0mg,0.69mmol,1.0eq)和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(229.88mg,1.24mmol,1.8eq)于THF(3mL)中的混合物中逐滴添加nBuLi(0.41mL,1.03mmol,1.5eq)。然后，将混合物于-60℃搅拌30分钟。将该混合物倒入NH4Cl溶液(15mL)中并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝50/1)纯化，以得到无色油状2-(2-苄氧基-4-环丙基-6-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(250.0mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.47(d,2H),7.38-7.25(m,3H),6.49(d,2H),5.00(s,2H),2.27(s,3H),1.84(dd,1H),1.27(s,12H),0.96-0.84(m,3H),0.68-0.62(m,2H)。
步骤E：5-(2-苄氧基-4-环丙基-6-甲基-苯基)-N-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]噁唑 并-[4,5-b]吡啶-2-胺
将2-(2-苄氧基-4-环丙基-6-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(105.36mg,0.29mmol,2.0eq)、K2CO3(39.97mg,0.29mmol,2.0eq)和5-溴-N-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(45.0mg,0.14mmol,1.0eq)于1,4-二噁烷(1mL)和水(0.2mL)中的混合物脱气，并用N2吹扫三次，并将Pd(dppf)Cl2(10.58mg,0.01mmol,0.1eq)添加至混合物中。将混合物于90℃搅拌2小时。将反应用水(20mL)淬灭，用EA(20mL×3)萃取，用盐水(20mL)洗涤，有机层经Na2SO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩，以得到黄色油状标题化合物(30.0mg，产率36％)。LC-MS：m/z 469.3[M+H]+，ESI pos。
步骤F：5-环丙基-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b] 吡啶-5-基]酚
将5-(2-苄氧基-4-环丙基-6-甲基-苯基)-N-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(15.0mg,0.03mmol,1.0eq)于DCM(0.5mL)和BBr3(0.5mL,0.6mmol,4.39eq)中的溶液添加至混合物中。将混合物于-65℃搅拌1小时。首先将冰块添加至反应溶液中，然后缓慢添加甲醇以淬灭反应。最后，使用氨调节pH。将混合物在减压下浓缩并通过逆相快速色谱(0.1％TFA)纯化，再通过逆相快速色谱(0.1％ TFA)和制备型HPLC(方法柱3_Phenomenex Luna C18 75×30mm×3um，条件：水(TFA)-ACN，开始时B 16，结束时B 36，梯度时间(分钟)8；100％ B保持时间(分钟)2；流速(mL/min)25；进样1HPLC 99)纯化。冷冻干燥之后，获得黄色固体状标题化合物(2.77mg，产率5％)。LC-MS：m/z 379.2[M+H]+，ESI pos。
实例37a和37b：
2-[2-[(3aS,7aR)-6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚或2-[2-[(3aR,7aS)-6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚和2-[2-[(3aR,7aS)-6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)-酚或2-[2-[(3aS,7aR)-6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚
在密封管中，在搅拌下于室温向5-氯-2-(6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶(实例20，步骤1)(70mg,237μmol,1.00eq)和3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)酚(CAS#2557358-06-0,107.3mg,88.7μL,355μmol,1.50eq)于1,4-二噁烷(2.4mL)和水(0.60mL)中的黄色悬浮液中添加碳酸铯(231mg,710μmol,3.00eq)，然后在氩气气体下添加XPhos Pd G3(20.0mg,23.7μmol,0.10eq)。然后，将氩气通入黄色反应混合物中鼓泡3分钟。将深黄色反应混合物加热至100℃(油浴)持续16小时。将黑色反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯萃取两次(2次，约50mL)。将有机层用水(约20mL)和盐水(约20mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯(约40mL)再次萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，滤出，并在真空中浓缩。将粗产物吸收于ISOLUTE HM-N上，并通过快速色谱(硅胶；于二氯甲烷中的0％至10％甲醇)纯化，以得到浅棕色泡沫状标题化合物(86mg,76％)，将其直接提交至手性分离(柱：手性IJ，5μm，250×20mm，流速：90mL/min；SFC)。LC-MS：m/z 433.2[M+H]+，ESI pos；以得到第一馏分37a(39mg，产率43％)和第二馏分37b(37mg，产率40％)，两者均为浅棕色泡沫状物。LCMS m/z:433.2433.2[M+H]+，ESI pos。
实例38：
(外消旋)-3-甲基-2-[2-(四氢呋喃-3-基氨基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚
步骤A：5-氯-N-四氢呋喃-3-基-噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
向5-氯-2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶(CAS#1783370-92-2,131mg,0.62mmol,1.0eq)于特干1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中依次添加可商购获得的四氢呋喃-3-基胺(CAS#88675-24-5,64.8mg,63.6μL,0.744mmol,1.20eq)和三乙胺(81.6mg,112μL,0.806mmol,1.30eq)。将浅棕色溶液于90℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯(30mL)和饱和NaHCO3溶液(15mL)萃取。将水层用乙酸乙酯(30mL)反萃取。将有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱(SiO2；于庚烷中的0％至90％乙酸乙酯)纯化，以得到白色固体状标题化合物(133mg,90％)。LC-MS：m/z 240.1；242.1(Cl同位素)[M+H]+，ESI pos
步骤B：(外消旋)-3-甲基-2-[2-(四氢呋喃-3-基氨基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5- 基]-5-(三氟甲基)酚
在可密封的管仲，将上述(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-四氢呋喃-3-基-胺(40mg,0.167mmol,1.00eq)、[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]硼酸(CAS#2557358-06-0,51.4mg,0.234mmol,1.40eq)和碳酸钾(103.8mg,0.751mmol,4.50eq)于1,4-二噁烷(2.29mL)和水(1.14mL)中搅拌。将氩气通入混合物中鼓泡2分钟，最后添加催化剂1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷复合物(16.4mg,0.02mmol,0.12eq)。将密封管于90℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯(2×20mL)和半饱和NH4Cl溶液(20mL)萃取。将有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物(112mg)提交至制备型RP HPLC(柱：YMC-triart C18，12nm，5μm，100×30mm；CAN/水+0.1％ HCOOH)，以得到白色无定形冷冻干燥固体状标题化合物(5mg,8％)。LC-MS：m/z 380.2[M+H]+，ESI pos。
实例39、40和41：
5-氯-3-甲基-2-[2-[[外消旋-(8S,8aR)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚、2-[2-[[(8R,8aS)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氯-3-甲基-酚和2-[2-[[(8S,8aR)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氯-3-甲基-酚
步骤A：5-氯-N-[外消旋-(8S,8aR)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基]噁唑并 [4,5-b]吡啶-2-胺
向上述5-氯-2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶(CAS#1783370-92-2,150mg,0.710mmol,1.00eq)于1,4-二噁烷(1.5mL)中的溶液中依次添加[外消旋-(8R,8aS)-吲哚嗪啶-8-基]胺(CAS#1993250-73-9,115.9mg,0.785mmol,1.106eq)和三乙胺(111μL,0.796mmol,1.121eq)。将浅棕色溶液于90℃搅拌过夜。将反应混合物于100℃再搅拌4小时。形成沉淀，将其在醚中研磨，以得到白色固体状所需产物(105mg,51％)。LC-MS：m/z 293.2[M+H]+，ESI pos。
步骤B：2-[2-(1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基氨基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5- 基]-5-氯-3-甲基-酚(外消旋反)
将上述5-氯-N-[外消旋-(8S,8aR)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(步骤A)(105mg,0.359mmol,1.00eq)、(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)硼酸(CAS#1207961-50-9,96.3mg,0.516mmol,1.440eq)1.44eq)、碳酸铯(172.9mg,0.531mmol,1.48eq)和Xphos-Pd-G3(31.3mg,0.037mmol,0.103eq)于1,4-二噁烷(1.5mL)和水(0.375mL)中的混合物用氩气冲洗，并于100℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，并用约30mL乙酸乙酯和约5mL水萃取。将水层用约30mL乙酸乙酯反萃取。将有机层用约5mL水和约5mL盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物吸收于ISOLUTE HM-N上，并通过快速色谱(硅胶，梯度：于二氯甲烷中的0％至10％(甲醇+2％NH4OH))纯化，以得到浅黄色粉末状标题化合物(34mg)。LC-MS：m/z 397.3[M-H]-，ESI neg。
步骤C：2-[2-[[(8R,8aS)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基]氨基]噁唑并[4, 5-b]吡啶-5-基]-5-氯-3-甲基-酚或2-[2-[[(8S,8aR)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8- 基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氯-3-甲基-酚和2-[2-[[(8S,8aR)-1,2,3,5,6,7, 8,8a-八氢吲哚嗪-8-基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氯-3-甲基-酚或2-[2-[[(8R, 8aS)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氯-3-甲 基-酚
将混合馏分通过RP HPLC(SFC，20％至40％ MeOH+0.2％ DEA，柱AD-H)纯化，以得到两种馏分：第一种(实例41)于滞留时间＝3.11分钟处洗脱(11.7mg,100％ee)，且第二种(实例40)滞留时间＝3.97分钟处洗脱(13mg,100％ee)，两者均为浅棕色固体。LC-MS：m/z397.3[M-H]-，ESI neg。
实例42：
5-氯-3-甲基-2-[2-(6-甲基-3,4a,5,7,8,8a-六氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚
步骤A：4-(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-6-甲基-3,4a,5,7,8,8a-六氢-2H-吡 啶并[4,3-b][1,4]噁嗪
向室温的5-氯-2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶(CAS#1783370-92-2,242mg,1.21mmol,1.00eq)和6-甲基-2,3,4,4a,5,7,8,8a-八氢吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪(245mg,1.57mmol,1.30eq)于特干1,4-二噁烷(4mL)和特干N-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)中的混合物中添加三乙胺(244mg,336μL,2.41mmol,2.00eq)。将该反应混合物在密封管中于110℃搅拌16小时。反应不完全，因此将温度提高至150℃并继续搅拌4小时。将反应混合物用水(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将有机层用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，滤出，并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，于庚烷中的0％至50％乙酸乙酯；然后用乙酸乙酯:甲醇9:1(v/v))纯化，以得到浅棕色泡沫状标题化合物(233mg,63％)。LC-MS：m/z 309.1([{35Cl}M+H]+)，311.1([{37Cl}M+H]+)，ESI pos。
步骤B：5-氯-3-甲基-2-[2-(6-甲基-3,4a,5,7,8,8a-六氢-2H-吡啶并[4,3-b][1, 4]噁嗪-4-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚
在可密封的管中，将上述4-(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-6-甲基-3,4a,5,7,8,8a-六氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪(73mg,0.236mmol,1.00eq)、(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)硼酸(CAS#1207961-50-9,88.1mg,0.473mmol,2.00eq)和碳酸钾(147mg,1.06mmol,4.50eq)于1,4-二噁烷(2mL)和水(1mL)中的混合物搅拌，并将氩气通入该混合物中鼓泡2分钟，最后添加催化剂1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷复合物(28.9mg,0.035mmol,0.15eq)。将密封管于100℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯(2×20mL)和半饱和NH4Cl溶液(20mL)萃取。将有机层用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物(110mg)通过快速色谱(硅胶，梯度：于二氯甲烷中的0％至100％(二氯甲烷:甲醇:NH4OH 110:10:1))纯化，然后在制备型HPLC上进一步纯化，以得到白色无定形冷冻干燥固体状标题化合物(4mg,4％)。LC-MS：m/z413.1([{35Cl}M-H]+)，415.1([{37Cl}M-H]+)，ESI neg。
实例43：
2-[2-(2-氮杂双环[2.1.1]己烷-1-基甲基氨基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；二盐酸盐
步骤A：1-[[(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]甲基]-2-氮杂双环[2.1.1]己 烷-2-甲酸叔丁酯
于室温向5-氯-2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶(CAS#1783370-92-2,111mg,553.2umol,1.000eq)和三乙胺(112mg,154μL,1.11mmol,2.00eq)于特干1,4-二噁烷(1mL)和特干N-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)中的混合物中添加1-(氨基甲基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯(153mg,719μmol,1.30eq)。将该反应混合物在密封管中于120℃搅拌16小时。将温度提高至150℃，并继续搅拌2小时，直至完全转化。将反应混合物用水(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将有机层用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，滤出，并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，于庚烷中的0％至50％乙酸乙酯)纯化，以得到浅黄色固体状标题化合物(156mg,77.29％)。LC-MS：m/z 365.2([{35Cl}M+H]+)，367.2([{37Cl}M+H]+)，ESI pos。
步骤B：1-[[[5-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基] 氨基]甲基]-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯
将上述1-[[(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]甲基]-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯(154mg,422μmol,1.00eq)、3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)酚(283.4mg,844μmol,2.000eq)与碳酸钾(280mg,2.03mmol,4.80eq)的混合物溶解于1,4-二噁烷(4mL)和水(2mL)中。将可密封的管用氩气冲洗，并添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷复合物(51.7mg,63.3μmol,0.15eq)。用氩气再次冲洗冲洗，并将密封管于100℃(油浴)搅拌16小时。在氩气下，添加甲烷磺酸根基(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(ii)(XPhos Pd G3)(71.5mg,84.4μmol,0.20eq)和碳酸铯(137.5mg,422μmol,1.00eq)，并于110℃(油浴)继续再搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温并用水(20mL)和饱和NH4Cl溶液(20mL)淬灭，然后用二氯甲烷(3×30mL)萃取。将有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，滤除并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱(SiO2；于庚烷中的0％至50％乙酸乙酯)纯化，然后于庚烷中研磨，以得到白色固体状标题化合物(91mg,43％)。LC-MS：m/z 505.3[M+H]+，ESI pos。
步骤C：2-[2-(2-氮杂双环[2.1.1]己烷-1-基甲基氨基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5- 基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；二盐酸盐
于室温向上述1-[[[5-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]甲基]-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯(89mg,176μmol,1.00eq)于二氯甲烷(4mL)和甲醇(2mL)中的溶液中逐滴添加4M HCl于二噁烷中的溶液(441μL,1.76mmol,10.0eq)。将反应混合物于23℃下搅拌20小时。将反应混合物在真空中浓缩，然后用EtOH/EA/庚烷结晶，以得到白色固体状标题化合物，其为1:2盐酸盐(74mg,83％)。LC-MS：m/z403.2[M-H]-，ESI neg。
实例44：
5-氯-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚
获得浅棕色粉末状标题化合物，LCMS：m/z 373.2[M+H]+，ESI pos，其使用类似于实例19中所述的化学过程，从5-氯-N-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(实例15，步骤1)和(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)硼酸(CAS#1207961-50-9)开始制备。
实例45：
2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氟-3-甲基-酚
获得浅黄色固体状标题化合物，LCMS：m/z 371.3[M+H]+，ESI pos，其使用类似于实例19中所述的化学过程，从5-氯-N-[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(实例14，步骤1)和(4-氟-2-羟基-6-甲基-苯基)硼酸(中间体A)(参见以下制备方法)开始制备。
中间体A：(4-氟-2-羟基-6-甲基-苯基)硼酸
步骤A：2-溴-4-氟-6-甲基-苯胺
将4-氟-2-甲基-苯胺(CAS#452-71-1,200g,1.60mol)于DMF(3000mL)中的溶液冷却至-10℃，然后分批添加低于30℃的N-溴琥珀酰亚胺(313g,1.76mol,1.1eq)。添加之后，将混合物于25℃搅拌3小时。将反应混合物溶解于H2O(6000mL)中，然后用EtOAc(2000mL*2)萃取。将有机层用盐水(1000mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，以得到紫色液体状标题化合物(230g，产率71％)。LCMS m/z 204.0，[M+H]+，ESI pos。
步骤B：4-氟-2-甲氧基-6-甲基-苯胺
向上述2-溴-4-氟-6-甲基-苯胺(230g,1.13mol)于MeOH(460mL)中的溶液中添加甲醇钠(1150mL,5.75mol)和碘化亚铜(236g,1.24mol)。然后将混合物于65℃搅拌4小时。将该混合物用NH4Cl(饱和水溶液，3000mL)淬灭，然后过滤，并将溶液用EtOAc(2000mL*2)萃取。将有机层用盐水(1000mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过色谱(硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝10:1至5:1)纯化，以得到黄色油状标题化合物(127g，产率73％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.47(td,2H),3.84(s,3H)2.17(s,3H)。
步骤C：5-氟-2-碘-1-甲氧基-3-甲基-苯
向四氟硼酸(317g，1.44mol，40％，于水中)和水(160mL)中的混合物中添加上述4-氟-2-甲氧基-6-甲基-苯胺(80.0g,516mmol)，然后将混合物冷却至0℃至5℃，并添加EtOH(80.0mL)。然后于0℃至5℃将亚硝酸钠(39.1g,567mmol)于水(80.0mL)中的混合物逐滴添加至反应溶液中。添加之后，将混合物于0℃至5℃搅拌0.5小时。将该混合物过滤，收集滤饼，并将其溶解于水(400mL)中。然后于10℃至20℃逐滴添加碘化钾(128g,773mmol)于水(400mL)中的溶液。添加之后，将反应混合物于20℃至30℃搅拌1小时。将该混合物用EtOAc(500mL*2)萃取，然后有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝1:0至10:1)纯化，以得到浅黄色油状标题化合物(62.6g，产率46％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.59-6.73(m,1H),6.42(dd,1H),3.86(s,3H)2.46(s,3H)。
步骤D：2-(4-氟-2-甲氧基-6-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼 烷
将上述5-氟-2-碘-1-甲氧基-3-甲基-苯(70.0g,263mmol)和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(97.9g,526mmol)于THF(350mL)中的溶液在N2下冷却至-20℃，然后添加低于-10℃的异丙基氯化镁-氯化锂(243mL,316mmol)。添加之后，将反应混合物温热至20℃至30℃并搅拌1小时。将该混合物用饱和NH4Cl水溶液(350mL)淬灭，并用EtOAc(300mL*2)萃取，有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物用正庚烷(140mL)于0℃至10℃浆化0.5小时，然后过滤，并将滤饼在真空中干燥，以得到灰白色固体状标题化合物(46.0g，173mmol，产率66％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.46(dd,1H),6.37(dd,1H),3.74(s,3H),2.34(s,3H),1.38(s,12H)。
步骤E：(4-氟-2-羟基-6-甲基-苯基)硼酸
将上述2-(4-氟-2-甲氧基-6-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(46.0g,173mmol)于二氯甲烷(460mL)中的溶液冷却至-20℃至0℃，然后添加低于0℃的三溴化硼(86.6g,346mmol)。将反应混合物于-20℃至0℃搅拌0.5小时。将反应混合物用低于0℃的MTBE(120mL)淬灭。然后将该混合物过滤，并收集滤饼，再用H2O(80mL)于15℃至25℃浆化0.5小时。然后将混合物过滤，并将滤饼用H2O(20mL)洗涤。将滤饼在真空中于30℃至35℃干燥。将残余物用EtOAc(40mL)和正庚烷(80mL)于20℃至30℃浆化0.5小时，然后过滤，并将滤饼在真空中于30℃至35℃干燥，以得到白色固体状标题化合物(13.2g，产率45％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.40(dd,1H),6.30(dd,1H),2.20(s,3H)。
实例46：
5-氯-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-丙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚
步骤1：N-[(3R)-1-丙基-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[(3R)-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(CAS#309956-78-3,1.00g,4.99mmol,1.00eq)于四氢呋喃(20mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(1.63g,2.2mL,12.6mmol,2.52eq)，然后逐滴添加1-碘丙烷(1.01g,0.580mL,5.95mmol,1.19eq)。将溶液于40℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。将水层用乙酸乙酯反萃取两次。有机层以盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物吸收于ISOLUTE HM-N上，并通过快速色谱(硅胶，梯度：于二氯甲烷中的0％至10％甲醇)纯化，以得到浅黄色固体状标题化合物(1.14g，产率89％)。LCMS：m/z243.2[M+H]+，ESI pos。
步骤2：(3R)-1-丙基哌啶-3-胺盐酸盐
向N-[(3R)-1-丙基-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(实例46，步骤1)(320mg,1.25mmol,1.00eq)于二氯甲烷(3.2mL)和甲醇(1.6mL)中的溶液中逐滴添加4M HCl于二噁烷中的溶液(3.0mL,12.0mmol,9.57eq)。将反应混合物于室温搅拌1小时。将反应混合物在真空中浓缩，以得到浅黄色油状标题化合物(408mg，产率91％，纯度50％)。LCMS：m/z 143.2[M+H]+，ESI pos。
步骤3：5-氯-N-[(3R)-1-丙基-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
向5-氯-2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶(CAS#1783370-92-2,220mg,1.04mmol,1.00eq)于1,4-二噁烷(2.0mL)中的混合物中依次添加(3R)-1-丙基哌啶-3-胺盐酸盐(实例46，步骤2)(402mg，1.12mmol，1.08eq，纯度50％)和三乙胺(366mg,0.504mL,3.62mmol,3.47eq)。将反应混合物于90℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液萃取。以乙酸乙酯反萃取水层。将有机层用水和盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物吸收于ISOLUTE HM-N上，并通过快速色谱(硅胶，25g，梯度：于二氯甲烷中的0％至10％甲醇)纯化，以得到浅黄色固体状标题化合物(274mg，产率85％)。LCMS：m/z 295.1[M+H]+，ESI pos。
步骤4：5-氯-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-丙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶- 5-基]酚
获得浅黄色泡沫状标题化合物，LCMS：m/z 401.2[M+H]+，ESI pos，其使用类似于实例19中所述之化学过程，从5-氯-N-[(3R)-1-丙基-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(实例46，步骤3)和(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)硼酸(CAS#1207961-50-9)开始制备。
实例47：
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-环丁基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚
步骤1：N-[(3R)-1-环丁基-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯
向环丁酮(CAS#1191-95-3,1.05g,14.98mmol,1.50eq)于二氯甲烷(22mL)中的溶液中添加N-[(3R)-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(CAS#309956-78-3,2.00g,9.99mmol,1.00eq)、乙酸钠(901mg,10.98mmol,1.10eq)和乙酸(661mg,0.630mL,11.0mmol,1.10eq)。分三批添加三乙酰氧基硼氢化钠(2.75g,12.98mmol,1.30eq)，并将反应混合物于室温搅拌16小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液和饱和Na2CO3水溶液小心地碱化，然后用二氯甲烷萃取三次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物吸收于ISOLUTEHM-N上，并通过快速色谱(硅胶，40g，梯度：于二氯甲烷中的0％至5％甲醇)纯化，以得到灰白色固体状标题化合物(1.92g，产率72％)。LCMS：m/z 255.3[M+H]+，ESI pos。
步骤2：5-氯-N-[(3R)-1-环丁基-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
向N-[(3R)-1-环丁基-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(实例47，步骤1)(204mg,0.76mmol,1.15eq)于二氯甲烷(5.6mL)中的溶液中逐滴添加三氟乙酸(1.63g,1.1mL,14.28mmol,21.5eq)。于室温下搅拌3小时。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物吸收于1,4-二噁烷(0.800mL)中，并依次添加三乙胺(363mg,0.500mL,3.59mmol,5.41eq)和5-氯-2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶(CAS#1783370-92-2,140mg,0.66mmol,1.00eq)。将棕色溶液于90℃搅拌16小时。于室温添加三乙胺(181.5mg,0.250mL,1.79mmol,2.71eq)，并将反应混合物于100℃搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取。以乙酸乙酯反萃取水层。将有机层用水和盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物吸收于ISOLUTE HM-N上，并通过快速色谱(硅胶，梯度：于二氯甲烷中的0％至10％甲醇)纯化，以得到浅黄色固体状标题化合物(121mg，产率57％)。LCMS：m/z 307.1[M+H]+，ESI pos。
步骤3：5-氯-2-[2-[[(3R)-1-环丁基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5- 基]-3-甲基-酚
获得浅棕色粉末状标题化合物，LCMS：m/z 413.2[M+H]+，ESI pos，其使用类似于实例19中所述的化学过程，从5-氯-N-[(3R)-1-环丁基-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(实例47，步骤2)和(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)硼酸(CAS#1207961-50-9)开始制备。
实例48：
5-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇
步骤1：1-(2-苄氧基-6-羟基-4-甲基-苯基)乙酮
向1-(2,6-di羟基-4-甲基-苯基)乙酮(CAS#1634-34-0,5.1g,30.69mmol,1.00eq)于N,N-二甲基甲酰胺(35mL)中的溶液中依次添加碳酸钾(4.38g,31.69mmol,1.03eq)和溴甲苯(5.46g,3.8mL,31.95mmol,1.04eq)。将反应混合物于60℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，并用饱和NH4Cl水溶液萃取，再用二氯甲烷萃取三次。有机层以盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物吸收于ISOLUTE HM-N上，并通过快速色谱(硅胶，220g，梯度：于庚烷中的5％至20％乙酸乙酯)纯化，以得到黄色固体状标题化合物(4.94g，产率50％，纯度80％)。LCMS：m/z 257.1[M+H]+，ESI pos。
步骤2：4-苄氧基-6-甲基-苯并呋喃-3-酮
向-76℃的1-(2-苄氧基-6-羟基-4-甲基-苯基)乙酮(实例48，步骤1)(2.81g，8.77mmol，1.00eq，纯度80％)于四氢呋喃(40mL)中的溶液中添加氯三甲硅烷(2.91g,3.4mL,26.79mmol,3.05eq)，然后逐滴添加1M双(三甲基硅烷基)酰胺锂于四氢呋喃/乙苯中的溶液(18.92g,22mL,22mmol,2.51eq)，保持内部温度低于-65℃。添加完成之后，去除冰浴，并将反应混合物于室温搅拌2.5小时。将反应混合物冷却至0℃，并分三批添加0℃的N-溴琥珀酰亚胺(1.90g,10.68mmol,1.22eq)。于0℃搅拌20分钟并于室温搅拌1小时，然后添加1M NaOH水溶液(10mL,10mmol,1.14eq)，并于室温搅拌1小时。倒入冰冷的1M HCl溶液中，并用乙酸乙酯萃取。将水层用乙酸乙酯反萃取。有机层以盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物吸收于ISOLUTE HM-N上，并通过快速色谱(硅胶，80g，梯度：于庚烷中的0％至20％乙酸乙酯)纯化，以得到黄色固体状标题化合物(1.63g，产率66％，纯度90％)。LCMS：m/z 255.1[M+H]+，ESI pos。
步骤3：4-苄氧基-6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-醇
于0℃向4-苄氧基-6-甲基-苯并呋喃-3-酮(实例48，步骤2)(1.05g,3.71mmol,1.00eq，纯度90％)于甲醇(10mL)和四氢呋喃(5mL)中的部分溶液中分三批添加硼氢化钠(422mg,11.15mmol,3.00eq)。将反应混合物于0℃搅拌3小时。将反应混合物用水淬灭，然后用二氯甲烷萃取三次。有机层以盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到浅棕色油状标题化合物(1.03g，产率87％，纯度80％)，其不经进一步纯化即使用。LCMS：m/z 239.1[M-H2O+H]+，ESI pos。
步骤4：6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇
向高压釜中加入4-苄氧基-6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-醇(实例48，步骤3)(1.03g,3.21mmol,1.00eq)和甲醇(32mL)。在氩气下添加Pd(OH)2/C20％ Het 60-1(103mg,0.06mmol,0.015eq)。将反应器密封，抽真空并加热至40℃，然后用氢气回填(将反应压力设定为5bar)。将反应混合物于40℃搅拌18小时。将反应器小心地通气之后，将反应混合物过滤(Pall Acrodisc CR 25mm注射器过滤器0.45μm)并用甲醇冲洗。将滤液浓缩，以得到棕色油状标题化合物(556mg，产率92％，纯度80％)，其不经进一步纯化即使用。LCMS：m/z 151.0[M+H]+，ESI pos。
步骤5：4-苄氧基-6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃
向6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇(实例48，步骤4)(393mg，2.09mmol，1.00eq，纯度80％)于乙腈(4.4mL)中的溶液中依次添加碳酸钾(582mg,4.21mmol,2.01eq)和溴甲苯(546mg,0.38mL,3.20mmol,1.53eq)。将反应混合物于室温搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯及水萃取。以乙酸乙酯反萃取水层。有机层以水和盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物吸收于ISOLUTE HM-N上，并通过快速色谱(硅胶，梯度：于庚烷中的0％至5％乙酸乙酯)纯化，以得到无色油状标题化合物(379mg，产率60％，纯度80％)。LCMS：m/z241.1[M+H]+，ESI pos。
步骤6：4-苄氧基-5-溴-6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃
于0℃向4-苄氧基-6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃(实例48，步骤5)(377mg，1.26mmol，1.00eq，纯度80％)于二氯甲烷(14mL)中的溶液中分批添加N-溴琥珀酰亚胺(294mg,1.65mmol,1.32eq)。将反应混合物于0℃搅拌5.5小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，并用二氯甲烷萃取三次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物吸收于ISOLUTE HM-N上，并通过快速色谱(硅胶，梯度：于庚烷中的0％至5％乙酸乙酯)纯化。将包含产物的所有馏分合并并在真空中浓缩。将残余物吸收于ISOLUTE HM-N上，并通过快速色谱(硅胶，梯度：于庚烷中的0％至50％二氯甲烷)再次纯化，以得到无色油状标题化合物(370mg，产率65％，纯度70％)。LCMS：m/z 319.0；321.0(Br同位素)[M+H]+，ESI pos。
步骤7：2-(4-苄氧基-6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2- 二氧杂环戊硼烷
于-76℃向4-苄氧基-5-溴-6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃(实例48，步骤6)(490mg，1.07mmol，1.00eq，纯度70％)和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(CAS#61676-62-8,438mg,0.48mL,2.35mmol,2.19eq)于四氢呋喃(6.4mL)中的溶液逐滴添加1.6M正丁基锂于己烷中的溶液(1.5mL,2.40mmol,2.23eq)。于-76℃搅拌3小时。将反应混合物温热至-60℃，用-60℃的饱和NH4Cl水溶液淬灭，温热至室温，然后用乙酸乙酯萃取。将水层用乙酸乙酯反萃取。有机层以盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物吸收于ISOLUTE HM-N上，并通过快速色谱(硅胶，梯度：于庚烷中的0％至10％乙酸乙酯)纯化，以得到无色油状标题化合物(305mg，产率62％，纯度80％)。LCMS：m/z367.1[M+H]+，ESI pos。
步骤8：6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢苯 并呋喃-4-醇
将2-(4-苄氧基-6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(实例48，步骤7)(300mg，0.66mmol，1.00eq，纯度80％)于乙酸乙酯(3.2mL)和甲醇(0.80mL)中的溶液交替抽真空并用氩气冲洗三次。加活性炭载钯(10％ Pd基)(30mg,0.03mmol,0.04eq)。将反应烧瓶抽真空，用氩气冲洗，抽真空，并用氢气冲洗。将反应混合物在氢气气体下(气球)于室温下搅拌2.5小时。将反应混合物过滤并用乙酸乙酯/甲醇充分冲洗。将滤液在真空中浓缩，以得到无色油状标题化合物(225mg，产率99％，纯度80％)，其不经进一步纯化即使用。LCMS：m/z277.0[M+H]+，ESI pos。
步骤9：5-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-6-甲 基-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇
获得浅棕色固体状标题化合物，LCMS：m/z 395.3[M+H]+，ESI pos，其使用类似于实例19中所述的化学过程，从5-氯-N-[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(实例14，步骤1)和6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇(实例48，步骤8)开始制备。
实例49：
(3S,5R)-5-[[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-甲基-哌啶-3-醇
步骤1：(3R,5S)-3-[(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]-5-羟基-哌啶-1-甲酸 叔丁酯
向5-氯-2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶(CAS#1783370-92-2,200mg,0.95mmol,1.00eq)于1,4-二噁烷(1.9mL)中的混合物中依次添加(3R,5S)-3-氨基-5-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(CAS#1932513-59-1,236mg,1.09mmol,1.15eq)和三乙胺(112mg,0.154mL,1.10mmol,1.17eq)。将棕色溶液于110℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液萃取。以乙酸乙酯反萃取水层。将有机层用水和盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物吸收于ISOLUTE HM-N上，并通过快速色谱(硅胶，12g，梯度：于二氯甲烷中的0％至5％甲醇)纯化，以得到灰白色泡沫状标题化合物(257mg，产率66％，产率90％)。LCMS：m/z 369.1[M+H]+，ESI pos。
步骤2：(3S,5R)-5-[(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]哌啶-3-醇盐酸盐
向(3R,5S)-3-[(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]-5-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实例49，步骤1)(252mg，0.61mmol，1.00eq，纯度90％)于二氯甲烷(1.2mL)和甲醇(0.60mL)中的溶液中逐滴添加4M HCl于二噁烷中的溶液(1.5mL,6.00mmol,9.76eq)。将反应混合物于室温搅拌2.5小时。将反应混合物在真空中浓缩，以得到灰白色泡沫状标题化合物(268mg，产率99％，纯度70％)，其不经进一步纯化即使用。LCMS：m/z 269.0[M+H]+，ESIpos。
步骤3：(3S,5R)-5-[(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]-1-甲基-哌啶-3-醇
向(3S,5R)-5-[(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]哌啶-3-醇盐酸盐(实例49，步骤2)(264mg，0.61mmol，1.00eq，纯度70％)于1,2-二氯乙烷(6.5mL)中的混合物中添加三乙胺(94mg,0.130mL,0.93mmol,1.54eq)。于室温搅拌5分钟。依次添加37％甲醛水溶液(65mg,0.060mL,0.81mmol,1.33eq)和三乙酰氧基硼氢化钠(386mg,1.82mmol,3.01eq)。将反应混合物于室温搅拌1小时，然后依次添加额外的37％甲醛水溶液(65mg,0.060mL,0.81mmol,1.33eq)和三乙酰氧基硼氢化钠(193mg,0.91mmol,1.50eq)。将反应混合物于室温搅拌1小时。将反应混合物用二氯甲烷和饱和NaHCO3水溶液萃取。将水层用二氯甲烷反萃取两次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物吸收于ISOLUTE HM-N上，并通过快速色谱(硅胶，12g，梯度：于二氯甲烷中的0％至20％甲醇)纯化，以得到浅棕色固体状标题化合物(146mg，产率81％)。LCMS：m/z 283.1[M+H]+，ESI pos。
步骤4：(3S,5R)-5-[[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基] 氨基]-1-甲基-哌啶-3-醇
获得浅棕色粉末状标题化合物，LCMS：m/z 389.2[M+H]+，ESI pos，其使用类似于实例19中所述的化学过程，从(3S,5R)-5-[(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]-1-甲基-哌啶-3-醇(实例49，步骤3)和(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)硼酸(CAS#1207961-50-9)开始制备。
实例50：
5-氟-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚
获得浅棕色粉末状标题化合物，LCMS：m/z 357.3[M+H]+，ESI pos，其使用类似于实例14步骤2中所述的化学过程，从5-氯-N-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(实例15，步骤1)和(4-氟-2-羟基-6-甲基-苯基)硼酸(实例45，中间体A)开始制备。
实例51：
(3S,5R)-1-乙基-5-[[5-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]哌啶-3-醇
获得浅黄色固体状标题化合物，LCMS：m/z 437.4[M+H]+，ESI pos，其使用类似于实例14步骤2中所述之化学过程，从(3S,5R)-5-[(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]-1-乙基-哌啶-3-醇(实例28，步骤3)和3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)酚(CAS#2557358-38-8)开始制备。
实例52：
2-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚
步骤1：N-[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯
获得浅黄色油状标题化合物，LCMS：m/z 245.1[M+H]+，ESI pos，其使用类似于实例46步骤1中所述的化学过程，从N-[(3R)-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(CAS#309956-78-3)和2-碘乙醇(CAS#624-76-0)开始制备。
步骤2：2-[(3R)-3-[(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]-1-哌啶基]乙醇
向N-[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(实例52，步骤1)(321mg,1.25mmol,1.12eq)于二氯甲烷(3.2mL)和甲醇(1.6mL)中的溶液中逐滴添加4M HCl于二噁烷中的溶液(3.6g,3.0mL,12mmol,11.5eq)。于室温下搅拌1小时。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物吸收于1,4-二噁烷(2.0mL)中，并依次添加5-氯-2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶(CAS#1783370-92-2,220mg,1.04mmol,1.00eq)和三乙胺(421mg,0.580mL,4.16mmol,4.00eq)。将浅棕色悬浮液于90℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取。以乙酸乙酯反萃取水层。有机层以水和盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物吸收于ISOLUTE HM-N上，并通过快速色谱(硅胶，梯度：于DCM中的0％至10％甲醇)纯化，以得到浅黄色油状标题化合物(211mg，产率65％)。LCMS：m/z 297.1[M+H]+，ESI pos。
步骤3：2-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5- 基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚
获得灰白色粉末状标题化合物，LCMS：m/z 437.2[M+H]+，ESI pos，其使用类似于实例14步骤2中所述的化学过程，从2-[(3R)-3-[(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]-1-哌啶基]乙醇(实例52，步骤2)和3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)酚(CAS#2557358-38-8)开始制备。
实例53：
2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-氟-5-(三氟甲基)酚
步骤1：2-溴-6-氟-4-(三氟甲基)苯胺
于-10℃向2-氟-4-三氟甲苯胺(CAS#69409-98-9,25.0g,140mmol,1.00eq)于DMF(300mL)中的溶液中添加NBS(26.1g,147mmol,1.05eq)。将混合物于25℃搅拌12小时。向反应中添加EtOAc(500mL)，用盐水(500mL*3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至10/1)纯化，以得到黄色油状标题化合物(36.0g，定量产率)。LCMS：m/z 257.9[M+H]+，ESI pos。
步骤2：2-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基) 苯胺
在N2下向上述2-溴-6-氟-4-(三氟甲基)苯胺(30.0g,116mmol,1.00eq)于二噁烷(500mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(59.1g,233mmol,2.00eq)、KOAc(28.5g,291mmol,2.50eq)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(9.50g,11.6mmol,0.10eq)。将混合物于100℃搅拌3小时。完成之后，将反应混合物在真空中浓缩。将残余物添加至EtOAc(1000mL)中，用盐水(1000mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将反应用额外材料后处理，以得到黑色油状标题化合物(45.0g，粗产物)，其直接用于下一步骤。LCMS：m/z306.1[M+H]+，ESI pos。
步骤3：2-氨基-3-氟-5-(三氟甲基)酚
于0℃向上述2-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺(45.0g,148mmol,1.00eq)于THF(600mL)中的溶液中添加NaOH(2.00M,221mL,3.00eq)和H2O2(100g，885mmol，85.0mL，纯度30.0％，6.00eq)，并将反应于25℃搅拌3小时。完成之后，向反应中添加EtOAc(1500mL)，用Na2SO3水溶液(1500mL*3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将粗产物通过逆相HPLC(0.1％ FA条件)纯化，以得到棕色固体状标题化合物(11.0g，产率38％)。LCMS：m/z 196.0[M+H]+，ESI pos。
步骤4：3-氟-2-碘-5-(三氟甲基)酚
于0℃向上述2-氨基-3-氟-5-(三氟甲基)酚(11.0g,56.4mmol,1.00eq)和H2SO4(40.5g，404mmol，22.0mL，纯度98.0％，7.17eq)于H2O(200mL)和丙酮(50.0mL)中的溶液中添加NaNO2(7.78g,113mmol,2.00eq)，并将反应于0℃搅拌30分钟。然后于0℃将CuI(26.8g,141mmol,2.50eq)和NaI(21.1g,141mmol,2.50eq)添加至反应中，并将该反应于0℃搅拌1.5小时。完成之后，向反应中添加水(500mL)，用EtOAc(300mL*2)洗涤。合并的有机层用盐水(300mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至10/1)纯化，以得到棕色油状标题化合物(20.0g，粗产物)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.04(s,1H),6.89(dd,1H),6.76(s,1H)。
步骤5：1-(乙氧基甲氧基)-3-氟-2-碘-5-(三氟甲基)苯
向上述3-氟-2-碘-5-(三氟甲基)酚(20.0g,65.4mmol,1.00eq)和氯甲氧乙烷(9.09mL,98.0mmol,1.50eq)于DMF(200mL)中的溶液中添加Cs2CO3(31.9g,98.0mmol,1.50eq)，并将混合物于25℃搅拌2小时。完成之后，向反应中添加EtOAc(500mL)，用盐水(500mL*3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至10/1)纯化，以得到无色油状标题化合物(10.0g，产率42％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.15(s,1H),7.00(dd,1H),5.36(s,2H),3.78(q,2H),1.24(t,3H)。
步骤6：2-[2-(乙氧基甲氧基)-6-氟-4-(三氟甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3, 2-二氧杂环戊硼烷
于-70℃向上述1-(乙氧基甲氧基)-3-氟-2-碘-5-(三氟甲基)苯(10.0g,27.5mmol,1.00eq)和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(15.3g,82.4mmol,16.8mL,3.00eq)于THF(100mL)中的溶液中添加n-BuLi(2.50M,27.5mL,2.50eq)，并将反应于-70℃搅拌1小时。完成之后，向反应中添加NH4Cl水溶液(300mL)，搅拌10分钟，用EtOAc(200mL*2)萃取。合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Ultimate XB-CN 250*50*10um；移动相：[己烷-EtOH]；B％：0％-0％，7分钟)，以得到白色固体状标题化合物(7.00g，产率60％，纯度86.3％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.10(s,1H),6.94(d,1H),5.24(s,2H),3.73(q,2H),1.39(s,12H),1.22(t,3H)。
步骤7：5-[2-(乙氧基甲氧基)-6-氟-4-(三氟甲基)苯基]-N-[(3R)-1-乙基-3-哌 啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
将5-氯-N-[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(实例14，步骤1)(70mg,0.24mmol,1.00eq)、上述2-[2-(乙氧基甲氧基)-6-氟-4-(三氟甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(201mg,0.47mmol,2.00eq)、碳酸钾(131mg,0.95mmol,4.00eq)和SPhos-Pd-G3(CAS#1445085-82-4,25mg,0.03mmol,0.14eq)于1,4-二噁烷(2.8mL)和水(0.70mL)中的混合物用氩气冲洗，并于110℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯和水萃取。将水层用乙酸乙酯反萃取。将有机层用水和盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物吸收于ISOLUTE HM-N上，并通过快速色谱(硅胶，12g，梯度：于DCM中的0％至10％甲醇)纯化，以得到棕色油状标题化合物(92mg，产率76％)。LCMS：m/z 483.3[M+H]+，ESI pos。
步骤8：2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-氟- 5-(三氟甲基)酚
于0℃向5-[2-(乙氧基甲氧基)-6-氟-4-(三氟甲基)苯基]-N-[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(实例53，步骤1)(82mg,0.16mmol,1.00eq)于DCM(2.1mL)中的溶液中逐滴添加三氟乙酸(607mg,0.410mL,5.32mmol,33.0eq)。于0℃搅拌1.5小时并于室温搅拌1小时。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物用DCM稀释并用饱和NaHCO3溶液萃取。将有机层用水和盐水洗涤。将有机层用DCM反萃取两次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物吸收于ISOLUTE HM-N上，并通过快速色谱(硅胶，梯度：于DCM中的0％至50％(DCM:甲醇:NH4OH 9:1:0.05))纯化。将包含产物的所有馏分合并并浓缩。将残余物用乙酸乙酯/庚烷研磨，以得到灰白色粉末状标题化合物(38mg，产率53％)。LCMS：m/z 425.2[M+H]+，ESI pos。
实例54：
5-氯-2-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-氟-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚
步骤1：N-[(3R,5S)-1-乙基-5-氟-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯
获得灰白色固体状标题化合物，LCMS：m/z 247.1[M+H]+，ESI pos，其使用类似于实例46步骤1中所述的化学过程，从N-[(3R,5S)-5-氟-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(CAS#1363378-08-8)和碘乙烷(CAS#75-03-6)开始制备。
步骤2：(3R,5S)-1-乙基-5-氟-哌啶-3-胺盐酸盐
获得灰白色泡沫状标题化合物，LCMS：m/z 147.1[M+H]+，ESI pos，其使用类似于实例46步骤2中所述的化学过程，从N-[(3R,5S)-1-乙基-5-氟-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(实例54，步骤1)开始制备。
步骤3：5-氯-N-[(3R,5S)-1-乙基-5-氟-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
获得黄色油状标题化合物，LCMS：m/z 299.2[M+H]+，ESI pos，其使用类似于实例46步骤3中所述的化学过程，从5-氯-2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶(CAS#1783370-92-2)和(3R,5S)-1-乙基-5-氟-哌啶-3-胺盐酸盐(实例54，步骤2)开始制备。
步骤4：5-氯-2-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-氟-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡 啶-5-基]-3-甲基-酚
获得灰白色泡沫状标题化合物，LCMS：m/z 405.2[M+H]+，ESI pos，其使用类似于实例19中所述的化学过程，从5-氯-N-[(3R,5S)-1-乙基-5-氟-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(实例54，步骤3)和(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)硼酸(CAS#1207961-50-9)开始制备。
实例55：
2-[2-[[(1R,2R)-2-(二甲基氨基)环丙基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚
步骤1：N-[(1R,2R)-2-[(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]环丙基]氨基甲酸 叔丁酯
向5-氯-2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶(CAS#1783370-92-2,180mg,0.85mmol,1.00eq)于1,4-二噁烷(2.0mL)中的混合物中依次添加N-[(1R,2R)-2-氨基环丙基]氨基甲酸叔丁酯(CAS#1332761-28-0,155mg,0.90mmol,1.06eq)和三乙胺(102mg,0.14mL,1.00mmol,1.18eq)。将反应混合物于90℃搅拌5小时并于100℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液萃取。以乙酸乙酯反萃取水层。将有机层用水和盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物吸收于ISOLUTEHM-N上，并通过快速色谱(硅胶，12g，梯度：于庚烷中的0％至70％乙酸乙酯)纯化，以得到灰白色泡沫状标题化合物(200mg，产率69％)。LCMS：m/z 325.1[M+H]+，ESI pos。
步骤2：N-[(1R,2R)-2-[[5-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[4,5-b] 吡啶-2-基]氨基]环丙基]氨基甲酸叔丁酯
获得浅黄色泡沫状标题化合物，LCMS：m/z 465.4[M+H]+，ESI pos，其使用类似于实例14步骤2中所述的化学过程，从N-[(1R,2R)-2-[(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]环丙基]氨基甲酸叔丁酯(实例55，步骤1)和3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)酚(CAS#2557358-38-8)开始制备。
步骤3：2-[2-[[(1R,2R)-2-氨基环丙基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲 基-5-(三氟甲基)酚
于0℃向N-[(1R,2R)-2-[[5-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]环丙基]氨基甲酸叔丁酯(实例55，步骤2)(193mg,0.39mmol,1.00eq)于DCM(1.0mL)和甲醇(0.50mL)中的溶液中逐滴添加4M HCl于二噁烷中的溶液(0.88mL,3.52mmol,8.92eq)。将反应混合物于室温搅拌3小时。将反应混合物浓缩，并将残余物用DCM/甲醇(19:1)和包含几滴水的饱和NaHCO3水溶液萃取。将水层用DCM/甲醇(19:1)反萃取两次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物吸收于ISOLUTE HM-N上，并通过快速色谱(硅胶，梯度：于DCM中的0％至100％(DCM:甲醇:NH4OH 9:1:0.05))纯化，以得到灰白色固体状标题化合物(92mg，产率61％)。LCMS：m/z 365.1[M+H]+，ESI pos。
步骤4：2-[2-[[(1R,2R)-2-(二甲基氨基)环丙基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5- 基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚
向2-[2-[[(1R,2R)-2-氨基环丙基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚(实例55，步骤3)(74mg,0.20mmol,1.00eq)于1,2-二氯乙烷(2.0mL)中的混合物中添加37％甲醛水溶液(33mg,0.03mL,0.40mmol,1.98eq)，然后分批添加三乙酰氧基硼氢化钠(180mg,0.85mmol,4.18eq)。将反应混合物于室温搅拌4小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液萃取，并用DCM萃取三次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物吸收于ISOLUTE HM-N上，并通过快速色谱(硅胶，梯度：于DCM中的0％至10％甲醇)纯化。将包含产物的所有馏分合并并在真空中浓缩。将残余物吸收于ISOLUTE HM-N上，并通过快速色谱(SI-胺，梯度：于乙酸乙酯中的0％至10％甲醇)，以得到灰白色固体状标题化合物(31mg，产率37％)。LCMS：m/z 393.2[M+H]+，ESI pos。
实例56：
3-羟基-4-[2-[[(3R,5S)-5-羟基-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-甲基-苄腈
获得灰白色粉末状标题化合物，LCMS：m/z 380.2[M+H]+，ESI pos，其使用类似于实例19中所述的化学过程，从(3S,5R)-5-[(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]-1-甲基-哌啶-3-醇(实例49，步骤3)和(4-氰基-2-羟基-6-甲基-苯基)硼酸(实例25，步骤D)开始制备。
实例57和58：
顺式-2-[2-[(3-羟基-3-甲基-环丁基)甲基氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚和反式-2-[2-[(3-羟基-3-甲基-环丁基)甲基氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚
步骤1：N-[(3-羟基-3-甲基-环丁基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
于0℃向N-[(3-氧代环丁基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(CAS#130369-09-4,400mg,2.01mmol,1.00eq)于四氢呋喃(14mL)中的溶液中逐滴添加3.2M溴化甲镁于2-甲基四氢呋喃中的溶液(CAS#75-16-1,1.4mL,4.48mmol,2.23eq)。于0℃搅拌3小时，然后于0℃逐滴添加3.2M溴化甲镁于2-甲基四氢呋喃中的溶液(CAS#75-16-1,0.700mL,2.24mmol,1.12eq)。于0℃搅拌15分钟并于室温搅拌15分钟。将反应混合物冷却至0℃，通过逐滴添加饱和NH4Cl水溶液淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。以乙酸乙酯反萃取水层。有机层以水和盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物吸收于ISOLUTE HM-N上，并通过快速色谱(硅胶，25g，梯度：于庚烷中的0％至60％乙酸乙酯)纯化，以得到无色油状标题化合物(334mg，产率70％，纯度90％)。LCMS：m/z 160.1[M-tBu+H]+，ESI pos。
步骤2：3-[[(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]甲基]-1-甲基-环丁醇
向N-[(3-羟基-3-甲基-环丁基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(实例57，步骤1)(116mg，0.48mmol，1.22eq，纯度90％)于DCM(1.2mL)和甲醇(0.60mL)中的溶液中逐滴添加4M HCl于二噁烷中的溶液(1.39g,1.16mL,4.63mmol,11.6eq)。于室温下搅拌1小时。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物吸收于1,4-二噁烷(0.80mL)中，并依次添加5-氯-2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶(CAS#1783370-92-2,80mg,0.40mmol,1.00eq)和三乙胺(128mg,0.176mL,1.26mmol,3.17eq)。将棕色悬浮液于90℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取。以乙酸乙酯反萃取水层。将有机层用水和盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物吸收于ISOLUTE HM-N上，并通过快速色谱(硅胶，12g，梯度：于DCM中的0％至5％甲醇)纯化，以得到灰白色泡沫状标题化合物(94mg，产率79％，产率90％)。LCMS：m/z268.3[M+H]+，ESI pos。
步骤3：順式-2-[2-[(3-羟基-3-甲基-环丁基)甲基氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5- 基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚和反式-2-[2-[(3-羟基-3-甲基-环丁基)甲基氨基]噁唑并 [4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚
将3-[[(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]甲基]-1-甲基-环丁醇(实例57，步骤2)(92mg,0.31mmol,1.00eq)、3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)酚(CAS#2557358-38-8,131mg,0.43mmol,1.40eq)、碳酸铯(290mg,0.89mmol,2.88eq)和XPhos Pd G3(27mg,0.03mmol,0.10eq)于1,4-二噁烷(1.2mL)和水(0.30mL)中的混合物用氩气冲洗，并于100℃搅拌1小时，再于热油浴中在搅拌下冷却16小时。将反应混合物用乙酸乙酯及水萃取。将水层用乙酸乙酯反萃取。将有机层用水和盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物吸收于ISOLUTE HM-N上，并通过快速色谱(硅胶，梯度：于DCM中的0％至10％甲醇)纯化。将包含产物的所有馏分合并并在真空中浓缩。将残余物通过SFC(柱：手性IC，洗脱液B：15％甲醇+0.2％二乙胺)进一步纯化，以分离顺/反混合物，以得到浅棕色泡沫状順式-2-[2-[(3-羟基-3-甲基-环丁基)甲基氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚(66mg，产率47％，纯度90％)(第一洗脱，滞留时间＝2.11分钟)，LCMS：m/z 408.3[M+H]+，ESI pos；以及浅棕色泡沫状反式-2-[2-[(3-羟基-3-甲基-环丁基)甲基氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚(33mg，产率24％，纯度90％)(第二洗脱，滞留时间＝2.89分钟)，LCMS：m/z 408.3[M+H]+。
实例59：
5-氯-2-[2-[(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)甲基氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚
步骤A：3-[[(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁 酯
按照GP1，将5-氯-2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶(150mg,0.710mmol)、3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(CAS#325775-44-8,143μL,0.785mmol)、Et3N(111μL,0.796mmol)于二噁烷(1.5mL)中于90℃搅拌过夜。后处理并通过快速色谱(硅胶，EtOAc，庚烷0％至70％乙酸乙酯)纯化后，获得浅黄色固体状标题化合物(168mg,70％)。LC-MS：m/z337.1[M-H]-，ESI neg。
步骤B：N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-5-氯-噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺；2,2,2-三氟 乙酸
按照GP3，将上述3-[[(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(实例59，步骤A)(166mg,0.490mmol)和TFA(340μL,4.41mmol)于DCM(3.58mL)中于室温搅拌30分钟，以得到浅黄色油状标题化合物(320mg,93％)。LC-MS：m/z 239.1[M+H]+，ESI pos。
步骤C：5-氯-N-[(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)甲基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
按照GP4，将上述N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-5-氯-噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺；2,2,2-三氟乙酸(实例59，步骤B)(320mg,0.454mmol)、乙醛(46μL,0.926mmol)、乙酸钠(74.5mg,0.908mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(144mg,0.60mmol)于DCM(0.965mL)和甲醇(0.965mL)中于0℃搅拌。将反应混合物于0℃搅拌30分钟并于室温搅拌30分钟。经后处理之后，将粗产物吸收于硅胶上，并通过快速色谱(TELOS Flash NH2，10g，梯度：于DCM中的0％至20％甲醇)纯化，以得到浅黄色固体状标题化合物(97mg,7％)。LC-MS：m/z 267.2[M+H]+，ESI pos。
步骤D：5-氯-2-[2-[(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)甲基氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5- 基]-3-甲基-酚
按照GP2a，将上述(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-[(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)甲基]胺(实例59，步骤C)(95mg,0.321mmol)、(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)硼酸(CAS#1207961-50-9,102mg,0.549mmol)、碳酸钾(213mg,1.54mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)DCM复合物(39.8mg,0.049mmol)于1,4-二噁烷(1.99mL)和水(1mL)中于95℃搅拌过夜。后处理之后，将粗产物吸收于ISOLUTE HM-N上，并首先通过快速色谱(硅胶，梯度：于DCM中的0％至10％甲醇)纯化，然后通过RP HPLC(C18，YMC-Triart，12nm，5μm，100×30mm，ACN/水+0.1％ TEA)纯化，于冷冻干燥之后得到灰白色固体状标题化合物(35mg,26％)。LC-MS：m/z 371.1[M-H]-，ESI neg。
实例60：
1-[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)-2-[[外消旋-(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-7-基]吡咯烷-2-酮
步骤A：6-氯-4-碘-2-硝基吡啶-3-醇
将装置通过在真空下用热风器加热来干燥。在三颈圆底烧瓶中，于0℃向乙酸(100mL)中的6-氯-4-碘吡啶-3-醇(CAS#877133-58-9,10.0g,39.2mmol,1.0eq)中添加发烟硝酸(6.17g,97.9mmol,2.5eq)，将混合物于25℃搅拌12小时。冷却至环境温度之后，将反应混合物用冰-水(20mL)淬灭，然后用EA(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝2:1至1:1)纯化，以得到黄色固体状标题化合物(2.0g，产率17％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.40(s,1H)。
步骤B：2-氨基-6-氯-4-碘吡啶-3-醇
向上述6-氯-4-碘-2-硝基吡啶-3-醇(2.0g,6.66mmol,1.0eq)于甲醇(30mL)中的混合物中添加氯化锡(ll)(6.31g,33.3mmol,5.0eq)，并将混合物于70℃搅拌2小时。冷却至环境温度之后，将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝3:1至1:1)纯化，以得到黄色固体状标题化合物(1.80g，产率99％)。LCMS：m/z270.9[M+H]+，ESI pos。
步骤C：5-氯-7-碘噁唑并[4,5-b]吡啶-2-硫醇
将装置通过在真空下用热风器加热来干燥。向2-氨基-6-氯-4-碘吡啶-3-醇(2000.0mg,7.39mmol,1.0eq)于DMF(50mL)中的混合物中添加TCDI(2632.55mg,14.79mmol,2.0eq)，并将混合物于50℃搅拌12小时。冷却至环境温度之后，将反应混合物用水(20mL)淬灭，然后用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩，以得到黄色固体状标题化合物(1000mg，产率43％)。LCMS：m/z 312.8[M+H]+，ESI pos。
步骤D：2,5-二氯-7-碘噁唑并[4,5-b]吡啶和5-氯-7-碘-2-(甲硫基)噁唑并[4,5- b]吡啶
向5-氯-7-碘噁唑并[4,5-b]吡啶-2-硫醇(1000.0mg,3.2mmol,1.0eq)于草酰氯(20307.5mg,160mmol,50.0eq)中的混合物中添加DMF(23.4mg,0.32mmol,0.1eq)，并将混合物于60℃搅拌1小时。冷却至环境温度之后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝10:1至1:1)纯化，以得到黄色固体状2,5-二氯-7-碘噁唑并[4,5-b]吡啶(140mg，产率14％)和黄色固体状5-氯-7-碘-2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶(430mg，产率41％)。LCMS：m/z 326.8[M+H]+，ESI pos。
步骤E：(R)-5-氯-7-碘-N-(1-甲基哌啶-3-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
向(R)-1-甲基哌啶-3-胺(601.5mg,5.27mmol,4.0eq)于NMP(5mL)中的混合物中添加5-氯-7-碘-2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶(430mg,1.32mmol,1.0eq)和DIEA(339.7mg,2.63mmol,2.0eq)，然后将混合物于25℃搅拌2小时。将反应混合物(与另一批次0.14g合并)通过水(1mL)淬灭，然后用MeOH(3mL)稀释。将混合物通过柱色谱(C18，0.1％ TFA水/ACN条件)纯化，然后将所需馏分合并并冷冻干燥，以得到黄色固体状标题化合物(550mg，产率106％)。LCMS：m/z 393.0[M+H]+，ESI pos。
步骤F：(R)-1-(5-氯-2-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)噁唑并[4,5-b]吡啶-7-基)吡 咯烷-2-酮
向上述(R)-5-氯-7-碘-N-(1-甲基哌啶-3-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(实例60，步骤E)(350mg,0.89mmol,1.0eq)和吡咯烷-2-酮(0.54mL,7.13mmol,8.0eq)于1,4-二噁烷(5mL)中的混合物中添加N,N-二甲基-1,2-乙二胺(7.86mg,0.09mmol,0.1eq)、K2CO3(307.55mg,2.23mmol,2.5eq)和CuI(16.9mg,0.09mmol,0.10eq)，并将混合物在N2下于120℃搅拌12小时。冷却至环境温度之后，将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱(C18，于水/MeCN中的0.1％ TFA)纯化，然后将所需馏分合并、冷冻干燥，以得到黄色固体状标题化合物(50.0mg，产率16％)。LCMS：m/z 350.0[M+H]+，ESI pos。
步骤G：1-[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)-2-[[外消旋-(3R)-1-甲基-3-哌啶基] 氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-7-基]吡咯烷-2-酮
将装置通过在真空下用热风器加热来干燥。于25℃向上述(R)-1-(5-氯-2-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)噁唑并[4,5-b]吡啶-7-基)吡咯烷-2-酮(10.0mg,0.03mmol,1.00eq)、Pd(dppf)Cl2(2.09mg,0.10eq)和(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)硼酸(CAS#1207961-50-9,5.33mg,0.03mmol,1.00eq)于1,4-二噁烷(1mL)和水(0.2mL)中的混合物中添加CsF(13.03mg,0.09mmol,3.0eq)，并将混合物在微波下于120℃搅拌2小时。冷却至环境温度之后，将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱(C18，于水/MeCN中的0.1％TFA)纯化，然后将所需馏分合并、冷冻干燥，以得到黄色固体状标题化合物(3.8mg，产率23％)。LC-MS(使用SHIMADZU LCMS-2020、Agilent 1200LC/G1956A MSD和Agilent 1200\G6110A、Agilent 1200LC和Agilent 6110MSD。移动相：A：0.038％ TFA于水(v/v)中；B:0.019％ TFA于乙腈(v/v)中。柱：Kinetex EVO C18 2.1×30mm,5μm)。LCMS：m/z 456.1[M+H]+ESI pos。
实例61：
2-[2-[[(3R)-1-(3-羟基环丁基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚
步骤A：(3R)-3-[(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向5-氯-2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶(CAS#1783370-92-2,0.60g,2.84mmol,1.00eq)于1,4-二噁烷(6mL)中的溶液中依次添加(3R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(CAS#188111-79-7,629mg,3.14mmol,1.11eq)和三乙胺(444μL,3.19mmol,1.121eq)。将棕色溶液于90℃搅拌过夜。将(3R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(631.5mg,3.15mmol,1.110eq)添加至反应混合物中，并将其再搅拌两小时，最后于90℃搅拌过夜。将另外的(3R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(284mg,1.42mmol,0.50eq)和三乙胺(222μL,1.59mmol,0.56eq)添加至反应混合物中，并将其再搅拌1小时。反应完成之后，将反应混合物冷却至室温，并用约60mL乙酸乙酯和约15mL饱和NaHCO3溶液萃取。将水层用约50mL乙酸乙酯反萃取。将有机层用约15mL水和约15mL盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物通过快速色谱(硅胶，DCM/MeOH 0％至10％ MeOH)纯化，以得到黄色固体状标题化合物(1.00g,95％)。LCMS：m/z 351.1[M-H]-，ESI neg。
步骤B：5-氯-N-[(3R)-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺；盐酸盐
将上述(3R)-3-[(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.17g,3.32mmol,1.00eq)溶解于特干DCM(12.2mL)和甲醇(6.07mL)中。在冰浴冷却下，缓慢添加4M HCl于二噁烷中的溶液(8.04mL,32.2mmol,9.70eq)。添加HCl之后，移除冰浴。将反应于室温搅拌3小时。将溶剂蒸发，得到黄色固体状标题化合物(1.09g，产率91％，纯度80％)，其为1:1盐酸盐且不经进一步纯化。LCMS：m/z 253.1[M+H]+，ESI pos。
步骤C：3-[(3R)-3-[(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]-1-哌啶基]环丁醇
将上述5-氯-N-[(3R)-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺；盐酸盐(100mg,346μmol,1.00eq)悬浮于DCM(3mL)中，并于0℃添加3-羟基环丁-1-酮(30.7mg,345.8μmol,1.00eq)。将混合物于0℃搅拌1.5小时，然后使其温热至室温。然后依次添加三乙酰氧基硼氢化钠(147mg,692μmol,2.00eq)和乙酸(39.6μL,692μmol,2.00eq)。将悬浮液于室温搅拌过夜。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液稀释，并用EtOAc萃取两次。将有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩至干。将粗产物吸收于ISOLUTE HM-N上，并通过快速色谱(硅胶，梯度：于DCM中的0％至10％MeOH+0.02％ NH4OH)纯化，以得到橙色粘稠油状标题化合物(32mg，产率27％)。LCMS：m/z 323.2；325.1(Cl同位素)[M+H]+，ESI pos。
步骤D：2-[2-[[(3R)-1-(3-羟基环丁基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5- 基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚
按照GP2，将上述3-[(3R)-3-[(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]-1-哌啶基]环丁醇(32mg,0.099mmol,1.00eq)、3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)酚(CAS#2557358-38-8,44.9mg,149μmol,1.50eq)、碳酸铯(96.9mg,297μmol,3.00eq)和xphos-pd-g3gt(8.39mg,9.91umol,0.100eq)于90℃于1,4-二噁烷(0.5mL)和水(0.125mL)中搅拌过夜。后处理之后，将粗产物吸收于ISOLUTE HM-N上，并通过快速色谱(硅胶，梯度：0％至10％ DCM/MeOH+0.02％ NH4OH)纯化快速色谱，以得到117mg标题化合物，但其包含未知杂质，因此使用RP-HPLC(柱：YMC-Triart C18，12nm，5μm，100×30mm；56％至50％ ACN/水+0.1％ HCOOH)将其进一步纯化，以最终得到白色固体状标题化合物(6mg，产率13％)。LCMS：m/z 461.3[M+H]+，ESI pos。
实例62：
2-[2-(1,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚
步骤A：2-(1,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基)-5-氯-噁唑并[4,5-b] 吡啶
按照GP1，将5-氯-2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶(80mg,0.399mmol)、3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯(CAS#60889-32-9,0.441mmol,48.5μL)、三乙胺(62.2μL,0.447mmol)于90℃于1,4-二噁烷(0.842mL)中搅拌过夜。后处理并使用柱色谱和之后的HPLC纯化之后，获得浅黄色固体状标题化合物(58mg,52％)。LCMS：m/z 266.1[M+H]+，ESIpos。
步骤B：2-[2-(1,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基)噁唑并[4,5-b]吡 啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚
按照GP2b，将上述2-[2-[[(3R)-1-(3-羟基环丁基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚(35.0mg,0.132mmol)和[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]硼酸(CAS#2557358-06-0,42.1mg,0.191mmol)于特干1,4-二噁烷(0.521mL)和水(0.130mL)、碳酸铯(123mg,0.379mmol)、XPhos Pd G3(11.5mg,0.013mmol)中于100℃搅拌1小时。经后处理并通过快速色谱(硅胶，EtOAC/庚烷:0％至100％ EtOAc)纯化之后，获得浅黄色固体状标题化合物(32mg,57％)。LCMS：m/z 406.4[M+H]+，ESI pos。
实例63：
5-氯-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚
步骤A：5-氯-N-[(3R)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2- 胺
按照GP1，将5-氯-2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶(CAS#1783370-92-2,300mg,1.27mmol)、[(3R)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-3-哌啶基]胺(CAS#1349700-06-6,220mg,1.41mmol)、三乙胺(213μL,1.53mmol)于1,4-二噁烷(3mL)中于90℃搅拌过夜并于100℃再搅拌4小时。形成沉淀，将其于醚中研磨，然后分离为浅黄色固体(标题化合物)(315mg，产率63％，纯度85％)。LCMS：m/z 309.2[M+H]+，ESI pos。
步骤B：5-氯-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-3-哌啶基]氨基]噁唑 并[4,5-b]吡啶-5-基]酚
按照GP2a，将上述5-氯-N-[(3R)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(150mg,0.413mmol)、(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)硼酸(CAS#1207961-50-9,131mg,0.702mmol)、碳酸钾(257mg,1.86mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)DCM复合物(50.6mg,0.062mmol)于100℃于1,4-二噁烷(3.4mL)和水(1.7mL)中搅拌16小时。后处理并纯化(使用柱并用醚/庚烷研磨)之后，获得浅棕色粉末状标题化合物(103mg,57％)。LCMS：m/z 413.3；415.2(Cl同位素)[M-H]-，ESI neg。
实例64：
3-甲基-2-[2-[外消旋-(4aS,7aS)-3,4a,5,6,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-4-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚；2,2,2-三氟乙酸及其相应的镜像异构体64a和64b
步骤A：rel-(4aS,7aS)-4-(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,3,4a,5,7,7a-六氢 吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸叔丁酯
按照GP1，将5-氯-2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶(100mg,0.498mmol)、rel-(4aS,7aS)-3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸叔丁酯(CAS#138026-93-4,125mg,0.548mmol)、三乙胺(56.5mg,77.8μL,0.558mmol)于90℃于1,4-二噁烷(0.61mL)中搅拌过夜。将额外的4-氨基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯(124mg,0.548mmol)和三乙胺(56.5mg,77.8μL,0.558mmol)添加至反应混合物中，并将其搅拌六小时。然后停止反应，经后处理和纯化之后，获得灰白色固体状标题化合物(84mg,44％)。LCMS：m/z 381.1[M+H]+，ESI pos。
步骤B：rel-(4aS,7aS)-4-[5-[2,6-二甲基-4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡 啶-2-基]-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸叔丁酯
按照GP2b，将上述rel-(4aS,7aS)-4-(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸叔丁酯(82.0mg,0.215mmol)、3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)酚(94.5mg,0.313mmol)、碳酸铯(202mg,0.619mmol)、XPhos Pd G3(18.8mg,0.021mmol)于100℃于1,4-二噁烷(0.851mL)和水(0.213mL)中搅拌过夜。经后处理和纯化之后，获得黄色固体状标题化合物(75mg,67％)。LCMS：m/z 521.3[M+H]+，ESI pos。
步骤C：3-甲基-2-[2-[外消旋-(4aS,7aS)-3,4a,5,6,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4- b][1,4]噁嗪-4-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚；2,2,2-三氟乙酸及其相 应的镜像异构体64a和64b
按照GP3，将上述rel-(4aS,7aS)-4-[5-[2,6-二甲基-4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸叔丁酯(75.0mg,0.144mmol)、TFA(167μL,2.16mmol)于室温于DCM(0.64mL)中搅拌1小时，以得到橙色固体状标题化合物(实例64)(96mg，纯度80％)。LCMS:m/z 419.2[M-H]-，ESI neg。
然后使用手性HPLC(柱：手性IF，5μm，250×20mm；35％MeOH+0.2％ DEA，SFC)分离外消旋体64，以得到两种反式镜像异构体64a(20mg,25％)和64b(19mg，24％)，两者均为橙色固体。LCMS:m/z419.2[M-H]-，ESI neg。
实例65：
2-[2-(1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-6-基氨基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氯-3-甲基-酚
步骤A：N-(1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-6-基)-5-氯-噁唑并[4,5-b]吡啶-2- 胺
按照GP1，将5-氯-2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶(300mg,1.5mmol)、吲哚嗪啶-6-基胺(CAS#1824202-77-8,226μL,1.66mmol)、三乙胺(233.4μL,1.67mmol)于90℃于1,4-二噁烷(3.16mL)中搅拌2天。停止反应。经后处理并使用柱色谱纯化之后，获得黄色固体状标题化合物(94mg,21％)。LCMS：m/z 293.1[M+H]+，ESI pos。
步骤B：2-[2-(1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-6-基氨基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5- 基]-5-氯-3-甲基-酚
按照GP2a，将上述N-(1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-6-基)-5-氯-噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(90mg,0.307mmol)、(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)硼酸(CAS#1207961-50-9,98.1mg,0.526mmol)、碳酸钾(204mg,1.48mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)DCM复合物(38.2mg,0.047mmol)于95℃于1,4-二噁烷(1.91mL)和水(0.954mL)中搅拌过夜。将(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)硼酸(CAS#1207961-50-9,45.8mg,0.246mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)DCM复合物(19.1mg,0.023mmol)添加至反应混合物中，并将其于95℃搅拌两小时。经后处理和两次纯化(一种柱色谱和HPLC)，获得灰色固体状标题化合物(19mg,15％)。LCMS：m/z 397.2[M+H]+，ESI pos。
实例66：
3-甲基-2-[2-[(1-甲基氮杂环丁烷-2-基)甲基氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚及其镜像异构体66a和66b。
步骤A：5-氯-N-[(1-甲基氮杂环丁烷-2-基)甲基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
按照GP1，将2-氨基甲基-1-甲基氮杂环丁烷(102.5mg,0.972mmol)、2-氨基甲基-1-甲基氮杂环丁烷(102.5mg,0.972mmol)、三乙胺(125μL,0.897mmol)于90℃于1,4-二噁烷(1mL)中搅拌过夜。经后处理并使用柱色谱纯化之后，获得灰白色固体状标题化合物(104mg,55％)。LCMS：m/z MS：253.1；255.0[M+H]+，ESI pos。
步骤B：3-甲基-2-[2-[[(2S)-1-甲基氮杂环丁烷-2-基]甲基氨基]噁唑并[4,5-b] 吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚及其相应的镜像异构体66a和66b
按照GP2b，将上述(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-[(1-甲基氮杂环丁烷-2-基)甲基]胺(104mg,0.412mmol)、3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)酚(196.31mg,0.617mmol)、碳酸铯(402.3mg,1.23mmol)和xphos-pd-G3(36.6mg,0.043mmol)于90℃于1,4-二噁烷(2mL)和水(0.50mL)中搅拌过夜。添加3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)酚(98.2mg,0.309mmol)、xphos-pd-G3(17.4mg,0.021mmol)和碳酸铯(201.14mg,0.617mmol)，并将混合物于90℃再搅拌一天。经后处理和纯化之后，获得白色粉末状标题化合物(实例66)(67mg,41％)。LCMS：m/z 391.3[M-H]-，ESI+。
将33mg标题化合物(实例66)通过手性HPLC(柱：手性IC，5μm，100×4.6mm；20％至40％ MeOH+0.2％ DEQ，SFC)纯化，以得到两种馏分(13mg,34％)和(12mg,37％)，两者均为浅棕色固体。
实例67：
5-氯-2-[2-(1H-咪唑-5-基甲基氨基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；甲酸
步骤A：(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-(1H-咪唑-5-基甲基)胺
向5-氯-2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶(100mg,473μmol,1.0eq)于NMP(1mL)中的溶液中依次添加1H-咪唑-5-基甲基胺；盐酸盐(139mg,1.04mmol,2.2eq)和三乙胺(178mg,245μL,1.76mmol,3.7eq)。将棕色溶液于130℃搅拌过夜。将1H-咪唑-5-基甲基胺；盐酸盐(139mg,1.04mmol,2.2eq)和三乙胺(178mg,245μL,1.76mmol,3.7eq)再次依次添加至反应混合物中，并于130℃继续搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯(约40mL)和饱和NaHCO3溶液(约10mL)萃取。将水层用乙酸乙酯(约40mL)反萃取。将有机层用水(约5mL)和盐水(约5mL)洗涤。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过快速色谱(硅胶，DCM/MeOH 0％至20％ MeOH)纯化，得到黄色固体状标题化合物(56mg，产率44％)。LCMS m/z:250.0[M+H]+，ESI pos。
步骤B：5-氯-2-[2-(1H-咪唑-5-基甲基氨基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基- 酚；甲酸
按照GP2a，使(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-(1H-咪唑-5-基甲基)胺(20mg,78.5μmol,1.0eq)与(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)硼酸(CAS#1207961-50-9,28.7mg,153.9μmol,1.96eq)反应，以得到灰白色固体状标题化合物(7mg,18％)。LCMS m/z:354.2[M-H]-，ESI neg。
实例68：
(3R,5R)-5-[[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-乙基-哌啶-3-醇；甲酸
步骤A：(3R,5R)-3-[(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]-5-羟基-哌啶-1-甲酸 叔丁酯
按照GP1，使5-氯-2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶(361mg,1.71mmol,1.0eq)与(3R,5R)-3-氨基-5-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(443.6mg,2.05mmol,1.2eq)反应，以得到浅黄色固体状标题化合物(690mg，产率99％)。该化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS m/z:369.2；371.2[M+H]+，ESI pos。
步骤B：(3R,5R)-5-[(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]哌啶-3-醇；盐酸盐
于室温向(3R,5R)-3-[(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]-5-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(690mg,1.68mmol,1.0eq)于DCM(16mL)和MeOH(8mL)中的溶液中逐滴添加4M HCl于1,4-二噁烷中的溶液(4.2mL,16.8mmol,10eq)。将反应混合物于23℃搅拌16小时。将该反应混合物在真空中浓缩，以得到浅棕色泡沫状粗制标题化合物(632mg，产率98％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS：m/z 269.1；271.1[M+H]+，ESI pos。
步骤C：(3R,5R)-5-[(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]-1-乙基-哌啶-3-醇
按照GP4，使(3R,5R)-5-[(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]哌啶-3-醇；盐酸盐(632mg,1.66mmol,1.0eq)与乙醛(182.5mg,234μL,4.14mmol,2.5eq)反应，以得到浅棕色泡沫状标题化合物(255mg,49％)。LCMS m/z:297.2；299.2[M+H]+，ESI pos。
步骤D：(3R,5R)-5-[[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基] 氨基]-1-乙基-哌啶-3-醇；甲酸
按照GP2a，使(3R,5R)-5-[(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]-1-乙基-哌啶-3-醇(106mg,357μmol,1.0eq)与(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)硼酸(CAS#1207961-50-9,133mg,714μmol,2.0eq)反应，以得到白色无定形冷冻干燥固体状标题化合物(18mg，产率11％)。LCMS m/z:401.2；403.2[M-H]-，ESI neg。
实例69：
3,6-二甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚
步骤A：[5-(2-甲氧基-3,6-二甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-[(3R)-1-甲 基-3-哌啶基]胺
在搅拌下，向1,4-二噁烷(2mL)和水(1mL)中的5-氯-N-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(实例15，步骤1)(41mg,153.7μmol,1.0eq)和2-(2-甲氧基-3,6-二甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(80.6mg,307.4μmol,2.0eq)中添加室温之碳酸钾(95.6mg,691.7μmol,4.5eq)。然后，将黄色反应溶液用氩气冲洗3分钟，然后添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)DCM复合物(18.8mg,23.06μmol,0.15eq)。将深红棕色反应混合物密封，并于95℃搅拌3小时。将深棕色/黑色反应混合物冷却至室温，并在搅拌下依次添加2-(2-甲氧基-3,6-二甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(80.6mg,307.4μmol,2.0eq)和碳酸铯(100.2mg,307.4μmol,2.0eq)。然后，将深棕色/黑色反应悬浮液用氩气冲洗3分钟，然后于室温在搅拌下添加XPhos Pd G3(19.5mg,23.1μmol,0.15eq)。将深棕色/黑色反应混合物用氩气再次冲洗3分钟，密封，并于100℃搅拌16小时。冷却至室温之后，将混合物用DCM萃取两次(2×50mL)，并用饱和NH4Cl溶液(20mL)萃取。将有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将水层用DCM(40mL)反萃取。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，滤出，并在真空中浓缩。将粗产物通过快速色谱(硅胶，于DCM中的0％至10％甲醇)纯化，以得到紫色泡沫状标题化合物(26mg,46％)。LCMS m/z:365.3[M-H]-，ESI neg。
步骤B：3,6-二甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶- 5-基]酚
在搅拌下，向[5-(2-甲氧基-3,6-二甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]胺(26mg,70μmol,1.0eq)于DCM(1mL)中的悬浮液中添加0℃之1M三溴化硼于DCM中的溶液(936mg,360μL,360μmol,5.1eq)，得到棕色悬浮液。将棕色反应混合物在氢气气体下于室温搅拌3小时。在剧烈搅拌下，将浅棕色反应悬浮液用冰冷却，然后缓慢逐滴添加饱和NaHCO3水溶液(10mL)。然后，将反应混合物于5mL DCM转移至分液漏斗中，并用DCM(2×30mL)萃取两次。将有机相用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将水相用DCM(20mL)反萃取。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，滤出，并在真空中浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(柱：Gemini NX，12nm，5μm，100×30mm；梯度：MeCN/水+0.1％ TEA)纯化，以得到灰白色固体状标题化合物(10mg，产率40％)。LCMS m/z:351.3[M-H]-，ESI neg。
实例70：
(3R,5R)-5-[[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-乙基-哌啶-3-醇；甲酸
获得白色无定形冷冻干燥固体状标题化合物，其使用类似于实例28步骤4中所述的化学过程，从(3S,5R)-5-[(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]-1-乙基-哌啶-3-醇(实例28，步骤3)和3,5-二甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)酚(实例123，步骤D)开始制备。LCMS:m/z 381.4[M-H]-，ESI neg。
实例72a和72b：
4-[2-[(3aS,7aR)-6-乙基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苄腈或4-[2-[(3aR,7aS)-6-乙基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苄腈和4-[2-[(3aR,7aS)-6-乙基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苄腈或4-[2-[(3aS,7aR)-6-乙基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苄腈
步骤1：1-(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2, 3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
向5-氯-2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶(CAS#1783370-92-2,250mg,1.18mmol,1.00eq)于1,4-二噁烷(2.5mL)中的混合物中依次添加1,2,3,3a,4,5,7,7a-八氢吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(CAS#1196147-27-9,308mg,1.36mmol,1.15eq)和三乙胺(138mg,0.190mL,1.36mmol,1.15eq)。将反应混合物于105℃搅拌16小时并于115℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液萃取。以乙酸乙酯反萃取水层。将有机层用水和盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物吸收于ISOLUTE-HM上，并通过快速色谱(硅胶，25g，梯度：于庚烷中的0％至70％乙酸乙酯)纯化，以得到浅黄色固体状标题化合物(366mg，产率78％)。LCMS：m/z 379.2[M+H]+，ESI pos。
步骤2：2-(2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氢吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氯-噁唑并[4, 5-b]吡啶盐酸盐
获得灰白色固体状标题化合物，LCMS：m/z 279.2[M+H]+，ESI pos，其使用类似于实例46步骤2中所述的化学过程，从上述1-(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(步骤1)开始制备。
步骤3：5-氯-2-(6-乙基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)噁 唑并[4,5-b]吡啶
在冰浴冷却下，向上述2-(2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氢吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氯-噁唑并[4,5-b]吡啶盐酸盐(步骤2)(325mg，0.88mmol，1.00eq，纯度85％)于DCM(5.5mL)中的悬浮液中依次添加乙醛(CAS#75-07-0,94mg,0.120mL,2.12mmol,2.42eq)和乙酸钠(145mg,1.77mmol,2.02eq)。于0℃分三批添加三乙酰氧基硼氢化钠(280mg,1.32mmol,1.51eq)。添加完成之后，去除冰浴，并将反应混合物于室温搅拌1小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液小心地淬灭，并用DCM萃取三次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物吸收于ISOLUTE HM-N上，并通过快速色谱(硅胶，25g，梯度：于DCM中的0％至10％甲醇)纯化，以得到橙色固体状标题化合物(183mg，产率65％)。LCMS：m/z 307.2[M+H]+，ESI pos。
步骤4：4-[2-(6-乙基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)噁唑 并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苄腈
获得橙色泡沫状标题化合物，其使用类似于实例14(步骤2)中所述的化学过程，从上述5-氯-2-(6-乙基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶(步骤3)和(4-氰基-2-羟基-6-甲基-苯基)硼酸(实例25，步骤D)开始制备。LCMS：m/z404.3[M+H]+，ESI pos。
步骤5：4-[2-[(3aS,7aR)-6-乙基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶- 1-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苄腈和4-[2-[(3aR,7aS)-6-乙基-3,3a, 4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲 基-苄腈
4-[2-(6-乙基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苄腈(实例72，步骤4)(154mg,0.34mmol,1.00eq)的手性分离通过SFC(柱：Chiralpak AD，洗脱液B:25％甲醇+0.2％二乙胺)进行，以得到两种镜像异构体：浅棕色泡沫状实例72a(第一洗脱，滞留时间＝2.5分钟)(58mg，产率40％)，LCMS：m/z404.3[M+H]+，ESI pos；以及实例72b(第二洗脱，滞留时间＝2.9分钟)，将其通过SFC(柱：Chiralpak AD，洗脱液B:25％甲醇+0.2％二乙胺)再次纯化，以得到浅棕色泡沫状实例72b(第二洗脱，滞留时间＝2.9分钟)(46mg，产率32％)；LCMS：m/z 404.3[M+H]+，ESI pos。
实例73：
5-[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-2-酮
步骤A：5-(5-溴噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)哌啶-2-酮
将6-氧代哌啶-3-甲酸(41.0mg,0.29mmol,1.08eq)和2-氨基-6-溴吡啶-3-醇(50.0mg,0.26mmol,1.0eq)添加至多磷酸(1.0mL)中，并将粘稠混合物于100℃加热并搅拌48小时。将反应混合物用匙舀出，并添加至含有饱和NaHCO3水溶液(30mL)的分液漏斗中，引起剧烈起泡，当起泡已经停止时，添加DCM(30mL)并摇动。将分离的水层用DCM(2×30mL)进一步萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，以得到浅棕色固体状标题化合物(38.0mg，产率43％)。LCMS m/z 295.7(35Cl)[M+H]+，ESI pos。
步骤B：5-[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-2-酮
将5-(5-溴噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)哌啶-2-酮(38.0mg,0.13mmol,1.0eq)、(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)硼酸(CAS#1207961-50-9,26.0mg,0.14mmol,1.09eq)和碳酸钾(45.0mg,0.33mmol,2.54eq)于水(0.5mL)和1,4-二噁烷(2mL)中的溶液鼓泡(在用超音波处理的同时，用N2鼓泡)10分钟。添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(5.0mg,0.01mmol,0.05eq)，并将反应混合物加热至90℃持续80分钟。将粗混合物在减压下浓缩并加载到二氧化硅上。将粗产物通过硅胶快速色谱(24g，0％至12％MeOH(包含0.7M NH3)/EtOAc)纯化，以得到浅棕色固体状标题化合物(23.0mg，产率48％)。LCMS m/z 358.1(35Cl)[M+H]+，ESI pos。
实例73a和73b：
(5S)-5-[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-2-酮或(5R)-5-[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-2-酮和(5R)-5-[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-2-酮或(5S)-5-[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-2-酮
将上述5-[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-2-酮(在Waters prep 15上进行手性SFC，用DAD在210至400nm进行UV侦测，40℃，120bar；柱：Chiralpak IH 10×250mm，5μm；流速15mL/min，40％ MeOH(0.1％氨)，60％ CO2)手性分离之后获得标题化合物，得到灰白色固体状73a(7.1mg，产率15％)(ee 95.2％)和灰白色固体状73b(5.9mg，产率13％)(ee:92.6％)。LCMS m/z 358.1；360.1(Cl同位素)[M+H]+，ESIpos。
实例74：
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-(3,3-二氟丙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚
步骤1：4-甲基苯磺酸3,3-二氟丙酯
向氮气下的3,3-二氟丙-1-醇(CAS#461-52-9,500mg,0.452mL,5.20mmol,1.00eq)于DCM(15.5mL)中的溶液中依次添加三乙胺(1.32g,1.8mL,13.0mmol,2.50eq)和4-甲苯磺酰氯(CAS#98-59-9,1.19g,6.24mmol,1.20eq)。将反应于室温搅拌3小时。将反应混合物倒入NaHCO3溶液中，并用DCM萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物吸收于硅胶上，并通过快速色谱(硅胶，20g，梯度：于庚烷中的0％至30％乙酸乙酯)纯化，以得到黄色液体状标题化合物(670mg，产率49％)。LCMS不能判定，未电离。
步骤2：(3R)-3-[[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨 基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
获得浅黄色泡沫状标题化合物，LCMS：m/z 459.3[M+H]+，ESI pos，其使用类似于实例19中所述的化学过程，从(3R)-3-[(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(实例61，步骤A)和(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)硼酸(CAS#1207961-50-9)开始制备。
步骤3：5-氯-3-甲基-2-[2-[[(3R)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚
向(3R)-3-[[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(实例74，步骤2)(58mg,0.12mmol,1.00eq)于DCM(0.32mL)及甲醇(0.16mL)中的溶液中添加4M HCl于二噁烷中的溶液(0.30mL,1.20mmol,10.0eq)。将反应混合物于室温搅拌2小时。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物溶解于DCM/甲醇(9:1)中，用饱和NaHCO3水溶液碱化，并用DCM/甲醇(9:1)的混合物萃取三次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物吸收于ISOLUTE HM-N上，并通过快速色谱(Si-胺，梯度：于乙酸乙酯中的0％至10％甲醇)，以得到灰白色固体状标题化合物(25mg，产率55％)。LCMS：m/z 359.2[M+H]+，ESI pos。
步骤4：5-氯-2-[2-[[(3R)-1-(3,3-二氟丙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡 啶-5-基]-3-甲基-酚
向5-氯-3-甲基-2-[2-[[(3R)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚(实例74，步骤3)(20mg，0.05mmol，1.00eq，纯度90％)于四氢呋喃(0.16mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.16mL)中的混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(19mg,0.025mL,0.14mmol,2.85eq)，然后逐滴添加4-甲基苯磺酸3,3-二氟丙酯(实例74，步骤1)(16mg,0.06mmol,1.21eq)。将反应混合物于50℃搅拌16小时，然后于室温添加4-甲基苯磺酸3,3-二氟丙酯(8mg,0.03mmol,0.61eq)和N,N-二甲基甲酰胺(0.16mL)，并将反应混合物于50℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯和饱和10％ LiCl溶液萃取。将水层用乙酸乙酯反萃取。将有机层用10％ LiCl水溶液洗涤两次，用水洗涤一次，并用盐水洗涤一次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物吸收于ISOLUTE HM-N上，并通过快速色谱(硅胶，4g，梯度：于庚烷中的0％至100％乙酸乙酯)纯化，以得到灰白色固体状标题化合物(14mg，产率61％)。LCMS：m/z437.2[M+H]+，ESI pos。
实例75：
5-氯-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-[(3-羟基环丁基)甲基]-3-哌啶基]氨基]噁唑并-[4,5-b]吡啶-5-基]酚
步骤A：(3R)-3-[(5-溴噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(R)-1-Boc-3-氨基哌啶(1.05g,5.24mmol,1.29eq)和三乙胺(1.71mL,12.24mmol,3.0eq)添加至5-溴-2-甲基氢硫基-噁唑并[4,5-b]吡啶(1.0g,4.08mmol,1.0eq)于1,4-二噁烷(20mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物加热至90℃持续16小时。然后将额外的(R)-1-Boc-3-氨基哌啶(1.05g,5.24mmol,1.29eq)和三乙胺(1.71mL,12.24mmol,3.0eq)添加至反应混合物中，将其加热至90℃，再持续18小时。将反应混合物冷却至室温，用NaHCO3(10mL)和EtOAc(10mL)稀释，并分离各层。将水层用EtOAc(2×10mL)萃取，并将合并的有机相在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱(硅胶，管匣，0％至100％(EtOAc/异己烷))纯化，以得到浅棕色泡沫状标题化合物(1.6g，产率86％)。LCMS m/z397.2；399.3(Br同位素)[M+H]+，ESI pos。
步骤B：5-溴-N-[(3R)-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺；二盐酸盐
向0℃的(3R)-3-[(5-溴噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(实例75，步骤A)(2.0g,5.03mmol,1.0eq)于1,4-二噁烷(12mL)中的搅拌溶液中添加4M HCl于二噁烷中的溶液(5.0mL,20.0mmol,3.97eq)，并将反应温热至室温，并搅拌30分钟。然后添加MeOH(5mL)，并将反应于室温再搅拌1.5小时。将反应在减压下浓缩，以得到橙色固体状标题化合物(1.88g，产率89％)。LCMS m/z 297.1；299.1(Br同位素)[M+H]+，ESI pos。
步骤C：3-[(3R)-3-[(5-溴噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-羰基]-环丁酮
向5-溴-N-[(3R)-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺；二盐酸盐(实例75，步骤B)(245.0mg,0.58mmol,1.0eq)于DCM(5mL)和N,N-二异丙基乙胺(500μL,2.87mmol,4.93eq)中的搅拌溶液中添加3-氧代环丁烷甲酸(73.0mg,0.64mmol,1.1eq)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(339.0mg,0.89mmol,1.53eq)，并将反应于室温搅拌18小时。将反应混合物在减压下浓缩并加载到二氧化硅上。将粗产物通过二氧化硅色谱(40g，0％至10％ MeOH(0.7M NH3):EtOAc)纯化，以得到浅棕色油状标题化合物(373.0mg，产率98％)。LCMS m/z 393.2；395.2(Br同位素)[M+H]+，ESI pos。
步骤D：3-[(3R)-3-[[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基] 氨基]哌啶-1-羰基]环丁酮
将3-[(3R)-3-[(5-溴噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-羰基]环丁酮(295mg,0.56mmol,1.0eq)、(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)硼酸(CAS#1207961-50-9,115mg,0.62mmol,1.1eq)和碳酸钾(196.0mg,1.42mmol,2.52eq)于1,4-二噁烷(5mL)和水(1mL)中的溶液鼓泡(在用超音波处理的同时，用N2鼓泡)10分钟。添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(22.0mg,0.03mmol,0.05eq)，并将反应混合物加热至90℃持续2小时。将粗混合物在减压下浓缩并加载到二氧化硅上。将粗制反应混合物通过柱色谱(硅胶，0％至10％ MeOH(0.7M NH3):EtOAc)纯化，以得到白色固体状标题化合物(182mg，产率68％)。LCMS m/z 455.3；457.2(Br同位素)[M+H]+，ESI pos。
步骤E：5-氯-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-[(3-羟基环丁基)甲基]-3-哌啶基]氨基]- 噁唑并-[4,5-b]吡啶-5-基]酚
向0℃的3-[(3R)-3-[[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]哌啶-1-羰基]环丁酮(141mg,0.31mmol,1.0eq)于THF(9mL)中的搅拌溶液中逐滴添加氢化铝锂(2.4M于THF)(425μL,1.02mmol,3.29eq)。将反应搅拌30分钟，然后将其温热至室温并搅拌3.5小时。将反应混合物用MeOH(3mL)淬灭并搅拌过夜。将粗混合物在减压下浓缩并加载到二氧化硅上。将粗制反应混合物通过柱色谱(硅胶，0％至20％ MeOH(0.7M NH3):DCM)纯化，然后通过逆相制备型HPLC(Waters 2767样品管理器、Waters 2545二元梯度模块、Waters系统流控组织器、Waters 515ACD泵、Waters 515补充泵、Waters 2998光电二极管数组检测器、Waters QDa)在Waters X-Select CSH C18ODB制备型柱(5μm,30mm×100mm)上纯化(流速为40mL·min-1，用12.5分钟内的于水-MeCN中的0.1％甲酸梯度进行洗脱，使用PDA以及QDA和ELS检测器所获得的所有波长下的UV)。在整个方法中，柱上稀释泵提供2mL min-1甲醇，其包含于以下MeCN百分比中。梯度信息：0.0至0.5分钟，5％ MeCN；0.5分钟至10.5分钟，从5％ MeCN递增至32.5％ MeCN；10.5分钟至10.6分钟，从32.5％ MeCN递增至100％ MeCN；10.6分钟至12.5分钟，保持于100％MeCN下。将干净的馏分在Genevac中蒸发，以得到白色固体状标题化合物(43.6mg，产率31％)。LCMS m/z 433.3；435.3(Br同位素)[M+H]+，ESI pos。
实例76：
5-氯-2-[2-(1H-咪唑-2-基甲基氨基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚
步骤1：5-氯-N-(1H-咪唑-2-基甲基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
向5-氯-2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶(CAS#1783370-92-2,150mg,0.71mmol,1.00eq)于1,4-二噁烷(1.5mL)中的混合物中依次添加1H-咪唑-2-基甲基胺二盐酸盐(CAS#53332-80-2,146mg,0.86mmol,1.21eq)和三乙胺(290mg,0.400mL,2.87mmol,4.04eq)。将棕色悬浮液于90℃搅拌16小时。于室温添加N-甲基-2-吡咯烷酮(1.0mL)，并将反应混合物于140℃搅拌3.5小时。将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯和5％ LiCl水溶液萃取。水层以乙酸乙酯反萃取。将有机层用5％ LiCl水溶液洗涤三次，用水洗涤一次并用盐水洗涤一次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物吸收于ISOLUTE HM-N上，并通过快速色谱(硅胶，12g，梯度：于DCM中的0％至100％(DCM:甲醇:NH4OH 9:1:0.05))纯化，以得到浅黄色固体状标题化合物(132mg，产率67％，纯度90％)。LCMS：m/z 250.0[M+H]+，ESI pos。
步骤2：5-氯-2-[2-(1H-咪唑-2-基甲基氨基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基- 酚
获得浅棕色固体状标题化合物，LCMS：m/z 356.1[M+H]+，ESI pos，其使用类似于实例19中所述的化学过程，从5-氯-N-(1H-咪唑-2-基甲基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(实例76，步骤1)和(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)硼酸(CAS#1207961-50-9)开始制备。
实例77：
2-[2-[3-(羟基甲基)-1-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚
步骤1：[1-(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-3-哌啶基]甲醇
将5-氯-2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶(CAS#1783370-92-2,60mg,0.28mmol,1.00eq)、3-哌啶基甲醇(CAS#4606-65-9,36mg,0.31mmol,1.10eq)和三乙胺(33mg,0.045mL,0.32mmol,1.14eq)于1,4-二噁烷(0.60mL)中的混合物于90℃搅拌16小时。然后将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取。水层以乙酸乙酯反萃取。将有机层用水和盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物吸收于ISOLUTEHM上，并通过快速色谱(硅胶，12g，梯度：于DCM中的0％至10％甲醇)纯化，以得到黄色油状标题化合物(80mg，定量产率)。LCMS：m/z 268.1[M+H]+，ESI pos。
步骤2：2-[2-[3-(羟基甲基)-1-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5- (三氟甲基)酚
获得灰白色泡沫状标题化合物，LCMS：m/z 408.3[M+H]+，ESI pos，其使用类似于实例14步骤2中所述的化学过程，从[1-(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-3-哌啶基]甲醇(实例77，步骤1)和3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)酚(CAS#2557358-38-8)开始制备。
实例78：
2-[2-[4-(羟基甲基)-1-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚
步骤1：[1-(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-4-哌啶基]甲醇
将5-氯-2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶(CAS#1783370-92-2,50mg,0.24mmol,1.00eq)、4-哌啶基甲醇(CAS#6457-49-4,30mg,0.26mmol,1.10eq)和三乙胺(28mg,0.038mL,0.27mmol,1.15eq)于1,4-二噁烷(0.50mL)中的混合物于90℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取。水层以乙酸乙酯反萃取。将有机层用水和盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物吸收于ISOLUTE HM上，并通过快速色谱(硅胶，12g，梯度：于DCM中的0％至10％甲醇)纯化，以得到灰白色固体状标题化合物(65mg，产率97％)。LCMS：m/z 268.3[M+H]+，ESI pos。
步骤2：[1-[5-[2-甲氧基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2- 基]-4-哌啶基]甲醇
获得浅黄色蜡状固体状标题化合物，其使用类似于实例19中所述的化学过程，从[1-(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-4-哌啶基]甲醇(实例78，步骤1)和2-[2-甲氧基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(CAS#2557358-25-3)开始制备。LCMS：m/z 422.3[M+H]+，ESI pos。
步骤3：2-[2-[4-(羟基甲基)-1-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5- (三氟甲基)酚
获得白色固体状标题化合物，其使用类似于实例3(步骤3)中所述的化学过程，从[1-[5-[2-甲氧基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-4-哌啶基]甲醇(实例78，步骤2)和三溴化硼(1M于二氯甲烷中的溶液)开始制备。LCMS：m/z 408.3[M+H]+，ESI pos。
实例79：
2-[2-(1-乙基-1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚
步骤1：5-氯-2-(1-乙基-1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)噁唑并[4,5-b]吡啶
向5-氯-2-(甲硫基)噁唑并[4,5--b]吡啶(CAS#1783370-92-2,80mg,0.38mmol,1.00eq)于1,4-二噁烷(0.80mL)中的混合物中依次添加1-乙基-1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷(CAS#1422139-09-0,66mg,0.43mmol,1.13eq)和三乙胺(44mg,0.060mL,0.43mmol,1.14eq)。将棕色溶液于90℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取。水层以乙酸乙酯反萃取。将有机层用水和盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物吸收于ISOLUTE HM-N上，并通过快速色谱(硅胶，梯度：于DCM中的0％至100％(DCM:甲醇:NH4OH 9:1:0.05))纯化，以得到浅黄色固体状标题化合物(106mg，产率87％)。LCMS：m/z 307.2[M+H]+，ESI pos。
步骤2：2-[2-(1-乙基-1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5- 基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚
获得灰白色泡沫状标题化合物，LCMS：m/z 447.3[M+H]+，ESI pos，其使用类似于实例14步骤2中所述的化学过程，从5-氯-2-(1-乙基-1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)噁唑并[4,5-b]吡啶(实例79，步骤1)和3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)酚(CAS#2557358-38-8)开始制备。
实例80：
3-羟基-5-甲基-4-[2-[rel-(4aS,7aR)-6-乙基-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-4-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苄腈
步骤A：rel-(4aS,7aR)-6-乙基-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪- 4-甲酸叔丁酯
在密封管中，向可商购获得的rel-(4aS,7aR)-3,4a,5,6,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-4-甲酸叔丁酯(CAS#1312131-49-9,150mg,657μmol,1.0eq)于四氢呋喃(3.1mL)中的混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(212mg,287μL,1.6mmol,2.5eq)，然后于室温逐滴添加碘乙烷(123mg,63.7μL,788μmol,1.2eq)。然后，将混合物于40℃搅拌6小时30分钟，然后于室温搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯、碳酸氢钠和水萃取。将水层用乙酸乙酯反萃取两次。将合并的有机层用盐水和水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。获得黄色粘稠油状粗制标题化合物(149mg，产率84％)，其不经纯化即用于下一步骤。LCMS m/z:257.2[M+H]+，ESI pos。
步骤B：rel-(4aS,7aR)-6-乙基-3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁 嗪；盐酸盐
向rel-(4aS,7aR)-6-乙基-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-4-甲酸叔丁酯(147mg,544μmol,1.0eq)于二氯甲烷(4.2mL)和甲醇(2.1mL)中的溶液中逐滴添加4M HCl于二噁烷中的溶液(1.77g,1.36mL,5.44mmol,10eq)。将反应混合物在氩气气体下于室温搅拌过夜。将溶剂在真空中蒸发。获得浅黄色固体状标题化合物(154mg，产率110％)，其不经纯化即用于下一步骤。LCMS m/z:157.1[M+H]+，ESI pos。
步骤C：5-氯-2-[rel-(4aS,7aR)-6-乙基-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1, 4]噁嗪-4-基]噁唑并[4,5-b]吡啶
按照GP1，使5-氯-2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶(120mg,586μmol,1.0eq)与rel-(4aS,7aR)-6-乙基-3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪；盐酸盐(150.6mg,703.31μmol,1.2eq)于120℃反应过夜。添加NMP(0.5mL)之后，于150℃继续搅拌14小时。经后处理之后，将粗产物通过快速色谱(梯度：于DCM中的0％至80％ DCM:MeOH:NH4OH(110:10:1))纯化，以得到棕色固体状标题化合物(69.5mg，产率37％)。LCMS：309.2[M+H]+，ESIpos。
步骤D：3-羟基-5-甲基-4-[2-[rel-(4aS,7aR)-6-乙基-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯 并[3,4-b][1,4]噁嗪-4-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苄腈
按照GP2b，使5-氯-2-[rel-(4aS,7aR)-6-乙基-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-4-基]噁唑并[4,5-b]吡啶(68mg,220μmol,1.0eq)与(4-氰基-2-羟基-6-甲基-苯基)硼酸(实例25，步骤D)(66.3mg,374μmol,1.7eq)反应。在HPLC色谱(柱：YMC-TriartC18，12nm，5μm，100×30mm；梯度：于水中的15-35-50-100MeCN；11分钟；MeCN/(水+0.1％TEA))纯化之后，获得白色固体状纯产物(20.7mg，产率22％)。LCMS：406.3[M+H]+，ESI pos。
实例81：
3-羟基-5-甲基-4-[2-(7-甲基-2,3,4,4a,5,6,8,8a-八氢-1,7-萘啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苄腈
步骤A：5-氯-2-(7-甲基-2,3,4,4a,5,6,8,8a-八氢-1,7-萘啶-1-基)噁唑并[4,5- b]吡啶
按照GP1，使5-氯-2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶(225mg,1.1mmol,1.0eq)与7-甲基-2,3,4,4a,5,6,8,8a-八氢-1H-1,7-萘啶；二盐酸盐(300mg,1.32mmol,1.2eq)在密封管中于120℃反应2.5小时。然后，添加NMP(3mL)，并将反应于140℃搅拌过夜。经后处理并通过快速色谱(梯度：于DCM中的0％至10％ MeOH)纯化之后，获得浅棕色粘稠油状标题化合物(36.8mg，产率10％)。LCMS：307.2[M+H]+，ESI pos。
步骤B：3-羟基-5-甲基-4-[2-(7-甲基-2,3,4,4a,5,6,8,8a-八氢-1,7-萘啶-1- 基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苄腈
按照GP2b，使5-氯-2-(7-甲基-2,3,4,4a,5,6,8,8a-八氢-1,7-萘啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶(35mg,108μmol,1.0eq)与(4-氰基-2-羟基-6-甲基-苯基)硼酸(实例25，步骤D)反应，以得到白色固体状标题化合物(5.8mg，产率13％)。LCMS：402.3[M-H]-，ESI neg。
实例82：
2-羟基-4-甲基-3-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苄腈；2,2,2-三氟乙酸
步骤A：3-溴-2-羟基-4-甲基苄腈
于0℃向二异丙基胺(3.03g,30.0mmol,1.0eq)和NBS(6.42g,36.05mmol,1.2eq)于甲苯(60mL)中的混合物中添加2-羟基-4-甲基苄腈(4.0g,30.04mmol,1.0eq)，然后于20℃搅拌12小时。将上述反应溶液用水(200mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝1:0至2:1)纯化，以得到黄色固体状标题化合物(1.10g，产率17％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ[ppm]:7.42(d,1H),6.91(d,1H),6.23(br.s,1H),2.48(s,3H)。
步骤B：3-溴-4-甲基-2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苄腈
向3-溴-2-羟基-4-甲基苄腈(1.10g,5.19mmol,1.0eq)于MeCN(10mL)中的溶液中添加K2CO3(1.43g,10.4mmol,2.0eq)，然后添加2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(1.38mL,7.78mmol,1.5eq)，于20℃搅拌1小时。将上述反应溶液用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝1:0至10:1)纯化，以得到黄色油状标题化合物(1.10g，产率62％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ[ppm]:7.44(d,1H),7.10(d,1H),5.34(s,2H),4.09-3.96(m,2H),2.49(s,3H),1.08-1.01(m,2H),0.05(s,9H)。
步骤C：4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-((2-(三甲 基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苄腈
在氮气气体下，于0℃向3-溴-4-甲基-2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苄腈(1.0g,2.92mmol,1.0eq)和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.09g,5.84mmol,2.0eq)于THF(20mL)中的溶液中添加iPrMgCl-LiCl(4.49mL，1.3M于己烷中的溶液，2.0eq)，然后于20℃搅拌2小时。将上述反应溶液用亚硫酸钠(150mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩，以得到黄色油状物。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝1:0至10:1)纯化，以得到黄色油状标题化合物(0.30g，产率26％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ[ppm]:7.50(d,1H),6.95(d,1H),5.24(s,2H),4.03-3.88(m,2H),2.45(s,3H),1.40(s,12H),1.08-0.97(m,2H),0(s,9H)。
步骤D：(R)-4-甲基-3-(2-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)- 2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苄腈
向4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)苄腈(0.080g,0.21mmol,1.0eq)于1,4-二噁烷(1mL)和水(0.2mL)中的溶液中添加(R)-5-溴-N-(1-甲基哌啶-3-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(0.080g,0.19mmol,0.92eq)，CsF(0.078g,0.51mmol,2.5eq)和XPhosPdG3(0.035g,0.04mmol,0.2eq)，然后将上述反应混合物于95℃搅拌1小时。将上述反应溶液用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩，然后通过制备型TLC(DCM:MeOH＝10:1,Rf＝0.1)纯化，以得到黄色固体状标题化合物(0.040g，产率38％)。LCMS：m/z494.2[M+H]+，ESI pos。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ＝7.57-7.45(m,2H),7.10(d,1H),6.95(d,1H),6.62-6.18(m,1H),4.81(s,2H),4.30-4.18(m,1H),3.61-3.40(m,2H),2.81-2.47(m,3H),2.33(s,3H),2.21(s,3H),2.11(s,1H),1.96-1.81(m,2H),1.72-1.59(m,2H),0.90-0.76(m,2H),0(s,9H)。
步骤E：2-羟基-4-甲基-3-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡 啶-5-基]苄腈；2,2,2-三氟乙酸
向(R)-4-甲基-3-(2-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苄腈(20mg,0.04mmol,1.0eq)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(1.0mL)，然后将上述反应混合物于20℃搅拌1小时。将上述反应混合物在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi Polar-RP 100*25mm*4um；条件：水(TFA)-MeCN；开始时B：22，结束时B：42；梯度时间(分钟)：7；100％ B保持时间(分钟)：2，流速(mL/min)25)，然后通过冷冻干燥去除溶剂，以得到黄色固体状标题化合物(4.6mg，产率24％)。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ[ppm]:7.83(d,1H),7.49(d,1H),7.17(d,1H),6.98(d,1H),4.33-3.84(m,2H),3.63-3.44(m,1H),3.18-2.84(m,5H),2.32-2.23(m,1H),2.21(s,3H),2.18-2.09(m,1H),2.02-1.86(m,1H),1.78-1.56(m,1H)。
实例83：
5-氯-3-甲基-2-[2-[(1-甲基-3-哌啶基)甲基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚
步骤A：5-溴-2-[(1-甲基-3-哌啶基)甲基]噁唑并[4,5-b]吡啶
于室温将2-氨基-6-溴吡啶-3-醇(50.0mg,0.26mmol,1.0eq)和2-(1-甲基-3-哌啶基)乙酸(46.0mg,0.29mmol,1.11eq)添加至伊顿试剂(1.0mL)中，并将反应加热至100℃并搅拌2小时。将反应搅拌过夜(16小时)。将反应混合物倒入含有饱和NaHCO3(50mL)的搅拌的锥形瓶中，当鼓泡停止时，将溶液添加至含有DCM(30mL)的分液漏斗中并萃取。将分离的水层用DCM(2×30mL)进一步萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到深棕色固体状标题化合物(66.0mg，产率64％)。该化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS m/z:310.0；312.0(Cl同位素)[M+H]+，ESI pos。
步骤B：5-氯-3-甲基-2-[2-[(1-甲基-3-哌啶基)甲基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基] 酚
将5-溴-2-[(1-甲基-3-哌啶基)甲基]噁唑并[4,5-b]吡啶(66.0mg,0.17mmol,1.0eq)、(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)硼酸(CAS#1207961-50-9,36.0mg,0.19mmol,1.13eq)和碳酸钾(60.0mg,0.43mmol,2.55eq)于水(0.5mL)和1,4-二噁烷(2.5mL)中的溶液用氮气鼓泡5分钟。添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(7.0mg,0.01mmol,0.06eq)，并将反应混合物加热至90℃持续1.5小时。将粗混合物在减压下浓缩并加载到二氧化硅上。将粗制反应混合物通过柱色谱(硅胶，24g，0％至20％ MeOH(0.7M NH3):EtOAc)纯化，以得到浅棕色固体状标题化合物(43.0mg，产率67％)。LCMS m/z:372.2；374.0(Cl同位素)[M+H]+，ESI pos。
实例84：
4-[(3R)-3-[[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-哌啶基]丁酸甲酯
步骤A：(3R)-3-[[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨 基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)硼酸(CAS#1207961-50-9,524mg,2.81mmol,1.12eq)、(3R)-3-[(5-溴噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(实例75，步骤A)(1.0g,2.52mmol,1.0eq)和碳酸铯(1715.0mg,5.26mmol,2.09eq)于1,4-二噁烷(20mL)及水(5mL)中的溶液鼓泡(在用超音波处理的同时，用N2鼓泡)10分钟。添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(95.0mg,0.13mmol,0.05eq)，并将反应混合物加热至80℃持续2小时。将粗混合物经由硅藻土过滤，用EtOAc(50mL)冲洗并在减压下浓缩。将残余物加载到硅藻土上，并通过柱色谱(C18，10％至100％ MeCN:10mM NH4HCO3水溶液)纯化，以得到浅棕色固体状标题化合物(1.16g，产率95％)。LCMS m/z:459.4；461.4(Cl同位素)[M+H]+，ESIpos。
步骤B：5-氯-3-甲基-2-[2-[[(3R)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基] 酚；二盐酸盐
向0℃的(3R)-3-[[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.16g,2.53mmol,1.0eq)于1,4-二噁烷(22mL)中的搅拌溶液中添加4M HCl于二噁烷中的溶液(2.5mL,10.0mmol,3.96eq)，并将反应温热至室温。将反应用1,4-二噁烷(5mL)和MeOH(5mL)稀释并搅拌4小时。将反应混合物在减压下浓缩，以得到黄色固体状标题化合物(1.23g，2.85mmol，产率95％)。LCMS m/z:359.3；361.3(Cl同位素)[M+H]+，ESI pos。
步骤C：4-[(3R)-3-[[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基] 氨基]-1-哌啶基]丁酸甲酯
将5-氯-3-甲基-2-[2-[[(3R)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚；二盐酸盐(84.0mg,0.19mmol,1.0eq)溶解于三乙胺(82.0μL,0.59mmol,3.02eq)和DCM(2.5mL)中并搅拌5分钟。然后添加乙酸(56.0μL,0.98mmol,5.03eq)，并将混合物搅拌1分钟，然后添加4-氧代丁酸甲酯(31.0μL,0.3mmol,1.52eq)。将反应混合物搅拌1小时，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(83.0mg,0.39mmol,2.01eq)，并将反应混合物搅拌2小时。然后添加4-氧代丁酸甲酯(21.0μL,0.2mmol,1.03eq)，并于0.5小时后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(42.0mg,0.2mmol,1.02eq)并于室温搅拌16小时。将反应混合物用HCl(1M,100μL)淬灭，用MeOH(5ml)稀释并搅拌15分钟。将反应混合物在减压下浓缩以得到粘稠棕色乳油状溶液。将溶液于THF(3mL)中用超音波处理，并通过过滤收集所得白色固体。将该固体吸收于DCM(10mL)和K3PO4(5mL，10％水溶液)中，并剧烈搅拌10分钟。分离有机层，并将水相用DCM(10mL)进一步萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，在真空中浓缩，并通过柱色谱(硅胶，0％至10％(0.7M NH3)MeOH/DCM)纯化，以得到白色固体状标题化合物(30.0mg，产率33％)。LCMS m/z:459.2[M+H]+，ESI pos。
实例85：
3-羟基-4-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-甲基-苄腈
获得深棕色泡沫状标题化合物，LCMS：m/z 394.3[M+H]+，ESI pos，其使用类似于实例14步骤2中所述的化学过程，从2-[(3R)-3-[(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]-1-哌啶基]乙醇(实例52，步骤2)和(4-氰基-2-羟基-6-甲基-苯基)硼酸(实例25，步骤D)开始制备。
实例86：
3-[(3R)-3-[[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-哌啶基]丙酸甲酯
步骤A：3-[(3R)-3-[(5-溴噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]-1-哌啶基]丙酸甲酯
向5-溴-N-[(3R)-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺；二盐酸盐(50.0mg,0.12mmol,1.0eq)(实例75，步骤B)于MeCN(2.4mL)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(310.0mg,0.95mmol,4.0eq)，并将反应混合物用超音波处理(2分钟)，再搅拌0.5小时。然后，添加3-溴丙酸甲酯(29.0μL,0.27mmol,1.12eq)，并将反应搅拌1小时。然后将反应于60℃加热2小时。然后，将反应经由硅藻土过滤，在减压下浓缩并加载到硅藻土上。将粗制反应混合物通过逆相柱色谱(干燥加载，C18，15％至60％ MeCN:H2O(0.1％NH4HCO3))纯化，以得到灰白色玻璃状标题化合物(60.0mg，产率53％)。LCMS m/z:383.2(79Br)；385.2(81Br)[M+H]+，ES pos。
步骤B：3-[(3R)-3-[[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基] 氨基]-1-哌啶基]丙酸甲酯
按照实例95中概述的程序，使上述3-[(3R)-3-[(5-溴噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]-1-哌啶基]丙酸甲酯与(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)硼酸(CAS#1207961-50-9)反应，以得到标题化合物。LCMS m/z:445.3；447.3(Cl同位素)[M+H]+，ESI pos。
实例87：
5-氯-2-[2-[[6-(羟基甲基)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；2,2,2-三氟乙酸
步骤A：5-((叔-丁氧基羰基)氨基)-2-(羟基甲基)-1-甲基吡啶-1-鎓(HI盐)
向(6-(羟基甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.45mmol,1.0eq)(CAS:323578-38-7)于MeCN(2mL)中的溶液中添加碘甲烷(189.9mg,1.34mmol,3.0eq)。将混合物在70℃搅拌5小时。将反应混合物冷却至20℃并在真空中浓缩。将残余物于乙酸乙酯(3ml)中研磨并搅拌30分钟。过滤悬浮液，并将滤饼用乙酸乙酯(2ml×2)洗涤，在真空中干燥，以得到黄色固体状标题化合物(100.0mg，0.42mmol，产率94％，HI盐)。LCMS：239.0[M+H]+，ESIpos。
步骤B：(6-(羟基甲基)-1-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
在N2下，向5-((叔-丁氧基羰基)氨基)-2-(羟基甲基)-1-甲基吡啶-1-鎓(100.0mg,0.42mmol,1.0eq)于甲醇(5mL)中的溶液中添加PtO2(10mg,0.04mmol,0.1eq)。将悬浮液在真空下脱气，并用H2吹扫几次。然后将混合物在2280mmHg的H2压力下于25℃搅拌48小时。过滤悬浮液，并将滤饼用MeOH(20mL×3)洗涤。将合并的滤液在真空中浓缩，以得到黄色油状标题化合物(100mg，产率98％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(s,1H),3.95-3.85(m,1H),3.84-3.77(m,1H),3.64(dd,1H),,3.00(s,3H),2.84-2.80(m,1H),2.75-2.70(m,2H),2.05-1.84(m,2H),1.83-1.60(m,2H),1.44(s,9H)。
步骤C：(5-氨基-1-甲基哌啶-2-基)甲醇(HCl盐)
向(6-(羟基甲基)-1-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(100.0mg,0.41mmol,1.0eq)于1,4-二噁烷(2mL)中的混合物中添加HCl/MeOH(2.0mL)。将混合物在20℃搅拌12小时。然后，将反应混合物在真空中浓缩，以得到黄色油状标题化合物(70.0mg，0.39mmol，产率95％，HCl盐)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.10 -3.95(m,1H),3.92 -3.80(m,2H),3.75 -3.50(m,1H),3.43 -3.37(m,1H),3.25 -3.15(m,1H),3.05(s,3H),2.12-2.08(m,2H),2.05-1.98(m,2H)1.85-1.75(m,1H)。
步骤D：(5-((5-溴噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基)-1-甲基哌啶-2-基)甲醇(TFA 盐)
向(5-氨基-1-甲基哌啶-2-基)甲醇(55.72mg,0.31mmol,1.2eq)于NMP(1mL)中的溶液中分批添加DIPEA(99.46mg,0.77mmol,3.0eq)和5-溴-2-氯噁唑并[4,5-b]吡啶(60.0mg,0.26mmol,1.0eq)。将混合物于20℃搅拌1小时。将残余物通过柱色谱(C18，于水/MeCN中的0.1％ TFA)纯化，以得到黄色油状标题化合物(90.0mg，产率77％，TFA盐)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.59(d,1H),7.25(d,1H),4.25-4.15(m,1H),4.10-4.00(m,2H),3.67-3.61(m,1H),3.42-3.35(m,1H),2.94(s,3H),2.40-2.25(m,2H),2.15-2.07(m,2H)1.95-1.85(m,1H)。
步骤E：5-氯-2-[2-[[6-(羟基甲基)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡 啶-5-基]-3-甲基-酚；2,2,2-三氟乙酸
在N2下，向(5-((5-溴噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基)-1-甲基哌啶-2-基)甲醇(80.0mg,0.18mmol,1.0eq)和(4-氯-2-羟基-6-甲苯基)硼酸(49.1mg,0.26mmol,1.5eq)于1,4-二噁烷(3mL)和水(0.6mL)中的溶液中添加K2CO3(72.86mg,0.53mmol,3.0eq)和XPhosPd G3(14.9mg,0.02mmol,0.1eq)。将混合物于80℃在N2下搅拌2小时。然后，将混合物冷却至20℃并在真空中浓缩。将残余物用MeOH(2ml)溶解，并通过制备型HPLC(柱：PhenomenexSynergi Polar-RP 100*25mm*4um，条件：水(TFA)-MeCN，开始时B：22；结束时B：42；梯度时间(分钟)：7；100％ B保持时间(分钟)：2；流速(ml/min)：25)，以得到黄色固体状标题化合物(58.3mg，产率62％，TFA盐)。LCMS：m/z 403.2[M+H]+，ESI pos。
实例88：
5-氯-2-[2-[(4-异丙基吗啉-2-基)甲基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；甲酸
步骤A：5-溴-2-[(4-异丙基吗啉-2-基)甲基]噁唑并[4,5-b]吡啶
于室温将2-氨基-6-溴吡啶-3-醇(50.0mg,0.26mmol,1.0eq)和2-(4-异丙基吗啉-2-基)乙酸(54.0mg,0.29mmol,1.09eq)添加至伊顿试剂(1.0mL)中，并将反应加热至100℃并搅拌过夜。将反应混合物倒入含有饱和NaHCO3(50mL)的搅拌的锥形瓶中，当鼓泡停止时，将溶液添加至含有DCM(30mL)的分液漏斗中并萃取。将分离的水层用DCM(2×30mL)进一步萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到深棕色固体状标题化合物(84.0mg，产率71％)。LCMS m/z:340.0；342.0(Cl同位素)[M+H]+，ESI pos。
步骤B：5-氯-2-[2-[(4-异丙基吗啉-2-基)甲基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲 基-酚；甲酸
将5-溴-2-[(4-异丙基吗啉-2-基)甲基]噁唑并[4,5-b]吡啶(84.0mg,0.19mmol,1.0eq)、(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)硼酸(39.0mg,0.21mmol,1.12eq)和碳酸钾(65.0mg,0.47mmol,2.51eq)于水(0.5mL)和1,4-二噁烷(2mL)中的溶液用N2鼓泡10分钟。添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(7.0mg,0.01mmol,0.05eq)，并将反应混合物加热至90℃持续70分钟。将反应搅拌过夜。将粗混合物在减压下浓缩，并通过柱色谱(硅胶，0％至12％ MeOH(0.7M NH3):EtOAc)纯化，以得到包含共洗脱的起始材料的产物。进行第二次逆相柱(干燥加载之硅藻土；C18，10％至60％ MeCN(0.1％甲酸)：0.1％甲酸水溶液)纯化，以得到浅棕色固体状标题化合物(25.0mg，产率28％)。LCMS m/z:402.2；404.2(Cl同位素)[M+H]+，ESI pos。
实例89：
3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-甲基磺酰基-酚；2,2,2-三氟乙酸
步骤A：3-甲基-5-(甲基磺酰基)酚
将装置通过在真空下用热风器加热来干燥。向3-溴-5-甲基-酚(4500.0mg,24.06mmol,1.0eq CAS:74204-00-5)于DMSO(45mL)中的混合物中添加CuI(1142.86mg,6.02mmol,0.25eq)、L-脯胺酸(1385.0mg,12.03mmol,0.5eq)、氢氧化钠(481.17mg,12.03mmol,0.5eq)和甲烷亚磺酸钠(7362.5mg,72.2mmol,3.0eq)，并将混合物在N2下于120℃搅拌3小时。将反应混合物用水(20mL)淬灭，然后通过1N HCl溶液调节至pH＝8，然后通过EtOAc(30mL×3)萃取，经无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1)纯化，以得到黄色油状标题化合物(3000mg，产率67％)。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ7.21(s,1H),7.11(s,1H),6.92(s,1H),3.06(s,3H),2.36(s,3H)。
步骤B：2-碘-3-甲基-5-甲基磺酰基-酚
于0℃向3-甲基-5-甲基磺酰基-酚(3.0g,16.11mmol,1.0eq)于甲苯(25mL)中的混合物中添加NaH(1.29g,32.22mmol,2.0eq 60％)，并将混合物于0℃搅拌10分钟，然后将I2(3.26g,12.89mmol,0.8eq)添加至该混合物中，并将混合物于25℃搅拌12小时。将反应混合物用水淬灭，然后通过1N HCl调节至pH＝6，然后通过EtOAc(20mL×3)萃取，用盐水(20mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并将滤液浓缩，以得到黄色固体。将残余物通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10:0至1:1)纯化，以得到黄色固体状标题化合物(1.3g，产率26％)。LCMS：m/z 312.9[M+H]+，ESI pos。
步骤C：3-甲基-5-甲基磺酰基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2- 基)酚和(2-羟基-6-甲基-4-甲基磺酰基-苯基)硼酸
向2-碘-3-甲基-5-甲基磺酰基-酚(400.0mg,1.28mmol,1.0eq)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(1.62g,6.41mmol,5.0eq)于1,4-二噁烷(8mL)中的混合物中添加KOAc(377.3mg,3.84mmol,3.0eq)和Pd(dppf)Cl2(93.7mg,0.13mmol,0.1eq)，然后将混合物于95℃搅拌4小时。将该混合物冷却至25℃。将反应混合物过滤，并将滤液在真空下浓缩。将粗产物通过柱色谱(C18，于水/MeCN中的0.1％ TFA)纯化，以得到黄色固体状标题化合物(100mg，产率25％)。LCMS：m/z 313.3[M+H]+，ESI pos。
步骤D：3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5- 基]-5-甲基磺酰基-酚；2,2,2-三氟乙酸
在N2下，于25℃向3-甲基-5-甲基磺酰基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)酚(50.0mg,0.16mmol,1.0eq)、5-溴-N-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺；2,2,2-三氟乙酸(实例30，步骤H)(68.1mg,0.16mmol,1.0eq)、K2CO3(66.31mg,0.48mmol,3.0eq)于1,4-二噁烷(1mL)/水(0.2mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(11.71mg,0.02mmol,0.1eq)，然后于95℃搅拌4小时。然后将混合物冷却至25℃，过滤，并将滤液在真空下浓缩。将粗产物通过C18柱色谱(20g，于水/MeCN中的0.1％ TFA)纯化，以得到白色固体状标题化合物(35.9mg，产率42％)。LCMS：m/z417.1[M+H]+，ESI pos。
实例90：
5-氯-2-[2-[2-甲氧基乙基-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；甲酸
步骤A：5-氯-N-(2-甲氧基乙基)-N-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡 啶-2-胺
将5-氯-N-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(实例15，步骤1)(200mg,0.75mmol,1.0eq)于DMF(2mL)中的溶液冷却至0℃，并添加氢化钠(60％，于矿物油中，45mg，1.12mmol，1.5eq)。将混合物温热至室温并搅拌5分钟。然后将2-溴乙基甲基醚(CAS#6482-24-2,0.08mL,0.9mmol,1.2eq)添加至反应混合物中，将其于室温搅拌16小时。将反应混合物用水(10mL)和EtOAc(10mL)稀释。分离各相，并将水相用另外的EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机提取物用盐水(2×10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(12g，0％至10％(0.7M氨/MeOH)/DCM)纯化，以得到无色胶状标题化合物(65.0mg，产率25％)。LCMS m/z 325.3[M+H]+，ESI pos。
步骤B：5-氯-2-[2-[2-甲氧基乙基-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5- b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；甲酸
将5-氯-N-(2-甲氧基乙基)-N-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(65.0mg,0.2mmol,1.0eq)、(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)硼酸(41.0mg,0.22mmol,1.1eq)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)甲苯加合物(8.2mg,0.01mmol,0.05eq)及碳酸钾(55.3mg,0.4mmol,2.0eq)于1,4-二噁烷(1.6mL)及水(0.4mL)中的混合物用N2脱气约5分钟，然后加热至80℃持续4小时。将混合物冷却至室温，然后添加XPhos Pd G3(8.5mg,0.01mmol,0.05eq)，并将反应混合物用N2脱气约5分钟，然后加热至80℃持续3小时。将反应混合物冷却至室温并于该温度搅拌2天。将反应混合物用盐水(10mL)和EtOAc(10mL)稀释，然后分离各层，并将水层用EtOAc(2×10mL)进一步萃取。将合并的有机相在真空中浓缩，并将粗产物通过硅胶色谱(4g，0％至10％((0.7M NH3于MeOH中)/DCM))纯化，然后通过RP色谱(12g，5％至55％(0.1％甲酸于MeCN中的溶液)/(0.1％甲酸于水中的溶液))，以得到浅黄色固体状标题化合物(26.0mg，产率26％)。LCMS m/z 431.4[M+H]+，ESI pos。
实例91：
2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚
步骤1：N-[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯
获得浅黄色油状标题化合物，LCMS：m/z 243.4[M+H]+，ESI pos，其使用类似于实例46步骤1中所述的化学过程，从N-[(3R)-氮-3-基]氨基甲酸叔丁酯(CAS#1354351-56-6)和碘乙烷(CAS#75-03-6)开始制备。
步骤2：5-氯-N-[(3R)-1-乙基氮-3-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
获得浅黄色油状标题化合物，LCMS：m/z 295.3[M+H]+，ESI pos，其使用类似于实例52步骤2中所述的化学过程，从N-[(3R)-1-乙基氮-3-基]氨基甲酸叔丁酯(实例91，步骤1)和5-氯-2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶(CAS#1783370-92-2)开始制备。
步骤3：2-[2-[[(3R)-1-乙基氮-3-基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基- 5-(三氟甲基)酚
获得灰白色泡沫状标题化合物，LCMS：m/z 435.3[M+H]+，ESI pos，其使用类似于实例14步骤2中所述的化学过程，从5-氯-N-[(3R)-1-乙基氮-3-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(实例91，步骤1)和3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)酚(CAS#2557358-38-8)开始制备。
实例92：
5-氯-2-[2-[(3-羟基环丁基)甲基氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚
步骤A：3-(氨基甲基)环丁醇；盐酸盐
向反式-3-(Boc-氨基甲基)环丁醇(100mg,0.5mmol,1.0eq)于1,4-二噁烷(0.5mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(0.5mL,2.0mmol,4.03eq)。将混合物于20℃搅拌2小时。然后，将混合物在减压下浓缩，以得到白色固体状标题化合物(68.0mg，产率99％)。
步骤B：3-[[(5-溴噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]甲基]环丁醇；2,2,2-三氟-乙 酸
向3-(氨基甲基)环丁醇；盐酸盐(68.0mg,0.49mmol,1.0eq)和DIPEA(0.26mL,1.48mmol,3.0eq)于MeCN(7mL)中的溶液中分五批添加5-溴-2-氯-噁唑并[4,5-b]吡啶(115.4mg,0.49mmol,1.0eq)，并将混合物于20℃搅拌1小时。将反应混合物过滤，并将滤液在真空下浓缩，以得到残余物，将其通过柱色谱(C18，于水/MeCN中的0.1％ TFA)纯化，以得到白色泡沫状标题化合物(45.0mg，产率31％)。LCMS：m/z 298.1[M+H]+，ESI pos。
步骤C：5-氯-2-[2-[(3-羟基环丁基)甲基氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲 基-酚
在氮气气体下，向3-[[(5-溴噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]甲基]环丁醇；2,2,2-三氟乙酸(20.0mg,0.07mmol,1.0eq)和(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)硼酸(18.76mg,0.1mmol,1.5eq)于1,4-二噁烷(2mL)和水(0.4mL)中的溶液中添加CsF(40.8mg,0.27mmol,4.0eq)和XPhosPdG3(5.68mg,0.01mmol,0.1eq)。将混合物在90℃搅拌2小时。然后，将反应混合物冷却至25℃，过滤，并将滤液在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱(C18，于水/MeCN中的0.1％ TFA)纯化，以得到白色固体状标题化合物(14.5mg，产率58％)。LCMS：m/z 360.0[M+H]+，ESI pos。
实例93：
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚
获得灰白色泡沫状标题化合物，LCMS：m/z 403.2[M+H]+，ESI pos，其使用类似于实例19中所述的化学过程，从2-[(3R)-3-[(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]-1-哌啶基]乙醇(实例52，步骤2)和(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)硼酸(CAS#1207961-50-9)开始制备。
实例94：
5-氯-3-(羟基甲基)-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚
步骤A：5-氯-3-羟基-2-碘-苯甲醛
在N2下，于0℃向3-氯-5-羟基苯甲醛(CAS#1829-33-0,8.1g,51.7mmol,1.0eq)于DMF(81mL)中的混合物中分批添加NaH(2.48g,103.47mmol,2.0eq,60％)，搅拌30分钟，然后分批添加I2(13.1g,51.7mmol,1.0eq)，并于25℃搅拌15.5小时。将混合物倒入一摩尔盐酸水溶液(100ml)中并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝1:0至5:1)纯化，并通过柱色谱(C18，20g，0.1％ NH3·H2O于水/MeCN中的溶液)再次纯化，以得到浅绿色固体状标题化合物(730mg，产率4％)。LCMS：m/z 280.9[M-H]-，ESI neg。
步骤B：5-氯-2-碘-3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)苯甲醛
将Cs2CO3(865.13mg,2.66mmol,1.5eq)和5-氯-3-羟基-2-碘-苯甲醛(500.0mg,1.77mmol,1.0eq)于DMF(10mL)中的混合物脱气，并用N2吹扫三次，再搅拌30分钟。然后，将一批SEM-Cl(442.7mg,2.66mmol,1.5eq)添加至该混合物中。将混合物于25℃搅拌2小时。然后，将该混合物倒入水中(50mL)中，并用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱(硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝1:0至10:1)纯化，以得到黄色油状标题化合物(500mg，产率68％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:10.02(s,1H),7.48(d,1H),7.38(d,1H),5.46(s,2H),3.76(t,2H),0.89(t,2H),-0.04(s,9H)。
步骤C：[5-氯-2-碘-3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)苯基]甲醇
将硼氢化钠(55.0mg,1.45mmol,1.2eq)小批添加至5-氯-2-碘-3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)苯甲醛(500.0mg,1.21mmol,1.0eq)于甲醇(5mL)和水(0.5mL)中的溶液中。将混合物于25℃搅拌3小时。将该混合物倒入水(15ml)中，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩，以得到黄色油状标题化合物(470mg，产率94％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:7.13(s,1H),7.09(d,1H),5.60(t,1H),5.36(s,2H),4.42-4.37(m,2H),3.73(t,2H),0.92-0.85(m,2H),-0.02-0.05(m,9H)。
步骤D：[4-氯-2-(羟基甲基)-6-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)苯基]硼酸
将[5-氯-2-碘-3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)苯基]甲醇(60.0mg,0.14mmol,1.0eq)和双(品纳可合)二硼(183.69mg,0.72mmol,5.0eq)于1,4-二噁烷(150mL)中的混合物脱气，并用氮气吹扫三次，再将一批KOAc(42.6mg,0.43mmol,3.0eq),Pd(dppf)Cl2(10.6mg,0.01mmol,0.1eq)添加至该混合物中。将该混合物在微波照射下于90℃加热2小时。将该混合物通过柱色谱(C18，于水/MeCN中的0.1％ TFA)纯化，以得到深棕色油状物标题化合物(40.0mg，0.1mmol，产率67％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ[ppm]:6.99(s,1H),6.94(s,1H),5.29(s,1H),5.22(s,1H),4.55(s,2H),3.81-3.71(m,2H),0.93(t,2H),0.01(s,9H)。
步骤E：[5-氯-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]- 3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)苯基]甲醇
将K2CO3(41.5mg,0.3mmol,2.5eq)、5-溴-N-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺；2,2,2-三氟乙酸(76.7mg,0.18mmol,1.5eq)和[4-氯-2-(羟基甲基)-6-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)苯基]硼酸(40.0mg,0.12mmol,1.0eq)于1,4-二噁烷(1mL)和水(0.2mL)中的混合物脱气，并用氮气吹扫三次，再将XPhos Pd G3(10.11mg,0.01mmol,0.1eq)添加至该混合物中。将该混合物于95℃加热2小时。将该混合物在减压下浓缩，并通过柱色谱(C18，于水/MeCN中的0.1％ NH3·H2O)纯化，以得到红色油状标题化合物(27.0mg，产率43％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ[ppm]:7.80(d,1H),7.28(s,1H),7.23(s,1H),7.13(d,1H),5.13(s,2H),4.34(s,1H),4.15-4.09(m,1H),3.88(d,1H),3.57(t,2H),3.54-3.47(m,1H),2.94(s,3H),2.32-2.19(m,1H),2.18(br s,1H),2.03(s,1H),1.93-1.84(m,1H),1.72-1.64(m,1H),1.42-1.27(m,1H),0.85(t,2H),-0.05(s,9H)。
步骤F：5-氯-3-(羟基甲基)-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5- b]吡啶-5-基]酚
将[5-氯-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)苯基]甲醇(14.0mg,0.03mmol,1.0eq)和TFA(0.26mL,3.49mmol,129.4eq)于DCM(1mL)中的溶液于25℃搅拌2小时。去除溶剂后，将残余物通过柱色谱(C18，于水/MeCN中的0.1％TFA)纯化，以得到黄色固体状标题化合物(7.25mg，0.01mmol，产率69％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ[ppm]:7.87(d,1H),7.27(d,1H),7.10(s,1H),6.90(s,1H),4.50-4.32(m,2H),4.29-4.09(m,1H),3.98-3.79(m,1H),3.64-3.38(m,1H),3.15-3.05(m,1H),2.94(s,5H)，2.29-2.08(m,1H),2.03-1.82(m,2H),1.79-1.59(m,1H)。
实例95：
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-(3-羟基丙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚
步骤A：3-[(3R)-3-[(5-溴噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]-1-哌啶基]丙-1-醇
向5-溴-N-[(3R)-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺；二盐酸盐(实例75，步骤B)(50.0mg,0.12mmol,1.0eq)于1,4-二噁烷(1.2mL)中的搅拌溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(200μL,1.15mmol,9.66eq)和3-溴-1-丙醇(12.0μL,0.13mmol,1.12eq)，并将反应于100℃搅拌18小时。将反应冷却至室温并用DCM(5mL)和MeOH(1mL)稀释，然后在减压下浓缩到二氧化硅上。将粗制反应混合物通过柱色谱(硅胶，0％至10％ MeOH(0.7M NH3):EtOAc)纯化，以得到浅黄色油状标题化合物(22mg，产率60％)。LCMS m/z 355.2.1；357.2(Br同位素)[M+H]+，ESI pos。
步骤B：5-氯-2-[2-[[(3R)-1-(3-羟基丙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡 啶-5-基]-3-甲基-酚
将3-[(3R)-3-[(5-溴噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]-1-哌啶基]丙-1-醇(55.0mg,0.15mmol,1.0eq)、(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)硼酸(33.0mg,0.18mmol,1.14eq)和碳酸钾(43.0mg,0.31mmol,2.01eq)于1,4-二噁烷(3mL)和水(1mL)中的溶液鼓泡(在用超音波处理的同时，用N2鼓泡)10分钟。添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(7.0mg,0.01mmol,0.06eq)，并将反应混合物加热至90℃持续16小时。将粗混合物在减压下浓缩并通过柱色谱(硅胶，0％至50％ MeOH:EtOAc)纯化，以得到深棕色固体状标题化合物(39.0mg，产率59％)。LCMS m/z m/z 417.4[M+H]+，ESI pos。
实例96：
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-(3-甲氧基丙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚
步骤A：5-溴-N-[(3R)-1-(3-甲氧基丙基)-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
向5-溴-N-[(3R)-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺；二盐酸盐(50.0mg,0.12mmol,1.0eq)(实例73，步骤3)于MeCN(2.4mL)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(315.0mg,0.97mmol,4.07eq)，并将反应混合物用超音波处理(2分钟)，再搅拌0.5小时。然后，添加1-溴-3-甲氧基丙烷(29.0μL,0.26mmol,1.1eq)，并将反应搅拌1小时。然后，将反应于60℃加热过夜(16小时)。将反应经由硅藻土过滤，在减压下浓缩并加载到硅藻土上。将粗制反应混合物通过逆相柱色谱(干燥加载，C18，40g，5％至20％ MeCN:H2O(0.1％ HCO2H))纯化，以得到无色非晶形固体状标题化合物(34.0mg，产率38％)。
步骤B：5-氯-2-[2-[[(3R)-1-(3-甲氧基丙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡 啶-5-基]-3-甲基-酚
按照上文(实例95)所概述的实验程序，使上述5-溴-N-[(3R)-1-(3-甲氧基丙基)-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(34mg,0.09mmol,1.0eq)与(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)硼酸(21mg,1.2mmol,1.2eq)反应，以得到标题化合物(18.6mg，产率46％)。LCMS m/z431.4；433.4(Cl同位素)[M+H]+，ESI pos。
实例97：
5-氯-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-(2-羟基丙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚
步骤A：1-[(3R)-3-[(5-溴噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]-1-哌啶基]丙-2-醇
将5-溴-N-[(3R)-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(实例75，步骤B)(159mg,0.41mmol,1.0eq)(实例75，步骤3)和碳酸钾(281mg,2.0mmol,5.0eq)于DMF(2mL)中的溶液搅拌5分钟，然后添加1-氯-2-丙醇(76.9mg,0.81mmol,2.0eq)于DMF(0.5mL)中的溶液。反应混合物于60℃加热16小时。然后，将反应混合物加热至高达90℃，并继续搅拌5小时。最后，将反应混合物加热至高达110℃持续16小时。然后，将反应混合物冷却至室温并于该温度保持5天。将反应混合物用水(10mL)稀释，并添加1M HCl水溶液，直至达到pH 7。添加EtOAc(10mL)并分离各层。将水层用EtOAc(2×10mL)萃取，然后将合并的有机相在真空中浓缩。将粗产物通过色谱(硅胶，柱，0％至10％(MeOH/DCM))纯化，然后将柱用20％(0.7M NH3于MeOH中)/DCM冲洗，以得到棕色油状标题化合物(21.0mg，产率18％)。LCMS m/z:355.2；357.1(Br同位素)[M+H]+，ESI pos。
步骤B：5-氯-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-(2-羟基丙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4, 5-b]吡啶-5-基]酚
按照上文(实例95)所概述的实验程序，使上述1-[(3R)-3-[(5-溴噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]-1-哌啶基]丙-2-醇(21.0mg,0.05mmol,1.0eq)与(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)硼酸(11.6mg,0.06mmol,1.2eq)反应，以得到标题化合物(8.0mg，产率33％)。LCMS m/z 417.3[M+H]+，ESI pos。
实例98：
5-氯-2-[2-[2-羟基乙基-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚
步骤A：5-溴-N-[2-[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧乙基]-N-[(3R)-1-甲基-3-哌 啶基]-噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
将5-溴-N-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(实例30，步骤H)(120mg,0.39mmol,1.0eq)于DMF(2mL)中的溶液冷却至0℃，并添加氢化钠(60％，于矿物油中，23.1mg，0.58mmol，1.5eq)。将混合物温热至室温并搅拌5分钟。然后添加(2-溴乙氧基)-叔-丁基二甲基硅烷(CAS#86864-60-0,0.1mL,0.46mmol,1.2eq)，并于室温搅拌16小时。将反应混合物冷却至0℃并添加氢化钠(60％，于矿物油中，7.7mg，0.19mmol，0.5eq)，然后于室温搅拌2小时。将反应用水(2mL)淬灭，用10％ LiCl水溶液(10mL)和EtOAc(3mL)稀释，并分离各层。将有机层用10％ LiCl水溶液(2×10mL)洗涤，并在真空中浓缩。将粗产物通过色谱(硅胶，5％至10％ MeOH/DCM)纯化，以得到浅黄色固体状标题化合物(76mg，产率40％)。LCMS m/z 469.3；471.3(Br同位素)[M+H]+，ESI pos。
步骤B：2-[2-[2-[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧乙基-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基] 氨基]-噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氯-3-甲基-酚
将5-溴-N[2-[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧乙基]-N-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(76.0mg,0.16mmol,1.0eq)、(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)硼酸(58.0mg,0.31mmol,1.92eq)和碳酸钾(47.0mg,0.34mmol,2.1eq)于1,4-二噁烷(3mL)和水(1mL)中的溶液鼓泡(在用超音波处理的同时，用N2鼓泡)10分钟。添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(7.0mg,0.01mmol,0.06eq)，并将反应混合物加热至90℃持续1小时。将反应用50体积％盐水(50mL)和EtOAc(50mL)稀释，并分离各层。将水层用EtOAc(2×50mL)进一步萃取，将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗制反应混合物通过硅胶柱色谱(40g，0％至10％MeOH(0.7M NH3)/EtOAc)纯化，以得到浅黄色固体状标题化合物(91.0mg，产率85％)。LCMS m/z 531.4[M+H]+，ESI pos。
步骤C：5-氯-2-[2-[2-羟基乙基-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b] 吡啶-5-基]-3-甲基-酚
向2-[2-[2-[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧乙基-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氯-3-甲基-酚(79.0mg,0.15mmol,1.0eq)于1,4-二噁烷(2mL)和甲醇(200μL)中的搅拌溶液中添加4M HCl于二噁烷中的溶液(750.0μL,3.0mmol,20.2eq)，并将反应混合物于室温搅拌45分钟。将反应浓缩至干，以得到68mg棕色固体。将40mg经分离的材料溶解于MeOH(约2mL)中并施加至SCX柱。将该柱用MeOH(50mL)洗涤，然后将产物用7M NH3于MeOH中洗脱。将溶剂在真空中浓缩，并将所得固体在真空干燥器中于45℃干燥，以得到浅棕色固体状标题化合物(28.0mg，产率43％)。LCMS m/z 417.3[M+H]+，ESIpos。
实例99a：
5-氯-2-[2-[[(3S,4R)-1-乙基-4-氟-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚
步骤A：相对顺式-3-[(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]-4-氟-哌啶-1-甲酸 叔丁酯
按照GP1，使5-氯-2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶(150mg,733μmol,1.0eq)与相对顺式-3-氨基-4-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(201.9mg,879.1μmol,1.2eq)在密封管中在MW条件下于140℃反应1小时，然后于140℃继续搅拌2天。然后，再次添加N,N-二异丙基乙胺(142.0mg,188μL,1.1mmol,1.5eq)和相对顺式-3-氨基-4-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(202.0mg,879μmol,1.2eq)，并将反应于150℃搅拌1天。经后处理并通过快速色谱(硅胶，梯度：于庚烷中的0％至50％ EtOAc)后，获得橙色粘稠油状标题化合物(50.2mg,18％)。LCMS：m/z 371.2[M+H]+，ESI pos。
步骤B：5-氯-2-[2-[[(3S,4R)-1-乙基-4-氟-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡 啶-5-基]-3-甲基-酚及5-氯-2-[2-[[(3R,4S)-1-乙基-4-氟-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5- b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚
按照GP2a，使相对顺式-3-[(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]-4-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(175mg,353.95μmol,1.0eq)与(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)硼酸(118.8mg,637μmol,1.8eq)反应。将粗产物通过快速色谱(梯度：于庚烷中的0％至50％ EtOAc)纯化，以得到黄色粘稠油状相对顺式-3-[[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]-4-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(147mg,80％)。LCMS：m/z 477.3[M+H]+，ESI pos。
经手性SFC分离(柱：手性IK，5μm，250×20mm，80mL流，100bar，28％ MeOH)之后，获得两种馏分。首先洗脱5-氯-2-[2-[[(3S,4R)-1-乙基-4-氟-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚(滞留时间3.06；53.4mg，产率34％)，第二个洗脱5-氯-2-[2-[[(3R,4S)-1-乙基-4-氟-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚(滞留时间3.92；48.5mg，产率33％)。LCMS：477.2[M+H]+，ESI pos。
步骤C：5-氯-2-[2-[[(3S,4R)-1-乙基-4-氟-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡 啶-5-基]-3-甲基-酚
使上述镜像异构体5-氯-2-[2-[[(3S,4R)-1-乙基-4-氟-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚(53.4mg,104μmol,1.0eq)于DCM(1mL)和MeOH(0.5mL)中与4M HCl于二噁烷中的溶液(310mg,260μL,1.04mmol,10eq)反应。将反应混合物于室温搅拌3小时，以得到浅黄色粉末状5-氯-2-[2-[[(3S,4R)-4-氟-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；盐酸盐(50.9mg,109％)。LCMS：m/z 377.2[M+H]+，ESI pos。将该混合物不经进一步纯化即用于下一步骤，其按照GP4用乙醛进行。获得灰白色粉末状标题化合物(38.4mg，产率84％)。LCMS：405.3[M+H]+，ESI pos。
实例99b：
5-氯-2-[2-[[(3R,4S)-1-乙基-4-氟-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚
使上述镜像异构体5-氯-2-[2-[[(3R,4S)-1-乙基-4-氟-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚(48.5mg,102μmol,1.0eq)于DCM(1mL)和MeOH(0.5mL)中与4M HCl于二噁烷中的溶液(254μL,1.02mmol,10eq)反应。将反应混合物于室温搅拌3小时，以得到浅黄色粉末状5-氯-2-[2-[[(3R,4S)-4-氟-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；盐酸盐(49.6mg,116％)。LCMS：m/z 377.2[M+H]+，ESI pos。将该混合物不经进一步纯化即用于下一步骤，其按照GP4中所概述的程序用乙醛进行。获得浅黄色粉末状标题化合物(32.8mg，产率70％)。LCMS：m/z 405.3[M+H]+，ESI pos。
实例100：
(3S,5R)-5-[[5-[4-氯-2-羟基-6-(甲氧基甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-甲基-哌啶-3-醇
步骤A：5-氯-3-羟基-2-碘-苯甲醛
在N2下，于0℃向3-氯-5-羟基苯甲醛(CAS#1829-33-0,10.0g,63.9mmol,1.0eq)于DMF(100mL)中的混合物中分批添加NaH(3.07g,127.7mmol,2.0eq,60％)，搅拌30分钟，然后分批添加碘(16.2g,63.9mmol,1.0eq)，并于25℃搅拌15.5小时。将混合物倒入一摩尔盐酸水溶液(100mL)中并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝1:0至5:1)纯化，并通过柱色谱(C18，于水/MeCN中的0.1％ NH3·H2O)再次纯化，以得到浅绿色固体状标题化合物(730mg，产率4％)。LCMS：m/z 280.9[M-H]-，ESI neg。
步骤B：5-氯-2-碘-3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)苯甲醛
将Cs2CO3(1263.1mg,3.88mmol,1.5eq)和5-氯-3-羟基-2-碘-苯甲醛(730.0mg,2.58mmol,1.0eq)于DMF(10mL)中的混合物脱气，并用N2吹扫三次，再搅拌30分钟。然后，将一批SEM-Cl(646.32mg,3.88mmol,1.5eq)添加至该混合物中。将混合物在25℃搅拌2小时。将混合物倒入水(50mL)中并用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。然后，将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝1:0至10:1)纯化，以得到黄色油状标题化合物(700.0mg，1.7mmol，产率66％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:10.02(s,1H),7.48(d,1H),7.38(d,1H),5.46(s,2H),3.76(t,2H),0.89(t,2H),-0.04(s,9H)。
步骤C：[5-氯-2-碘-3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)苯基]甲醇
将硼氢化钠(77.0mg,2.04mmol,1.20eq)小批添加至5-氯-2-碘-3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)苯甲醛(700.0mg,1.7mmol,1.0eq)于甲醇(7mL)和水(0.7mL)中的溶液中。将混合物于25℃搅拌3小时。将该混合物倒入水(15ml)中，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩，以得到黄色油状标题化合物(700.0mg，产率99％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:7.13(s,1H),7.09(d,1H),5.60(t,1H),5.36(s,2H),4.42-4.37(m,2H),3.73(t,2H),0.92-0.85(m,2H),-0.02-0.05(m,9H)。
步骤D：2-[[5-氯-2-碘-3-(甲氧基甲基)苯氧基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
在N2下，于25℃向[5-氯-2-碘-3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)苯基]甲醇(700.0mg,1.69mmol,1.0eq)和NaH(97.22mg,4.05mmol,2.4eq 60％)于THF(8mL)中的混合物中添加一批Me-I(0.21mL,3.38mmol,2.0eq)，并搅拌5小时。将混合物倒入水(30mL)中并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝0/1至5/1)纯化，并在减压下浓缩，以得到无色油状标题化合物(600.0mg，产率83％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:7.12(d,1H),7.07(d,1H),5.37(s,2H),4.38(s,2H),3.78-3.70(m,2H),3.38(s,3H),0.91-0.85(m,2H),-0.03-0.06(m,9H)。
步骤E：2-[[5-氯-2-碘-3-(甲氧基甲基)苯氧基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
将2-[[5-氯-2-碘-3-(甲氧基甲基)苯氧基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(60.0mg,0.14mmol,1.0eq)和双(品纳可合)二硼(355.35mg,1.4mmol,10.0eq)于1,4-二噁烷(150mL)中的混合物脱气，并用N2吹扫三次，再将一批KOAc(68.67mg,0.7mmol,5.0eq)、Pd(dppf)Cl2(10.24mg,0.01mmol,0.1eq)添加至该混合物中。将混合物在微波照射下于90℃搅拌2小时。将该混合物通过C18柱色谱(20g，于水/MeCN中的0.1％ TFA)纯化，以得到深棕色油状标题化合物(20.0mg，0.05mmol，产率33％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ[ppm]:7.02(d,1H),6.92(d,1H),5.21(s,2H),4.43(s,2H),3.77(t,2H),3.29(s,3H),1.37(s,12H),0.96-0.90(m,3H),0.005(s,9H)。
步骤F：(3R,5S)-3-((5-溴噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基)-5-羟基-哌啶-1-甲酸 叔丁酯
向(3R,5S)-3-氨基-5-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(CAS#1932513-59-1,277.94mg,1.29mmol,2.5eq)和DIEA(331.6mg,2.57mmol,5.0eq)于NMP(1mL)中的溶液中添加5-溴-2-氯-噁唑并[4,5-b]吡啶(120.0mg,0.51mmol,1.0eq)，于25℃搅拌2小时。将混合物过滤，并将滤液在真空中浓缩，以得到粗产物，将其通过逆相快速色谱(水(0.1％ TFA)-MeCN)纯化，以得到黄色固体状标题化合物(200mg，产率94％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ[ppm]:7.43(d,1H),7.09(d,1H),3.93-3.83(m,0.3H),3.82-3.77(m,1H),3.76-7.75(m,0.6H),3.72-3.55(m,2H),3.41-3.29(m,0.5H),3.18-3.06(m,0.5H),3.04-2.87(m,1H),.2.5-2.17(m,1H),1.67-1.50(m,1H),1.37-1.15(m,9H)。
步骤G：(3S,5R)-5-[(5-溴噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]哌啶-3-醇；盐酸盐
将(3R,5S)-3-[(5-溴噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]-5-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(200.0mg,0.48mmol,1.0eq)和HCl/二噁烷(2.0mL,8.0mmol,16.53eq)的溶液中于25℃搅拌2小时。将混合物在真空中浓缩，以得到粗产物，将其通过逆相快速色谱(水(0.1％ HCl)-MeCN)纯化，以得到黄色固体状标题化合物(160mg，产率95％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ[ppm]:7.59(d,1H),7.25(d,1H),4.30-4.21(m,1H),4.16-4.11(m,1H),3.53-3.38(m,1H),3.38-3.37(m,0.5H),3.33-3.32(m,0.5H),3.26-3.23(m,1H),3.06-3.01(m,1H),2.35-2.30(m,1H),1.97-1.90(m,1H)。
步骤H：(3S,5R)-5-[(5-溴噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]-1-甲基-哌啶-3-醇； 2,2,2-三氟乙酸
在N2下，向(3S,5R)-5-[(5-溴噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]哌啶-3-醇；盐酸盐(150.0mg,0.43mmol,1.0eq)、NaOAc(42.23mg,0.51mmol,1.2eq)于甲醇(2mL)中的溶液中添加甲醛(104.45mg,1.29mmol,3.0eq,37％)，并于25℃搅拌0.5小时，然后添加NaBH3CN(134.81mg,2.15mmol,5.0eq)，并于25℃继续搅拌1.5小时。将混合物过滤，并将滤液在真空中浓缩。将粗产物通过逆相快速色谱(水(0.1％ TFA)-MeCN)纯化，以得到黄色固体状标题化合物(130.0mg，产率67％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ[ppm]:7.58(d,1H),7.24(d,1H),4.47-4.13(m,2H),3.57-3.31(m,4H),2.94(s,3H),2.43-2.00(m,2H)。
步骤I：(3S,5R)-5-[[5-[4-氯-2-(甲氧基甲基)-6-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧 基)-苯基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-甲基-哌啶-3-醇
将K2CO3(16.92mg,0.12mmol,2.5eq)、2-[[5-氯-3-(甲氧基甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(21.0mg,0.05mmol,1.0eq)和(3S,5R)-5-[(5-溴噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]-1-甲基-哌啶-3-醇；2,2,2-三氟乙酸(28.1mg,0.06mmol,1.3eq)于1,4-二噁烷(1mL)和水(0.200mL)中的混合物脱气，并用N2吹扫三次，再将XPhos Pd G3(4.12mg,0.0mmol,0.1eq)添加至该混合物中。将混合物在微波照射下于95℃加热2小时。将该混合物在减压下浓缩，并通过C18柱色谱(20g，于水/MeCN中的0.1％ NH3·H2O)纯化，以得到红色油状标题化合物(20.0mg，产率74％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ[ppm]:7.80(d,1H),7.24(d,1H),7.21(s,1H),7.08(d,1H),5.13(s,2H),4.76-4.58(m,1H),4.49-4.32(m,1H),4.21(s,2H),3.95-3.75(m,1H),3.59(t,2H),3.53-3.37(m,1H),3.26(s,1H),3.21(s,3H),2.94(s,3H),2.89-2.66(m,1H),2.60-2.43(m,1H),2.30-2.03(m,2H),1.79-1.53(m,1H),0.86(t,2H),-0.04(s,9H)。
步骤J：(3S,5R)-5-[[5-[4-氯-2-羟基-6-(甲氧基甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡 啶-2-基]氨基]-1-甲基-哌啶-3-醇
将(3S,5R)-5-[[5-[4-氯-2-(甲氧基甲基)-6-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-甲基-哌啶-3-醇(20.0mg,0.04mmol,1.0eq)和TFA(0.5mL,6.73mmol,184.82eq)于DCM(1mL)中的溶液于25℃搅拌2小时。将残余物通过C18柱色谱(20g，于水/MeCN中的0.1％TFA)纯化，以得到黄色固体状标题化合物(8.63mg，产率54％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ[ppm]:7.90(d,1H),7.20(d,1H),7.04(d,1H),6.92(d,1H),4.80-4.34(m,2H),4.24(s,2H),4.06-3.79(m,1H),3.69-3.36(m,2H),3.21(s,3H),2.95(s,3H),2.85-2.66(m,1H),2.26-2.07(m,1H),2.03(s,1H),1.94-1.49(m,1H)。
实例101：
1-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-噁唑并[4,5-b]吡啶-7-基]氮杂环丁烷-3-醇
步骤A：2-[7-氯-2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]- 3-甲基-5-(三氟甲基)酚
将(3R)-3-[[7-氯-5-[2-甲氧基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(275.0mg,0.46mmol,1.0eq)溶解于DCM(15mL)中，并添加三溴化硼(1M于DCM)(2.29mL,2.29mmol,5.0eq)。将混合物于室温搅拌2小时，然后在真空中浓缩。将所得残余物溶解于0.7N氨于MeOH中(5mL)中，然后在真空中浓缩。将所得残余物溶解于EtOH(10mL)中，并添加一滴AcOH，然后添加乙醛(0.1mL,1.83mmol,4.0eq)。将反应搅拌1小时，然后添加STAB(242.42mg,1.14mmol,2.5eq)。将反应搅拌1小时，然后将湿MeOH(5mL)和混合物于室温搅拌45分钟。将反应混合物干燥加载到二氧化硅上，并通过硅胶快速色谱(12g柱，0％至10％(0.7N氨于MeOH中/DCM))纯化，以得到浅棕色固体状标题化合物(195mg，产率93％)。LCMS m/z 455.2[M+H]+，ESI pos。
步骤B：1-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲 基)-苯基]噁唑并[4,5-b]吡啶-7-基]氮杂环丁烷-3-醇
将2-[7-氯-2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚(实例101，步骤A)(150mg,0.33mmol,1.0eq)溶解于NMP(2mL)中，并添加3-羟基氮杂环丁烷(482.1mg,6.6mmol,20.0eq)。将混合物密封于管中并于80℃搅拌24小时。将反应混合物用DMSO稀释至5.1mL，过滤，并通过逆相制备型HPLC(Waters 2767样品管理器、Waters 2545二元梯度模块、Waters系统流控组织器、Waters 515ACD泵、Waters 515补充泵、Waters 2998光电二极管数组检测器、Waters QDa)在Waters XBridge BEH C18ODB制备型柱(5μm,30mm×100mm)上纯化(流速为40mL·min-1，用12.5分钟内的于水-MeCN中的0.3％氨梯度进行洗脱，使用PDA以及QDA和ELS检测器所获得的所有波长下的UV)。在整个方法中，柱上稀释泵提供2mL·min-1甲醇，其包含于以下MeCN百分比中。梯度信息：0.0分钟至0.5分钟，25％ MeCN；0.5分钟至10.5分钟，从25％ MeCN递增至55％ MeCN；10.5分钟至10.6分钟，从55％ MeCN递增至100％ MeCN；10.6分钟至12.5分钟，保持于100％MeCN下。由此得到白色固体状标题化合物(6.35mg，产率3.7％)。LCMS m/z 492.3[M+H]+，ESIpos。
实例102：
1-[5-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-7-基]乙酮；2,2,2-三氟乙酸
步骤A：6-氯-4-碘-2-硝基吡啶-3-醇
将装置通过在真空下用热风器加热来干燥。在三颈圆底烧瓶中，于20℃向乙酸(50mL)中的6-氯-4-碘-吡啶-3-醇(CAS:877133-58-9；5.0g,19.57mmol,1.0eq)中添加发烟硝酸(2.45mL,58.72mmol,3.0eq)，然后将混合物于20℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温。将其缓慢移液到100mL饱和NaHCO3水溶液中。观察到气体逸出。添加EtOAc(120mL)和水(120mL)，并分离各层。将水相用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的萃取物用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，以得到黄色固体。将该固体通过柱(PE:EA＝4:1至2:1)纯化，以得到黄色固体状标题化合物(2.7g，产率46％)。LCMS：m/z 301.0[M+H]+，ESIpos。
步骤B：2-氨基-6-氯-4-碘吡啶-3-醇
向上述6-氯-4-碘-2-硝基-吡啶-3-醇(2.8g,9.32mmol,1.0eq)于甲醇(28mL)中的混合物中添加氯化锡(ll)(8.84g,46.6mmol,5.0eq)，并将混合物于70℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温。添加EtOAc(80mL)和水(80mL)，并分离各层。将水相用EtOAc(60mL×2)萃取。将合并的萃取物用盐水(80mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，以得到黄色固体。将残余物通过柱(PE:EA＝5:1至1:1)纯化，以得到黄色固体状标题化合物(1.7g，产率67％)。LCMS：m/z 270.9[M+H]+，ESI pos。
步骤C：5-氯-7-碘噁唑并[4,5-b]吡啶-2-硫醇
将装置通过在真空下用热风器加热来干燥。向2-氨基-6-氯-4-碘-吡啶-3-醇(2.3g,8.5mmol,1.0eq)于THF(23mL)中的混合物中添加TCDI(3.03g,17.01mmol,2.0eq)，并将混合物于50℃搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温。添加EtOAc(30mL)和水(40mL)，并分离各层。将水相用EtOAc(40mL×2)萃取。将合并的萃取物用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，以得到棕色油状物。将残余物通过柱(PE:EA＝10:1至5:1)纯化，以得到棕色油状标题化合物(1.3g，产率49％)。LCMS：m/z 313.0[M+H]+，ESI pos。
步骤D：2,5-二氯-7-碘噁唑并[4,5-b]吡啶
向5-氯-7-碘-7,7a-二氢噁唑并[4,5-b]吡啶-2-硫醇(900mg,2.86mmol,1.0eq)于草酰氯(12.1mL,143.07mmol,50.0eq)中的混合物中添加DMF(20.9mg,0.29mmol,0.1eq)，然后将混合物于50℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温。添加EtOAc(20mL)和水(20mL)，并分离各层。将水相用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的萃取物用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，以得到黄色固体。将该固体通过柱(PE:EA＝5:1至2:1)纯化，以得到黄色固体状标题化合物(360.0mg，1.14mmol，产率40％)。LCMS：m/z 314.9[M+H]+，ESIpos。
步骤E：(R)-5-氯-7-碘-N-(1-甲基哌啶-3-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺2,2,2-三 氟乙酸盐
向(3R)-1-甲基哌啶-3-胺(377.1mg,3.3mmol,2.0eq)于MeCN(5mL)中的混合物中添加2,5-二氯-7-碘-噁唑并[4,5-b]吡啶(520.0mg,1.65mmol,1.0eq)和DIEA(0.54mL,3.3mmol,2.0eq)，然后将混合物于25℃搅拌0.5小时。将反应混合物通过添加1ml水以淬灭，然后用3ml MeOH稀释，以得到棕色混合物。将该混合物通过逆相快速色谱(0.1％ TFA水/ACN条件)纯化。将洗脱液通过冷冻干燥以干燥，得到黄色固体。将该固体通过制备型HPLC(柱：3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3um；条件：水(TFA)-ACN；开始时B：15；结束时B：35；梯度时间(分钟)：9；100％ B保持时间(分钟)：2；流速(ml/min)：25)再次纯化，以得到黄色固体状标题化合物(325mg，产率50％)。LCMS：m/z 393.1[M+H]+，ESI pos。
步骤F：(R)-1-(5-氯-2-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)噁唑并[4,5-b]吡啶-7-基)乙- 1-酮
将5-氯-7-碘-N-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(100.0mg,0.25mmol,1.0eq)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(0.44g,1.21mmol,4.77eq)于DMF(3mL)中用氮气脱气5分钟。添加Pd(PPh3)4(58.78mg,0.05mmol,0.2eq)，并将混合物加热至80℃持续6小时。将反应混合物冷却至室温。添加EtOAc(20mL)和水(20mL)，并分离各层。将水相用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的萃取物用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，以得到白色固体。将残余物通过柱(PE:EA＝20:1至10:1)纯化，以得到白色固体状标题化合物(40.0mg，产率51％)。LCMS：m/z309.2[M+H]+，ESI pos。
步骤G：1-[5-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基] 氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-7-基]乙酮；2,2,2-三氟乙酸
在氮气气体下，向1-[5-氯-2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-7-基]乙酮(10.0mg,0.03mmol,1.0eq)和[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]硼酸(28.49mg,0.13mmol,4.0eq)于1,4-二噁烷(1mL)和水(0.2mL)中的溶液中添加CsF(19.7mg,0.13mmol,4.0eq)和XPhos Pd G3(2.74mg,0.0mmol,0.1eq)。将混合物在95℃搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温并在真空中浓缩。将粗产物通过C18柱色谱(20g，于水/MeCN中的0.1％ TFA)纯化，以得到白色固体状标题化合物(5.03mg，产率34％)。LCMS：m/z 449.2[M+H]+，ESI pos。
实例103：
2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-7-(甲基氨基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚
步骤A：(3R)-3-[[5-[2-甲氧基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡啶- 2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将2-[2-甲氧基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(725.71mg,2.3mmol,1.2eq)、XPhos Pd G3(121.59mg,0.14mmol,0.08eq)、饱和NaHCO3水溶液(1.75mL)和叔-丁基-(3R)-3-[(5-溴噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸酯(实例75，步骤A)(760mg,1.91mmol,1.0eq)悬浮于1,4-二噁烷(12mL)中，并用N2脱气(5分钟)。将反应混合物加热至80℃并搅拌90分钟。将反应混合物冷却，干燥加载到硅胶上，并通过色谱(硅胶，0％至10％ MeOH/DCM)纯化，以得到黄色固体状标题化合物(824mg，产率71％)。LCMS m/z 541.4(35Cl)[M+H]+，ESI pos。
步骤B：(3R)-3-[[5-[2-甲氧基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-氧负离子基-噁唑 并[4,5-b]吡啶-4-鎓-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将甲基三氧化铼(vii)(79.7mg,0.32mmol,0.2eq)添加至30％过氧化氢水溶液(0.82mL,8.0mmol,5.0eq)和(3R)-3-[[5-[2-甲氧基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(900.0mg,1.6mmol,1.0eq)于MeOH(12mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物于室温搅拌2小时，然后添加另外的甲基三氧化铼(vii)(83.7mg,0.34mmol,0.2eq)，并于室温搅拌24小时。于0℃将反应混合物缓慢添加至搅拌的10重量％Na2SO3水溶液(30mL)中。将混合物用水(50mL)稀释，并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物使用相分离器干燥，并在真空中浓缩。将所得残余物通过快速色谱(硅胶，0％至10％ MeOH/DCM)纯化，以得到浅黄色固体状标题化合物(600mg,62％)。LCMS m/z523.4[M+H]+，ESI pos。
步骤C：(3R)-3-[[7-氯-5-[2-甲氧基-6-甲基-4-(三氟甲基)-苯基]噁唑并[4,5- b]吡啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(3R)-3-[[5-[2-甲氧基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-氧负离子基-噁唑并[4,5-b]吡啶-4-鎓-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(实例103，步骤B)(420mg,0.8mmol,1.0eq)溶解于DMF(12mL)中，并于0℃在剧烈搅拌下缓慢添加草酰氯(0.41mL,4.82mmol,6.0eq)。将混合物于室温搅拌2小时，然后添加2N NaOH水溶液(2mL)，并将混合物进一步搅拌45分钟。将该混合物用EtOAc(30mL)稀释，用10重量％LiCl水溶液(3×25mL)洗涤，使用相分离器干燥，并在真空中浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱(12g柱，0％至10％ MeOH/DCM)纯化，以得到浅棕色胶状标题化合物(300mg，产率62％)。LCMS m/z 541.4(35Cl)[M+H]+，ESIpos。
步骤D：(3R)-3-[[7-[叔-丁氧基羰基(甲基)氨基]-5-[2-甲氧基-6-甲基-4-(三氟 甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将N-甲基氨基甲酸叔丁酯(270.6mg,2.06mmol,10.0eq)、XPhos Pd G3(52.39mg,0.06mmol,0.3eq),XPhos(29.5mg,0.06mmol,0.3eq)、(3R)-3-[[7-氯-5-[2-甲氧基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(120.0mg,0.21mmol,1.0eq)和Cs2CO3(336.1mg,1.03mmol,5.0eq)悬浮于1,4-二噁烷(2mL)中，并将混合物脱气(N2，5分钟)。将该混合物于80℃搅拌4小时。将该混合物冷却并添加另外的XPhos(29.5mg,0.06mmol,0.3eq)和XPhosPdG3(52.39mg,0.06mmol,0.3eq)。将混合物置于氮气下，并于80℃进一步搅拌16小时。将反应混合物冷却，用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物使用相分离器干燥，并在真空中浓缩。将所得残余物通过快速色谱(硅胶，0％至10％ MeOH/DCM)纯化，以得到黄色油状标题化合物(76.0mg,32％)。LCMS m/z 636.5[M+H]+，ESI pos。
步骤E：2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-7-(甲基氨基)噁唑并[4,5-b]吡 啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚
将(3R)-3-[[7-[叔-丁氧基羰基(甲基)氨基]-5-[2-甲氧基-6-甲基-4-(三氟-甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(76.0mg,0.07mmol,1.0eq)溶解于DCM(4mL)中，并添加三溴化硼(1M，于DCM中)(0.33mL,0.33mmol,5.0eq)。将混合物于室温搅拌16小时，然后在真空中浓缩。将所得残余物溶解于0.7N氨于MeOH中(5mL)中，然后在真空中浓缩。将所得残余物溶解于EtOH(4mL)中，并添加一滴AcOH，然后添加乙醛(0.02mL,0.27mmol,4.0eq)。将反应搅拌1小时，然后添加STAB(56.76mg,0.27mmol,4.0eq)。将反应搅拌1小时，然后添加湿MeOH(5mL)，并将混合物搅拌30分钟。将反应混合物干燥加载到二氧化硅上，并通过硅胶快速色谱(4g柱，0％至20％(0.7N氨于MeOH中)/DCM)纯化，以得到浅棕色固体状标题化合物(17.4mg，产率50％)。LCMS：m/z 450.4[M+H]+，ESI pos。
实例104：
2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-7-甲氧基-噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚
步骤A：6-溴-4-甲氧基-2-硝基-吡啶-3-醇
于室温向4,6-二溴-2-硝基-吡啶-3-醇(450mg,1.5mmol,1.0eq)于DMSO(12mL)中的磁力搅拌溶液中添加甲硫醇钠(81.6mg,1.51mmol,1.00eq)。将反应混合物于60℃加热30分钟，然后添加额外的甲硫醇钠(1.5eq)，并继续搅拌6小时。将反应混合物冷却至15℃至20℃，并用1.5N HCl淬灭。将水层(pH约1)用MTBE萃取两次。将合并的有机层浓缩，并将粗产物通过正相色谱(DCN-MeOH 0％至10％)纯化，以得到黄色固体状标题化合物(239mg，产率60％)。LCMS m/z:251[M+H]+，ESI pos。
步骤B：6-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲氧基-2-硝基-吡啶-3-醇
将6-溴-4-甲氧基-2-硝基-吡啶-3-醇(55mg,210μmol,1.0eq)、3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)酚(100mg,315μmol,1.5eq)、碳酸铯(136.7mg,420μmol,2.0eq)和XPhos Pd G3(18.7mg,22.0μmol,0.105eq)于1,4-二噁烷(1mL)和水(0.25mL)中的混合物用氩气冲洗，并于90℃搅拌过夜。将该混合物冷却至环境温度，经硅藻土过滤，并在减压下去除溶剂。将粗产物通过制备型HPLC(柱：YMC-Triart C18，12nm，5μm，100×30mm；梯度：MeCN/水+0.1％ HCOOH)纯化，以得到标题化合物(17mg，产率23％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ[ppm]:2.54(s,3H)4.08(s,3H)7.10(s,1H)7.16-7.19(m,1H)7.33(s,1H)10.10(s,1H)10.31-10.52(m,1H)。将反应在更大规模上重复。
步骤C：2-氨基-6-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲氧基-吡啶-3-醇
将6-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲氧基-2-硝基-吡啶-3-醇(122mg,354μmol,1.0eq)溶解于甲醇(12.2mL)中，并于室温添加Pd/C(12.2mg,11.46μmol,0.032eq)。将混合物脱气3次，然后在H2下搅拌1小时。将反应混合物经硅藻土过滤，用MeOH冲洗，并蒸干，以得到深绿色粉末状标题化合物(104.9mg,91％)。将产物不经任何进一步纯化即直接用于下一步骤。LCMS m/z:315.2[M+H]+，ESI pos。
步骤E：2-[7-甲氧基-2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟-甲 基)酚
在氩气气体下向2-氨基-6-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲氧基-吡啶-3-醇(104mg,331μmol,1.0eq)于DMF(1.1mL)中的溶液中添加1,1'-硫基羰基二咪唑(59mg,331μmol,1.0eq)。将反应混合物于室温搅拌过夜。然后，依次添加K2CO3(91.5mg,662μmol,2.0eq)和碘甲烷(54.5mg,24μL,384μmol,1.16eq)。将反应混合物于室温搅拌30分钟。冷却至室温之后，将混合物用氯化铵、水和乙酸乙酯萃取。将水层用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过快速色谱(梯度：于庚烷中的0％至20％乙酸乙酯)纯化，以得到白色泡沫状标题化合物(98.5mg，产率79％)。LCMS m/z:371.1[M+H]+，ESI pos。
步骤F：2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-7-甲氧基-噁唑并[4,5-b]吡啶-5- 基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚
在搅拌下，向2-[7-甲氧基-2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚(32.6mg,86μmol,1.0eq)于1,4-二噁烷(400μL)中的无色混合物中依次添加室温的[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺(13.0mg,102μmol,1.18eq)和三乙胺(10.1mg,13.9μL,100μmol,1.16eq)。将溶液于90℃搅拌3天。然后，添加NEt3(10.1mg,13.9μL,100μmol,1.16eq)和[(3R)-酮-乙基-3-哌啶基]胺(13mg,102μmol,1.18eq)，并于90℃继续搅拌过夜。冷却至室温之后，将混合物用EtOAc、水和氯化铵萃取。将水层用乙酸乙酯反萃取两次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(柱：Gemini NX，12nm，5μm，100×30mm；梯度：MeCN/水+0.1％ TEA)，以得到白色固体状标题化合物(13.1mg，产率30％)。LCMS m/z:451.2[M+H]+，ESI pos。
实例105和106：
2-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；2,2,2-三氟乙酸及2-[7-(1-羟基乙基)-2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚
步骤A：(R)-5-氯-2-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)噁唑并[4,5-b]吡啶-7-甲酸甲酯
向(R)-5-氯-7-碘-N-(1-甲基哌啶-3-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(实例60，步骤E)(90.0mg,0.23mmol,1.0eq)和甲醇(172.1mg,3.44mmol,15.0eq)于DMF(5mL)中的溶液中添加TEA(116mg,1.15mmol,5.0eq)和Pd(dppf)Cl2(16.8mg,0.02mmol,0.1eq)。将混合物用氮气脱气三次，并在2280mmHg的CO气体下于80℃搅拌3小时。冷却至环境温度之后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱(C18，于水-MeCN中的0.1％ TFA)纯化，以得到黄色固体状标题化合物(60.0mg，产率81％)。LCMS：m/z 325.1[M+H]+，ESI pos。
步骤B：(R)-2-(5-氯-2-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)噁唑并[4,5-b]吡啶-7-基)丙- 2-醇和(R)-1-(5-氯-2-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)噁唑并[4,5-b]吡啶-7-基)乙-1-酮
于-65℃向氮气气体下的(R)-5-氯-2-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)噁唑并[4,5-b]吡啶-7-甲酸甲酯(40.0mg,0.12mmol,1.0eq)于THF(5mL)中的溶液中逐滴添加甲基锂(0.88mL,1.23mmol,10.0eq)，并继续搅拌2小时。将混合物用-50℃的水(1mL)淬灭，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱(C18，于水/MeCN中的0.1％ TFA)纯化，以得到黄色油状(R)-2-(5-氯-2-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)噁唑并[4,5-b]吡啶-7-基)丙-2-醇(20.0mg，产率50％)和黄色油状1-(R)-1-(5-氯-2-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)噁唑并[4,5-b]吡啶-7-基)乙-1-酮(10.0mg，产率26％)。(R)-2-(5-氯-2-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)噁唑并[4,5-b]吡啶-7-基)丙-2-醇的LCMS：m/z 325.4，[M+H]+，ESI pos。
步骤C：2-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并 [4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；2,2,2-三氟乙酸和(R)-1-(5-(2-羟基-6-甲 基-4-(三氟甲基)苯基)-2-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)噁唑并[4,5-b]吡啶-7-基)乙-1-酮
将装置通过在真空下用热风器加热来干燥。于25℃向(R)-2-(5-氯-2-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)噁唑并[4,5-b]吡啶-7-基)丙-2-醇(20.0mg,0.06mmol,1.0eq)、1-(R)-1-(5-氯-2-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)噁唑并[4,5-b]吡啶-7-基)乙-1-酮(9.5mg,0.03mmol,0.5eq)、CsF(46.77mg,0.31mmol,5.0eq)和[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]硼酸(40.63mg,0.18mmol,3.0eq)于1,4-二噁烷(1mL)/水(0.2mL)中的混合物中添加XPhos PdG3(5.22mg,0.01mmol,0.1eq)。将混合物在微波中于125℃搅拌2小时。冷却至环境温度之后，将混合物通过添加水(10mL)以淬灭，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过C18柱色谱(20g，于水/MeCN中的0.1％ TFA)纯化，以得到浅黄色固体状(R)-2-(7-(2-羟基丙-2-基)-2-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；2,2,2-三氟乙酸(16.4mg，0.03mmol，产率44％)。LCMS：m/z 465.2，(M+H)+(ESI+)；以及浅黄色固体状(R)-1-(5-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-2-((1-甲基哌啶-3-基)-氨基)噁唑并[4,5-b]吡啶-7-基)乙-1-酮(5.0mg，产率18％)。LCMS：m/z 449.2[M+H]+，ESI pos。
步骤D：2-[7-(1-羟基乙基)-2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡 啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚
向(R)-1-(5-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-2-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)噁唑并[4,5-b]吡啶-7-基)乙-1-酮(5.0mg,0.01mmol,1.0eq)于甲醇(1mL)中的溶液中添加NaBH4(0.84mg,0.02mmol,2.0eq)，并将混合物于25℃搅拌0.5小时。过滤之后，在减压下去除溶剂，并将粗产物通过C18柱色谱(20g，于水/MeCN中的0.1％ NH3·H2O)纯化，以得到黄色固体状标题化合物(2.31mg，产率43％)。LCMS：m/z 451.1[M+H]+，ESI pos。
实例107：
3-氯-4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-羟基-苄腈；2,2,2-三氟乙酸
步骤A：3-氯-5-羟基-4-碘苯甲酸
在N2下，于0℃向3-氯-5-羟基苯甲酸(CAS:53984-36-4；0.205g,1.19mmol,1.0eq)于DMF(10mL)中的混合物中添加NaH(172.0mg,4.3mmol,3.62eq)，搅拌30分钟，然后于20℃添加I2(238.0mg,0.94mmol,0.79eq)于DMF(2mL)中的溶液，并于25℃搅拌15.5小时。将反应混合物冷却至室温，添加EtOAc(30mL)及和水(30mL)，并分离各层。将水相用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的萃取物用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，以得到残余物。残余物经柱色谱(石油醚/EtOAc＝1:1)纯化，以得到黄色油状标题化合物(70.0mg，产率20％)。LCMS：m/z 296.8[M-H]-，ESI neg。
步骤B：3-氯-5-羟基-4-碘苯甲酸甲酯
向3-氯-5-羟基-4-碘-苯甲酸(3.5g,11.73mmol,1.0eq)于甲醇(35mL)中的溶液中添加硫酸(664.99mg,6.64mmol,0.57eq)。将混合物在80℃搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温，添加EtOAc(60mL)及和水(60mL)，并分离各层。将水相用EtOAc(70mL×2)萃取。将合并的萃取物用盐水(80mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将粗产物通过柱(PE:EA＝5:1至1:1)纯化，以得到黄色固体状标题化合物(3.30g，产率90％)。LCMS:m/z 310.9[M-H]-，ESI neg。
步骤C：3-氯-5-羟基-4-碘苯甲酰胺
向3-氯-5-羟基-4-碘-苯甲酸甲酯(3.3g,10.6mmol,1.0eq)于NH3/MeOH(40.0mL,280mmol,26.5eq)中的溶液中添加TBD(444mg,3.19mmol,0.3eq)。将混合物在密封管中于50℃搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温，添加EtOAc(60mL)及和水(60mL)，并分离各层。将水相用EtOAc(60mL×2)萃取。将合并的萃取物用盐水(60mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，以得到黄色固体。将该固体通过柱(PE:EA＝5:1至1:1)纯化，以得到黄色固体状标题化合物(820.0mg，2.76mmol，产率26％)。LCMS:m/z 297.9[M-H]-，ESI neg。
步骤D：3-氯-5-羟基-4-碘苄腈
向3-氯-5-羟基-4-碘-苯甲酰胺(100.0mg,0.34mmol,1.0eq)于THF(3mL)中的溶液中添加SOCl2(0.12mL,1.68mmol,5.0eq)。将混合物在50℃搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温，添加EtOAc(20mL)及和水(20mL)，并分离各层。将水相用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的萃取物用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将固体通过柱色谱(PE:EA＝10:1至1:1)纯化，以得到黄色固体状标题化合物(70.0mg，产率75％)。LCMS：m/z277.9[M-H]-，ESI neg。
步骤E：(2-氯-4-氰基-6-羟基苯基)硼酸
向3-氯-5-羟基-4-碘-苄腈(70.0mg,0.25mmol,1.0eq)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(253.5mg,1.0mmol,4.0eq)于1,4-二噁烷(1mL)中的混合物中添加KOAc(73.8mg,0.75mmol,3.0eq)和Pd(dppf)Cl2(18.31mg,0.03mmol,0.1eq)，然后将混合物于95℃搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，添加EtOAc(20mL)及和水(20mL)，并分离各层。将水相用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的萃取物用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将固体通过柱(PE:EA＝10:1至1:1)纯化，以得到白色固体状标题化合物(40.0mg，产率57％)。
步骤F：3-氯-4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]- 5-羟基-苄腈；2,2,2-三氟乙酸
在N2下，向(2-氯-4-氰基-6-羟基-苯基)硼酸(40.0mg,0.2mmol,1.0eq)和5-溴-N-[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺；2,2,2-三氟乙酸(实例21，步骤H)(106.8mg,0.24mmol,1.2eq)于1,4-二噁烷(1mL)和水(0.2mL)中的溶液中添加CsF(123.1mg,0.81mmol,4.0eq)和XPhos Pd G3(17.17mg,0.02mmol,0.1eq)。将混合物在95℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温。将混合物过滤并在真空下浓缩，以得到残余物，将其通过柱色谱(C18，于水/MeCN中的0.1％ TFA)纯化，以得到黄色固体状标题化合物(2.91mg，产率3％)。LCMS：m/z 398.0[M+H]+，ESI pos。
实例108：
4-[2-[[(1R,2R)-2-(二甲基氨基)环戊基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苄腈
步骤A：N-[(1R,2R)-2-[(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]环戊基]氨基甲酸 叔丁酯
向5-氯-2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶(120mg,599μmol,1.0eq)和N-[(1R,2R)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯(155.7mg,777μmol,1.3eq)于1,4-二噁烷(1.67mL)中的混合物中添加三乙胺(108μL,777μmol,1.3eq)。将反应混合物于120℃搅拌过夜。冷却至室温之后，将其用EtOAc和水萃取。将水层用EtOAc反萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物(280mg)不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS m/z:353.2[M+H]+，ESI pos。
步骤B：N-[(1R,2R)-2-[[5-(4-氰基-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶- 2-基]氨基]环戊基]氨基甲酸叔丁酯
在氩气气体下，向N-[(1R,2R)-2-[(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]环戊基]-氨基甲酸叔丁酯(280mg,0.778mmol,1.0eq)和(4-氰基-2-羟基-6-甲基-苯基)硼酸(实例25，步骤D)(234mg,1.32mmol,1.7eq)于1,4-二噁烷(4.8mL)及水(1.2mL)中的混合物中添加碳酸铯(760mg,2.33mmol,3.0eq)，然后添加XPhos Pd G3(98.75mg,116.66μmol,0.15eq)。将反应混合物于100℃下搅拌5小时。将反应混合物用乙酸乙酯、氯化铵和水萃取。将水层用乙酸乙酯反萃取两次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过快速色谱(梯度：于庚烷中的0％至50％乙酸乙酯)纯化，以得到浅棕色粘稠油状标题化合物(273.1mg，产率77％)。LCMS m/z:450.3[M+H]+，ESIpos。
步骤C：4-[2-[[(1R,2R)-2-氨基环戊基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟 基-5-甲基-苄腈；1:1盐酸盐
向N-[(1R,2R)-2-[[5-(4-氰基-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]环戊基]氨基甲酸叔丁酯(273.1mg,607.6μmol,1.0eq)于甲醇(2.5mL)及DCM(5mL)中的溶液中逐滴添加4M HCl于二噁烷中的溶液(1.52mL,6.08mmol,10eq)。将反应在氩气气体下于室温搅拌过夜。将溶剂在真空中蒸发，以得到灰白色固体状标题化合物(233.9mg,96％)。LCMS m/z:350.2[M+H]+，ESI pos。
步骤D：4-[2-[[(1R,2R)-2-(二甲基氨基)环戊基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5- 基]-3-羟基-5-甲基-苄腈
向N-[(1R,2R)-2-[[5-(4-氰基-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]环戊基]氨基甲酸叔丁酯(90mg,224μmol,1.0eq)于1,2-二氯乙烷(2.4mL)中的悬浮液中添加甲醛(408mg,36.7μL,492.6μmol,2.2eq)和乙酸钠(45.9mg,559.8μmol,2.5eq)。将混合物用冰浴冷却，并添加三乙酰氧基硼氢化钠(189.8mg,895.7μmol,4.0eq)。5分钟之后，将反应混合物(仍为悬浮液)达到室温，并继续搅拌2小时。然后，将反应混合物用碳酸氢钠、水和DCM萃取。将水层用DCM反萃取两次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩。将粗产物(77mg，浅黄色粉末)经由SFC(柱：手性AD-H，5μm，250×20mm，25％ MeOH+0.2％DEA)纯化，以得到灰白色固体状标题化合物(51mg，产率60％)。LCMS m/z:378.3[M+H]+，ESIpos。
实例109：
4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-羟基-5-甲基-苄腈；2,2,2-三氟乙酸
步骤A：3-(苄氧基)-6-氯吡嗪-2-胺
向室温的苯甲醇(4.49mL,43.18mmol,1.0eq)于THF(90mL)中的搅拌溶液中添加NaH(1.73g,43.18mmol,1.0eq,60％)。将混合物于环境温度下搅拌10分钟。然后添加3-溴-6-氯吡嗪-2-胺(9.0g,43.18mmol,1.0eq；CAS:212779-21-0)，并将反应混合物于70℃加热4小时。将反应混合物冷却至室温。添加乙酸乙酯(60mL)和水(80mL)，并分离各层。将水相用乙酸乙酯(80mL×2)萃取。将合并的萃取物用盐水(80mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝5:1至1:1)纯化，然后通过正相快速色谱(柱：Welch Ultimate XB-CN 250*70*10um，条件：己烷-EtOH，开始时B：12，结束时B：12；梯度时间(分钟)15；100％ B保持时间(分钟)：5，流速(mL/min)：140)纯化，以得到黄色固体状标题化合物(2.3g，产率23％)。LCMS：m/z 236.0[M+H]+，ESI pos。
步骤B：(R)-3-异硫氰基哌啶-1-甲酸苄酯
于0℃向(R)-3-氨基哌啶-1-甲酸苄酯(1.0g,4.27mmol,1.0eq)于DCM(5mL)中的溶液中逐滴添加于DCM(5mL)中的硫光气(0.490g,4.27mmol,1.0eq)，然后于20℃搅拌2小时。将上述反应混合物直接通过硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:0至5:1)，以得到黄色油状标题化合物(0.85g，3.08mmol，产率72％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ[ppm]:7.45-7.27(m,5H),5.12(s,2H),4.06-3.98(m,1H),3.96-3.62(m,2H),3.44-3.36(m,1H),3.28-2.95(m,1H),1.95-1.82(m,2H),1.69-1.45(m,2H)。
步骤C：(R)-3-(3-(3-(苄氧基)-6-氯吡嗪-2-基)硫脲基)哌啶-1-甲酸苄酯
于0℃向3-(苄氧基)-6-氯吡嗪-2-胺(0.600g,2.55mmol,1.0eq)于THF(6mL)中的溶液中添加NaH(203.67mg,5.09mmol,2.0eq)，于0℃搅拌0.5小时，然后于0℃逐滴添加(R)-3-异硫氰基哌啶-1-甲酸苄酯(0.703g,2.55mmol,1.0eq)于THF(3mL)中的溶液，并于20℃继续搅拌1小时。将上述反应溶液用饱和氯化铵(100mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩，将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝1:0至5:1)纯化，以得到黄色胶状标题化合物(0.500g，产率36％)。LCMS：m/z 512.1[M+H]+，ESI pos。
步骤D：(R)-1-(6-氯-3-羟基吡嗪-2-基)-3-(哌啶-3-基)硫脲
向(R)-3-(3-(3-(苄氧基)-6-氯吡嗪-2-基)硫脲基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.50g,0.98mmol,1.0eq)于TFA(1.0mL,13.2mmol,13.47eq)中的溶液中添加大茴香醚(0.21mL,1.95mmol,2.0eq)，然后于75℃搅拌12小时。将上述反应溶液在减压下浓缩并通过逆相快速色谱(0.1％ TFA，水-ACN)纯化，以得到黄色固体状标题化合物(0.060mg，产率12％)。LCMS：m/z 288.2[M+H]+，ESI pos。
步骤E：(R)-1-(6-氯-3-羟基吡嗪-2-基)-3-(1-乙基哌啶-3-基)硫脲
向(R)-1-(6-氯-3-羟基吡嗪-2-基)-3-(哌啶-3-基)硫脲(0.040g,0.1mmol,1.0eq)于甲醇(1mL)中的溶液中添加TEA(0.020g,0.2mmol,2.0eq)，搅拌30分钟，然后添加乙酸(0.030g,0.5mmol,5.0eq)、4A MS(0.050g)和乙醛(0.07mL,0.5mmol,5.0eq)，于20℃搅拌20分钟。然后，添加NaBH3CN(0.032g,0.5mmol,5.0eq)，并于20℃继续搅拌1小时。过滤反应混合物。浓缩滤液。将粗产物通过逆相快速色谱(0.1％ TFA，水-ACN)纯化，以得到黄色固体状标题化合物(0.040g，产率92％)。LCMS：m/z 315.9[M+H]+，ESI pos。
步骤F：(R)-5-氯-N-(1-乙基哌啶-3-基)噁唑并[4,5-b]吡嗪-2-胺
向(R)-1-(6-氯-3-羟基吡嗪-2-基)-3-(1-乙基哌啶-3-基)硫脲(0.030g,0.02mmol,1.0eq)和四丁基碘化铵(0.008g,0.02mmol,1.0eq)于THF(0.5mL)中的混合物中添加H2O2(0.005g,0.05mmol,2.0eq)，并于25℃搅拌2小时。然后将上述反应溶液通过逆相快速色谱(0.1％ TFA，水-ACN)纯化，以得到黄色油状标题化合物(0.020g，产率71％)。LCMS：m/z 282.0[M+H]+，ESI pos。
步骤G：4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-羟 基-5-甲基-苄腈；2,2,2-三氟乙酸
向(R)-5-氯-N-(1-乙基哌啶-3-基)噁唑并[4,5-b]吡嗪-2-胺(实例109，步骤)(0.010g,0.03mmol,1.0eq)于1,4-二噁烷(1mL)和水(0.2mL)中的溶液中添加(4-氰基-2-羟基-6-甲苯基)硼酸(0.004g,0.03mmol,1.0eq)、CsF(0.009g,0.06mmol,2.5eq)和Xphos PdG3(0.004g,0.01mmol,0.2eq)，并将上述反应混合物在N2气体下于95℃搅拌2小时。冷却至室温之后，将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过逆相快速色谱(0.1％TFA，水-MeCN)纯化，并通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge C18 150*50mm*10μm；条件：水(NH4HCO3)-ACN；开始时B：26；结束时B：56；梯度时间(分钟)：10；100％ B保持时间(分钟)：2；流速(mL/min)：30)，以得到白色固体状标题化合物(0.001g，产率7.4％)。LCMS：m/z 379.1[M+H]+，ESI pos。
实例110：
4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-(甲氧基甲基)苄腈；2,2,2-三氟乙酸
步骤A：2-氨基-5-溴-3-甲氧基苯甲酸甲酯
于0℃至10℃，向2-氨基-3-甲氧基-苯甲酸甲酯(10.0g,55.2mmol,1.0eq CAS:5121-34-6)于甲醇(40mL)中的溶液中逐滴添加Br2(3.4mL,66.2mmol,1.2eq)于乙酸(20mL)中的溶液。将反应混合物于20℃搅拌2小时。将反应混合物倒入NaHSO3水溶液(20mL)中，并用EtOAc(150mL×3)萃取。将有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至5/1)纯化，以得到黄色固体状标题化合物(10.0g，产率70％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:7.43(d,1H),7.10(d,1H),6.46(br.s,1H),3.85(s,3H),3.80(s,3H)。
步骤B：2-氨基-5-氰基-3-甲氧基苯甲酸甲酯
向2-氨基-5-溴-3-甲氧基-苯甲酸甲酯(10.0g,38.45mmol,1.0eq)于NMP(50mL)中的溶液中添加CuCN(4.13g,46.14mmol,1.2eq)。将混合物在MW下于180℃搅拌2小时。将反应混合物倒入水(10mL)中并用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。将有机相用盐水(100mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝1:0至5:1)纯化，以得到白色固体状标题化合物(6.0g，产率76％)。LCMS：m/z 207.1[M+H]+，ESIpos。
步骤C：2-溴-5-氰基-3-甲氧基苯甲酸甲酯
向2-氨基-5-氰基-3-甲氧基-苯甲酸甲酯(5.7g,27.64mmol,1.0eq)、CuBr(5.95g,41.5mmol,1.5eq)于MeCN(80mL)中的溶液中添加亚硝酸丁酯(4.28g,41.5mmol,1.5eq)。将混合物于65℃搅拌2小时。将反应混合物倒入水(10mL)中并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将有机相用盐水(100mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝1:0至5:1)纯化，以得到白色固体状标题化合物(4.0g，产率54％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:7.78(d,1H),7.74(d,1H),3.96(s,3H),3.88(s,3H)。
步骤D：2-溴-5-氰基-3-羟基苯甲酸
于-65℃向2-溴-5-氰基-3-甲氧基-苯甲酸甲酯(3.8g,14.1mmol,1.0eq)于DCM(20mL)中的溶液中添加BBr3(13.6mL,140.7mmol,10.0eq)，然后将混合物于25℃搅拌16小时。将反应混合物倒入水(10mL)中并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将有机相用盐水(100mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝1:0至2:1)纯化，以得到黄色固体状标题化合物(2.9g，产率85％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:13.76(br.s,1H),11.41(s,1H),7.52(d,1H),7.33(d,1H)。
步骤E：2-溴-5-氰基-3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)-苯甲酸2-三甲基硅烷基 乙氧基甲酯
将2-溴-5-氰基-3-羟基-苯甲酸(2.9g,11.9mmol,1.0eq)、Cs2CO3(7.81g,23.96mmol,2.0eq)于DMF(50mL)中的溶液于25℃搅拌10分钟，然后添加SEM-Cl(4.0g,23.96mmol,2.0eq)，并于25℃搅拌2小时。将反应混合物倒入水(10mL)中并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将有机相用盐水(100mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝1:0至2:1)纯化，以得到白色固体状标题化合物(3.60g，产率60％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:7.83(d,1H),7.78(d,1H),5.49(d,4H),3.82-3.73(m,4H),0.96-0.87(m,4H),-0.01(s,9H),-0.07(s,9H)。
步骤F：4-溴-3-(羟基甲基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苄腈
向2-溴-5-氰基-3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)苯甲酸2-三甲基硅烷基乙氧基甲酯(3.0g,5.97mmol,1.0eq)于THF(20mL)中的溶液中添加NaBH4(903.31mg,23.9mmol,4.0eq)，并于25℃搅拌16小时。将反应混合物倒入水(10mL)中，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将有机相用盐水(100mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝1:0至5:1)纯化，以得到白色固体状标题化合物(1.6g，产率75％)。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ[ppm]:7.55(d,1H),7.48(d,1H),5.65(t,1H),5.43(s,2H),4.52(d,2H),3.73(t,2H),0.88(t,2H),-0.05(s,9H)。
步骤G：4-溴-3-(甲氧基甲基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苄腈
向4-溴-3-(羟基甲基)-5-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)苄腈(200mg,0.56mmol,1.0eq)于THF(3mL)中的溶液中添加NaH(44.7mg,1.12mmol,2.0eq,60％)，并于25℃搅拌10分钟，然后添加MeI(0.1mL,1.61mmol,2.88eq)，并于25℃搅拌2小时。将混合物用水(30mL)淬灭，并用EtOAc(30mL×3)萃取。将有机相用盐水(30mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc，50:1至10:1)纯化，以得到无色油状标题化合物(130mg，产率63％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ[ppm]:7.60(s,1H),7.46(s,1H),5.44(s,2H),4.48(s,2H),3.74(t,2H),3.39(s,1H),0.88(t,2H),-0.04(s,9H)。
步骤H：3-(甲氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5- ((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苄腈
向4-溴-3-(甲氧基甲基)-5-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)苄腈(130.0mg,0.35mmol,1.0eq)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(441.68mg,1.75mmol,5.0eq)于1,4-二噁烷(4mL)中的混合物中添加KOAc(102.8mg,1.05mmol,3.0eq)和Pd(dppf)Cl2(25.5mg,0.03mmol,0.1eq)，然后将混合物于95℃搅拌4小时。将反应混合物倒入水(10mL)中并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将有机相用盐水(100mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝1:0至10:1)纯化，以得到白色固体状标题化合物(20.0mg，产率14％)。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ[ppm]:7.31(s,1H),7.26(s,1H),5.30(s,2H),4.49(s,2H),3.84-3.76(m,2H),3.32(s,3H),1.40(s,12H),0.99-0.92(m,2H),0.01(s,9H)。
步骤I：(R)-4-(2-((1-乙基哌啶-3-基)氨基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3(甲氧 基甲基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苄腈
向(3S,5R)-5-[(5-溴噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]-1-乙基-哌啶-3-醇；2,2,2-三氟乙酸(28.22mg,0.06mmol,1.3eq)、3-(甲氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)苄腈(20.0mg,0.05mmol,1.0eq)、K2CO3(16.5mg,0.12mmol,2.5eq)于1,4-二噁烷(1mL)和水(0.2mL)中的混合物中添加XPhosPd G3(4.01mg,0.1eq)，并用N2吹扫三次。将混合物于95℃加热2小时。然后将该混合物冷却至25℃，在减压下浓缩，并将粗产物通过柱色谱(C18，于水/MeCN中的0.1％ TFA)纯化，以得到黄色固体状标题化合物(15.0mg，产率85％)。LCMS：m/z 538.4[M+H]+，ESI pos。
步骤J：4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟 基-5-(甲氧基甲基)苄腈；2,2,2-三氟乙酸
向4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-(甲氧基甲基)-5-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)苄腈(15.0mg,0.03mmol,1.0eq)于DCM(1mL)中的混合物中添加TFA(27.06mg,0.28mmol,10.0eq)，并于25℃搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩，并通过柱色谱(C18，于水/MeCN中的0.1％ TFA)纯化，以得到黄色固体状标题化合物(7.7mg，产率52％)。LCMS：m/z 408.1[M+H]+，ESI pos。
实例111：
4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-7-甲氧基-噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苄腈；2,2,2-三氟乙酸
步骤A：R-5-氯-N-(1-乙基哌啶-3-基)-7-碘噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺；三氟乙酸
向R-1-甲基哌啶-3-胺(81.4mg,0.64mmol,2.5eq)于MeCN(3mL)中的混合物中添加2,5-二氯-7-碘噁唑并[4,5-b]吡啶(80.0mg,0.25mmol,1.0eq)和DIEA(0.08mL,0.51mmol,2.0eq)，并将混合物于25℃搅拌1小时。将反应混合物用2mL MeOH稀释。然后，将残余物通过柱色谱(C18，于水/MeCN中的0.1％ TFA)纯化，并通过制备型HPLC(柱：3_Phenomenex LunaC18 75*30mm*3um；条件：水(TFA)-CAN；开始时B：15；结束时B：35；梯度时间(分钟)：9；100％B保持时间(分钟)：2；流速(ml/min)：25)再次纯化，以得到黄色固体状标题化合物(70.0mg，产率68％，TFA盐)。LCMS：m/z 407.1[M+H]+，ESI pos。
步骤B：R-5-氯-N-(1-乙基哌啶-3-基)-7-甲氧基噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
1,10-啡啉(3.46mg,0.02mmol,0.2eq)、R-5-氯-N-(1-乙基哌啶-3-基)-7-碘噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺；三氟乙酸(50.0mg,0.1mmol,1.0eq)、Cs2CO3(62.42mg,0.19mmol,2.0eq)和CuI(1.82mg,0.01mmol,0.1eq)于甲醇(0.5mL)中的混合物。将N2通入反应混合物中鼓泡3分钟。然后将反应容器密封并在微波中于110℃加热60分钟。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱(C18，于水/MeCN中的0.1％ TFA)纯化，并通过柱色谱(C18，于水/MeCN中的0.1％ NH3·H2O)再次纯化，以得到黄色油状标题化合物(10.0mg，产率26％)。LCMS：m/z 311.1[M+H]+，ESI pos。
步骤C：4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-7-甲氧基-噁唑并[4,5-b]吡啶-5- 基]-3-羟基-5-甲基-苄腈；2,2,2-三氟乙酸
在N2下，向(4-氰基-2-羟基-6-甲基苯基)硼酸(13.67mg,0.08mmol,3.0eq)和R-5-氯-N-(1-乙基哌啶-3-基)-7-甲氧基噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(8.0mg,0.03mmol,1.0eq)于1,4-二噁烷(1mL)和水(0.2mL)中的溶液中添加CsF(20.0mg,0.13mmol,5.11eq)和XPhos PdG3(2.18mg,0.0mmol,0.1eq)。将混合物在95℃搅拌2小时。然后，将反应混合物冷却至室温。添加EtOAc(10mL)和水(10mL)，并分离各层。将水相用EtOAc(10mL×2)萃取。将合并的萃取物用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(方法：柱：Waters Xbridge 150*25mm*5um；条件：水(NH4HCO3)-ACN；开始时B：36；结束时B：66；梯度时间(分钟)：9；100％ B保持时间(分钟)：2；流速(ml/min)：25)纯化。冷冻干燥之后，将化合物通过制备型HPLC(方法：柱：YMC Triart C18 150*25mm*5um；条件：水(TFA)-ACN，开始时B：19；结束时B：39；梯度时间(分钟)：10；100％ B保持时间(分钟)：2；流速(ml/min)：25)再次纯化，以得到黄色固体状标题化合物(1.06mg，产率10％)。LCMS：m/z 408.1[M+H]+，ESIpos。
实例112：
5-氯-2-[2-[[(1R,2R)-2-(二甲基氨基)环戊基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚
步骤A：N-[(1R,2R)-2-[(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]环戊基]氨基甲酸 叔丁酯
按照GP1，使5-氯-2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶(115mg,573.1μmol,1.0eq)与N-[(1R,2R)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯(126.27mg,630.45μmol,1.1eq)反应，以得到浅棕色结晶标题化合物(240mg,107％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤B：N-[(1R,2R)-2-[[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2- 基]氨基]环戊基]氨基甲酸叔丁酯
按照GP2a，使N-[(1R,2R)-2-[(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]环戊基]-氨基甲酸叔丁酯(240mg,612.2μmol,1.0eq)于(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)硼酸(CAS#1207961-50-9)反应，以得到浅黄色固体状标题化合物(195.1mg,62％)。LCMS：459.3[M+H]+，ESI pos。
步骤C：2-[2-[[(1R,2R)-2-氨基环戊基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氯- 3-甲基-酚
向N-[(1R,2R)-2-[[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]环戊基]氨基甲酸叔丁酯(190.5mg,373.58umol,1.0eq)于DCM(3.2mL)和甲醇(1.6mL)中的溶液中逐滴添加4M HCl于二噁烷中的溶液(1.11g,0.9mL,3.74mmol,10eq)。将反应混合物在氩气气体下于室温搅拌4.5小时。在减压下移除溶剂。然后，将残余物溶解于水中并用DCM萃取。然后将有机相用碳酸氢钠和水洗涤。将水层用DCM再次萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过快速色谱(梯度：于DCM中的0％至80％ DCM:MeOH:NH4OH(110:10:1))纯化，以得到白色固体状标题化合物(93.7mg,69％)。LCMS：359.1[M+H]+，ESI pos。
步骤D：5-氯-2-[2-[[(1R,2R)-2-(二甲基氨基)环戊基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡 啶-5-基]-3-甲基-酚
按照GP4，使上述2-[2-[[(1R,2R)-2-氨基环戊基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氯-3-甲基-酚反应以获得标题化合物，经HPLC色谱(柱：Gemini NX，12nm，5μm，100×30mm；MeCN/(水+0.1％ TEA))纯化后得到白色粉末状标题化合物(34.3mg,40％)。LCMS：385.3[M-H]-，ESI neg。
实例113：
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-甲基-酚；2,2,2-三氟乙酸
向上述(R)-5-氯-N-(1-乙基哌啶-3-基)噁唑并[4,5-b]吡嗪-2-胺(实例109，步骤F)(0.010g,0.03mmol,1.0eq)于1,4-二噁烷(1mL)和水(0.2mL)中的溶液中添加(4-氯-2-羟基-6-甲苯基)硼酸(0.005g,0.03mmol,1.0eq)、CsF(0.009g,0.06mmol,2.5eq)和XPhos PdG3(0.004g,0.01mmol,0.2eq)。然后将上述反应混合物在氮气气体下于90℃搅拌2小时。将上述反应混合物冷却至室温，过滤并将滤液浓缩。随后将粗产物通过逆相快速色谱(0.1％TFA，水-MeCN)纯化，以得到黄色固体状标题化合物(0.002g，产率19％)。LCMS：m/z 388.1[M+H]+，ESI pos。
实例114：
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-(三氟甲氧基)酚；2,2,2-三氟乙酸
步骤A：4-氯-2-碘-6-(三氟甲氧基)苯胺
于0℃向4-氯-2-(三氟甲氧基)苯胺(CAS#175205-77-3,9.10g,43.0mmol,1.0eq)于乙酸(50mL)中的溶液中添加N-碘琥珀酰亚胺(9.6g,42.7mmol,0.99eq)，然后于20℃搅拌3小时。将上述反应溶液用水(200mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机相用饱和NaHCO3溶液(100mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝1:0至100:1)纯化，以得到黄色油状标题化合物(10.0g，产率69％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ[ppm]:7.59(d,1H),7.16(d,1H),4.36(br s,2H)。
步骤B：2-(苄氧基)-4-氯-6-(三氟甲氧基)苯胺
向苯甲醇(5.77g,53.3mmol,3.0eq)于甲苯(120mL)中的溶液中添加Cs2CO3(17.4g,53.3mmol,3.0eq)，然后于20℃搅拌30分钟。然后添加4-氯-2-碘-6-(三氟甲氧基)苯胺(6.0g,17.8mmol,1.0eq)、1,10-啡啉(0.64g,3.56mmol,0.2eq)、CuI(0.34g,1.78mmol,0.1eq)，并于110℃搅拌12小时。将上述反应溶液用水(200mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝1:0至50:1)纯化，以得到黑色油状物，然后将其通过逆相快速色谱(0.1％TFA，水-MeCN)纯化，以得到黄色固体状标题化合物(2.2g，产率39％)。LCMS：m/z 318.0[M+H]+，ESI pos。
步骤C：1-(苄氧基)-5-氯-2-碘-3-(三氟甲氧基)苯
于0℃向2-(苄氧基)-4-氯-6-(三氟甲氧基)苯胺(0.70g,2.2mmol,1.0eq)于HCl(7.0mL，纯度37％)中的混合物中添加NaNO2(0.30g,4.41mmol,2.0eq)于水(3mL)中的溶液，于0℃搅拌0.5小时，然后于0℃逐滴添加KI(1.46g,8.81mmol,4.0eq)于水(4mL)中的溶液，并于20℃继续搅拌12小时。将混合物用饱和亚硫酸钠(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝1:0至20:1)纯化，以得到黄色固体状标题化合物(0.30g，产率32％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ[ppm]:7.53-7.48(m,2H),7.47-7.40(m,2H),7.39-7.33(m,1H),7.00-6.95(m,1H),6.82(d,1H),5.18(s,2H)。
步骤D：2-(2-(苄氧基)-4-氯-6-(三氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二 氧杂环戊硼烷
向1-(苄氧基)-5-氯-2-碘-3-(三氟甲氧基)苯(0.20g,0.47mmol,1.0eq)于THF(1mL)中的溶液中添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.22mg,1.18mmol,2.53eq)，然后于-5℃下滴加iprMgCl-LiCl(0.54mL,0.7mmol,1.5eq)，然后于20℃搅拌1小时。将上述反应溶液用0℃的饱和NH4Cl溶液(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝1:0至50:1)纯化，以得到黄色固体状标题化合物(30.0mg，产率15％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ[ppm]:7.47-7.43(m,2H),7.41-7.30(m,3H),6.89(s,1H),6.85(s,1H),5.05(s,2H),1.30(s,12H)。
步骤E：(R)-5-(2-(苄氧基)-4-氯-6-(三氟甲氧基)苯基)-N-(1-乙基哌啶-3-基) 噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
向2-(2-(苄氧基)-4-氯-6-(三氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.030g,0.07mmol,1.0eq)于1,4-二噁烷(1mL)及水(0.2mL)中的溶液中添加(R)-5-溴-N-(1-乙基哌啶-3-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(0.031g,0.07mmol,1.0eq)、CsF(0.026g,0.17mmol,2.5eq)和XPhos Pd G3(0.012g,0.01mmol,0.2eq)，然后将上述反应混合物在N2气体下于90℃搅拌1小时。冷却至环境温度之后，将其过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM:MeOH＝10:1，Rf＝0.1)纯化，以得到黄色胶状标题化合物(0.020mg，产率29％)。LCMS：m/z 547.3[M+H]+，ESI pos。
步骤F：5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]- 3-(三氟甲氧基)酚；2,2,2-三氟乙酸
将(R)-5-(2-(苄氧基)-4-氯-6-(三氟甲氧基)苯基)-N-(1-乙基哌啶-3-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(0.010mg,0.02mmol,1.0eq)于TFA(0.5mL,6.73mmol,368eq)中的溶液于75℃搅拌12小时。冷却至环境温度之后，在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3um；条件：水(TFA)-MeCN；开始时B：29；结束时B：49；梯度时间(分钟)：10；100％ B保持时间(分钟)：2；流速(ml/min)：25)纯化，以得到黄色固体。然后将上述黄色固体通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge C18 150*50mm*10um；条件：水(NH4HCO3)-MeCN；开始时B：50；结束时B：80；梯度时间(分钟)：10；100％B保持时间(分钟)：2；流速(mL/min)：30)纯化，以得到白色固体状标题化合物(1.33mg，产率12％)。LCMS：m/z457.1[M+H]+，ESI pos。
实例115：
3-羟基-5-甲基-4-[2-[[(2S)-2-羟基-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苄腈；2,2,2-三氟乙酸
步骤A：(2-溴吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
于0℃向2-溴吡啶-3-胺(10.0g,57.8mmol,1.0eq)于THF(200mL)中的溶液中逐滴添加LiHMDS(115.6mL,115.6mmol,2.0eq)，然后于0℃搅拌0.5小时，然后于0℃缓慢添加二-叔-丁基二碳酸酯(13.3g,60.7mmol,1.05eq)于THF(10mL)中的溶液。将反应混合物于20℃搅拌12小时。将上述反应溶液用饱和氯化铵(500mL)淬灭，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝1:0至2:1)纯化，以得到黄色油状标题化合物(12.0g，产率70％)。LCMS：m/z 275.0[M+H]+，ESI pos。
步骤B：(2-烯丙基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
向(2-溴吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(5.0g,18.31mmol,1.0eq)于MeCN(400mL)中的溶液中添加2-烯丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(6.15g,36.61mmol,2.0eq)、Pd(dppf)Cl2(0.67g,0.92mmol,0.05eq)和CsF(6.95g,45.77mmol,2.5eq)，然后于70℃搅拌2小时。将上述反应溶液用水(300mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(300mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝1:0至5:1)纯化，以得到黄色油状标题化合物(3.80g，产率86％)。LCMS：m/z 235.0[M+H]+，ESI pos。
步骤C：(S)-(2-(2,3-二羟基丙基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
向(2-烯丙基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g,4.27mmol,1.0eq)于叔-丁醇(40mL)和水(40mL)中的溶液中添加AD-混合物-α(8.31g,10.67mmol,2.5eq)和甲烷磺酰胺(406.0mg,4.27mmol,1.0eq)。于20℃继续搅拌4小时，然后添加另一批AD-混合物-α(8.31g,10.67mmol,2.5eq)，并将反应于20℃搅拌12小时。将上述反应溶液用亚硫酸钠(150mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩，以得到黄色油状物。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝1:0至10:1)纯化，以得到黄色固体状标题化合物(600.0mg，产率52％)。LCMS：m/z269.1[M+H]+，ESI pos。
步骤D：(S)-8-((叔-丁氧基羰基)氨基)-2-羟基-2,3-二氢-1H-吲哚嗪-4-鎓氯化 物
向(S)-(2-(2,3-二羟基丙基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(600.0mg,2.24mmol,1.0eq)于DCM(9mL)中的溶液中添加TEA(250.0mg,2.47mmol,1.1eq)，然后于0℃添加乙磺酰氯(0.2mL,2.1mmol,0.94eq)于DCM(3mL)中的溶液，然后于20℃搅拌2小时。将反应溶液的溶剂通过氮气流去除，以得到白色固体，然后通过逆相快速色谱(中性，水-MeCN)纯化。然后，通过冷冻干燥去除溶剂，以得到黄色胶状标题化合物(300mg，产率47％)。LCMS：m/z 251.0[M+H]+，ESI pos。
步骤E：((2S)-2-羟基八氢吲哚嗪-8-基)氨基甲酸叔丁酯盐酸盐
向(S)-8-((叔-丁氧基羰基)氨基)-2-羟基-2,3-二氢-1H-吲哚嗪-4-鎓氯化物(300mg,1.05mmol,1.0eq)于甲醇(2mL)中的溶液中添加PtO2(47.5mg,0.21mmol,0.2eq)，然后在H2气体下于20℃搅拌2小时。将上述反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，以得到黄色油状标题化合物(250mg，0.85mmol，粗产物)。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ[ppm]:4.71-4.42(m,2H),4.19-3.93(m,1H),3.54-3.40(m,1H),3.35-3.34(m,3H),2.60-2.39(m,1H),2.00-1.64(m,5H),1.46(s,9H)。
步骤F：(2S)-8-氨基八氢吲哚嗪-2-醇盐酸盐
向((2S)-2-羟基八氢吲哚嗪-8-基)氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(250.0mg,0.85mmol,1.0eq)于1,4-二噁烷(1mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(2.19mL,8.75mmol,10.25eq)，并于20℃继续搅拌2小时。将上述反应混合物在减压下浓缩，以得到黄色油状标题化合物(250mg，粗产物)。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ[ppm]:4.44-4.34(m,1H),3.77-3.67(m,1H),3.58-3.42(m,1H),3.20-3.05(m,2H),2.97-2.95(m,2H),1.86-1.63(m,4H),1.58-1.42(m,2H)。
步骤G：(2S)-8-((5-溴噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基)八氢吲哚嗪-2-醇2,2,2- 三氟乙酸盐
向(2S)-8-氨基八氢吲哚嗪-2-醇盐酸盐(250.0mg,1.3mmol,1.0eq)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加DIPEA(836.84mg,6.49mmol,5.0eq)。随后，于0℃逐滴添加5-溴-2-氯噁唑并[4,5-b]吡啶(272.59mg,1.17mmol,0.9eq)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液，然后将上述反应混合物在氮气下于20℃搅拌2小时。将上述反应溶液冷却至室温，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过逆相快速色谱(0.1％ TFA，水-MeCN)纯化，然后通过冷冻干燥去除溶剂，以得到黄色油状标题化合物(50.0mg，产率8％)。LCMS：m/z 355.0[M+H]+，ESI pos。
步骤H：3-羟基-5-甲基-4-[2-[[(2S)-2-羟基-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8- 基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苄腈；2,2,2-三氟乙酸
向(2S)-8-((5-溴噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基)八氢吲哚嗪-2-醇2,2,2-三氟乙酸盐(20.0mg,0.04mmol,1.0eq)于1,4-二噁烷(1mL)和水(0.2mL)中的溶液中添加(4-氰基-2-羟基-6-甲苯基)硼酸(7.6mg,0.04mmol,1.0eq)、CsF(16.0mg,0.11mmol,2.46eq)和XPhos Pd G3(7.0mg,0.01mmol,0.19eq)。将反应混合物在氮气下于95℃搅拌2小时，然后冷却至室温，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过逆相快速色谱(0.1％ TFA，水-MeCN)纯化。通过冷冻干燥去除溶剂，并将黄色固体通过制备型HPLC(柱YMC Triart C18 150×25mm×5μm；条件：水(TFA)-MeCN；开始时B：22；结束时B：42；梯度时间(分钟)：10；100％ B保持时间(分钟)：2；流速(mL/min)：25)纯化，以得到黄色胶状标题化合物(1.93mg，产率8％)。LCMS：m/z 406.1[M+H]+，ESI pos。
实例116：
2-[7-(二甲基氨基)-2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚
步骤A：(3R)-3-[[7-溴-5-[2-甲氧基-6-甲基-4-(三氟甲基)-苯基]噁唑并[4,5- b]吡啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(3R)-3-[[5-[2-甲氧基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-氧负离子基-噁唑并[4,5-b]吡啶-4-鎓-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(实例103，步骤B)(580mg,1.11mmol,1.0eq)溶解于DMF(20mL)中，并于0℃在剧烈搅拌下添加草酰溴(0.95mL,6.66mmol,6.0eq)。将混合物于室温搅拌20分钟，然后添加2N NaOH水溶液(2mL)。将混合物用EtOAc(50mL)稀释，并用10重量％LiCl水溶液(3×50mL)洗涤，使用相分离器干燥，并在真空中浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱(24g柱，0％至7％ MeOH/DCM)纯化，以得到浅黄色固体状标题化合物(250mg，产率31％)。LCMS m/z 585.1(79Br)[M+H]+，ESI pos。
步骤B：(3R)-3-[[7-(二甲基氨基)-5-[2-甲氧基-6-甲基-4-(三氟甲基)-苯基]噁 唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将二甲基胺(2M，于THF中)(2.0mL,4.0mmol,38.26eq)、RuPhos Pd G3(26.23mg,0.03mmol,0.3eq)、(3R)-3-[[7-溴-5-[2-甲氧基-6-甲基-4-(三氟甲基)-苯基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(72.0mg,0.1mmol,1.0eq)和Cs2CO3(136.3mg,0.42mmol,4.0eq)于密封小瓶中合并。然后将其于微波反应器中加热至90℃持续2小时。将反应混合物干燥加载到二氧化硅上，并通过快速色谱(硅胶，0％至10％(0.7N氨于MeOH中)/DCM)纯化，以得到棕色胶状标题化合物(62.0mg，产率90％)。LCMS m/z 550.5[M+H]+，ESIpos。
步骤C：2-[7-(二甲基氨基)-2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡 啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚
将(3R)-3-[[7-(二甲基氨基)-5-[2-甲氧基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(70.0mg,0.11mmol,1.0eq)溶解于DCM(4mL)中，并添加三溴化硼(1M，于DCM中)(0.53mL,0.53mmol,5.0eq)。将混合物于室温搅拌2小时，然后在真空中浓缩。将所得残余物溶解于0.7N氨于MeOH中(5mL)中，然后在真空中浓缩。将所得残余物溶解于EtOH(4mL)中，并添加一滴AcOH，然后添加乙醛(0.02mL,0.42mmol,4.0eq)。将反应搅拌1小时，然后添加STAB(89.62mg,0.42mmol,4.0eq)。将反应搅拌1小时，然后添加湿MeOH(5mL)，并将混合物静置16小时。将反应混合物干燥加载到二氧化硅上，并通过硅胶快速色谱(4g柱，0％至15％(0.7N氨于MeOH中)/DCM)纯化，以得到橙色固体(40mg)。将其溶解于DMSO(1mL)中，过滤并通过逆相制备型HPLC(Waters 2767样品管理器、Waters 2545二元梯度模块、Waters系统流控组织器、Waters 515ACD泵、Waters 515补充泵、Waters 2998光电二极管数组检测器、Waters QDa)在Waters XBridge BEH C18ODB制备型柱(5μm,30mm×100mm)上纯化(流速为40mL·min-1，用12.5分钟内的于水-MeCN中的0.3％氨梯度进行洗脱，使用PDA以及QDA和ELS检测器所获得的所有波长下的UV)。在整个方法中，柱上稀释泵提供2mL·min-1甲醇，其包含于以下MeCN百分比中。梯度信息：0.0分钟至0.5分钟，40％ MeCN；0.5分钟至10.5分钟，从40％ MeCN递增至70％ MeCN；10.5分钟至10.6分钟，从70％ MeCN递增至100％ MeCN；10.6分钟至12.5分钟，保持于100％ MeCN下。由此得到灰白色固体状标题化合物(7.2mg，产率15％)。LCMS m/z 464.5[M+H]+，ESI pos。
实例117：
2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-[2-羟基-6-甲基-4(三氟甲基)苯基]-噁唑并[4,5-b]吡啶-7-甲腈
将三水合亚铁氰化钾(74.3mg,0.18mmol,4.0eq)、2-[7-氯-2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚(实例101，步骤A)(25.0mg,0.04mmol,1.0eq)、Pd-117(CAS#205319-06-8,23.6mg,0.03mmol,0.75eq)和KOAc(8.62mg,0.13mmol,3.0eq)悬浮于1,4-二噁烷(1mL)中，并添加水(0.5mL)。将反应混合物脱气(N2，5分钟)，然后于90℃搅拌6小时。将反应混合物在真空中浓缩，并将所得残余物溶解于20％ MeOH于DCM中的溶液(20mL)中，然后经由二氧化硅塞过滤。滤液在真空中浓缩。将其溶解于DMSO(1mL)中，过滤并通过逆相制备型HPLC(Waters 2767样品管理器、Waters 2545二元梯度模块、Waters系统流控组织器、Waters 515ACD泵、Waters 515补充泵、Waters2998光电二极管数组检测器、Waters QDa)在Waters XBridge BEH C18ODB制备型柱(5μm,30mm×100mm)上纯化(流速为40mL·min-1，用12.5分钟内的于水-MeCN中的0.3％氨梯度进行洗脱，使用PDA以及QDA和ELS检测器所获得的所有波长下的UV)。在整个方法中，柱上稀释泵提供2mL·min-1甲醇，其包含于以下MeCN百分比中。梯度信息：0.0分钟至0.5分钟，25％MeCN；0.5分钟至10.5分钟，从25％ MeCN递增至55％ MeCN；10.5分钟至10.6分钟，从55％MeCN递增至100％MeCN；10.6分钟至12.5分钟，保持于100％ MeCN下。由此得到浅黄色固体状标题化合物(2.7mg，产率13％)。LCMS m/z 446.4[M+H]+，ESI pos。
实例118a和118b：
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-[[外消旋反式-2-羟基环丁基]甲基]-3-哌啶基]氨基]噁唑并-[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚或5-氯-2-[2-[[(3R)-1-[[外消旋顺式-2-羟基-环丁基]甲基]-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚和5-氯-2-[2-[[(3R)-1-[[外消旋反式-2-羟基环丁基]甲基]-3-哌啶基]氨基]噁唑并-[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚或5-氯-2-[2-[[(3R)-1-[[外消旋順式-2-羟基-环丁基]甲基]-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚
步骤A：2-[[(3R)-3-[(5-溴噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]-1-哌啶基]甲基]环 丁酮
将甲磺酸(2-氧代环丁基)甲酯(150mg,0.84mmol,1.0eq)于MeCN(3mL)中的溶液逐滴添加至5-溴-N-[(3R)-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺；二盐酸盐(实例75，步骤B)(307mg,0.83mmol,1.0eq)和碳酸铯(1.11g,3.39mmol,4.1eq)于MeCN(5mL)中的溶液中，并于室温继续搅拌过夜(16小时)。然后，添加于MeCN(1mL)中的碳酸铯(270mg,0.83mmol,1.0eq)和(2-氧代环丁基)甲基甲磺酸酯(50.0mg,0.28mmol,0.34eq)，并将反应额外搅拌一小时。将反应在减压下浓缩并加载到二氧化硅上。将粗制反应混合物通过柱色谱(二氧化硅，40g，0％至10％ MeOH(0.7M NH3):EtOAc)纯化，以得到无色胶状标题化合物(167.0mg，产率52％)。LCMS m/z:379.2；381.2(br同位素)[M+H]+，ESI pos。
步骤B：2-[[(3R)-3-[[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基] 氨基]-1-哌啶基]甲基]环丁酮
将上述2-[[(3R)-3-[(5-溴噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]-1-哌啶基]甲基]-环丁酮(162mg,0.43mmol,1.0eq)、(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)硼酸(93.0mg,0.5mmol,1.17eq)和碳酸钾(120.0mg,0.87mmol,2.03eq)于1,4-二噁烷(3mL))和水(1mL)中的溶液用N2鼓泡10分钟。添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(16.0mg,0.02mmol,0.05eq)，并将反应混合物加热至90℃持续18小时。将反应冷却至室温。在鼓泡5分钟之后，添加(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)硼酸(16.0mg,0.09mmol,0.2eq)和碳酸钾(30.0mg,0.22mmol,0.51eq)，然后添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(6.0mg,0.01mmol,0.02eq)。将反应加热至90℃，进一步持续1小时。将反应混合物冷却，并在减压下直接浓缩到二氧化硅上。将粗制反应混合物通过柱色谱(在二氧化硅上，0％至15％ MeOH:EtOAc)纯化，以得到棕色固体状标题化合物(102mg，产率38％)。LCMS m/z 441.3；443.4(Cl同位素)[M+H]+，ESI pos。
步骤C：5-氯-2-(2-(((3R)-1-((2-羟基环丁基)甲基)哌啶-3-基)氨基)噁唑并[4, 5-b]吡啶-5-基)-3-甲基-酚
向0℃的2-[[(3R)-3-[[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-哌啶基]甲基]环丁酮(95.0mg,0.22mmol,1.0eq)于THF(4mL)中的搅拌溶液中添加硼氢化钠(25.0mg,0.66mmol,3.07eq)，并将反应于室温搅拌30分钟。将反应用1M HCl(约500μL)淬灭，并将反应搅拌15分钟。然后添加MeOH(0.5mL)，并将反应混合物于50℃搅拌4小时，然后于室温搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩，并将粗产物通过逆相制备型HPLC(Waters XBridge BEH C18ODB制备型柱，5μm，30mm×100mm，流速40mL/min；梯度信息：0.0至0.5分钟，25％ MeCN；0.5分钟至10.5分钟，从25％ MeCN递增至55％ MeCN；10.5分钟至10.6分钟，从55％ MeCN递增至100％ MeCN；10.6分钟至12.5分钟，保持于100％MeCN下)，以得到118b(9.57mg，产率10％)和118a(1.81mg，产率1.9％)。LCMS(118b)m/z433.4；345.4(Cl同位素)[M+H]+，ESI pos。1H NMR(500MHz,MeOD)δ[ppm]:7.67(dd,1H),7.01(d,1H),6.82(d,1H),6.78(d,1H),4.04–3.95(m,1H),3.80–3.70(m,1H),3.16–3.03(m,1H),2.82–2.71(m,1H),2.70–2.60(m,1H),2.51–2.44(m,1H),2.44–2.34(m,1H),2.34–2.22(m,2H),2.22–2.15(m,1H),2.11(s,3H),2.06–2.01(m,1H),1.93–1.81(m,2H),1.81–1.75(m,1H),1.75–1.66(m,1H),1.58–1.45(m,1H),1.24–1.13(m,1H)。
LCMS(118a)m/z 433.4；345.4(Cl同位素)[M+H]+，ESI pos。1H NMR(500MHz,MeOD)δ[ppm]:7.67(d,1H),7.01(d,1H),6.82(dd,1H),6.78(d,1H),4.44–4.34(m,1H),4.01–3.95(m,1H),3.14–3.04(m,1H),2.98–2.91(m,1H),2.86–2.69(m,2H),2.59–2.51(m,1H),2.34–2.18(m,3H),2.11(s,3H),2.09–1.98(m,2H),1.91–1.80(m,2H),1.75–1.60(m,2H),1.57–1.47(m,1H)。
实例119：
2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-苄腈
步骤A：2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲氧 基-苄腈
将2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼环己烷-2-基)-3-甲氧基-苄腈(CAS 3214360-47-1,50.0mg,0.2mmol,1.1eq)、5-溴-N-[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(实例21，步骤H)(60.0mg,0.18mmol,1.0eq)、碳酸铯(180.0mg,0.55mmol,3.0eq)和XPhosPdG3(16.0mg,0.02mmol,0.1eq)于MeCN(1.8mL)和水(0.2mL)中的混合物用N2脱气5分钟，然后加热至60℃，并搅拌约16小时。将反应冷却至室温，然后在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱(0％至10％ MeOH(NH3)/DCM)纯化，以得到黄色胶状标题化合物(23.2mg，产率26％)。LCMS m/z:378.4[M+H]+，ESI pos。
将反应再次重复，用80mg 5-溴-N-[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺开始。
步骤B：2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟 基-苄腈
于0℃将BBr3(0.95mL,0.95mmol,10eq)逐滴添加至2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲氧基-苄腈(48.0mg,0.09mmol,1.0eq)和四丁基碘化铵(120.0mg,0.32mmol,3.5eq)于DCM(3mL)中的搅拌溶液中，并将反应升温至室温。将反应进一步搅拌约16小时，然后通过逐滴添加至0℃的NH3于MeOH(50mL,7M)中的搅拌溶液中以淬灭。将溶剂在真空中浓缩，并将所得残余物吸收于DCM(20mL)和水(20mL)中。将水相用NaOH(2M水溶液)调节至约pH 12，并分离有机相。然后将水相用HCl(1M水溶液)调节至约pH 7，并用DCM(3×20mL)再次萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，在真空中浓缩，然后通过硅胶柱色谱(12g管匣，0％至10％ MeOH(0.7M NH3)/DCM)纯化，以得到灰白色固体状标题化合物(9.2mg，产率27％)。LCMS m/z:364.3[M+H]+，ESI pos。
实例120：
3-甲基-2-[2-[(2-甲基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚
步骤A：4-[(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲 酸叔丁酯
向5-氯-2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶(150mg,0.748mmol,1.00eq)于1,4-二噁烷(0.91mL)中的混合物中依次添加4-氨基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯(186.11mg,0.822mmol,1.10eq)和三乙胺(84.72mg,116.7μL,0.837mmol,1.12eq)。将棕色溶液于90℃搅拌过夜。然后，将4-氨基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯(64mg,0.234mmol,0.314eq)和三乙胺(84.72mg,116.7uL,0.837mmol,1.120eq)添加至反应混合物中，并于100℃继续搅拌4小时。蒸发溶剂，并将残余物溶解于NMP(0.91mL)中。向反应中添加三乙胺(84.7mg,117μL,0.837mmol,1.12eq)，并将其于140℃搅拌两小时。再次，将三乙胺(117μL,0.837mmol,1.12eq)添加至反应混合物中，并将其于140℃搅拌过夜。冷却至室温之后，将反应混合物用乙酸乙酯(约20mL)和10％ LiCl水溶液(约5mL)萃取。将水层用乙酸乙酯(约20mL)反萃取。将有机层用水(约10mL)和盐水(约10mL)洗涤。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过快速色谱(硅胶，12g，梯度：于DCM中的0％至10％ MeOH)纯化，以得到白色固体状标题化合物(63mg,59％)。LCMS m/z:379.2[M+H]+，ESIpos。
步骤B：2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-基-(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)胺
按照GP3，获得白色固体状标题化合物(30mg，产率53％)。LCMS m/z:279.1[M+H]+，ESI pos。
步骤C：5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-(2-甲基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-基) 胺
向2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-基-(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)胺(30mg,0.11mmol,1.0eq)于1,2-二氯乙烷(1.16mL)中的混合物中添加三乙胺(16.77mg,23.1μL,0.166mmol,1.54eq)，并于室温搅拌5分钟。然后，依次添加37％甲醛水溶液(11.6mg,10.66μL,0.143mmol,1.33eq)和三乙酰氧基硼氢化钠(68.6mg,0.324mmol,3.01eq)，并于室温继续搅拌3小时。再次，添加37％甲醛水溶液(11.6mg,10.7μL,0.14mmol,1.3eq)。将反应混合物于室温搅拌2小时。将反应混合物用DCM(约30mL)和饱和NaHCO3水溶液(约5mL)萃取。将水层用DCM(约30mL)反萃取两次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过快速色谱(硅胶，4g，DCM/MeOH梯度：0％至20％甲醇+1％NH3)，以得到灰白色固体状标题化合物(19mg,60％)。LCMS m/z:293.1[M+H]+，ESI pos。
步骤D：3-甲基-2-[2-[(2-甲基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)氨基]噁唑并[4, 5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚
按照GP2b，使5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-(2-甲基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)胺(16mg,54.7μmol,1.0eq)与3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)酚(24mg,19.8μL,79.4μmol,1.45eq)反应，以得到黄色固体状标题化合物(7.3mg，产率28％)。LCMS m/z:431.2[M-H]-，ESI neg。
实例121：
5-(二氟甲基)-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚
类似于GP2a，使5-溴-N-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺；2,2,2-三氟乙酸(实例30，步骤H)(143.7mg,0.34mmol,1.2eq)与5-(二氟甲基)-3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)酚(80.0mg,0.28mmol,1.0eq)反应。将粗产物通过柱色谱(C18，于水/MeCN中的0.1％TFA)纯化，并通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150×25mm×5um；条件：水(NH4HCO3)-MeCN；开始时B：29；结束时B：59；梯度时间(分钟)：9；100％B保持时间(分钟)：2；流速(ml/min)：25)再次纯化，以得到黄色固体状标题化合物(14.49mg，0.04mmol，产率13％)。LCMS：m/z 389.3[M+H]+，ESI pos。
实例122：
5-(二氟甲基)-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；2,2,2-三氟乙酸
按照GP2a，使5-溴-N-[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(实例21，步骤H)(41.2mg,0.13mmol,1.2eq)与5-(二氟甲基)-3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)酚(30.0mg,0.11mmol,1.0eq)反应。将粗产物通过逆相快速色谱(0.1％ TFA水/ACN条件，60g C18管匣，于220nm和254nm下检测)纯化，以得到黄色固体状标题化合物(4.38mg，0.01mmol，产率8％)。LCMS：m/z 403.2[M+H]+，ESI pos。
实例123：
2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3,5-二甲基-酚
步骤A：2-碘-3,5-二甲基-酚
在N2下于0℃向3,5-二甲基酚(5.0g,40.93mmol,1.0eq,CAS:108-68-9)于甲苯(100mL)中的混合物中添加NaH(3.27g,81.86mmol,2.0eq,60％)，搅拌30分钟，然后添加I2(8.31g,32.74mmol,0.8eq)，并于25℃搅拌15.5小时。将混合物倒入1N HCl(200mL)中并用乙酸乙酯(60mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝1:0至10:1)纯化，以得到白色固体状标题化合物(1.10g，产率11％)。LCMS：m/z 246.9[M-H]-，ESI neg。
步骤B：1-苄氧基-2-碘-3,5-二甲基-苯
向2-碘-3,5-二甲基-酚(1.1g,4.43mmol,1.0eq)于DMF(20mL)中的溶液中分批添加K2CO3(1.23g,8.87mmol,2.0eq)，然后逐滴添加溴甲苯(0.79mL,6.65mmol,1.5eq)。将反应混合物在氮气气体下于25℃搅拌2小时。然后，将反应用水(50mL)淬灭，用EtOAc(100mL×3)萃取，用盐水(20mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝1:0至5:1)纯化，以得到无色油状标题化合物(1.3g，产率87％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ[ppm]:7.52(d,2H),7.39-7.35(m,2H),7.32-7.25(m,1H),6.76(s,1H),6.62(s,1H),5.19(s,1H),5.11(s,2H),2.40(s,3H),2.26(s,3H)。
步骤C：2-(2-苄氧基-4,6-二甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼 烷
在氮气气体下，向1-苄氧基-2-碘-3,5-二甲基-苯(650.0mg,1.92mmol,1.0eq)和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(643.71mg,3.46mmol,1.8eq)于THF(7mL)中的混合物中逐滴添加nBuLi(1.15mL,2.88mmol,1.5eq)，并于-60℃搅拌30分钟。将混合物倒入NH4Cl水溶液(30mL)中，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝1:0至20:1)纯化，以得到无色油状标题化合物(500.0mg，1.48mmol，产率77％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ[ppm]:7.47(d,2H),7.37-7.28(m,3H),6.62(d,2H),4.99(s,2H),2.28(d,6H),1.27(s,12H)。
步骤D：(2-羟基-4,6-二甲基-苯基)硼酸及3,5-二甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基)酚
将2-(2-苄氧基-4,6-二甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(250.0mg,0.74mmol,1.0eq)于EtOAc(3mL)中的混合物脱气，并用H2吹扫三次，然后将一批Pd/C(15mg)和Pa(OH)2(15.0mg)添加至该混合物中。将混合物于25℃搅拌2小时。滤出混合物，并将滤液在减压下浓缩，以得到黄色油状标题化合物(100.0mg，0.4mmol，产率55％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ[ppm]:6.49(s,1H),6.43(s,1H),4.87(s,7H),2.38(s,3H),2.21(s,3H),2.01(s,1H),1.38(s,12H)。
步骤E：2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3,5-二 甲基-酚
将CsF(104.08mg,0.75mmol,2.5eq)、(2-羟基-4,6-二甲基-苯基)硼酸(50.0mg,0.3mmol,1.0eq)和5-溴-N-[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]-吡啶-2-胺(97.96mg,0.3mmol,1.0eq)于1,4-二噁烷(1mL)和水(0.2mL)中的混合物脱气并用N2吹扫三次，并将Pd(dppf)Cl2(22.04mg,0.03mmol,0.1eq)添加至该混合物中。将混合物在微波照射下于90℃搅拌2小时。然后，将反应混合物倒入水(10mL)中，并用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并将残余物通过C18柱色谱(20g，于水/MeCN中的0.1％ TFA)，以得到白色固体状标题化合物(5.1mg，0.01mmol，产率5％)。LCMS：m/z 367.2。[M+H]+，ESI pos。
实例124：
3-[[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-乙基-哌啶-4-醇
步骤A：3-[(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]-1-乙基-哌啶-4-醇
于室温向搅拌下的5-氯-2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶(300mg,1.4mmol,1.0eq)于1,4-二噁烷(1.5mL)和NMP(1.5mL)中的深橙棕色混合物中依次添加3-氨基-1-乙基-哌啶-4-醇；盐酸盐(308mg,1.7mmol,1.2eq)和三乙胺(359.3mg,495μL,3.55mmol,2.5eq)。将棕色溶液于100℃搅拌16小时，然后加热至150℃持续4小时。于室温向搅拌下的深棕色反应混合物中添加更多3-氨基-1-乙基-哌啶-4-醇；盐酸盐(100mg,0.553mmol,0.4eq)和三乙胺(72.6mg,100μL,0.72mmol,0.501eq)，并将混合物加热至150℃持续6小时。将反应混合物用水(10mL)淬灭，并用乙酸乙酯萃取两次(2×30mL)。将有机层用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，滤出，并在真空中浓缩。将粗产物通过快速色谱(硅胶，于DCM中的0％至90％ DCM:MeOH:NH4OH(v/v)110:10:1)，以得到深棕色固体标题化合物(80mg，产率19％)。LCMS m/z:297.1[M+H]+，ESI pos。
步骤B：3-[[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]-1- 乙基-哌啶-4-醇
按照GP2a，使3-[(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]-1-乙基-哌啶-4-醇(80mg,0.27mmol,1.0eq)与(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)硼酸(79.6mg,0.43mmol,1.6eq)反应，以得到白色固体状标题化合物(20mg，产率19％)。LCMS m/z:401.2；403.2(Cl同位素)[M-H]-，ESI neg。
实例125：
2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚
按照GP2a，使5-氯-N-[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(实例14，步骤1)(60mg,0.21mmol,1.0eq)与(2-羟基-6-甲基-苯基)硼酸(52mg,0.34mmol,1.6eq)反应，以得到白色无定形冷冻干燥固体状标题化合物(26mg，产率35％)。LCMS m/z:353.2[M+H]+，ESI pos。
实例126：
5-氟-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-(三氟甲基)酚；2,2,2-三氟乙酸
步骤A：1-(苄氧基)-2-溴-5-氟-3-(三氟甲基)苯
向2-溴-5-氟-3-(三氟甲基)酚(500.0mg,1.93mmol,1.0eq)于DMF(5mL)中的溶液中添加K2CO3(533.6mg,3.86mmol,2.0eq)，然后添加BnBr(495.3mg,2.9mmol,1.5eq)，并将反应混合物在氮气气体下于25℃搅拌2小时。然后，将反应混合物用1N HCl水溶液(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，用盐水(20mL)洗涤。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(石油醚)纯化，以得到白色固体状标题化合物(550.0mg，产率72％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:7.56-7.50(m,1H),7.48–7.44(m,2H),7.42–7.40(m,2H),7.38–7.36(m,2H),5.30(s,2H)。
步骤B：2-(2-(苄氧基)-4-氟-6-(三氟甲基)苯基)4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂 环戊硼烷
于-60℃向1-苄氧基-2-溴-5-氟-3-(三氟甲基)苯(300.0mg,0.86mmol,1.0eq)和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(319.76mg,1.72mmol,2.0eq)于THF(5mL)中的溶液中添加n-BuLi(0.62mL,1.55mmol,1.8eq)，然后将反应混合物在氮气气体下于该温度搅拌1小时。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(30mL)淬灭，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取并用盐水(20mL)洗涤。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(石油醚:乙酸乙酯＝10:0至10:1)纯化，以得到白色固体状标题化合物(60.0mg，产率18％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]7.44-7.36(m,5H),6.95(d,1H),6.78(d,1H),5.04(s,2H),1.28(s,12H)。
步骤C：5-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基) 酚
向2-(2-(苄氧基)-4-氟-6-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(40.0mg,0.1mmol,1.0eq)于乙酸乙酯(2mL)中的混合物中添加Pd/C(10.0mg,10％)，并将反应在1100mmHg的H2下于室温搅拌1小时。将反应混合物过滤并将滤液在真空下浓缩，以得到黄色固体状标题化合物(30.0mg，产率97％)。LCMS：m/z 305.0[M-H]-，ESI neg。
步骤D：5-氟-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]- 3-(三氟甲基)酚；2,2,2-三氟乙酸
在氮气气体下，向5-溴-N-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺；2,2,2-三氟乙酸(实例30，步骤H)(40.0mg,0.09mmol,1.0eq)、5-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)酚(25.91mg,0.08mmol,0.9eq)和K2CO3(38.95mg,0.28mmol,3.0eq)于1,4-二噁烷(1mL)/水(0.2mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(6.88mg,0.01mmol,0.1eq)，并将反应于95℃搅拌2小时。将混合物冷却至25℃，过滤并将滤液在真空中浓缩，以得到粗产物，将其通过柱色谱(C18，于水/MeCN中的0.1％TFA)纯化，以得到黄色固体状标题化合物(5.23mg，产率10％)。LCMS：m/z 411.1[M+H]+，ESI pos。
实例127：
5-氯-2-[6-氯-2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚
步骤A：6-溴-5-氯-3-甲氧基吡啶-2-胺
将装置通过在真空下用热风器加热来干燥。向6-溴-3-甲氧基吡啶-2-胺(800.0mg,3.94mmol,1.0eq)于乙酸(8mL)中的混合物中添加N-氯琥珀酰亚胺(578.75mg,4.33mmol,1.1eq)，并将该混合物于25℃搅拌6小时。将反应混合物通过水(10mL)淬灭，然后通过EtOAc(30mL×3)萃取，将合并的有机相用盐水(40mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱(石油醚:乙酸乙酯＝20:1至10:1)纯化，以得到黄色固体状标题化合物(710mg，产率76％)。LCMS：m/z 236.9[M+H]+，ESI pos。
步骤B：2-(6-氨基-3-氯-5-甲氧基吡啶-2-基)-5-氯酚
将装置通过在真空下用热风器加热来干燥。向6-溴-5-氯-3-甲氧基吡啶-2-胺(700.0mg,2.95mmol,1.0eq)、4-氯-2-羟基苯基硼酸(558.89mg,3.24mmol,1.1eq)和K2CO3(813.54mg,5.9mmol,2.0eq)于1,4-二噁烷(10mL)和水(2mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(215.47mg,0.29mmol,0.1eq)。将混合物抽真空并用氮气回填三次，再于90℃搅拌2小时。冷却至环境温度之后，将反应混合物通过添加水(10mL)淬灭，然后用EtOAc(10mL×3)萃取，并将合并的有机相用盐水(20mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝10:1至5:1)纯化，以得到黄色固体状标题化合物(600.0mg，产率71％)。LCMS：m/z 284.9[M+H]+，ESI pos。
步骤C：2-氨基-5-氯-6-(4-氯-2-羟基苯基)吡啶-3-醇
将装置通过在真空下用热风器加热来干燥。在氮气下，向2-(6-氨基-3-氯-5-甲氧基吡啶-2-基)-5-氯酚(50.0mg,0.18mmol,1.0eq)和BBr3(439.31mg,1.75mmol,10.0eq)的混合物添加DCM(0.5mL)，于-60℃搅拌10分钟，然后将混合物于25℃搅拌1小时。将反应混合物通过冰水(2mL)淬灭，并通过NH3·H2O中和。将粗产物通过柱色谱(C18，于水/MeCN中的0.1％ NH3·H2O)纯化，以得到黄色固体状标题化合物(20.0mg，产率42％)。LCMS：m/z270.9[M+H]+，ESI pos。
步骤D：5-氯-2-(6-氯-2-巯基噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)酚
将装置通过在真空下用热风器加热来干燥。向2-氨基-5-氯-6-(4-氯-2-羟基苯基)吡啶-3-醇(20.0mg,0.07mmol,1.0eq)于DMF(3mL)中的混合物中添加TCDI(19.7mg,0.11mmol,1.5eq)，并将混合物于25℃搅拌12小时。将反应混合物通过水(10mL)淬灭，然后用EtOAc(10mL×3)萃取，用盐水(20mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩，以得到黄色固体状标题化合物(20.0mg，产率87％)。LCMS：m/z312.9[M+H]+，ESIpos。
步骤E：5-氯-2-(2,6-二氯噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)酚
将装置通过在真空下用热风器加热来干燥。向5-氯-2-(6-氯-2-巯基噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)酚(20.0mg,0.06mmol,1.0eq)于草酰氯(405.32mg,3.19mmol,50.0eq)中的混合物中添加DMF(0.47mg,0.01mmol,0.1eq)，并将混合物于50℃搅拌1小时。冷却至环境温度之后，将反应混合物通过添加冰-水(5mL)淬灭，然后用EtOAc(10mL×3)萃取，用盐水(15mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩，以得到黄色固体状标题化合物(20.0mg，0.06mmol，产率99％)。LCMS：m/z 316.7[M+H]+，ESI pos。
步骤F：5-氯-2-[6-氯-2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5- 基]酚
将装置通过在真空下用热风器加热来干燥。向5-氯-2-(2,6-二氯噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)酚(20.0mg,0.06mmol,1.0eq)于DMF(0.5mL)中的混合物中添加DIEA(16.35mg,0.13mmol,2.0eq)，并将混合物于25℃搅拌12小时。将反应混合物通过水(5mL)淬灭，然后通过EA(10mL×3)萃取，用盐水(20mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；条件：水(NH4HCO3)-CAN；开始时B：41；结束时B：71；梯度时间(分钟)：9；100％ B保持时间(分钟)：2；流速(ml/min)：25)再次纯化，以得到白色固体状标题化合物(4.49mg，0.01mmol，产率17％)。LCMS：m/z 407.1[M+H]+，ESI pos。
实例128：
3,5-二甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚；2,2,2-三氟乙酸
按照GP2a，使3,5-二甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)酚(实例123，步骤D)(63.79mg,0.26mmol,2.0eq)与5-溴-N-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(40.0mg,0.13mmol,1.0eq)反应。将粗产物通过柱色谱(C18，于水/MeCN中的0.1％ TFA)纯化，以得到黄色油状标题化合物(6.83mg，产率11％)。LCMS:m/z 353.2.[M+H]+，ESI pos。
实例129：
3-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氟-酚；2,2,2-三氟乙酸
步骤A：3-氯-5-氟-2-碘-酚及5-氯-3-氟-2-碘酚
将装置通过在真空下用热风器加热来干燥。在N2下，于0℃向3-氯-5-氟酚(1.0g,6.82mmol,1.0eq)于甲苯(10mL)中的混合物中添加NaH(0.55g,13.7mmol,2.0eq,60％)，搅拌30分钟以得到黄色溶液，然后添加碘(1.73g,6.82mmol,1.0eq)并于25℃搅拌15.5小时，获得白色混合物。将混合物通过添加水(20mL)以淬灭，并用EtOAc(30mL×3)萃取，用盐水(40mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至5/1)纯化，以得到黄色油状3-氯-5-氟-2-碘-酚与5-氯-3-氟-2-碘酚之2:1混合物(700mg，产率38％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:11.26(br.s,1H),7.00(d,1H),6.65(d,1H)。
步骤B：1-氯-5-氟-2-碘-3-甲氧基-苯及5-氯-1-氟-2-碘-3-甲氧基苯
将装置通过在真空下用热风器加热来干燥。向3-氯-5-氟-2-碘-酚(700mg,2.57mmol,1.0eq)于DMF(1mL)中的溶液中添加Cs2CO3(1674.2mg,5.14mmol,2.0eq)，并将混合物于25℃搅拌5分钟，然后将MeI(1094.6mg,7.71mmol,3.0eq)添加至混合物中，并继续搅拌2小时。将反应混合物通过添加水(10mL)以淬灭，并用EtOAc(20mL×3)萃取，用盐水(30mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝20:0至10:1)纯化，以得到黄色固体状1-氯-5-氟-2-碘-3-甲氧基-苯与5-氯-1-氟-2-碘-3-甲氧基苯之2:1混合物(450mg，产率61％)。1H NMR(DMSO-d6,400Hz)δ[ppm]:7.20(d,1H),6.96(d,1H),3.87(s,3H)。
步骤C：2-(2-氯-4-氟-6-甲氧基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷 及2-(4-氯-2-氟-6-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
将装置通过在真空下用热风器加热来干燥。于-78℃向1-氯-5-氟-2-碘-3-甲氧基-苯(200mg,0.7mmol,1.0eq)和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(194.9mg,1.05mmol,1.5eq)于THF(3mL)中的混合物中添加n-BuLi(0.42mL,0.84mmol,1.2eq)，并将混合物于-10℃搅拌30分钟，以得到无色溶液。将反应混合物通过添加饱和NH4Cl水溶液(5mL)以淬灭，然后用水(5mL)稀释。用EtOAc(30mL×3)萃取后，将有机相用盐水(40mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝1:0至5:1)纯化，以得到黄色油状2-(2-氯-4-氟-6-甲氧基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷与2-(4-氯-2-氟-6-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷之2:1混合物(70.0mg，产率35％)。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ[ppm]:6.74(s,1H),6.71(s,1H),3.76(s,3H),1.30(s,12H)。
步骤D：(2-氯-4-氟-6-羟基-苯基)硼酸及(4-氯-2-氟-6-羟基苯基)硼酸
将装置通过在真空下用热风器加热来干燥。在氮气气体下，向2-(2-氯-4-氟-6-甲氧基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(70.0mg,0.24mmol,1.0eq)于DCM(0.5mL)中的混合物中添加BBr3(612.03mg,2.44mmol,10.0eq)，以得到白色溶液，并将混合物于-60℃搅拌10分钟，然后于25℃搅拌1小时。将反应通过添加冰水(2mL)以淬灭，并通过添加氨水溶液以中和，得到黄色溶液。去除溶剂之后，将溶液通过逆相快速色谱(0.1％NH3·H2O水/ACN条件)纯化，以得到白色固体状(2-氯-4-氟-6-羟基-苯基)硼酸与(4-氯-2-氟-6-羟基苯基)硼酸之2:1混合物(25.0mg，产率38％)。LCMS:m/z 189.0[M-H]-，ESI neg。
步骤E：(R)-3-氯-2-(2-((1-乙基哌啶-3-基)氨基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-5- 氟酚2,2,2-三氟乙酸盐和(R)-5-氯-2-(2-((1-乙基哌啶-3-基)氨基)噁唑并[4,5-b]吡啶- 5-基)-3-氟酚2,2,2-三氟乙酸盐
将装置通过在真空下用热风器加热来干燥。向5-溴-N-[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺；2,2,2-三氟乙酸(实例21，步骤H)(32.3mg,0.07mmol,0.7eq)、(2-氯-4-氟-6-羟基-苯基)硼酸和(4-氯-2-氟-6-羟基苯基)硼酸(20.0mg,0.11mmol,1.0eq70％)和K2CO3(29.0mg,0.21mmol,2.0eq)于1,4-二噁烷(0.5mL)和水(0.1mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(7.68mg,0.01mmol,0.1eq)，以得到红色混合物，然后将该混合物在N2下于90℃搅拌2小时，以得到棕色溶液。将反应混合物通过添加水(2mL)以淬灭，然后用MeOH(2mL)稀释，以得到棕色溶液。将该溶液通过逆相快速色谱(C18管匣，0.1％ TFA水/ACN条件)纯化，以得到白色固体状3-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氟-酚；2,2,2-三氟乙酸(2.51mg，产率4.7％)。LCMS：m/z 391.1[M+H]+，ESI pos。1HNMR(CD3OD,400MHz)δ7.79(d,1H),7.13(d,1H),7.65(d,1H),7.63(d,1H),4.20-4.14(m,1H),4.00-3.95(m,1H),3.68-3.55(m,1H),3.26-3.24(m,2H),3.00-2.98(m,1H),2.90-2.75(m,1H),2.26-2.24(m,1H),2.18-2.10(m,1H),2.00-1.80(m,1H),1.76-1.6 0(m,1H),1.39-1.36(m,3H)。
获得黄色固体状5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-氟-酚；2,2,2-三氟乙酸(1.5mg，产率2.8％)。LCMS：m/z391.1[M+H]+，ESI pos。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.6(br.s,0.45H),9.45(br.s,0.30H),9.03(br.s,0.38H),7.92(d,1H),7.40(d,1H),6.90(d,1H),6.84(s,1H),3.80-3.70(m,1H),3.51-3.48(m,1H),3.33-3.23(m,2H),3.00-2.90(m,1H),2.88-2.68(m,1H),2.18-2.10(m,1H),2.00-1.80(m,2H),1.76-1.60(m,1H),1.58-1.50(m,1H)。1.39-1.36(m,3H)。
实例130：
5-(二氟甲氧基)-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；2,2,2-三氟乙酸
步骤A：3-(二氟甲氧基)-5-甲基酚
于25℃向5-甲间苯二酚(CAS#504-15-4,5.00g,40.3mmol,1.0eq)于DMF(150mL)和水(25mL)中的溶液中依次添加Cs2CO3(2.62g,80.6mmol,2.0eq)和2-氯-2,2-二氟乙酸钠(CAS#1895-39-2,7417.6mg,48.3mmol,1.2eq)，搅拌15分钟之后，将反应混合物温热至100℃并在氮气气体下搅拌4小时。随后，将反应混合物用1N HCl(pH约5)淬灭，用EtOAc(100mL×3)萃取，用盐水(20mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝1:0至6:1)纯化，以得到黄色油状标题化合物(1.70g，产率24％)。1H NMR(CDCl3,400MHz,)δ[ppm]:6.66 -6.29(m,4H),4.79(br s,1H),2.31(s,3H)。
步骤B：5-(二氟甲氧基)-2-碘-3-甲基酚
向3-(二氟甲氧基)-5-甲基-酚(390mg,2.24mmol,1.0eq)于甲苯(4mL)中的溶液中添加NaH(179.2mg,4.48mmol,2.0eq 60％)。于0℃搅拌10分钟之后，逐滴添加碘(397.9mg,1.57mmol,0.7eq)于甲苯(4mL)中的溶液，并将反应混合物在氮气气体下于25℃搅拌12小时。然后，将反应混合物用1N HCl(pH约4)淬灭，用EtOAc(100mL×3)萃取，用盐水(20mL×2)洗涤，有机层经Na2SO4干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3:1，Rf＝0.5)纯化，以得到黄色油状标题化合物(250mg，产率37％)。LCMS：m/z298.8[M-H]-，ESI neg。
步骤C：1-(苄氧基)-5-(二氟甲氧基)-2-碘-3-甲苯
向5-(二氟甲氧基)-2-碘-3-甲基-酚(250.0mg,0.83mmol,1.0eq)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加K2CO3(230.3mg,1.67mmol,2.0eq)，然后逐滴添加溴甲苯(0.15mL,1.25mmol,1.5eq)，并将反应混合物在氮气气体下于25℃搅拌2小时。然后，将反应混合物饱和NH4Cl水溶液(30mL)淬灭，用EtOAc(100mL×3)萃取，有机层经Na2SO4干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝10:0至20:1)纯化，以得到无色油状标题化合物(300mg，产率92％)。
步骤D：2-(2-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)-6-甲苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二 氧杂环戊硼烷
于-60℃向1-苄氧基-5-(二氟甲氧基)-2-碘-3-甲基-苯(230mg,0.59mmol,1.0eq)和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(219.4mg,1.18mmol,2.0eq)于THF(5mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(0.46mL,1.15mmol,1.95eq)，并在氮气气体下于-60℃继续搅拌1小时。将反应用饱和NH4Cl水溶液(30mL)淬灭，用EtOAc(100mL×3)萃取，用盐水(10mL)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝1:0至10:1)纯化，以得到黄色油状标题化合物(240mg，0.62mmol，产率89％)。1H NMR(CDCl3,400MHz,)δ[ppm]:7.46(d,1H),7.38–7.32(m,3H),6.64-6.27(m,3H),5.00(s,2H),2.37(s,3H),1.37(s,12H)。
步骤E：5-(二氟甲氧基)-3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2- 基)酚
将2-[2-苄氧基-4-(二氟甲氧基)-6-甲基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(160.0mg,0.41mmol,1.0eq)于EtOAc(6mL)和甲醇(2mL)中的溶液脱气，并用氮气吹扫三次，然后添加Pd/C(60mg)，并将混合物脱气，再用氢气吹扫三次。将反应混合物在氢气气体(15psi)下于20℃搅拌2小时。然后，过滤反应混合物，将固体用MeOH(20mL×2)洗涤，并将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝10:1至0:1)纯化，以得到黄色油状标题化合物(120.0mg，产率90％)。LCMS：m/z 301.1[M+H]+，ESI pos。
步骤F：5-(二氟甲氧基)-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡 啶-5-基]-3-甲基-酚；2,2,2-三氟乙酸
将5-溴-N-[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺；2,2,2-三氟乙酸(实例21，步骤H)(30.0mg,0.07mmol,1.0eq)、5-(二氟甲氧基)-3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)酚(30.1mg,0.1mmol,1.47eq)和K2CO3(47.14mg,0.34mmol,5.0eq)于1,4-二噁烷(3mL)和水(0.3mL)中的混合物脱气，并用氮气气体吹扫三次。然后添加Pd(dppf)Cl2(4.99mg,0.01mmol,0.1eq)，并将反应混合物脱气，再用氮气吹扫三次。然后，将该混合物于100℃搅拌2小时。冷却至室温之后，将该混合物用MeOH(20mL)和EtOAc(20mL)稀释，过滤并将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过逆相快速色谱(0.1％ TFA/MeCN条件)纯化，以得到黄色固体状标题化合物(19.3mg，产率53％)。LCMS：m/z 419.2[M+H]+，ESI pos。
实例131：
2-[2-[(1-乙基吡咯烷-3-基)氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚
步骤A：3-[(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
按照GP1，使5-氯-2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶(150mg,0.748mmol,1.0eq)与3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(155mg,0.83mmol,1.1eq)反应，以得到棕色固体状标题化合物(265mg,94％)。LCMS m/z:383.1[M+H-tBu]+，ESI pos。
步骤B：(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基-胺
将3-[(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(262mg,0.7mmol,1.0eq)溶解于MeOH(2.5mL)中，并将4M HCl于二噁烷中(1.57mL,6.26mmol,9.0eq)逐滴添加至反应混合物中，并于室温搅拌2小时。去除溶剂，并将粗产物吸收于乙酸乙酯(25mL)和水(10mL)中。将水相用EtOAc(20mL)反萃取两次。LC-MS显示产物在水层中。向水层中添加1N NaOH(5mL)(pH 10)。沉淀出浅棕色固体。将水相用DCM(30mL)再次萃取。将有机相合并并用盐水(10mL)洗涤。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过快速色谱(硅胶，DCM/MeOH(含1％ NH3的0％至10％ MeOH))纯化，以得到棕色固体状标题化合物(54mg，产率27％)。LCMS m/z:239.1[M+H]+，ESI pos。
步骤C：(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-(1-乙基吡咯烷-3-基)胺
按照GP4，使(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基-胺；盐酸盐(50mg,0.15mmol,1.0eq)与乙醛(13.4mg,15.19μL,0.3mmol,2.0eq)反应，以得到浅黄色固体状标题化合物(11mg，产率28％)。LCMS m/z:267.1[M+H]+，ESI pos。
步骤D：2-[2-[(1-乙基吡咯烷-3-基)氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5- (三氟甲基)酚
按照GP2b，使(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-(1-乙基吡咯烷-3-基)胺(10mg,0.037mmol,1.0eq)与[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]硼酸(12mg,0.054mmol,1.45eq)反应，以得到黄色固体状标题化合物(8.5mg,50％)。LCMS m/z:407.2[M+H]+，ESI pos。
实例132：
3,5-二氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚；2,2,2-三氟乙酸
步骤A：3,5-二氯-2-碘酚
将100mL反应器设置在惰性气体下。于25℃将碘(3.11g,12.3mmol,1.0eq)溶解于甲苯(10mL)中，并搅拌直至完全溶解(0.5小时)，将甲苯(5mL)注入反应器中，然后添加NaH(982mg,24.5mmol,2.0eq,60％)。将悬浮液冷却至0℃至5℃，并在保持内部温度<10℃的情况下于0.5小时内添加3,5-二氯酚(2.0g,12.27mmol,1.0eq)于甲苯(8mL)中的溶液。添加完成之后，继续搅拌4小时。然后，在保持内部温度<15℃期间，将反应通过添加1N HCl水溶液(10mL)以淬灭。分离各层，并将水相用EtOAc(100mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝100:1至10/1)纯化，以得到黄色固体状标题化合物(1.4g，产率39％)。LCMS：m/z 286.7[M-H]-，ESI neg。
步骤B：1,5-二氯-2-碘-3-甲氧基苯
将100mL反应器设置在惰性气体下。在氮气气体下，于0℃向3,5-二氯-2-碘-酚(1.4g,4.85mmol,1.0eq)和Cs2CO3(2.37g,7.27mmol,1.5eq)于DMF(10mL)中的混合物中逐滴添加MeI(1375.7mg,9.69mmol,2.0eq)，然后将混合物于50℃搅拌4小时。随后在保持内部温度<15℃的情况下，将反应通过添加1N HCl(10mL)以淬灭。分离各层，并将水相用EtOAc(100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝100:1至10/1)纯化，以得到白色固体状标题化合物(1.0g，产率68％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ[ppm]:7.14(s,1H),6.69(s,1H),3.90(s,3H)。
步骤C：2-(2,4-二氯-6-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
在氮气气体下，向1,5-二氯-2-碘-3-甲氧基-苯(500.0mg,1.65mmol,1.0eq)、2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(552.8mg,2.97mmol,1.8eq)于无水THF(10mL)中的混合物中逐滴添加nBuLi(1.19mL,2.97mmol,1.8eq)，并于-70℃搅拌30分钟。将混合物倒入饱和NH4Cl水溶液(20mL)中，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝100:1至20/1)纯化，以得到白色固体状标题化合物(270.0mg，产率54％)。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ[ppm]:6.98(s,1H),6.92(s,1H),3.79(s,3H),1.36(s,12H)。
步骤D：(2,4-二氯-6-羟基苯基)硼酸
在氮气气体下，于-60℃向2-(2,4-二氯-6-甲氧基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(270mg,0.89mmol,1.0eq)于DCM(2mL)中的溶液中逐滴添加BBr3(2.30g,17.8mmol,20.0eq)，然后将混合物于25℃搅拌2小时。将反应混合物倒入0℃之10mL水中，并通过添加1N NaOH水溶液以将pH调节至8。将混合物用DCM(10mL×3)洗涤，随后用1N HCl水溶液酸化至pH＝4，并形成白色沉淀。通过过滤进行收集并风干，以得到白色固体状标题化合物(0.8g，产率87％)。LCMS：m/z 203.9，[M-H]-，ESI neg。
步骤E：3,5-二氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5- 基]酚；2,2,2-三氟乙酸
将装置通过在真空下用热风器加热来干燥。在氮气下，于25℃向(2,4-二氯-6-羟基苯基)硼酸(353.15mg,0.340mmol,3eq),5-溴-N-[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺；2,2,2-三氟乙酸(实例21，步骤H)(50.0mg,0.110mmol,1eq)和K2CO3(78.55mg,0.570mmol,5eq)于1,4-二噁烷(2mL)/水(0.2mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(8.32mg,0.010mmol,0.1eq)。将反应混合物于90℃搅拌3小时。冷却至室温之后，添加EtOAc(40mL)和水(40mL)，并分离各层。将水相用EtOAc(50mL×5)萃取。将合并的萃取物用盐水(60mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将粗产物通过柱色谱(C18，于水/MeCN中的0.1％TFA)纯化，以得到黄色固体状标题化合物(7.95mg，产率17％)。LCMS：m/z 407.1，[M+H]+，ESI pos。
实例133：
2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-6-氟-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚
步骤A：2,6-二氯-3-氟-5-硝基吡啶
于0℃向H2SO4溶液(21.3g,216.9mmol,4.0eq)中添加2,6-二氯-3-氟-吡啶(CAS#52208-50-1,9.0g,54.2mmol,1.0eq)，以得到浅黄色溶液。然后，于0℃将发烟硝酸(26.3g,271.1mmol,5.0eq)添加至混合物中，以得到黄色溶液，并将该混合物于0℃搅拌1小时，然后将该混合物于100℃搅拌12小时。将反应混合物通过100mL冰水淬灭，然后用EtOAc(200mL×3)萃取，用盐水(200mL×2)洗涤，过滤，并将滤液在减压下浓缩，以得到黄色固体。将粗产物通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝1:0至10:1)纯化，以获得黄色固体状标题化合物(5.40g，产率47％)。1H NMR(DMSO-δ6,400MHz)δ[ppm]:8.97(d,1H)。
步骤B：2-氯-5-氟-6-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-3-硝基吡啶
在N2下，于25℃向2,6-二氯-3-氟-5-硝基-吡啶(450mg,2.13mmol,1.0eq)、2-甲氧基-4-(三氟甲基)-苯基硼酸(516.1mg,2.35mmol,1.1eq；CAS:312936-89-3)、CsF(991.8mg,6.4mmol,3.0eq)于1,4-二噁烷(5mL)/水(1mL)中的溶液。将反应混合物于100℃搅拌3小时。冷却至室温之后，添加EtOAc(40mL)和水(40mL)，并分离各层。将水相用EtOAc(50mL×5)萃取。将合并的萃取物用盐水(60mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将粗产物通过逆相快速色谱(水(0.1％ TFA)-MeCN)纯化，以得到黄色固体状标题化合物(300mg，产率28％)。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ[ppm]:8.50-8.47(m,1H),7.66-7.47(m,1H),7.44-7.29(m,2H),3.92(s,3H)。
步骤C：5-氟-6-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-3-硝基吡啶-2-胺
将2-氯-5-氟-6-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-3-硝基-吡啶(250.0mg,0.71mmol,1.0eq)和NH3/MeOH(2.04mL,14.26mmol,20.0eq)于75℃搅拌12小时。将反应混合物在真空下浓缩，以得到残余物，将其通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝1:0至10:1)纯化，以得到黄色固体状标题化合物(150.0mg，0.45mmol，产率58％)。LCMS：m/z 331.8，[M+H]+，ESI pos。
步骤D：5-氟-6-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2,3-二胺
在N2下，向5-氟-6-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-3-硝基-吡啶-2-胺(770mg,2.32mmol,1.0eq)于甲醇(10mL)中的溶液中添加Pd/C(50.0mg,10％)。将悬浮液在真空下脱气，并用H2吹扫几次。将混合物在H2气球下于20℃搅拌2小时。将反应混合物过滤，并将滤饼用MeOH(10mL×5)洗涤。将合并的滤液浓缩至干，以得到黄色固体状标题化合物(600.0mg，产率65％)。LCMS：m/z 302.2，[M+H]+，ESI pos。
步骤E：6-氟-5-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-醇
向5-氟-6-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2,3-二胺(600.0mg,1.99mmol,1.0eq)于THF(20mL)中的溶液中添加CDI(580.8mg,3.59mmol,1.8eq)，并将混合物于25℃搅拌12小时。将反应混合物在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝1:0至2:1)纯化，以获得白色固体状标题化合物(500mg，产率75％)。LCMS：m/z 328.1，[M+H]+，ESI pos。
步骤F：2-氯-6-氟-5-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将6-氟-5-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-醇(500mg,1.53mmol,1.0eq)与POCl3(9.37g,61.12mmol,40.0eq)的混合物于110℃搅拌2小时。将反应混合物在真空下浓缩，以得到残余物，将其通过柱色谱(硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝1:0至2:1)纯化，以获得白色固体状标题化合物(150mg，产率27％)。LCMS：m/z 346.1[M+H]+，ESIpos。
步骤G：N-[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]-6-氟-5-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-3H- 咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺；2,2,2-三氟乙酸
将2-氯-6-氟-5-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(150.0mg,0.43mmol,1.0eq)和(3R)-1-乙基哌啶-3-胺(556.38mg,4.34mmol,10.0eq)、DIEA(111.95mg,0.87mmol,2.0eq)于NMP(3mL)中的溶液于130℃搅拌32小时。冷却至室温之后，将反应混合物直接在减压下浓缩，以得到残余物，将其在自动快速色谱系统(ACN-0.1％TFA)上纯化，以得到黄色固体状标题化合物(85.0mg，产率35％)。LCMS：m/z 438.2[M+H]+，ESI pos。
步骤H：2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-6-氟-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5- 基]-5-(三氟甲基)酚
在N2下，于-60℃向N-[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]-6-氟-5-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)-苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺；2,2,2-三氟乙酸(85.0mg,0.15mmol,1.0eq)于DCM(1mL)中的溶液中逐滴添加BBr3(0.4g,3.08mmol,20eq)，然后将混合物于25℃搅拌2小时。将反应混合物用-60℃之MeOH(20mL)淬灭。然后，将混合物用氨水溶液淬灭(至pH约8)。滤出沉淀，并将滤液在真空中浓缩，以将残余物通过逆相快速色谱(ACN-0.1％ NH3·H2O)纯化，以获得白色固体状标题化合物(15.5mg，产率23％)。LCMS：m/z 424.2，[M+H]+，ESI pos。
实例134：
(3S,5R)-5-[[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-乙基-哌啶-3-醇
获得灰白色无定形冷冻干燥固体状标题化合物，其使用类似于实例28(步骤4)中所述的化学过程，从(3S,5R)-5-[(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]-1-乙基-哌啶-3-醇(实例28，步骤3)和(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)硼酸(CAS#1207961-50-9)开始制备。LCMS：m/z 401.1；403.1(Cl同位素)[M-H]-，ESI neg。
实例135：
3-甲基-2-[2-[4-(甲基氨基)四氢吡喃-4-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚；2,2,2-三氟乙酸
步骤A：(4-((6-溴-3-羟基吡啶-2-基)氨基甲酰基)四氢-2H-哌喃-4-基)氨基甲酸 叔丁酯
向DIEA(1.05g,8.15mmol,2.0eq)、4-((叔-丁氧基羰基)氨基)四氢-2H-哌喃-4-甲酸(1.00g,4.08mmol,1.0eq)、HOBt(825.6mg,6.12mmol,1.5eq)及EDCI(1.22g,6.12mmol,1.5eq)于DMF(10mL)中的溶液中添加2-氨基-6-溴吡啶-3-醇(770.6mg,4.08mmol,1.0eq)。将混合物于25℃搅拌12小时。将该混合物用冰水(20mL)淬灭，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(40mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝5:1至2:1)纯化，以得到粉色固体状标题化合物(800mg，产率47％)。LCMS：m/z418.0，[M+2+H]+(Br同位素)，ESI pos。
步骤B：(4-(5-溴噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)四氢-2H-哌喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯
向DIAD(194.3mg,0.96mmol,2.0eq)和PPh3(252mg,0.96mmol,2.0eq)于THF(3mL)中的溶液中添加(4-((6-溴-3-羟基吡啶-2-基)氨基甲酰基)四氢-2H-哌喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(200.0mg,0.48mmol,1.0eq)，并将反应混合物于90℃搅拌12小时。冷却至环境温度之后，将反应混合物通过添加水(10mL)以淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，用盐水(30mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱(C18，于水-MeCN中的0.1％ TFA)纯化以得到粉色固体状标题化合物(60.0mg，产率31％)。LCMS：m/z400.0，[M+2+H]+(Br同位素)，ESI pos。
步骤C：(4-(5-溴噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)四氢-2H-哌喃-4-基)(甲基)氨基甲酸 叔丁酯
将装置通过在真空下用热风器加热来干燥。向(4-(5-溴噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)四氢-2H-哌喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(150.0mg,0.38mmol,1.0eq)于THF(3mL)中的混合物中添加t-BuOK/THF(0.56mL,0.56mmol,1.5eq)，然后添加MeI(53.1mg,0.38mmol,1.0eq)。将混合物于25℃搅拌12小时，然后在减压下浓缩，以得到黄色油状标题化合物(100.0mg，0.24mmol，产率64％)。LCMS：m/z 414.0，[M+2+H]+(Br同位素)，ESI pos。
步骤D：4-(5-溴噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-N-甲基四氢-2H-哌喃-4-胺
将装置通过在真空下用热风器加热来干燥。于0℃向(4-(5-溴噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)四氢-2H-哌喃-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(80.0mg,0.19mmol,1.0eq)于DCM(1mL)中的混合物中添加TFA(44.24mg,0.39mmol,2.0eq)。将混合物于25℃搅拌2小时，然后在减压下浓缩，以得到黄色固体状标题化合物(80.0mg，产率97％)。LCMS：m/z 312.0[M+H]+，ESI pos。
步骤E：3-甲基-2-[2-[4-(甲基氨基)四氢吡喃-4-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]- 5-(三氟甲基)酚；2,2,2-三氟乙酸
将装置通过在真空下用热风器加热来干燥。向4-(5-溴噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-N-甲基四氢-2H-哌喃-4-胺；2,2,2三氟乙酸(70.0mg,0.16mmol,1.0eq)、[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]硼酸(54.19mg,0.25mmol,1.5eq)于1,4-二噁烷(2mL)及水(0.4mL)中的溶液中添加K2CO3(68.0mg,0.49mmol,3.0eq)，然后于25℃将Pd(dppf)Cl2(18.0mg,0.02mmol,0.15eq)添加至混合物中。将混合物在氮气气体下于90℃搅拌2小时。冷却至环境温度之后，将反应混合物用MeOH(5mL)稀释，并通过C18柱色谱(0.1％ TFA水-MeCN)纯化，再通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150×25mm×10μm；条件：水(TFA)-CAN；开始时B：25；结束时B：55；梯度时间(分钟)：11；100％ B保持时间(分钟)：2；流速(ml/min)：25)再次纯化，以得到白色固体状标题化合物(4.86mg，产率6％)。LCMS：m/z408.1[M+H]+，ESIpos。
实例136：
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚
步骤A：(5-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺
向[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺；二盐酸盐(259.6mg,1.29mmol,3.0eq)于N-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)中的混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(500.36mg,676μL,3.87mmol,9.0eq)。于环境温度搅拌10分钟后，添加5-溴-2-氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(CAS#1260669-88-2,100mg,0.430mmol,1.0eq)。将反应混合物在油浴中于120℃搅拌16小时。然后，添加更多[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺；二盐酸盐(259.6mg,1.29mmol,3.0eq)，并于150℃继续搅拌24小时。将反应混合物用水(1mL)淬灭，并用TBME(2×30mL)萃取。将有机层用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，滤出，并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶，于DCM中的0％至80％ DCM/MeOH/NH4OH 110:10:1)纯化，以得到浅棕色泡沫状标题化合物(96mg,63％)。LCMS：m/z 324.1；326.1(Br同位素)[M+H]+，ESI pos。
步骤B：5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5- 基]-3-甲基-酚
获得浅棕色泡沫状标题化合物(48mg,40％)，其使用类似于实例18(步骤3)中所述的化学过程，从(5-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺和(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)硼酸(CAS#1207961-50-9)开始制备。LCMS：m/z 386.2；388.3(Cl同位素)[M+H]+，ESI pos。
实例137：
2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲氧基)酚；2,2,2-三氟乙酸
步骤A：3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯胺
将3-溴-5-(三氟甲氧基)苯胺(6.8g,26.56mmol,1.0eq)、三甲基硼氧烃三聚物(11.38mL,39.84mmol,1.5eq)和K2CO3(7.33g,53.12mmol,2.0eq)于1,4-二噁烷(400mL)和水(80mL)中的混合物脱气，并用氮气吹扫三次，再将Pd(dppf)Cl2(0.97g,1.33mmol,0.05eq)添加至该混合物中。将该混合物于100℃搅拌12小时。然后，将该混合物倒入水(200mL)中，并用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩，再将粗产物通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝100:1至5/1)纯化，以得到黄色油状标题化合物(5.0g，产率98％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ[ppm]:6.42(s,1H),6.41(s,1H),6.34(s,1H),2.26(s,3H)。
步骤B：3-甲基-5-(三氟甲氧基)酚
向3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯胺(5.0g,26.2mmol,1.0eq)于H2SO4(10mL)/水(10mL)中的混合物中添加NaNO2(3.61g,52.3mmol,2.0eq)，并用氮气吹扫三次。将混合物于80℃搅拌3小时。然后，将该混合物倒入水(200mL)中，并用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩，再通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝100:1至5/1)纯化，以得到黄色油状标题化合物(1.4g，产率23％)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ[ppm]:6.62(s,1H),6.58(s,1H),6.53(s,1H),2.32(s,3H)。LCMS：m/z191.0，[M-H]-，ESI neg。
步骤C：2,6-二碘-3-甲基-5-(三氟甲氧基)酚
在氮气下，于25℃向3-甲基-5-(三氟甲氧基)酚(1.40g,7.29mmol,1.00eq)于甲苯(20mL)中的混合物中添加NaH(583mg,14.6mmol,2.0eq,60％)，搅拌30分钟，然后添加碘(1849.4mg,7.29mmol,1.0eq)，并于25℃搅拌15.5小时。将混合物倒入1N HCl水溶液(50mL)中，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝100:1至10/1)纯化，以得到无色油状标题化合物(2.0g，产率62％)。LCMS：m/z 442.8，[M-H]-，ESIneg。
步骤D：2-碘-3-甲基-5-(三氟甲氧基)酚
在氮气气体下，向N-[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基甲酸苄酯(10.0g,38.12mmol,1eq)于甲醇(100mL)中的溶液中添加Pd/C(100mg,10％)。将悬浮液在真空下脱气，并用H2吹扫几次。将混合物在H2气球下于20℃搅拌2小时。过滤悬浮液，并将滤饼用MeOH(100mL×5)洗涤。将合并的滤液浓缩至干，以得到白色固体状标题化合物(1400.0mg，产率31％)。LCMS：m/z 316.9，[M-H]-，ESI neg。
步骤E：1-(苄氧基)-2-碘-3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯
在氮气下，向2-碘-3-甲基-5-(三氟甲氧基)酚(1.4g,1.36mmol,1.0eq)、K2CO3(376.6mg,2.73mmol,2.0eq)于DMF(20mL)中的溶液中添加BnBr(350.11mg,2.05mmol,1.5eq)。然后将混合物于25℃搅拌2小时。在保持内部温度<15℃的情况下，将反应通过添加1N HCl(10mL)以淬灭。分离各层，并将水相用EtOAc(100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝100:1至10/1)纯化，以得到白色固体状标题化合物(300mg，产率54％)。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ[ppm]:7.53-7.51(m,2H),7.37-7.32(m,3H),6.71(s,1H),6.68(s,1H),5.17(s,2H),2.49(s,3H)。
步骤F：2-(2-(苄氧基)-6-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2- 二氧杂环戊硼烷
在氮气下，向nBuLi(0.53mL,1.32mmol,1.8eq)和1-苄氧基-2-碘-3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯(300.0mg,0.74mmol,1.0eq)于THF(10mL)中的混合物中逐滴添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(205.14mg,1.1mmol,1.5eq)，并于-70℃继续搅拌30分钟。将混合物倒入饱和NH4Cl水溶液(20mL)中，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝100:1至10/1)纯化，以得到白色固体状标题化合物(110.0mg，产率37％)。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ[ppm]:7.48-7.46(m,2H),7.37-7.32(m,3H),6.88(s,1H),6.74(s,1H),5.02(s,2H),2.34(s,3H),1.27(s,12H)。
步骤G：3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5(三氟甲氧 基)酚
在氮气下，向2-[2-苄氧基-6-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(100mg,0.24mmol,1.0eq)于EtOAc(2mL)/甲醇(2mL)中的溶液中添加Pd/C(10.0mg,10％)。将悬浮液在真空下脱气，并用H2吹扫几次。将混合物在H2气体下于20℃搅拌2小时。过滤悬浮液，并将滤饼用MeOH(10mL×5)洗涤。将合并的滤液浓缩至干，以得到黄色油状标题化合物(60.0mg，0.19mmol，产率77％)。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ[ppm]:6.54(s,1H),6.48(s,1H),2.43(s,3H),1.38(s,12H)。
步骤H：2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲 基-5-(三氟甲氧基)酚；2,2,2-三氟乙酸
在氮气气体下，向3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲氧基)酚(20.0mg,0.06mmol,1.0eq)、5-溴-N-[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺；2,2,2-三氟乙酸(实例21，步骤H)(33.1mg,0.08mmol,1.2eq)和K2CO3(34.7mg,0.25mmol,4.0eq)于1,4-二噁烷(1mL)/水(0.2mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(2.3mg,0.0mmol,0.05eq)，并于95℃继续搅拌2小时。过滤混合物，并将滤液在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱(C18，于水/MeCN中的0.1％ TFA)纯化，以得到黄色固体状标题化合物(12.3mg，产率35％)。LCMS：m/z 437.1，[M+H]+，ESI pos。
实例138：
2-[2-(1-乙基-3-哌啶基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚
步骤A：5-溴-2-(1-乙基哌啶-3-基)噁唑并[4,5-b]吡啶
将2-氨基-6-溴吡啶-3-醇(100mg,0.53mmol,1.0eq)和1-乙基哌啶-3-甲酸(83.2mg,0.53mmol,1.0eq)于PPA(1.0mL)中的混合物于150℃搅拌4小时。冷却至环境温度之后，将反应混合物用冰-水(150mL)稀释，然后用饱和碳酸钠处理以将pH调节至约10，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；条件：水(氢氧化铵v/v)-ACN；开始时B：5；结束时B：35；梯度时间(分钟)：9；100％ B保持时间(分钟)：2；流速(ml/min)：25)纯化，以得到黄色固体状标题化合物(10mg，产率5％)。LCMS：m/z 312.0[M+2+H]+(Br同位素)，ESI pos。
步骤B：2-[2-(1-乙基-3-哌啶基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲 基)-酚
向5-溴-2-(1-乙基哌啶-3-基)噁唑并[4,5-b]吡啶(10.0mg,0.03mmol,1.0eq)于1,4-二噁烷(1mL)和水(0.2mL)中的溶液中添加(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(14.2mg,0.06mmol,2.0eq)、Na2CO3(10.3mg,0.1mmol,3.0eq)和Pd(dppf)Cl2(4.72mg,0.01mmol,0.2eq)。将上述反应混合物在氮气气体下于100℃搅拌2小时。冷却至环境温度之后，将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱(C18，于水/MeCN中的0.1％ NH3·H2O)纯化，以得到黄色油状标题化合物(7.97mg，产率60％)。LCMS：m/z 406.0[M+H]+，ESI pos。
实例139a和139b：
4-[2-[[(8S,8aS)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苄腈或4-[2-[[(8R,8aR)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苄腈和4-[2-[[(8R,8aR)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苄腈或4-[2-[[(8S,8aS)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苄腈
步骤A：N-[rel-(8R,8aR)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基]-5-溴-噁唑并 [4,5-b]吡啶-2-胺
向可商购获得的rel-(8R,8aR)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-胺；二盐酸盐(603mg,2.83mmol,1.1eq)、DIEA(1.66g,12.9mmol,5.0eq)于DMF(10mL)中的混合物中添加5-溴-2-氯-噁唑并[4,5-b]吡啶(600mg,2.57mmol,1.0eq)，并于25℃搅拌2小时。过滤混合物，并将滤液在真空中浓缩。将粗产物通过逆相快速色谱(水(0.1％ TFA)-MeCN)纯化，以得到黄色固体状标题化合物(700mg，产率81％)。LCMS：m/z 339.1，[M+H]+ESI pos。
步骤B：3-羟基-5-甲基-4-[2-[[rel-(8R,8aR)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪- 8-基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苄腈
向(4-氰基-2-羟基-6-甲基-苯基)硼酸(实例25，步骤D)(661.3mg,3.74mmol,1.8eq)、CsF(1.26g,8.3mmol,4.0eq)、N-[rel-(8R,8aR)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基]-5-溴-噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(700mg,2.08mmol,1.0eq)于1,4-二噁烷(20mL)/水(4mL)中的混合物中添加XPhos Pd G3(175.9mg,0.21mmol,0.1eq)，并于95℃搅拌2小时。过滤混合物，并将滤液在真空中浓缩。将粗产物通过逆相快速色谱(水(0.1％ TFA)-MeCN)纯化，以得到黄色固体状标题化合物(400mg，产率49％)。LCMS：m/z 390.2[M+H]+ESI pos。
步骤C：4-[2-[[(8S,8aS)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基]氨基]噁唑并[4, 5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苄腈或4-[2-[[(8R,8aR)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚 嗪-8-基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苄腈和4-[2-[[(8R,8aR)-1,2, 3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苄腈 或4-[2-[[(8S,8aS)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基]氨基]噁唑并-[4,5-b]吡啶-5- 基]-3-羟基-5-甲基-苄腈
通过SFC分离将上述3-羟基-5-甲基-4-[2-[[rel-(8R,8aR)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苄腈(400mg,1.03mmol,1.0eq)手性分离后，获得标题化合物(仪器：ACSWH-PREP-SFC-C，方法柱：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm×30mm×10μm))。白色固体状镜像异构体1(139a)：(111.4mg，产率28％)，1H NMR(CD3OD,400MHz)δ[ppm]:7.66(d,1H),7.13(s,1H),7.03(s,1H),6.99(d,1H),3.77-3.67(m,1H),3.15-3.05(m,2H),2.32-2.18(m,2H),2.14-2.12(m,3H),2.10-2.09(m,1H),2.08-2.02(m,2H),1.86-1.66(m,5H),1.45-1.31(m,1H)。LCMS：m/z390.4，(M+H)+(ESI+)；以及白色固体状镜像异构体2(139b)(112.3mg，产率28％)。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ[ppm]:7.67(d,1H),7.13(s,1H),7.03(s,1H),6.98(d,1H),3.77-3.67(m,1H),3.15-3.05(m,2H),2.32-2.18(m,2H),2.14-2.12(m,3H),2.10-2.09(m,1H),2.08-2.02(m,2H),1.86 -1.66(m,5H),1.45-1.31(m,1H)。LCMS：m/z 390.3[M+H]+ESI pos。
实例A
式I化合物本身可以用已知方式作为制造下列组合物的锭剂的活性成分：
实例B
式I化合物本身可以用已知方式作为制造下列组合物的胶囊的活性成分：

Claims (41)

1.式Ic化合物，
其中
A1为–N–或-CR10-；
A2为–O–、–NH–、–NCH3–或–S–；
R1为H、卤代、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、烷氧基、环烷基或烷基磺酰基；
R9为H、烷基、卤代或氰基；
或者R1和R9形成4元至6元环烷基或包含单个O杂原子的杂环；
R2为H、卤代、烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基，并且R3为H、卤代或烷基，其中R2和R3中的至少一者不为H；
R8为H或卤代；
R10选自H、烷基、乙酰基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷基烷基、氰基、卤代、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基和NR'R”，其中R'和R”独立地选自H和烷基，或者R'和R”以及它们所连接的N原子形成任选地经-OH取代的4元至6元含N杂环、或5元内酰胺环；
n可以为0或1；
RX为H、烷基、烷氧基烷基或羟基烷基；
W选自
包含至多3个独立地选自N和O的杂原子的4元至10元杂环，其中O杂原子的最大数量为1，其任选地被1个或2个选自氧代、-OH、卤代、烷基、烷氧基烷基、烷基氨基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、氰基、卤代烷基、烷基酯、烷基砜、环烷基、包含单个O杂原子的杂环、经-OH取代的环烷基、经-OH取代的环烷基-CH2-、经烷氧基取代的6元杂芳基和具有2个N杂原子的5元杂芳基的取代基取代；
包含至多2个独立地选自N和O的杂原子的4元至6元杂环-CH2-，其中O杂原子的最大数量为1，其任选地被烷基取代；
任选地经1个至2个独立地选自-OH、烷基氨基和二烷基氨基的取代基取代的3元至6元环烷基；
任选地经1个或2个独立地选自-OH和烷基的取代基取代的4元环烷基-CH2-；和
包含2个N杂原子的5元杂芳基-CH2-；
以及药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中A2为–O-或–NH-。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中A2为–O-。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中
R1为H、卤代、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、烷氧基、环烷基或烷基磺酰基；
R9为H、烷基、卤代或氰基；
或者R1和R9形成包含单个O杂原子的5元杂环。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中
R1为卤代、烷基、卤代烷基或氰基；
R9为H；
或者R1和R9形成包含单个O杂原子的5元杂环。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R1为卤代或氰基，并且R9为H。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R2为烷基或烷氧基烷基，并且R3为H。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R8为H。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R10选自H、烷基、乙酰基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷基烷基、氰基、烷氧基和NR'R”，其中R'和R”以及它们所连接的N原子形成任选地经–OH取代的4元至5元含N杂环、或5元内酰胺环。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R10选自H、氰基和烷氧基。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R10为H。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中RX为H、烷氧基烷基或羟基烷基。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中RX为H。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中W选自
包含至多3个独立地选自N和O的杂原子的4元至10元杂环，其中O杂原子的最大数量为1，其任选地被1个或2个选自氧代、-OH、卤代、烷基、烷氧基烷基、烷基氨基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、卤代烷基、4元环烷基、包含1个O杂原子的4元杂环、经-OH取代的4元环烷基和经–OH取代的4元环烷基-CH2-的取代基取代；
包含至多2个独立地选自N和O的杂原子的4元至6元杂环-CH2-，其中O杂原子的最大数量为1，其任选地被烷基取代；
任选地经-OH、烷基氨基或二烷基氨基取代的3元至6元环烷基；
任选地经1个或2个独立地选自-OH和烷基的取代基取代的4元环烷基-CH2-；和
包含2个N杂原子的5元杂芳基-CH2-。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中W选自
包含至多3个独立地选自N和O的杂原子的6元至9元杂环，其中O杂原子的最大数量为1，其任选地被1个或2个选自氧代、-OH、卤代、烷基和羟基烷基的取代基取代；
包含单个N杂原子的6元杂环-CH2-，其被烷基取代；和
经二烷基氨基取代的5元环烷基。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中W为包含单个N杂原子的6元杂环，其任选地被烷基或氧代或者烷基和–OH两者取代。
17.根据权利要求1所述的化合物，其中
A1为–N–或-CR10-；
A2为–O–或–NH–；
R1为H、卤代、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、烷氧基、环烷基或烷基磺酰基；
R9为H、烷基、卤代或氰基；
或者R1和R9形成包含单个O杂原子的5元杂环；
R2为H、卤代、烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基，并且R3为H、卤代或烷基，其中R2和R3中的至少一者不为H；
R8为H或卤代；
R10选自H、烷基、乙酰基烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷基烷基、氰基、烷氧基和NR'R”，其中R'和R”以及它们所连接的N原子形成任选地经-OH取代的4元至5元含N杂环、或5元内酰胺环；
n可以为0或1；
RX为H、烷氧基烷基或羟基烷基；
W选自
包含至多3个独立地选自N和O的杂原子的4元至10元杂环，其中O杂原子的最大数量为1，其任选地被1个或2个选自氧代、-OH、卤代、烷基、烷氧基烷基、烷基氨基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、卤代烷基、4元环烷基、包含单个O杂原子的4元杂环、经-OH取代的4元环烷基和经–OH取代的4元环烷基-CH2-的取代基取代；
包含至多2个独立地选自N和O的杂原子的4元至6元杂环-CH2-，其中O杂原子的最大数量为1，其任选地被烷基取代；
任选地经-OH、烷基氨基或二烷基氨基取代的3元至6元环烷基；
任选地经1个或2个独立地选自-OH和烷基的取代基取代的4元环烷基-CH2-；和
包含2个N杂原子的5元杂芳基-CH2-；
以及药用盐。
18.根据权利要求1所述的化合物，其中
A1为–N–或-CR10-；
A2为–O–；
R1为卤代、烷基、卤代烷基或氰基；
R9为H；
或者R1和R9形成包含单个O杂原子的5元杂环；
R2为烷基或烷氧基烷基，并且R3为H；
R8为H；
R10选自H、氰基和烷氧基；
n可以为0或1；
RX为H；
W选自
包含至多3个独立地选自N和O的杂原子的6元至9元杂环，其中O杂原子的最大数量为1，其任选地被1个或2个选自氧代、-OH、卤代、烷基和羟基烷基的取代基取代；
包含单个N杂原子的6元杂环-CH2-，其被烷基取代；和
经二烷基氨基取代的5元环烷基；
以及药用盐。
19.根据权利要求1所述的化合物，其中
A1为–N–或-CR10-；
A2为–O–；
R1为卤代或氰基；
R9为H；
R2为烷基或烷氧基烷基，并且R3为H；
R8为H；
R10为H；
n可以为0或1；
RX为H；
W为包含单个N杂原子的6元杂环，其任选地被烷基或氧代或者烷基和-OH两者取代；
以及药用盐。
20.根据权利要求1所述的化合物，其选自
(外消旋)-2-[2-[(1-乙基-3-哌啶基)氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
(外消旋)-2-[2-[3-[(二甲基氨基)甲基]吗啉-4-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
2-[2-[(3R或3S)-3-[(二甲基氨基)甲基]吗啉-4-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
2-[2-[(3S或3R)-3-[(二甲基氨基)甲基]吗啉-4-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
(外消旋)-1-[5-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-3-醇；
(3R或3S)-1-[5-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-3-醇；
(3S或3R)-1-[5-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-3-醇；
3-甲基-2-(2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)酚；
(外消旋)-[2-[2-(羟基甲基)吗啉-4-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
3-甲基-2-(2-哌嗪-1-基噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)酚；
3-甲基-2-[2-[[3-(甲基氨基)环己基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚；
3-甲基-2-(2-哌嗪-1-基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)酚；
(外消旋)-5-(5-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)哌啶-2-酮；
(外消旋)-3-甲基-2-[2-[3-(甲基氨基)-1-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚；
(外消旋)-3-甲基-2-[2-(四氢吡喃-3-基氨基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚；
1-[5-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-醇；
2-[2-[(3-羟基环己基)氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚；
(外消旋)-3-甲基-2-(2-(1-甲基哌啶-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)酚；
(外消旋)-3-甲基-2-(2-(吡咯烷-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-5-(三氟-甲基)酚；
(外消旋)-2-[2-[(1-乙基-3-哌啶基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
2-[2-[[(3R或3S)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
2-[2-[[(3S或3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
以及其药用盐。
21.根据权利要求1所述的化合物，其选自
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；
5-氯-3-甲基-2-[2-(6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚；
2-[2-[(3aS,7aR或3aR,7aS)-6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氯-3-甲基-酚；
2-[2-[(3aR,7aS或3aS,7aR)-6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氯-3-甲基-酚；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-6-氟-3-甲基-酚；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-6-氟-3-甲基-酚；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-4-氟-3-甲基-酚；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-4-氟-3-甲基-酚；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-苯甲腈；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-(甲氧基甲基)酚；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-(甲氧基甲基)酚；
4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；
3-羟基-5-甲基-4-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯甲腈；
4-[2-[(3aS,7aR或3aR,7aS)-6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；
4-[2-[(3aR,7aS或3aS,7aR)-6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；
4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；
4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；
4-[2-(1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基氨基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；
3-(二氟甲基)-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚；
2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲氧基-5-(三氟甲基)酚；
2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲氧基-5-(三氟甲基)酚；
2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲氧基-5-(三氟甲基)酚；
2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲氧基-5-(三氟甲基)酚；
2-[2-[(1-乙基-3-哌啶基)氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
2-[2-[(1-乙基-3-哌啶基)氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
3-甲基-2-[7-甲基-2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚；
3-甲基-2-[7-甲基-2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚；
5-甲氧基-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚；
5-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-6-甲基-噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；
5-环丙基-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚；
以及其药用盐。
22.根据权利要求1所述的化合物，其选自
2-[2-[(3aS,7aR)-6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚或2-[2-[(3aR,7aS)-6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
2-[2-[(3aR,7aS)-6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚或2-[2-[(3aS,7aR)-6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
(外消旋)-3-甲基-2-[2-(四氢呋喃-3-基氨基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚；
5-氯-3-甲基-2-[2-[[外消旋-(8S,8aR)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚；
2-[2-[[(8S,8aR)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氯-3-甲基-酚或2-[2-[[(8R,8aS)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氯-3-甲基-酚；
2-[2-[[(8R,8aS)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氯-3-甲基-酚或2-[2-[[(8S,8aR)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氯-3-甲基-酚；
5-氯-3-甲基-2-[2-(6-甲基-3,4a,5,7,8,8a-六氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚；
2-[2-(2-氮杂双环[2.1.1]己烷-1-基甲基氨基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；二盐酸盐；
5-氯-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚；
2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氟-3-甲基-酚；
5-氯-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-丙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-环丁基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；
5-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；
(3S,5R)-5-[[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-甲基-哌啶-3-醇；
5-氟-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚；
(3S,5R)-1-乙基-5-[[5-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]哌啶-3-醇；
2-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-氟-5-(三氟甲基)酚；
5-氯-2-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-氟-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；
2-[2-[[(1R,2R)-2-(二甲基氨基)环丙基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
3-羟基-4-[2-[[(3R,5S)-5-羟基-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-甲基-苯甲腈；
顺式-2-[2-[(3-羟基-3-甲基-环丁基)甲基氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
反式-2-[2-[(3-羟基-3-甲基-环丁基)甲基氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
5-氯-2-[2-[(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)甲基氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；
1-[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)-2-[[外消旋-(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-7-基]吡咯烷-2-酮；
2-[2-[[(3R)-1-(3-羟基环丁基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
2-[2-(1,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
5-氯-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚；
3-甲基-2-[2-[rel-(4aR,7aR)-3,4a,5,6,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-4-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚；2,2,2-三氟乙酸；
2-[2-[(4aS,7aS)-3,4a,5,6,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-4-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
2-[2-[(4aR,7aR)-3,4a,5,6,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-4-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
N-(1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-6-基)-5-氯-噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺；
3-甲基-2-[2-[[(2S)-1-甲基氮杂环丁烷-2-基]甲基氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚或3-甲基-2-[2-[[(2R)-1-甲基氮杂环丁烷-2-基]甲基氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚；
3-甲基-2-[2-[[(2R)-1-甲基氮杂环丁烷-2-基]甲基氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚或3-甲基-2-[2-[[(2S)-1-甲基氮杂环丁烷-2-基]甲基氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚；
3-甲基-2-[2-[(1-甲基氮杂环丁烷-2-基)甲基氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚；
5-氯-2-[2-(1H-咪唑-5-基甲基氨基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；
(3RS,5R)-5-[[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-乙基-哌啶-3-醇；甲酸；
3,6-二甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚；
(3R,5R)-5-[[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-乙基-哌啶-3-醇；甲酸；
4-[2-[[(3R,5R)-1-乙基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；
4-[2-[(3aS,7aR)-6-乙基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈或4-[2-[(3aR,7aS)-6-乙基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；
4-[2-[(3aR,7aS)-6-乙基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈或4-[2-[(3aS,7aR)-6-乙基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；
5-[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-2-酮；
(5S)-5-[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-2-酮或(5R)-5-[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-2-酮；
(5R)-5-[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-2-酮或(5S)-5-[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-2-酮；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-(3,3-二氟丙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；
5-氯-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-[(3-羟基环丁基)甲基]-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚；
5-氯-2-[2-(1H-咪唑-2-基甲基氨基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；
2-[2-[3-(羟基甲基)-1-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
2-[2-[4-(羟基甲基)-1-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
2-[2-(1-乙基-1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
3-羟基-5-甲基-4-[2-[外消旋反式-6-乙基-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]-噁嗪-4-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯甲腈；
3-羟基-5-甲基-4-[2-(7-甲基-2,3,4,4a,5,6,8,8a-八氢-1,7-萘啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯甲腈；
2-羟基-4-甲基-3-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯甲腈；2,2,2-三氟乙酸；
5-氯-3-甲基-2-[2-[(1-甲基-3-哌啶基)甲基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚；
4-[(3R)-3-[[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-哌啶基]丁酸甲酯；
3-羟基-4-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-甲基-苯甲腈；
3-[(3R)-3-[[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-哌啶基]丙酸甲酯；
5-氯-2-[2-[[6-(羟基甲基)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；2,2,2-三氟乙酸；
5-氯-2-[2-[(4-异丙基吗啉-2-基)甲基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；甲酸；
3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-甲基磺酰基-酚；2,2,2-三氟乙酸；
5-氯-2-[2-[2-甲氧基乙基-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；甲酸；
2-[2-[[(3R)-1-乙基氮杂环庚烷-3-基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
5-氯-2-[2-[(3-羟基环丁基)甲基氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；
5-氯-3-(羟基甲基)-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-(3-羟基丙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；
5-氯-3-甲基-2-[2-[[外消旋-(3R)-1-(2-羟基丙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚；
5-氯-2-[2-[2-羟基乙基-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；
5-氯-2-[2-[[(3S,4R)-1-乙基-4-氟-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；
5-氯-2-[2-[[(3R,4S)-1-乙基-4-氟-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；
(3S,5R)-5-[[5-[4-氯-2-羟基-6-(甲氧基甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-甲基-哌啶-3-醇；
1-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡啶-7-基]氮杂环丁烷-3-醇；
1-[5-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-7-基]乙酮；2,2,2-三氟乙酸；
2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-7-(甲基氨基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-7-甲氧基-噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
2-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；2,2,2-三氟乙酸；
2-[7-(1-羟基乙基)-2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
3-氯-4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-羟基-苯甲腈；2,2,2-三氟乙酸；
4-[2-[[(1R,2R)-2-(二甲基氨基)环戊基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；
4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；2,2,2-三氟乙酸；
4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-(甲氧基甲基)苯甲腈；2,2,2-三氟乙酸；
4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-7-甲氧基-噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；2,2,2-三氟乙酸；
5-氯-2-[2-[[(1R,2R)-2-(二甲基氨基)环戊基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-甲基-酚；2,2,2-三氟乙酸；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-(三氟甲氧基)酚；2,2,2-三氟乙酸；
3-羟基-5-甲基-4-[2-[[(2S)-2-羟基-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯甲腈；2,2,2-三氟乙酸；
2-[7-(二甲基氨基)-2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡啶-7-甲腈；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-[[外消旋反式-2-羟基环丁基]甲基]-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚或5-氯-2-[2-[[(3R)-1-[[外消旋顺式-2-羟基环丁基]甲基]-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-[[外消旋反式-2-羟基环丁基]甲基]-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚或5-氯-2-[2-[[(3R)-1-[[外消旋顺式-2-羟基环丁基]甲基]-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；
2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-苯甲腈；
3-甲基-2-[2-[(2-甲基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚；
5-(二氟甲基)-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚；
5-(二氟甲基)-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；2,2,2-三氟乙酸；
5-(二氟甲基)-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；
2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3,5-二甲基-酚；
3-[[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-乙基-哌啶-4-醇；
2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；
5-氟-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-(三氟甲基)酚；2,2,2-三氟乙酸；
5-氯-2-[6-氯-2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚；
3,5-二甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚；2,2,2-三氟乙酸；
3-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氟-酚；2,2,2-三氟乙酸；
5-(二氟甲氧基)-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；2,2,2-三氟乙酸；
2-[2-[(1-乙基吡咯烷-3-基)氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
3,5-二氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚；2,2,2-三氟乙酸；
2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-6-氟-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚；
(3S,5R)-5-[[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-乙基-哌啶-3-醇；
3-甲基-2-[2-[4-(甲基氨基)四氢吡喃-4-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚；2,2,2-三氟乙酸；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；
2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲氧基)酚；2,2,2-三氟乙酸；
2-[2-(1-乙基-3-哌啶基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
4-[2-[[(8R,8aR)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈或4-[2-[[(8S,8aS)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；
4-[2-[[(8S,8aS)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈或4-[2-[[(8R,8aR)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；
以及其药用盐。
23.根据权利要求1所述的化合物，其选自
(外消旋)-5-(5-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)哌啶-2-酮；
2-[2-[[(3R或3S)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；
5-氯-3-甲基-2-[2-(6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚；
2-[2-[(3aR,7aS或3aS,7aR)-6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氯-3-甲基-酚；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-6-氟-3-甲基-酚；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-6-氟-3-甲基-酚；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-4-氟-3-甲基-酚；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-4-氟-3-甲基-酚；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-苯甲腈；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-(甲氧基甲基)酚；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-(甲氧基甲基)酚；
4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；
3-羟基-5-甲基-4-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯甲腈；
4-[2-[(3aR,7aS或3aS,7aR)-6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；
4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；
4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；
4-[2-(1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基氨基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；
2-[2-[(1-乙基-3-哌啶基)氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
2-[2-[(1-乙基-3-哌啶基)氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
3-甲基-2-[7-甲基-2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚；
3-甲基-2-[7-甲基-2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚；
5-甲氧基-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚；
5-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-6-甲基-噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；
以及其药用盐。
24.根据权利要求1所述的化合物，其选自
(外消旋)-5-(5-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)哌啶-2-酮；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；
5-氯-3-甲基-2-[2-(6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚；
2-[2-[(3aR,7aS或3aS,7aR)-6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氯-3-甲基-酚；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-6-氟-3-甲基-酚；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-6-氟-3-甲基-酚；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-4-氟-3-甲基-酚；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-4-氟-3-甲基-酚；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-苯甲腈；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-(甲氧基甲基)酚；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-(甲氧基甲基)酚；
4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；
3-羟基-5-甲基-4-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯甲腈；
4-[2-[(3aR,7aS或3aS,7aR)-6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；
4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；
4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；
4-[2-(1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基氨基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；
2-[2-[(1-乙基-3-哌啶基)氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
2-[2-[(1-乙基-3-哌啶基)氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
5-甲氧基-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚；
以及其药用盐。
25.根据权利要求1所述的化合物，其选自
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；
5-氯-3-甲基-2-[2-(6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚；
2-[2-[(3aR,7aS或3aS,7aR)-6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氯-3-甲基-酚；
4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；
3-羟基-5-甲基-4-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯甲腈；
4-[2-[(3aR,7aS或3aS,7aR)-6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；
4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；
4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；
2-[2-[(1-乙基-3-哌啶基)氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
2-[2-[(1-乙基-3-哌啶基)氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
以及其药用盐。
26.根据权利要求1所述的化合物，其选自
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；
4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；
4-[2-[(3aR,7aS或3aS,7aR)-6-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；
以及其药用盐。
27.根据权利要求1所述的化合物，其选自
2-[2-[[(8R,8aS)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氯-3-甲基-酚或2-[2-[[(8S,8aR)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氯-3-甲基-酚；
5-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；
(3S,5R)-5-[[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-甲基-哌啶-3-醇；
3-羟基-4-[2-[[(3R,5S)-5-羟基-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-甲基-苯甲腈；
3-甲基-2-[2-[rel-(4aR,7aR)-3,4a,5,6,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-4-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(三氟甲基)酚；2,2,2-三氟乙酸；
(3R,5R)-5-[[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-乙基-哌啶-3-醇；甲酸；
4-[2-[[(3R,5R)-1-乙基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；
4-[2-[(3aS,7aR)-6-乙基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈或4-[2-[(3aR,7aS)-6-乙基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；
(5R)-5-[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-2-酮或(5S)-5-[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-2-酮；
5-氯-3-甲基-2-[2-[(1-甲基-3-哌啶基)甲基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚；
3-羟基-4-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-甲基-苯甲腈；
5-氯-2-[2-[[(3S,4R)-1-乙基-4-氟-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；
(3S,5R)-5-[[5-[4-氯-2-羟基-6-(甲氧基甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-甲基-哌啶-3-醇；
2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-7-甲氧基-噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；
4-[2-[[(1R,2R)-2-(二甲基氨基)环戊基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；
4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；2,2,2-三氟乙酸；
4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-(甲氧基甲基)苯甲腈；2,2,2-三氟乙酸；
4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-7-甲氧基-噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；2,2,2-三氟乙酸；
2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡啶-7-甲腈；
5-(二氟甲基)-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]酚；
5-(二氟甲基)-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-酚；
2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3,5-二甲基-酚；
4-[2-[[(8S,8aS)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈或4-[2-[[(8R,8aR)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；
以及其药用盐。
28.根据权利要求1所述的化合物，其选自
4-[2-[[(3R,5R)-1-乙基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；
(5R)-5-[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-2-酮或(5S)-5-[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-2-酮；
4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；2,2,2-三氟乙酸；
4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-(甲氧基甲基)苯甲腈；2,2,2-三氟乙酸；
以及其药用盐。
29.根据权利要求1所述的化合物，其选自
4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；
4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；甲酸盐；
(5R)-5-[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-2-酮或(5S)-5-[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌啶-2-酮；
4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；2,2,2-三氟乙酸；
4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-(甲氧基甲基)苯甲腈；2,2,2-三氟乙酸；
4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-7-甲氧基-噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；2,2,2-三氟乙酸；
以及其药用盐。
30.一种用以制备根据权利要求1至29中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括：根据以下方案使式X化合物反应至式Ic化合物，其中R1、R2、R3、R8、R9、RX、n和W如上所述，A1为N，并且A2为O。
31.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其根据权利要求30所述的方法进行制造。
32.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。
33.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其用于治疗或防止疾病、疾患或病症，其中所述疾病、疾患或病症对NLRP3抑制有应答。
34.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至29中任一项所述的化合物以及治疗惰性载体。
35.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物用于治疗或预防疾病、疾患或病症的用途，其中所述疾病、疾患或病症对NLRP3抑制有应答。
36.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防选自哮喘或COPD的疾病、疾患或病症。
37.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物在治疗或预防选自哮喘或COPD的疾病、疾患或病症中的用途。
38.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防选自哮喘或COPD的疾病、疾患或病症。
39.一种抑制NLRP3的方法，所述方法包括施用有效量的如权利要求1至29中任一项中所要求的化合物以抑制NLRP3。
40.一种用于治疗或预防疾病、疾患或病症的方法，所述方法包括施用有效量的根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中所述疾病、疾患或病症选自哮喘或COPD。
41.如前所述的本发明。
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