CN118078820A - 康普瑞汀a4/blz945/高分子纳米药物冻干粉、其制备方法、纳米药物制剂和应用 - Google Patents
康普瑞汀a4/blz945/高分子纳米药物冻干粉、其制备方法、纳米药物制剂和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种康普瑞汀A4/BLZ945/高分子纳米药物冻干粉、其制备方法、纳米药物制剂和应用。所述纳米药物冻干粉包括纳米药物和冻干保护剂；冻干保护剂包括第一组分和第二组分，第一组分为甘露醇，第二组分为乳糖和/或海藻糖。通过在纳米药物中加入特定的冻干保护剂，不仅起到增溶效果，使得制备得到的纳米药物冻干粉具有良好的溶解性，方便给药，更有利于药物在活体内的输送，有利于药物的吸收和药效的发挥，且得到的纳米药物冻干粉复溶后的粒径均一稳定，不会影响药物的疗效，可以用于制备抗癌药物。另外，所述制备方法简便，便于实现工业化或产业化。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂的制备技术领域，具体涉及康普瑞汀A4/BLZ945/高分子纳米药物冻干粉、其制备方法、纳米药物制剂和应用。
背景技术
康普瑞汀A4(CA4)是一种血管阻断剂，它可以选择性破坏肿瘤血管，通过“饿死”肿瘤抑制肿瘤的生长，而BLZ945是一种集落刺激因子1受体(CSF-1R)抑制剂，它通过调控肿瘤相关巨噬细胞的表型而发挥巨噬细胞的抗肿瘤功能，CA4和BLZ945具有协同抗肿瘤效果。使用聚(L-谷氨酸)接枝聚乙二醇单甲醚将CA4和BLZ945键合在一起，形成纳米药物(CB-PLG-NPs)，可以使CA4和BLZ945在肿瘤血管处富集，使它们更加容易到达其靶标，从而显著提高抗肿瘤疗效。
但CB-PLG-NPs纳米药物的溶解性较差，需要大量的溶剂以及外部条件(如水浴或油浴加热)才能提高其溶解性，导致给药困难，在实际应用中非常受限。为了提高药物的溶解性一般可以将药物直接做成药物制剂，但CB-PLG-NPs纳米药物属于高分子聚合物，目前将高分子药物做成制剂的方法并不成熟，存在以下难点：(1)药物制剂的药效明显降低；(2)制备过程中不同的设备选择，导致药物制剂的收率较低；(3)高分子聚合物在溶液中是具备一定粒径的，而最终的药物制剂需要尽量接近原本高分子聚合物的粒径，以还原其理化性质。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种康普瑞汀A4/BLZ945/高分子纳米药物冻干粉、其制备方法、纳米药物制剂和应用。通过向纳米药物加入冻干保护剂，得到的纳米药物冻干粉的溶解性好，且粒径均一稳定，接近纳米药物本身的粒径，不会对药物的疗效产生不利影响。
为达到此目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种康普瑞汀A4/BLZ945/高分子纳米药物(简称“CB-PLG-NPs纳米药物”)冻干粉，包括康普瑞汀A4/BLZ945/高分子纳米药物和冻干保护剂。
优选地，所述冻干保护剂包括第一组分和第二组分，所述第一组分为甘露醇，所述第二组分为乳糖和/或海藻糖。
优选地，所述第一组分和第二组分的质量比为(2～4):(2～7)。
优选地，所述冻干保护剂为甘露醇和乳糖，所述甘露醇和乳糖的质量比为(2～4):(2～4)。
优选地，所述冻干保护剂为甘露醇和海藻糖，所述甘露醇和海藻糖的质量比为(2～4):(2～3)。
优选地，所述纳米药物和冻干保护剂的质量比1:(1～3)。
第二方面，本发明还提供一种上述纳米药物冻干粉的制备方法，包括如下步骤：
(1)将纳米药物原液进行超滤后，得到纳米药物原液的超滤液；
(2)将纳米药物原液的超滤液与冻干保护剂混合后，进行过滤除菌，然后冻干，得到纳米药物冻干粉。
优选地，所述纳米药物原液由纳米药物与溶剂混合后得到。
优选地，所述溶剂包括1,2-丙二醇和/或N,N-二甲基甲酰胺。
优选地，所述超滤采用耐受有机溶剂的滤膜进行，优选陶瓷膜进行，所述陶瓷膜的孔径为3～5nm。
第三方面，本发明提供一种康普瑞汀A4/BLZ945/高分子纳米药物制剂，由上述技术方案涉及的纳米药物冻干粉和药学上可接受的辅料制备而成。
第四方面，本发明提供一种抗癌药物，包括上述技术方案涉及的纳米药物冻干粉和/或纳米药物制剂。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明通过在纳米药物中加入特定的冻干保护剂体系(甘露醇+乳糖和/或海藻糖)，一方面，起到增溶效果，使得制备得到的纳米药物冻干粉具有良好的溶解性，方便给药，更有利于药物在活体内的输送，有利于药物的吸收和药效的发挥，另一方面，得到的纳米药物冻干粉复溶后的粒径均一稳定，可防止出现析出、团聚或粒径变大等现象，从而影响药物的疗效；
(2)本发明提供的纳米药物冻干粉的制备方法，依次包括纳米药物原液超滤、添加冻干保护剂、过滤除菌和干燥等操作，通过超滤和过滤除菌，除去纳米药物中的杂质，并防止药物被污染，使得得到的纳米药物冻干粉更加安全，整个制备过程简单易行，方便实现产业化或工业化。
附图说明
图1为实施例5中采用羟丙基β环糊精2％+甘露醇3％作为冻干保护剂，50mg/mL的CB-PLG-NPs超滤液制备得到的药物冻干粉复溶的粒径分布图；
图2为实施例5中采用羟丙基β环糊精2％+甘露醇3％作为冻干保护剂，40mg/mL的CB-PLG-NPs超滤液制备得到的药物冻干粉复溶的粒径分布图；
图3为实施例5中采用羟丙基β环糊精2％+甘露醇3％作为冻干保护剂，30mg/mL的CB-PLG-NPs超滤液制备得到的药物冻干粉复溶的粒径分布图；
图4为实施例5中采用羟丙基β环糊精2％+甘露醇3％作为冻干保护剂，20mg/mL的CB-PLG-NPs超滤液制备得到的药物冻干粉复溶的粒径分布图；
图5为实施例5中采用乳糖2％+甘露醇3％作为冻干保护剂，50mg/mL的CB-PLG-NPs超滤液制备得到的药物冻干粉复溶的粒径分布图；
图6为实施例5中采用乳糖2％+甘露醇3％作为冻干保护剂，40mg/mL的CB-PLG-NPs超滤液制备得到的药物冻干粉复溶的粒径分布图；
图7为实施例5中采用乳糖2％+甘露醇3％作为冻干保护剂，30mg/mL的CB-PLG-NPs超滤液制备得到的药物冻干粉复溶的粒径分布图；
图8为实施例5中采用乳糖2％+甘露醇3％作为冻干保护剂，20mg/mL的CB-PLG-NPs超滤液制备得到的药物冻干粉复溶的粒径分布图；
图9为实施例6中不添加冻干保护剂的CB-PLG-NPs纳米药物冻干粉的治疗效果图；
图10为实施例6中添加混合型冻干保护剂(羟丙β环糊精2％+甘露醇3％)的CB-PLG-NPs纳米药物冻干粉的治疗效果图；
图11为实施例6中添加混合型冻干保护剂(乳糖2％+甘露醇3％)的CB-PLG-NPs纳米药物冻干粉的治疗效果图；
图12为实施例8中添加混合型冻干保护剂(海藻糖2％+甘露醇3％)的CB-PLG-NPs纳米药物冻干粉的治疗效果图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
针对现有技术中，CB-PLG-NPs纳米药物的溶解性较差的问题，本发明提供一种CB-PLG-NPs纳米药物冻干粉，其包括CB-PLG-NPs纳米药物和冻干保护剂。在本发明中，所述冻干保护剂包括第一组分和第二组分，所述第一组分为甘露醇，所述第二组分为乳糖和/或海藻糖。所述第一组分和第二组分的质量比为(2～4):(2～7)。在本发明的一个具体实施方案中，所述冻干保护剂为甘露醇和乳糖，所述甘露醇和乳糖的质量比为(2～4):(2～4)。在本发明的另一个具体实施方案中，所述冻干保护剂为甘露醇和海藻糖，所述甘露醇和海藻糖的质量比为(2～4):(2～3)。考虑到冻干保护剂的添加量过多会影响纳米药物冻干粉复溶后的粒径，本发明优选将纳米药物和冻干保护剂的质量比控制在1:(1～3)。
需要说明的是，单一的乳糖作为冻干保护剂，冻干后会导致塌陷，而单一甘露醇作为冻干保护剂长期保护效果下降。因此甘露醇和乳糖的混合型冻干保护剂体系，是本发明更优选的技术方案。另一方面，考虑到实际医学应用中，有些患者存在乳糖不耐受的情况，因此需要找到一种能够替代乳糖的其他糖类物质。本发明经研究，单一的蔗糖、葡萄糖和海藻糖作为冻干保护剂，外观都会出现塌陷情况，且复溶效果差，从成本角度考虑，选用海藻糖作为乳糖的替代品，结果发现虽然单一的海藻糖并不能作为有效的冻干保护剂，但将其与甘露醇搭配使用后，可以起到增溶效果，且复溶后的粒径较接近纳米药物原液的粒径。另外，经动物实验研究发现，其可以较好地保护药物，不会影响药物的药效发挥。
本发明提供的CB-PLG-NPs纳米药物冻干粉通过向CB-PLG-NPs纳米药物中加入特定的冻干保护剂体系(甘露醇+乳糖和/或海藻糖)，不仅能够起到增溶效果，使得制备得到的纳米药物冻干粉具有良好的溶解性，方便给药，更有利于药物在活体内的输送，有利于药物的吸收和药效的发挥。同时，得到的纳米药物冻干粉复溶后的粒径均一稳定，可防止出现析出、团聚或粒径变大等现象，从而影响药物的疗效。
本发明还提供一种上述纳米药物冻干粉的制备方法，包括如下步骤：
(1)将纳米药物原液进行超滤后，得到纳米药物原液的超滤液；
(2)将纳米药物原液的超滤液与冻干保护剂混合后，进行过滤除菌，然后冻干，得到纳米药物冻干粉。
按照本发明首先将纳米药物原液进行超滤，得到纳米药物原液的超滤液。所述纳米药物原液由纳米药物与溶剂混合后得到，优选将纳米药物与等质量的溶剂混合，所述溶剂的选择以人体能够接受为原则，包括1,2-丙二醇和/或N,N-二甲基甲酰胺，需要注意的是若溶剂选择N,N-二甲基甲酰胺，制备得到纳米药物冻干粉后，还要经后续纯化操作，将N,N-二甲基甲酰胺控制在人体可接受的范围内。在本发明中，考虑到纳米药物原液的溶剂为有机溶剂，本发明优选耐有机溶剂的膜进行超滤处理，本发明优选采用陶瓷膜，所述陶瓷膜优选为管式陶瓷膜，所述陶瓷膜的孔径为3～5nm，优选为5nm。
超滤完成后，取纳米药物原液的超滤液与冻干保护剂混合。在本发明中，所述冻干保护剂的添加量以纳米药物原液的超滤液中溶剂的质量为准，控制在3～5wt％，优选为5wt％。所述冻干保护剂的组分选择以及相应添加量如上述技术方案所述，在此便不再一一赘述。
然后，将纳米药物原液的超滤液与冻干保护剂的混合物进行过滤除菌和冷冻干燥后得到纳米药物冻干粉。在本发明中，所述过滤除菌优选采用囊式滤器进行除菌处理，以保证最终得到的纳米药物冻干粉复溶后的粒径接近纳米药物原液的粒径。
本发明还提供一种CB-PLG-NPs纳米药物制剂，由上述技术方案涉及的纳米药物冻干粉和药学上可接受的辅料制备而成。所述纳米药物制剂的剂型包括冻干粉针剂或散剂。
CB-PLG-NPs纳米药物冻干粉或纳米药物制剂中含有的CB-PLG-NPs纳米药物具有抗癌作用，因此二者可以作为原料用于制备一种抗癌药物。
在本发明中，所述CB-PLG-NPs纳米药物冻干粉的制备工艺流程如下：
将CB-PLG-NPs纳米药物固体，溶解于等质量的1,2-丙二醇中，制备成CB-PLG-NPs纳米药物原液，将原液去离子水稀释后用超滤设备进行超滤，以除去CB-PLG-NPs纳米药物中的杂质，得到CB-PLG-NPs超滤滤液，然后向超滤滤液中加入一定量的冻干保护剂，再在洁净环境下进行除菌过滤，达到除菌的目的，得到CB-PLG-NPs除菌滤液，将除菌滤液分装入合适容器之后冷冻干燥，即可得到CB-PLG-NPs纳米药物冻干粉。
需要说明的是，本发明中冻干保护剂中所涉及的“％”，是以纳米药物超滤滤液中溶剂的量为基准，相应冻干保护剂的质量百分含量。
为了进一步说明本发明，下面通过以下实施例对超滤的超滤膜、冻干保护剂体系和过滤除菌的设备的筛选进行详细说明。本发明以下实施例中所用的。
实施例1
本实施例用于探究不同尺寸的超滤膜对CB-PLG-NPs纳米药物原液的超滤结果，具体步骤如下：
(1)使用透析袋(25mm，7000D)和去离子水对CB-PLG-NPs原液进行透析，将得到的内液直接冻干，得到的固体样品作为标准样品；
(2)分别用3nm陶瓷膜(管式)、5nm陶瓷膜和去离子水对CB-PLG-NPs纳米药物原液进行超滤实验，将得到的滤液直接冻干，得到的固体样品作为对比样品。
针对得到的对比样品和标准样品进行载药量和收率的计算，计算方法如下：
载药量＝样品用碱解离下来的小分子药物浓度/总样品浓度×100％；
收率＝冻干的样品质量/原液中的固体质量×100％。
测试结果如表1所示：
表1
由表1的数据可知，采用3nm陶瓷膜或采用5nm陶瓷膜超滤后得到的样品的收率都较高，且载药量也没有大幅度降低，但采用5nm陶瓷膜超滤后得到的样品的收率要略高于3nm陶瓷膜，且5nm陶瓷膜超滤后得到的样品的载药量也更加接近标准样品的载药量。因此，后续实施例中以5nm陶瓷膜超滤后得到的超滤液为实验对象。
实施例2
本实施例用于筛选合适的冻干保护剂，具体步骤如下：
取7份10mL 5nm陶瓷膜超滤后得到的CB-PLG-NPs超滤液(30mg/mL)，分别加入5％(以CB-PLG-NPs超滤液溶剂的质量为基准，冻干保护剂的质量百分含量)不同种类的冻干保护剂(蔗糖、葡萄糖、海藻糖、乳糖、甘露醇、羟丙基β环糊精和磺丁基β环糊精)，直接冻干，保存1周。
针对添加了不同种类冻干保护剂后得到的冻干样品进行复溶后的PDI和粒径进行测试，并观察相应冻干样品的外观和复溶后的效果。同时以10mL 5nm陶瓷膜超滤后得到的CB-PLG-NPs超滤液(30mg/mL)作为原液进行对比。PDI和粒径采用马尔文粒度仪进行测试，结果如下表2所示：
表2
由表2可知，甘露醇作为冻干保护剂能得到较好外观的CB-PLG-NPs纳米药物冻干粉，且得到的药物冻干粉复溶后的粒径与原液样品相近。而羟丙基β环糊精或甘露醇作为冻干保护剂得到的药物冻干粉复溶后的粒径更接近于原液样品的粒径，但羟丙基β环糊精作为冻干保护剂得到的药物冻干粉产生了塌陷。因此，综合考虑，选择甘露醇作为冻干保护剂比较合适。
实施例3
本实施例考察不同添加含量的甘露醇作为冻干保护剂得到的CB-PLG-NPs纳米药物冻干粉的外观、复溶后的再分散性以及相应的粒径和粒径分布，具体步骤如下：
取3份10mL 5nm陶瓷膜超滤后得到的CB-PLG-NPs超滤液(30mg/mL)，分别加入30mg甘露醇(3％甘露醇)和50mg甘露醇(5％甘露醇)，直接冻干，保存1周后进行相应测试。测试方法参考实施例2，在此便不再一一赘述。
结果如下表3所示：
表3
| 甘露醇添加量 | 冻干外观 | 再分散性 | PDI | 粒径(nm) |
| 3％ | 饼状 | 立即复溶 | 0.34 | 27.6 |
| 5％ | 饼状 | 立即复溶 | 0.35 | 29.7 |
由表3数据可知，甘露醇的添加量为30mg或50mg时，得到的冻干粉外观均为饼状，且复溶情况良好，虽然当甘露醇的添加量为50mg时，得到的药物冻干粉粒径增大，但仍然在可接受的范围内。鉴于甘露醇的添加量为30mg时，得到的药物冻干粉的粒径更接近纳米药物本身的粒径，因此优选甘露醇的添加量为30mg，即3％甘露醇。
实施例4
本实施例考察单一的甘露醇作为冻干保护剂得到的CB-PLG-NPs纳米药物冻干粉长期保存后的复溶情况。具体步骤如下：
取12份10mL 5nm陶瓷膜超滤后得到的CB-PLG-NPs超滤液(30mg/mL)，放入小瓶中，分别加入0.3g甘露醇，直接冻干，得到药物冻干粉，每3瓶为一组，保存时间分别为1周、2周、3周和4周。
针对不同保存时间的药物冻干粉进行复溶情况的测试，结果如下表4所示：
表4
| 时间(周) | 复溶情况 |
| 1 | 3瓶复溶良好/共3瓶 |
| 2 | 2瓶复溶良好/共3瓶 |
| 3 | 1瓶复溶良好/共3瓶 |
| 4 | 0瓶复溶良好/共3瓶 |
由表4可知，采用单一的甘露醇作为冻干保护剂，在短时间内保存(1～2周)，制备得到的药物冻干粉复溶后，情况较好，但随着保存时间的延长，制剂药物冻干粉会出现复溶较差的现象，表明单一的甘露醇只能作为短期的支撑剂，无法在长时间内较好地保护药物。
实施例5
鉴于单一的甘露醇作为冻干保护剂得到的药物制剂的长时间稳定性不好，无法更好地保护药物，由于实施例2中乳糖、羟丙基β环糊精和甘露醇作为冻干保护剂，制备得到的药物冻干粉复溶后的情况均较好，本实施例考察乳糖和羟丙基β环糊精分别与甘露醇搭配成混合型冻干保护剂(羟丙基β环糊精+甘露醇，乳糖+甘露醇)后，得到的药物冻干粉的稳定性，具体步骤如下(下述涉及的“％”指质量百分含量)：
(1)分别取10mL 20mg/mL、30mg/mL、40mg/mL和50mg/mL 5nm陶瓷膜超滤后得到的CB-PLG-NPs超滤液，分别加入0.5g冻干保护剂(羟丙基β环糊精2％+甘露醇3％)直接冻干，得到药物冻干粉，保存2周；
(2)分别取10mL 20mg/mL、30mg/mL、40mg/mL和50mg/mL 5nm陶瓷膜超滤后得到的CB-PLG-NPs超滤液，分别加入0.5g冻干保护剂(乳糖2％+甘露醇3％)直接冻干，得到药物冻干粉，保存2周；
取步骤(1)和(2)保存2周后的药物冻干粉，进行复溶实验(复溶溶剂2)，结果如图1～2所示，图1为混合型冻干保护剂为羟丙基β环糊精2％+甘露醇3％时，50mg/mL的CB-PLG-NPs超滤液制备得到的药物冻干粉复溶的粒径分布图；图2为混合型冻干保护剂为羟丙基β环糊精2％+甘露醇3％时，40mg/mL的CB-PLG-NPs超滤液制备得到的药物冻干粉复溶的粒径分布图；
图3为混合型冻干保护剂为羟丙基β环糊精2％+甘露醇3％时，30mg/mL的CB-PLG-NPs超滤液制备得到的药物冻干粉复溶的粒径分布图；图4为混合型冻干保护剂为羟丙基β环糊精2％+甘露醇3％时，20mg/mL的CB-PLG-NPs超滤液制备得到的药物冻干粉复溶的粒径分布图。图5为混合型冻干保护剂为乳糖2％+甘露醇3％时，50mg/mL的CB-PLG-NPs超滤液制备得到的药物冻干粉复溶的粒径分布图；图6为混合型冻干保护剂为乳糖2％+甘露醇3％时，40mg/mL的CB-PLG-NPs超滤液制备得到的药物冻干粉复溶的粒径分布图；
图7为混合型冻干保护剂为乳糖2％+甘露醇3％时，30mg/mL的CB-PLG-NPs超滤液制备得到的药物冻干粉复溶的粒径分布图；图8为混合型冻干保护剂为乳糖2％+甘露醇3％时，20mg/mL的CB-PLG-NPs超滤液制备得到的药物冻干粉复溶的粒径分布图。
图1～8中不同的曲线指的是测试时平行测了3组，由图1～8可知，采用羟丙基β环糊精2％+甘露醇3％或乳糖2％+甘露醇3％作为混合型冻干保护剂，得到的药物冻干粉复溶后的粒径均在20～30nm左右，均比较稳定，但仍需要进一步进行动物实验的探究。
实施例6
本实施例通过动物实验考察实施例5中涉及的两种混合型冻干保护剂对药物疗效的影响，并以不添加冻干保护剂的CB-PLG-NPs纳米药物作为对比，具体步骤如下：
购买48只4～6周BALB/c小鼠，并接种H22癌细胞。当肿瘤体积大约是50mm3，老鼠被随机分为六组(每组8只)，其中3组在第0天尾静脉注射0.20mL PBS缓冲液(pH＝7.4)，另外3组用PBS缓冲液(pH＝7.4)溶解的CB-PLG-NPs纳米药物，8～12天后分别用肿瘤体积评价治疗效果。肿瘤体积计算公式如下:
肿瘤体积(V)＝a×b2/2；
a和b分别是实体瘤块的长径和短径。
需要说明的是，所述PBS缓冲液(pH＝7.4)溶解的CB-PLG-NPs纳米药物的浓度为24mg/mL，本实验在配制的时候是一次性配制所需体积的24mg/mL的CB-PLG-NPs纳米药物的PBS溶液，然后再平均分为3份，并对每份溶液中的CB-PLG-NPs的浓度进行测量，因为测量存在一定误差，因此图9～11中CB-NP对应的浓度有稍微的波动。
结果如图9～11所示(其中，PBS为单独注射PBA缓冲液的组别，CB-NPs为注射含CB-PLG-NPs的PBS缓冲液的组别)，其中图9为不添加冻干保护剂的CB-PLG-NPs纳米药物的治疗效果图，图10为添加混合型冻干保护剂(羟丙β环糊精2％+甘露醇3％)的CB-PLG-NPs纳米药物的治疗效果图，图11为添加混合型冻干保护剂(乳糖2％+甘露醇3％)的CB-PLG-NPs纳米药物的治疗效果图。
与图9相比，图10在第6天之后肿瘤体积明显上升，表明药物无法再抑制肿瘤，而图11则与图9几乎一致，在10天左右依然抑制肿瘤生长。结果表明，羟丙β环糊精2％+甘露醇3％作为混合型冻干保护剂，加入纳米药物中对药物的疗效产生不利影响，使其药效降低，而乳糖2％+甘露醇3％作为混合型冻干保护剂，制备得到的药物冻干粉不仅粒径均一稳定，且不影响药物的疗效。
实施例7
在实施例6结果的基础上，本实施例对混合型冻干保护剂(乳糖+甘露醇)中，乳糖和甘露醇的比例进行考察。因为甘露醇的比例太少，复溶性较差，太多又会造成浪费，且甘露醇对药物制剂的影响不会太大，因此主要通过改变乳糖的添加量，来探究其对制剂粒径的影响。具体步骤如下：
取相同的CB-PLG-NPs超滤液(30mg/mL)，分成7份，1份为不加入冻干保护剂，其余六份分别加入3％的甘露醇+2％～7％的乳糖，然后过滤除菌，经过冻干制成冻干粉，再用水复溶，用马尔文粒度仪测试。
结果如表5所示：
表5
由表5可知，随着乳糖的比例增加，药物冻干粉的粒径逐渐增大，其中，平均粒径最大可达31±1nm，但仍在可接受范围内，因此3％甘露醇+2～7％乳糖均可以作为冻干保护剂使用，优选3％甘露醇+2～4％乳糖，更优选3％甘露醇+2％乳糖作为冻干保护剂。
实施例8
考虑到药物制剂在实际应用中，个体可能会出现乳糖不耐受的情况，因此需要找到一种合适的糖类物质作为乳糖的替代品。因海藻糖成本较低，本实施例选择海藻糖替代乳糖与甘露醇搭配作为混合型冻干保护剂，对制备得到的药物冻干粉的外观、复溶后的再分散性以及相应的粒径和粒径分布进行测试，并通过动物实验进一步探究药物制剂的疗效，具体步骤如下：
取相同的CB-PLG-NPs超滤液(30mg/mL)，分成2份，1份为加入3％的甘露醇和2％的乳糖，另一份加入3％的甘露醇和2％的海藻糖，然后过滤除菌，经过冻干制成冻干粉，再用水复溶，用马尔文粒度仪测试。
结果如下表6所示：
表6
| 冻干保护剂 | 冻干外观 | 再分散性 | PDI | 粒径(nm) |
| 3％甘露醇+2％乳糖 | 饼状 | 立即复溶 | 0.36 | 27.8 |
| 3％甘露醇+2％海藻糖 | 饼状 | 立即复溶 | 0.37 | 30.6 |
由表6的数据可知，采用海藻糖替代乳糖，得到的药物冻干粉外观和复溶后的再分散性良好，冻干粉复溶后的纳米药物的粒径有稍微增大，但仍在可接受的范围内。
动物实验的操作参考实施例6，结果如图12所示(其中，PBS为单独注射PBA缓冲液的组别，CB-NPs为注射含CB-PLG-NPs的PBS缓冲液的组别)，可以看出3％甘露醇+2％海藻糖作为冻干保护剂，制备得到的药物制剂进入小鼠体内后，10天左右依然抑制肿瘤生长，表明该冻干保护剂体系不会对药物的疗效产生不利影响。
综合考虑，3％甘露醇+2％海藻糖可作为备选的冻干保护剂使用。
实施例9
在实施例8结果的基础上，本实施例进一步探究混合型冻干保护剂(海藻糖+甘露醇)中，二者的比例对药物制剂粒径的影响。具体方法如下：
取相同的CB-PLG-NPs超滤液(30mg/mL)，分成4份，分别加入2％甘露醇+2％或3％的海藻糖以及3％甘露醇+2％或3％的海藻糖，然后过滤除菌，经过冻干制成冻干粉，再用水复溶，用马尔文粒度仪测试。
结果如下表7所示：
表7
| 冻干保护剂 | 复溶效果 | 平均粒径(nm) | PDI |
| 2％甘露醇+2％海藻糖 | 复溶慢 | 63±0.3 | 0.34 |
| 2％甘露醇+3％海藻糖 | 立即复溶 | 72±0.1 | 0.39 |
| 3％甘露醇+2％海藻糖 | 立即复溶 | 36±0.5 | 0.40 |
| 3％甘露醇+3％海藻糖 | 立即复溶 | 54±0.3 | 0.48 |
由表7数据可知，3％甘露醇+2％海藻糖或3％甘露醇+3％海藻糖作为冻干保护剂，复溶后纳米药物的粒径较好，其中3％甘露醇+2％海藻糖组得到的结果更好。
实施例10
本实施例探究不同的过滤除菌设备(平板膜除菌和囊式除菌滤器)对药物制剂粒径的影响。具体步骤如下：
取相同的CB-PLG-NPs超滤液(30mg/mL)，分成2份，分别用平板膜除菌或囊式除菌滤器过滤除菌，经过冻干制成冻干粉，再用水复溶，用马尔文粒度仪测试。
采用平板膜除菌的结果如下表8所示：
表8
由表8数据可知，使用平板膜除菌过滤时，对超滤纯化后的原液粒径影响很大,易导致纳米药物大量损失。
采用囊式除菌滤器的结果如下表9所示：
表9
| 粒径(nm) | PDI | |
| 原液 | 28±0.6 | 0.44 |
| 囊式除菌滤器除菌后 | 29±1.0 | 0.41 |
由表9的数据可知，使用囊式滤器除菌前后的粒径和PDI分布没有明显变化，这说明利用囊式滤器除菌可以保持纳米药物的稳定性。因此选用囊式滤器进行除菌。
实施例11
根据《中国药典》2020版中凡例第二十条性状部分，对CB-PLG-NPs纳米药物和CB-PLG-NPs纳米药物制剂及CB-PLG-NPs纳米药物的合成原料CA4、BLZ945和PLG等进行溶解性的考察。
实验方法：称取研成细粉的供试品或量取液体供试品，于25±2℃条件下，溶解于一定容量的溶剂中，每隔5min强力振摇30s；观察30min内的溶解情况，如无目视可见的溶质颗粒或液滴时，即视为完全溶解。
溶解系指溶质lg(ml)能在溶剂10～30mL中溶解；
略溶系指溶质lg(ml)能在溶剂30～100mL中溶解；
微溶系指溶质lg(ml)能在溶剂100～1000mL溶解；
极微溶解系指溶质lg(ml)能在溶剂1000～10000mL中溶解；
几乎不溶或不溶系指溶质l g(mL)在溶剂10000mL中不能完全溶解。
结果如下表10所示：
表10
由表10数据可知，CA4、BLZ95、PLG和CB-PLG-NPs纳米药物均为不溶性药物，而CB-PLG-NPs药物冻干粉明显比CB-PLG-NPs纳米药物、CA4、BLZ945和PLG这些原料的溶解性提高很多，更有利于药物在活体内的输送以及药物的吸收和药效的发挥。
所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (10)
1.一种康普瑞汀A4/BLZ945/高分子纳米药物冻干粉，其特征在于，包括康普瑞汀A4/BLZ945/高分子纳米药物和冻干保护剂；
所述冻干保护剂包括第一组分和第二组分，所述第一组分为甘露醇，所述第二组分为乳糖和/或海藻糖；
所述第一组分和第二组分的质量比为(2～4):(2～7)。
2.根据权利要求1所述的纳米药物冻干粉，其特征在于，所述冻干保护剂为甘露醇和乳糖；
所述甘露醇和乳糖的质量比为(2～4):(2～4)。
3.根据权利要求1所述的纳米药物冻干粉，其特征在于，所述冻干保护剂为甘露醇和海藻糖；
所述甘露醇和海藻糖的质量比为(2～4):(2～3)。
4.根据权利要求1所述的纳米药物冻干粉，其特征在于，所述纳米药物和冻干保护剂的质量比1:(1～3)。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的纳米药物冻干粉的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将纳米药物原液进行超滤后，得到纳米药物原液的超滤液；
(2)将纳米药物原液的超滤液与冻干保护剂混合后，进行过滤除菌，然后冻干，得到纳米药物冻干粉。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述纳米药物原液由纳米药物与溶剂混合后得到；
所述溶剂包括1,2-丙二醇和/或N,N-二甲基甲酰胺。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述超滤采用陶瓷膜进行。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述陶瓷膜的孔径为3～5nm。
9.一种康普瑞汀A4/BLZ945/高分子纳米药物制剂，其特征在于，由权利要求1～4中任一项所述的纳米药物冻干粉或根据权利要求5～8中任一项所述的制备方法制备得到的纳米药物冻干粉和药学上可接受的辅料制备而成。
10.一种抗癌药物，其特征在于，包括权利要求1～4中任一项所述的纳米药物冻干粉、根据权利要求5～8中任一项所述的制备方法制备得到的纳米药物冻干粉或权利要求9所述的纳米药物制剂。
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