CN118063474A - 一种手性螺环类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种手性螺环类化合物的制备方法，包括式I化合物进行缩合反应制备式II化合物；式II化合物和硝基甲烷制备式III化合物；化合物III发生水解，脱羧和酯化反应制备式IV化合物；化合物IV经脂肪酶水解生成手性化合物V；化合物V经氢化还原生成化合物VI；化合物VI经氢化铝锂还原生成化合物VII；化合物VII上boc生成化合物VIII；化合物VIII钯催化脱苄基生成化合物IX。该手性螺环类化合物的制备方法原料便宜易得，合成反应条件温和，操作更加简单，总收率也更高，能直接得到高光学活性的化合物，具有极高的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及螺环类化合物技术领域，具体为一种手性螺环类化合物的制备方法。
背景技术
螺环化合物是一种由单个原子连接两个双环的有机化合物，有些的螺化合物具有轴向手性，是合成许多新药中的重要片段；
手性螺环类化合物合成的主要路线有以保护的吡咯烷酮为起始原料，经过多步反应，最后得到消旋的目标化合物，此路线在硝基甲烷加成反应中，得到的目标化合物为副产物，该得主产物为其异构体，导致本步收率20％，大大限制了其应用；
还有线路有以苄基保护的马来酰亚胺为起始物料，经过多步反应，制得目标化合物，该路线因涉及的反应类型简单，后处理方便，原料成本低等优点，但该路线同样得到的化合物都是消旋体；
无论哪种路线，若要得到我们需要的光学纯度的化合物，都要经过进一步的拆分，或者手性柱分离纯化等进一步操作，具有分离困难，成本高，难以工业化等缺点；
鉴于此，针对上述问题，深入研究，遂提出一种手性螺环类化合物的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种手性螺环类化合物的制备方法，以解决上述背景技术中提出现有的手性螺环类化合物制备方法需要经过进一步的拆分得到我们需要的光学纯度的化合物，存在分离困难，成本高的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种手性螺环类化合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤A、化合物II的合成：式I化合物进行缩合反应制备式II化合物；
步骤B、化合物III的合成：式II化合物和硝基甲烷制备式III化合物；
步骤C、化合物IV的合成：化合物III发生水解，脱羧和酯化反应制备式IV化合物；
步骤D、化合物V的合成：化合物IV经脂肪酶水解生成手性化合物V；
步骤E、化合物VI的合成：化合物V经氢化还原生成化合物VI；
步骤F、化合物VII的合成：化合物VI经氢化铝锂还原生成化合物VII；
步骤G、化合物VIII的合成：化合物VII上boc生成化合物VIII；
步骤H、化合物IX的合成：化合物VIII钯催化脱苄基生成化合物IX；
其中：
所述步骤A具体为：化合物I与丙二酸二乙酯在合适的溶剂中，-10～0℃下加入合适的碱催化，发生反应，3～6小时后得到化合物II；
所述步骤B具体为：化合物II与硝基甲烷发生加成反应得到化合物III，所采用溶剂为丙酮，水等适合的溶剂；
所述步骤C具体为：化合物III溶于盐酸溶液中，发生酯基水解反应，5～8小时后，冰水混合物淬灭反应，得到化合物羧酸，羧酸加入硫酸乙醇中，回流酯化得化合物IV；
所述步骤D具体为：化合物IV加入合适的pH值缓冲液中，加入脂肪酶水解，所采用的溶剂为水，甲醇，乙醇，或者它们的混合物，反应完毕后分别用合适的溶剂萃取，有机层为没有水解的手性酯，水层为水解的手性酸，酸化后，提取，浓缩得到手性纯度的光学异构体，酯化后得到另一种光学纯度的硝基化合物V；
所述步骤E具体为：化合物V溶解在合适的溶剂中，加入钯催化剂，氢化得到酰胺化合物VI；
所述步骤F具体为：酰胺化合物VI溶解在干燥的四氢呋喃中，分批加入氢化铝锂，反应完毕后，经过后处理得到化合物VII；
所述步骤H具体为：酰胺化合物VII溶解在二氯甲烷或者其他合适的溶剂中，分批加入BOC酸酐，反应完毕后，得到化合物VIII；
所述步骤G具体为：化合物VIII溶解在合适的溶剂中，加入钯催化剂，在2～10个大气压的氢气氛围下氢化，得到酰胺化合物IX。
作为本发明的优选技术方案，所述步骤A中化合物I与丙二酸二乙酯的摩尔比为1:1～1.5。
作为本发明的优选技术方案，所述步骤B中化合物II与硝基甲烷的摩尔比为1:1.5～2.5。
作为本发明的优选技术方案，所述步骤C中发生酯基水解反应的温度为30～100℃。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：该手性螺环类化合物的制备方法原料便宜易得，合成反应条件温和，操作更加简单，总收率也更高，能直接得到高光学活性的化合物，具有极高的应用前景。
附图说明
图1为现有以吡咯烷酮为起始原料手性螺环类化合物制备流程图；
图2为现有以马来酰亚胺为起始物料手性螺环类化合物制备流程图；
图3为本发明手性螺环类化合物制备流程图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
请参阅图3，本发明技术方案：一种手性螺环类化合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤A、化合物II的合成：式I化合物进行缩合反应制备式II化合物；
步骤B、化合物III的合成：式II化合物和硝基甲烷制备式III化合物；
步骤C、化合物IV的合成：化合物III发生水解，脱羧和酯化反应制备式IV化合物；
步骤D、化合物V的合成：化合物IV经脂肪酶水解生成手性化合物V；
步骤E、化合物VI的合成：化合物V经氢化还原生成化合物VI；
步骤F、化合物VII的合成：化合物VI经氢化铝锂还原生成化合物VII；
步骤G、化合物VIII的合成：化合物VII上boc生成化合物VIII；
步骤H、化合物IX的合成：化合物VIII钯催化脱苄基生成化合物IX；
其中：
步骤A具体为：将1kg化合物I置于10L三口瓶，加入5L甲苯、48.6g哌啶、960g丙二酸二乙酯和34.2g乙酸，装分水器，搅拌升温至甲苯回流，分水，回流反应2小时，反应完毕，水洗甲苯层，分层，回收甲苯，无需进一步分离纯化直接用于下一步反应，得到化合物II；
步骤B具体为：将得到化合物II和8L硝基甲烷、201g四甲基胍置于10L反应瓶，升温至80℃反应18小时，反应完毕，倒入10L水内，乙酸乙酯15L萃取产物，减压蒸除溶剂得1.36kg化合物III；
步骤C具体为：在5L三口瓶中加入1.36kg化合物III和20％盐酸2kg，升温回流2小时，反应完毕，碳酸钠中和反应液至PH＝7～8，5L乙酸乙酯萃取反应液，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂得中间体酸。所得酸置于5L三口瓶内，加入3L无水乙醇，降温至10℃以下，滴加57g浓硫酸，滴加完毕，升温回流12小时，反应完毕，降至室温，加入1.6L饱和碳酸氢钠，乙酸乙酯萃取产物，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得793g化合物IV；
步骤D具体为：将4.8L水、170.4g磷酸二氢钾置于10L反应瓶，室温搅拌溶解，用20％碳酸钾调PH＝6，加入化合物IV 793g和317g脂肪酶，保温30℃反应约72小时，期间用20％碳酸钾调节体系PH＝6，反应完毕，加入碳酸钠至PH＝9～10，甲基叔丁基醚萃取产物，减压蒸除溶剂得356g化合物V，水相用浓盐酸调PH＝1～2，甲基叔丁基醚萃取对应异构体的酸，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，回收对应的异构体的酸；
步骤E具体为：将356g化合物V和3.5L乙醇加入5L氢化釜内，加入35g10％钯碳，置换氢气三次，常压加氢12小时，反应完毕，过滤，乙醇淋洗滤饼，滤液减压蒸除溶剂得241g化合物VI；
步骤F具体为：将241g化合物VI置于5L反应瓶，加入3L无水四氢呋喃，置换氮气，降温至10℃以下，分批加入59.7克四氢锂铝，控制内温25℃以内，加毕，升温至40℃反应12小时，反应完毕，降至10℃以下，滴加59.7g水和59.7克15％氢氧化钠溶液，再滴加180g水，过滤，四氢呋喃洗涤滤饼，合并滤液，减压蒸除溶剂得192.7g化合物VII；
步骤H具体为：在5L反应瓶内加入192.7g化合物VII、1L二氯甲烷和780ml饱和碳酸氢钠溶液，搅拌滴加214g Boc酸酐，滴加完毕，室温反应2小时，反应完毕，分出有机层，减压蒸除溶剂得239.7g化合物VIII；
步骤G具体为：5L氢化釜内加入239.7g化合物IX、23.9g 10％钯碳和2.4L甲醇，置换氢气三次，0.6Mpa压力，40℃加氢24小时，反应完毕，过滤，减压蒸除溶剂，粗品减压蒸馏得154.3g化合物IX。
本说明书中未作详细描述的内容属于本领域专业技术人员公知的现有技术。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (4)
1.一种手性螺环类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤A、化合物II的合成：式I化合物进行缩合反应制备式II化合物；
步骤B、化合物III的合成：式II化合物和硝基甲烷制备式III化合物；
步骤C、化合物IV的合成：化合物III发生水解，脱羧和酯化反应制备式IV化合物；
步骤D、化合物V的合成：化合物IV经脂肪酶水解生成手性化合物V；
步骤E、化合物VI的合成：化合物V经氢化还原生成化合物VI；
步骤F、化合物VII的合成：化合物VI经氢化铝锂还原生成化合物VII；
步骤G、化合物VIII的合成：化合物VII上boc生成化合物VIII；
步骤H、化合物IX的合成：化合物VIII钯催化脱苄基生成化合物IX；
其中：
所述步骤A具体为：化合物I与丙二酸二乙酯在合适的溶剂中，-10～0℃下加入合适的碱催化，发生反应，3～6小时后得到化合物II；
所述步骤B具体为：化合物II与硝基甲烷发生加成反应得到化合物III，所采用溶剂为丙酮，水等适合的溶剂；
所述步骤C具体为：化合物III溶于盐酸溶液中，发生酯基水解反应，5～8小时后，冰水混合物淬灭反应，得到化合物羧酸，羧酸加入硫酸乙醇中，回流酯化得化合物IV；
所述步骤D具体为：化合物IV加入合适的pH值缓冲液中，加入脂肪酶水解，所采用的溶剂为水，甲醇，乙醇，或者它们的混合物，反应完毕后分别用合适的溶剂萃取，有机层为没有水解的手性酯，水层为水解的手性酸，酸化后，提取，浓缩得到手性纯度的光学异构体，酯化后得到另一种光学纯度的硝基化合物V；
所述步骤E具体为：化合物V溶解在合适的溶剂中，加入钯催化剂，氢化得到酰胺化合物VI；
所述步骤F具体为：酰胺化合物VI溶解在干燥的四氢呋喃中，分批加入氢化铝锂，反应完毕后，经过后处理得到化合物VII；
所述步骤H具体为：酰胺化合物VII溶解在二氯甲烷或者其他合适的溶剂中，分批加入BOC酸酐，反应完毕后，得到化合物VIII；
所述步骤G具体为：化合物VIII溶解在合适的溶剂中，加入钯催化剂，在2～10个大气压的氢气氛围下氢化，得到酰胺化合物IX。
2.根据权利要求1所述的一种手性螺环类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤A中化合物I与丙二酸二乙酯的摩尔比为1:1～1.5。
3.根据权利要求1所述的一种手性螺环类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤B中化合物II与硝基甲烷的摩尔比为1:1.5～2.5。
4.根据权利要求1所述的一种手性螺环类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤C中发生酯基水解反应的温度为30～100℃。
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