CN118063422A - 一种脱水淫羊藿素杂质的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种脱水淫羊藿素杂质的制备方法。本发明是以脱水淫羊藿素为原料，在钯、二胺配体、氢源的作用下，得到杂质化合物I。本发明提供的合成方法简单，且该方法所得淫羊藿素杂质化合物I纯度高，易于纯化，该杂质化合物可作为淫羊藿素成品检测标准中的杂质对照品。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种脱水淫羊藿素杂质的制备方法。
背景技术
脱水淫羊藿素(Icariin)，化学名为3,5,7-三羟基-2-(4-甲氧基苯)-8-(3-甲基丁-2-烯)查尔-4-酮，分子式：C21H20O6；分子量：368.13；CAS登记号:118525-40-9，结构式如下：
脱水淫羊藿素属于黄酮醇类化合物，普遍存在于植物中，数量众多，结构复杂多样，具有许多重要的生物活性和药理作用。如抗肿瘤、抗癌细胞增殖、抗骨质疏松、调节雌激素、调节神经系统等生物活性。目前主要是通过从植物中提取获取淫羊藿素，但自然界含量较低，且分离纯化较为复杂。脱水淫羊藿素单一化合物的全合成解决了这个问题，为我们下一步计划的临床试验和可能的药物使用提供了保证。
现有技术关于全合成淫羊藿素的相关报道较少，在中国专利申请号CN107163014A的中国专利中公开了一种淫羊藿素的合成方法，该方法以山奈酚-4-氧甲醚为起始原料，经过四步反应来制备淫羊藿素：
按照上述方法合成淫羊藿素时发现了杂质I，其结构如下所示：
在众多多的文献报道中，都需要最后的脱保护步骤，容易生成该杂质。
新药研究和开发过程中，药物的质量是衡量药物品质的一个重要标准，药物的质量标准对药物有效成分的纯度和杂质的限度都有较为严格的规定。杂质化合物Ⅰ与脱水淫羊藿的分子极性和性质相似，极难分离。
因此，为脱水淫羊藿素杂质化合物I探究一种生产成本低，操作简便、收率更高的工艺路线具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种脱水淫羊藿素杂质化合物I的制备方法，该杂质化合物可作为淫羊藿素成品检测标准中的杂质对照品，用于淫羊藿素生产过程中的杂质定性及定量分析的质量控制环节。其制备方法操作简单、样品纯度高。
一种如式I所示的脱水淫羊藿素杂质化合物的制备方法，包括如下步骤：室温下，将化合物SM-1、催化剂、二胺配体、氢源和有机溶剂加入到反应瓶中，回流搅拌至反应结束，得目标化合物I，合成路线如下：
优选地，所述有机溶剂选自四氢呋喃、甲苯、1.4-二氧六环、乙醇、甲醇、乙腈中的一种或其组合，其中特别优选乙醇。
优选地，所述催化剂选自醋酸钯、钯碳、氢氧化钯、氯化钯中的一种，其中特别优选醋酸钯。
优选地，所述的氢源为环己烯、甲酸、甲酸铵中的一种或其组合，其中特别优选环己烯。
优选地，所述二胺配体为乙二胺、1,2-二苯基乙二胺、2,2-联吡啶、1,10-菲罗啉，其中特别优选乙二胺。
优选的，所述的化合物SM-1、催化剂、二胺配体、氢源的投料比为1：0.05～0.15:0.05～0.15:1.5～2.5，其中特别优选1:0.1:0.1:2.0。
在一优方案中，反应结束后需进行后处理操作，具体的为：将反应液抽滤，减压浓缩至干，降温至15～20℃，加入甲苯，继续搅拌，过滤，收集滤饼，45℃真空干燥，得淫羊藿素杂质I。
所述的式I化合物可转化为药学上可接受的盐、溶剂化物。
所述的式I化合物，及其盐或溶剂化物可在检测淫羊藿素中间体、原料药和/或制剂中的应用。
综上，本发明取得的技术效果是：
1.提供了一条简便高效的制备淫羊藿素化合物I的方法，整个合成方法操作步骤简单，反应收率高，产品纯度高。
2.提供的淫羊藿素杂质化合物I，其可作为杂质对照品，用于生产过程中的淫羊藿素的质量控制。
说明书附图
图1：淫羊藿素的液相谱图(杂质化合物I的保留时间t＝14.8675min)；
图2：化合物I的液相-质谱图谱(化合物I保留时间t＝15.375min)；
图3：化合物I的核磁氢谱。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。
化合物I的表征：液相检测方法
化合物I的质谱：MS(ESI+)：367.118[M-H]-；1H-NMR(600MHz，DMSO)：δ12.36(s,1H),10.74(s,1H),9.50(s,1H),8.14(d,2H),7.11(d,2H),6.30(s,1H),4.71(d,2H),3.85(s,3H),2.87(s,1H),2.22(s,2H),1.78(m,3H)。
以下各实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
实施例1
将化合物SM-1(73.62g，0.2mol)、醋酸钯(3.33g，0.02mol)、乙二胺(1.20g，0.02mol)、环己烯(32.86g，0.4mol)、乙醇(500ml)依次加入到反应瓶中，回流反应24h左右，将反应液抽滤，减压浓缩至干，降温至15～20℃，加入甲苯，继续搅拌，过滤，收集滤饼，45℃真空干燥，得淫羊藿素杂质I，收率92.3％，HPLC纯度96.21％。
实施例2
将化合物SM-1(73.62g，0.2mol)、醋酸钯(1.67g，0.01mol)、乙二胺(0.60g，0.01mol)、甲酸铵(25.20g，0.4mol)、四氢呋喃(500ml)依次加入到反应瓶中，回流反应24h左右，：将反应液抽滤，减压浓缩至干，降温至15～20℃，加入甲苯，继续搅拌，过滤，收集滤饼，45℃真空干燥，得淫羊藿素杂质I，收率88.3％，HPLC纯度94.33％。
实施例3
将化合物SM-1(73.62g，0.2mol)、醋酸钯(4.99g，0.03mol)、乙二胺(1.80g，0.03mol)、甲酸(18.41g，0.4mol)、乙腈(500ml)依次加入到反应瓶中，回流反应24h左右，：将反应液抽滤，减压浓缩至干，降温至15～20℃，加入甲苯，继续搅拌，过滤，收集滤饼，45℃真空干燥，得淫羊藿素杂质I，收率89.2％，HPLC纯度93.54％。
实施例4
将化合物SM-1(73.62g，0.2mol)、醋酸钯(1.33g，0.008mol)、乙二胺(0.48g，0.008mol)、环己烯(32.86g，0.4mol)、甲苯(500ml)依次加入到反应瓶中，回流反应24h左右，：将反应液抽滤，减压浓缩至干，降温至15～20℃，加入甲苯，继续搅拌，过滤，收集滤饼，45℃真空干燥，得淫羊藿素杂质I，收率85.4％，HPLC纯度88.23％。
实施例5
将化合物SM-1(73.62g，0.2mol)、醋酸钯(3.33g，0.034mol)、乙二胺(4.25g，0.034mol)、环己烯(32.86g，0.4mol)、乙醇(500ml)依次加入到反应瓶中，回流反应24h左右，：将反应液抽滤，减压浓缩至干，降温至15～20℃，加入甲苯，继续搅拌，过滤，收集滤饼，45℃真空干燥，得淫羊藿素杂质I，收率82.0％，HPLC纯度80.21％。
实施例6
将化合物SM-1(73.62g，0.2mol)、钯碳(2.13g，0.02mol)、1,2-二苯基乙二胺(4.25g，0.02mol)、环己烯(24.64g，0.3mol)、1.4-二氧六环(500ml)依次加入到反应瓶中，回流反应24h左右，：将反应液抽滤，减压浓缩至干，降温至15～20℃，加入甲苯，继续搅拌，过滤，收集滤饼，45℃真空干燥，得淫羊藿素杂质I，收率91.2％，HPLC纯度95.20％。
实施例7
将化合物SM-1(73.62g，0.2mol)、氢氧化钯(2.81g，0.02mol)、2,2-联吡啶(3.12g，0.02mol)、环己烯(41.07g，0.5mol)、乙腈(500ml)依次加入到反应瓶中，回流反应24h左右，：将反应液抽滤，减压浓缩至干，降温至15～20℃，加入甲苯，继续搅拌，过滤，收集滤饼，45℃真空干燥，得淫羊藿素杂质I，收率89.3％，HPLC纯度95.55％。
实施例8
将化合物SM-1(73.62g，0.2mol)、氯化钯(3.54g，0.02mol)、1,10-菲罗啉(3.60g，0.02mol)、环己烯(20.54g，0.25mol)、甲醇(500ml)依次加入到反应瓶中，回流反应24h左右，：将反应液抽滤，减压浓缩至干，降温至15～20℃，加入甲苯，继续搅拌，过滤，收集滤饼，45℃真空干燥，得淫羊藿素杂质I，收率83.3％，HPLC纯度85.75％。
实施例9
将化合物SM-1(73.62g，0.2mol)、氯化钯(3.54g，0.02mol)、1,10-菲罗啉(3.60g，0.02mol)、环己烯(49.28g，0.6mol)、甲苯(500ml)依次加入到反应瓶中回流至反应24h左右，：将反应液抽滤，减压浓缩至干，降温至15～20℃，加入甲苯，继续搅拌，过滤，收集滤饼，45℃真空干燥，得淫羊藿素杂质I，收率85.3％，HPLC纯度84.23％。
Claims (6)
1.一种如式I所示的脱水淫羊藿素杂质化合物的制备方法，包括如下步骤：室温下，将化合物SM-1、催化剂、二胺配体、氢源、和有机溶剂加入到反应瓶中，控温回流搅拌至反应结束，得目标化合物I，合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自四氢呋喃、甲苯、1.4-二氧六环、乙醇、甲醇、乙腈中的一种或其组合。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂选自钯碳、醋酸钯、氢氧化钯中的一种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氢源为环己烯、甲酸、甲酸铵中的一种或其组合。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述二胺配体为乙二胺、1,2-二苯基乙二胺、2,2’-联吡啶中的一种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的化合物SM-1、催化剂、二胺配体、氢源的投料比为1：0.05～0.15:0.05～0.15：1.5～2.5。
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