CN118059110A - 洋椿苦素在抗病毒中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及洋椿苦素在抗病毒中的应用。洋椿苦素作用于牛副流感病毒Ⅲ型(BPIV3)、水疱性口炎病毒(VSV)、人单纯疱疹病毒Ⅰ型(HSV‑1)、仙台病毒(SeV)、流感病毒(H1N1)及牛流行热病毒(BEFV)的IC50分别为0.9413μM、0.9799μM、0.9546μM、0.9560μM、0.9606μM和0.9332μM，SI值均大于1，说明洋椿苦素具有较为优异的抗病毒性能，可用于抗多种病毒，且IC50均远小于产生细胞毒性时的CC50，发挥抗病毒作用时对细胞无毒害。洋椿苦素可抑制BPIV3、VSV、HSV‑1、SeV、H1N1、BEFV的复制，降低病毒液的TCID50值。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及洋椿苦素在抗病毒中的应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
病毒是一类无生命体结构，广泛游离存在于环境或其他生命体中。当宿主细胞被病毒感染后，宿主细胞会通过释放细胞因子、趋化因子等信号，激活自然杀伤细胞、巨噬细胞或者其他类型的免疫细胞与病毒进行博弈，一旦宿主细胞的天然免疫信号通路无法抑制病毒的复制，此时的宿主细胞会因此而受到较大的损伤。此外，目前广泛流行的病毒种类繁多，传染性强，发病率和致死率高，并且一旦病毒开始在生命体内传播会导致致病风险长期存在。然而想要针对病毒的流行病学特点寻找高效的小分子药物是全球科学家研究的热点问题。因此，挖掘已有药物的新功能和研发新的小分子药物并提高药物使用的安全性和有效性对于目前抗病毒药物的研究具有重要意义。
天然活性成分可以通过调节天然免疫来调控宿主细胞的稳定状态。洋椿苦素(Cedrelone)是一种柠檬苦素类化合物，并且是一种吩嗪生物合成样结构域蛋白(PBLD)激活剂。Cedrelone具有诱导细胞凋亡和抗肿瘤作用，但在病毒感染下，Cedrelone发挥的作用尚未有研究报道。
发明内容
为了解决现有技术的不足，本发明的目的是提供洋椿苦素在抗病毒中的应用。本发明表明洋椿苦素具有抗水疱性口炎病毒、牛流行热病毒、仙台病毒、流感病毒、人单纯疱疹病毒Ⅰ型和牛副流感病毒III型等病毒的新功能。
为了实现上述目的，本发明是通过如下的技术方案来实现：
第一方面，本发明提供了洋椿苦素在制备抗病毒药物中的应用，其特征在于，所述洋椿苦素的结构如式(I)所示：
洋椿苦素(Cedrelone)是柠檬苦素类化合物，该化合物来源于柑橘属(Citrus)的多种植物中，主要存在于植物的表皮上，是产生苦味和芳香气味的主要成分。柠檬苦素(Limonoid)是高度氧化的三萜类化合物，主要存在芸香科和楝科植物中。柠檬苦素主要由A、A’、B、C以及D五环构成，洋椿苦素在母核结构上具有一定的共性，但洋椿苦素B环中含有一个烯醇式结构，A环上无内脂结构。
优选的，所述病毒包括水疱性口炎病毒、牛流行热病毒、仙台病毒、流感病毒、人单纯疱疹病毒Ⅰ型和牛副流感病毒Ⅲ型中的至少一种。
优选的，所述抗病毒药物包括洋椿苦素和可药用载体。
优选的，所述可药用载体包括软磷脂、硬脂酸铝、氧化铝、吐温、血清蛋白、氨基乙酸、山梨酸、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅酸镁和水中的至少一种。
优选的，所述抗病毒药物还包括药物辅料。
进一步优选的，所述辅料包括粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、吸收促进剂、吸附载体、香味剂、甜味剂、赋形剂、稀释剂和润湿剂中的至少一种。
第二方面，本发明提供了一种药物组合物，包括治疗有效剂量的洋椿苦素，洋椿苦素的结构如式(I)所示。
优选的，还包括可药用载体和药物辅料。
进一步优选的，所述可药用载体包括软磷脂、硬脂酸铝、氧化铝、吐温、血清蛋白、氨基乙酸、山梨酸、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅酸镁和水中的至少一种。
进一步优选的，所述辅料包括粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、吸收促进剂、吸附载体、香味剂、甜味剂、赋形剂、稀释剂和润湿剂中的至少一种。
上述本发明的一种或多种技术方案取得的有益效果如下：
洋椿苦素(1μM)作用于牛副流感病毒Ⅲ型(BPIV3)、水疱性口炎病毒(VSV)、人单纯疱疹病毒Ⅰ型(HSV-1)、仙台病毒(SeV)、流感病毒(H1N1)及牛流行热病毒(BEFV)的IC50分别为0.9413μM、0.9799μM、0.9546μM、0.9560μM、0.9606μM和0.9332μM，SI值均大于1，说明洋椿苦素具有较为优异的抗病毒性能，可用于抗多种病毒，且IC50均远小于产生细胞毒性时的CC50，发挥抗病毒作用时对细胞无毒害。
洋椿苦素可抑制BPIV3、VSV、HSV-1、SeV、H1N1及BEFV的复制，降低病毒液的TCID50值。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为洋椿苦素对HeLa细胞、A549细胞和BHK-21细胞的细胞毒性实验结果；
图2为洋椿苦素作用于BPIV3、VSV、HSV-1、SeV、H1N1及BEFV的抑制浓度图；
图3为洋椿苦素作用于BPIV3、VSV、HSV-1、SeV、H1N1及BEFV的SI值；
图4为洋椿苦素和DMSO处理的BPIV3、VSV、HSV-1、SeV、H1N1、BEFV的病毒滴度对比图。
具体实施方式
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例与对比例详细说明本发明的技术方案。
以下细胞均保存于山东师范大学反刍动物疾病研究中心：人宫颈癌细胞(HeLa)、人肺泡腺癌基底上皮细胞(A549)、仓鼠肾成纤维细胞(BHK-21)。
洋椿苦素(Cedrelone)购自TargetMOI，DMSO购自Sigma，DMEM培养基、PBS、胎牛血清等细胞培养试剂购自BI公司。
实施例1
使用CCK-8试剂盒检测洋椿苦素对HeLa细胞、A549细胞和BHK-21细胞的毒性作用。在10cm的大皿中将长满单层的上述细胞，经胰酶消化分散细胞，细胞计数，取100μL细胞悬液(5×105个细胞/孔)接种于96孔培养板中，将培养板放在37℃的5％的CO2细胞培养箱中12-24h，观察细胞贴壁良好，吸出各孔培养基，实验组加入含不同浓度洋椿苦素的DMEM培养基，空白组加入正常的培养基，然后将96孔板在37℃的5％的CO2培养箱中孵育48h。每孔直接加入10μL的CCK-8溶液，放入37℃的5％的CO2培养箱中孵育1h。将96孔板取出，酶标仪检测各孔在450nm波长处的OD值，分析处理数据，计算细胞存活率：细胞存活率％＝(加药细胞OD/对照细胞OD)×100％。求出加药组(T)/对照组(C)＝50％时的药物浓度(CC50)绘制增殖曲线。
如图1所示，洋椿苦素在HeLa细胞、A549细胞和BHK-21细胞中的CC50分别为1.377μM、1.565μM和1.498μM。
将HeLa细胞、A549细胞和BHK-21细胞传代于96孔培养板中，分别将HeLa细胞接种BPIV3(MOI＝1)、VSV(MOI＝1)、HSV-1(MOI＝1)，SeV(100HAU/mL)，A549细胞接种H1N1(100HAU/mL)，BHK-21细胞接种BEFV(MOI＝1)在37℃的5％的CO2细胞培养箱中孵育1.5h，分别加入含不同浓度洋椿苦素的2％血清的细胞维持液，持续观察4-7天，计算洋椿苦素作用于病毒的IC50及SI值。
如图2所示，洋椿苦素作用于BPIV3、VSV、HSV-1、SeV、H1N1及BEFV的IC50分别为0.9413μM、0.9799μM、0.9546μM、0.9560μM、0.9606μM和0.9332μM。如图3所示，SI值均大于1，表明洋椿苦素具有较为优异的抗病毒性能，可用于抗多种病毒。
将HeLa细胞传代于6孔培养板，长满单层后，分别接种BPIV3(MOI＝1)、VSV(MOI＝1)、HSV-1(MOI＝1)及SeV(100HAU/mL)；将A549细胞传代于6孔培养板，长满单层后，接种H1N1(100HAU/mL)；将BHK-21细胞传代于6孔培养板，长满单层后，接种BEFV(MOI＝1)；在37℃的5％的CO2细胞培养箱中孵育1.5h，加入含洋椿苦素(1μM)的2％血清的细胞培养基，24h后收获病毒，测定病毒液的TCID50。
如图4所示，洋椿苦素处理后BPIV3、VSV、HSV-1、SeV、H1N1、BEFV的病毒滴度比DMSO对照组显著降低，表明洋椿苦素抑制BPIV3、VSV、HSV-1、SeV、H1N1、BEFV的复制。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.洋椿苦素在制备抗病毒药物中的应用，其特征在于，所述洋椿苦素的结构如式(I)所示：
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述病毒包括水疱性口炎病毒、牛流行热病毒、仙台病毒、流感病毒、人单纯疱疹病毒Ⅰ型和牛副流感病毒Ⅲ型中的至少一种。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抗病毒药物包括洋椿苦素和可药用载体。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述可药用载体包括软磷脂、硬脂酸铝、氧化铝、吐温、血清蛋白、氨基乙酸、山梨酸、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅酸镁和水中的至少一种。
5.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述抗病毒药物还包括药物辅料。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述辅料包括粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、吸收促进剂、吸附载体、香味剂、甜味剂、赋形剂、稀释剂和润湿剂中的至少一种。
7.一种药物组合物，其特征在于，包括治疗有效剂量的洋椿苦素，洋椿苦素的结构如式(I)所示。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，还包括可药用载体和药物辅料。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述可药用载体包括软磷脂、硬脂酸铝、氧化铝、吐温、血清蛋白、氨基乙酸、山梨酸、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅酸镁和水中的至少一种。
10.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述辅料包括粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、吸收促进剂、吸附载体、香味剂、甜味剂、赋形剂、稀释剂和润湿剂中的至少一种。
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