CN101214226A - 一种抗流感病毒鼻黏膜吸收剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗流感病毒鼻黏膜吸收剂及其制备方法，以表没食子儿茶素－3－O－没食子酸酯(EGCG)或表儿茶素－3－O－没食子酸酯(ECG)固态制剂为功效成分，以醋酸－醋酸钠缓冲液为溶剂，将EGCG或ECG固态制剂溶入醋酸－醋酸钠缓冲液，鼻黏膜吸收剂浓度为6～7mg/ml。以EGCG和ECG为抗流感病毒功效成分制成的固、液分装，使用时混溶，有效解决了EGCG和ECG在溶液中不稳定，保质期短的问题，延长EGCG和ECG制剂的使用期，本发明鼻黏膜吸收剂直接作用于流感病毒，吸收速度快，有效抑制流感病毒。
Description
发明领域
本发明涉及一种药物制剂及制备方法，特别是涉及用于预防、治疗感冒及流行性感冒领域。
发明背景
感冒、流行性感冒属常见多发病，皆由病毒所致。
利用药物制剂有效抑制流感病毒是当前医药领域研究课题。研究证实：EGCG和ECG对进入细胞内流感病毒有显著抑制作用，量效关系明显，毒性低，安全范围宽。
相关文献，专利申请01106982.1“一种抗白血病药物”公开了表没食子儿茶素没食子酸酯为主要原料的抗白血病药物。用于治疗急性早幼粒白血病，慢性粒细胞白血病，维甲酸耐药早幼粒细胞白血病，是一种白血病基因调控剂，具有显著抑制急性早幼粒白血病细胞HL-60的生长，并可诱导其凋亡的作用。可见，EGCG作为现有已知药物已被公开，研究表明，其制剂对白血病细胞有较强的抑制作用。
众所周知，EGCG是一个单体，具有极强的供氢能力，但不可忽视，其邻苯三酚结构在溶液中更不稳定，易氧化聚合。
《医药导报》第13卷，“绿茶组分和疗效研究进展”公开了EGCG具有抗流感病毒的活性，然而，细胞外凝聚流感病毒，防止细胞吸收，能作为预防或消毒剂。
因此，此文献资料表明，EGCG和ECG的药理作用可用于预防感冒、流行性感冒。
相关文献，《中国饲料》第16期，“茶多酚的生物学活性及应用前景”公开了流感病毒一般是分散聚集，比病毒更小的表没食子儿茶素没食子酸酯与免疫反应抗体一样粘附在突起的表面上和病毒相粘连，而且表没食子儿茶素没食子酸酯还能粘附于动物的细胞壁上，完成抑制感染的编码。
上海诺德生特实业有限公司“儿茶素纯品”，配料专题第3期，公开了EGCG有较强的收敛作用，对病原菌、病毒有明显的抑制和杀灭作用，对消炎止泻有明显效果。它能够覆盖在突起的粘膜细胞上，防止流感病毒和粘膜结合，同时杀死病毒。
然而，EGCG和ECG的邻苯三酚结构，导致它们在溶液中极易氧化、聚合，此为制剂的难题。
因此，研究利用EGCG和ECG化学特性，固态密封，避光保存等，大幅延长保质期，提供一种较为稳定的制剂，实际应用于抗感冒、流感。
同时，考虑EGCG和ECG的氧化速度受到溶液剂PH影响明显的特性，PH升高，氧化速度加快，研究利用溶剂的酸度以延长EGCG和ECG制剂的有效期。
发明概述
本发明的一方面提供了一种以表没食子儿茶素-3-0-没食子酸酯(EGCG)和表儿茶素-3-0-没食子酸酯(ECG)的单体或复方为有效成分，直接给药于流感病毒复制区，或通过鼻黏膜吸收，吸收速度快，有效抑制流感病毒。
本发明的另一方面提供一种鼻黏膜吸收剂制备方法，较为稳定的表没食子儿茶素-3-0-没食子酸酯(EGCG)和表儿茶素-3-0-没食子酸酯(ECG)的单体或复方固态制剂，缓冲液的酸度有效地延长了制剂的有效使用期。
表没食子儿茶素-3-0-没食子酸酯(EGCG)或表儿茶素-3-0-没食子酸酯(ECG)呈固态制剂；
而且，醋酸-醋酸钠缓冲液；
而且，固态制剂EGCG或ECG溶入缓冲液；
而且，鼻黏膜吸收剂浓度为6～7mg/ml。
因此，充分利用EGCG和ECG在固态条件下较稳的特性，可大幅延长鼻黏膜吸收剂保质期。充分考虑EGCG和ECG的氧化速度受到溶液剂PH影响明显的特性，利用缓冲对控制溶剂的酸度以延长鼻黏膜吸收剂的有效使用期。
发明详述
一、EGCG和ECG的主要理化性质：易发生氧化聚合反应，固态较溶液稳定.水溶性好，易受光、热、氧、酸碱的影响。
制剂：取EGCG按比例加入PEG混匀.制粒，颗粒低温真空干燥，压片.薄膜包衣，铝箔真空包装，每片含EGCG70mg，另取醋酸钠18g加冰乙酸9.8ml以蒸溜水溶解稀释至1000ml.即得PH4.5的喷雾溶剂.分装成10ml/每瓶，使用时将药片置入喷瓶内溶解喷雾。
二、表没食子儿茶素-3-0-没食子酸酯(EGCG)和表儿茶素-3-0-没食子酸酯(ECG)体外抗流感病毒的实验研究。
1、实验材料
1.1细胞 狗肾传代细胞(MDCK)由武汉市疾病控制中心提供，开始实验时为第18代(实验结束细胞不超过35代)。细胞培养基是DMEM(GIBCOBRI公司产品)，细胞用含10％胎牛血清(三利生物制品厂产品)的DMEM培养基作为生长液，用含2ug/ml胰蛋白酶的DMEM培养基作为维持液；常规加入青霉素，链霉素。
1.2病毒株流感病毒H2N3型由北京中国疾病控制中心提供。将病毒按常规方法接种于9-11d龄鸡胚尿囊腔，35℃孵育72h，收集尿囊液，以3000r/min离心15min，取上清液进行血凝实验，将血凝滴度大于1∶320且细菌培养阴性的病毒液分装，置-80C保存备用。
1.3药物 EGCG和ECG用PBS溶解，配成终浓度为30mg/ml的溶液，经0.22ul滤膜过滤除菌，密封，避光4C冷藏保存。
2、实验方法及过程(略)
3、实验结果
3.1 EGCG对MDCK细胞的毒性作用 EGCG对MDCK细胞的毒性作用主要表现在细胞折光性增强，细胞变圆，粘连，破碎，脱落。且药物对细胞的毒性作用在一定范围内随着药物浓度的增加，细胞存活率降低。用SPASS11.5软件处理实验数据，结果EGCG对MDCK细胞的TD50是88.04ul/ml，实验选择的最大药物浓度是32ug/ml。见表1：
表1 EGCG的药毒结果
| 浓度ul/ml | 2 | 4 | 8 | 16 | 32 | 64 | 128 |
| CPE存活率 | -0.94 | -0.86 | -0.80 | -0.78 | +～++0.66 | +++0.52 | ++++0.39 |
3.2 EGCG对H2N3繁殖的抑制作用 实验结果表明，EGCG有明显抑制H2N3生物合成的作用，表现在：随着药物浓度的增加，细胞肿胀变圆，脱离并裂解等典型CPE逐渐减弱，病毒抑制率(细胞存活率)明显升高。在药物浓度为2～32ug/ml的范围内，随着药物浓度的增加，H2N3的抑制率增加，并表现出量效关系。MTT法检测的EGCG对H2N3的ED50为I.47ug/ml，TI为60.1；血凝实验法检测EGCG对H2N3的ED50为1.28ul/ml，TI为68.6。见表2：
表2 EGCG对H2N3生物合成的抑制作用
Tab 2 Inbibitory effects of EGCG on biosynthesis of H2N3
| 药物剂量(Drugdose)/ug/ml | 细胞病变效应(cytopathiceffect)/％ | MTT法测病毒抑制的率(virinhibition rate)％ | 血凝实验测病毒抑制率(viral inhibition rate)％ |
| 2481632细胞对照(cell control)病毒对照(virus control) | +++-----++++ | 4884921001001000 | 5087.593.751001001000 |
＊：++++75％以上细胞病变(cytopathic up to 75％)；+++75％~50％细胞病变(cytopathic in 75％~50％)；
++50％~25％细胞病变(cytopathic in 50％~25％)；+25％一下细胞病变(cytopathic below 25％)；-无细胞病变(noncytopathic)
Δ：log[TCID50/0.01ml]
本实验研究结果表明，药物EGCG具有很强的体外抗流感病毒的作用，TI＞60，而且随着药物浓度的增加，其抗病毒效率增加。实验证实药物抗H2N3的作用是在病毒进入细胞后的某个环节产生。该药毒性小，安全范围较宽，属目前少见的高效低毒抗感冒、流感病毒的化合物。
一、抗感冒病毒实用范例：120例临床观察。
制 剂：EGCG、ECG喷雾鼻剂，暂定为：天奇露。药物浓度：1.0％。
排除标准：感冒多日，并发有肺炎、肺结核及其他肺、支气管疾患者。
疗效判断：给药后1小时观察
实验结果见表3首批80例临床疗效统计(治疗药EGCG喷鼻剂)
表4 EGCG和ECG复方制剂20例临床观察表(ECG喷鼻剂)
小结：临床实验表明，EGCG和ECG混合物喷雾剂能快速消除感冒、流感的卡他症状，用药后均未出现发烧症状。其作用速度快、疗效是目前极少见的高效低毒抗感冒、流感病毒制剂。
Claims (1)
1.一种抗流感病毒鼻黏膜吸收剂及其制备方法，其特征在于：表没食子儿茶素-3-0-没食子酸酯(EGCG)或表儿茶素-3-0-没食子酸酯(ECG)呈固态制剂，
醋酸-醋酸钠缓冲液为溶剂，
固态制剂EGCG或ECG溶入缓冲液，
鼻黏膜吸收剂浓度为6～7mg/ml。
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| CNA2008100466504A CN101214226A (zh) | 2008-01-09 | 2008-01-09 | 一种抗流感病毒鼻黏膜吸收剂及其制备方法 |
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| CN (1) | CN101214226A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102727490A (zh) * | 2011-04-12 | 2012-10-17 | 海南中化联合制药工业股份有限公司 | 一种注射用氨曲南药物组合物 |
| CN109908131A (zh) * | 2019-04-28 | 2019-06-21 | 四川清舒乐科技有限公司 | 冲洗鼻腔的药物组合物及其制备方法和用途 |
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2008
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