CN111939155B - 吲哚生物碱在制备抗寨卡病毒和/或抗登革病毒药物中的应用 - Google Patents

吲哚生物碱在制备抗寨卡病毒和/或抗登革病毒药物中的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN111939155B
CN111939155B CN202010771165.4A CN202010771165A CN111939155B CN 111939155 B CN111939155 B CN 111939155B CN 202010771165 A CN202010771165 A CN 202010771165A CN 111939155 B CN111939155 B CN 111939155B
Authority
CN
China
Prior art keywords
indole alkaloid
acid
virus
indole
dengue virus
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202010771165.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111939155A (zh
Inventor
黎孟枫
蓝文健
袁洁
李厚金
于暕辰
郭永卫
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sun Yat Sen University
Original Assignee
Sun Yat Sen University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sun Yat Sen University filed Critical Sun Yat Sen University
Priority to CN202010771165.4A priority Critical patent/CN111939155B/zh
Publication of CN111939155A publication Critical patent/CN111939155A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111939155B publication Critical patent/CN111939155B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/5545—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having eight-membered rings not containing additional condensed or non-condensed nitrogen-containing 3-7 membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了吲哚生物碱在制备抗寨卡病毒和/或抗登革病毒药物中的应用。所述吲哚生物碱的结构如下结构之一所示。本发明所述4种吲哚生物碱对于寨卡病毒和登革病毒具有很好的抑制作用，其抑制EC50在4.2～17.8μM范围内，而对宿主细胞较为安全，可用于寨卡病毒和/或登革病毒的防治。

Description

吲哚生物碱在制备抗寨卡病毒和/或抗登革病毒药物中的 应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，更具体地，涉及吲哚生物碱在制备抗寨卡病毒和/或抗登革病毒药物中的应用。
背景技术
吲哚生物碱是一类含有吲哚或二氢吲哚结构的有机分子。由于吲哚类化合物具有非常广泛的药理活性，如抗血小板聚集，抗炎，抗菌，抗肿瘤，杀虫以及免疫抑制等，从而引起人们的广泛关注，对吲哚生物碱的结构和活性研究较多。例如，以下结构式中，compound1(JBIR-03)外观呈白色粉末状，是从软珊瑚共生真菌Dichotomomyces cejpii F31-1和长棘海星共生真菌Fusarium sp.L1中分离得到。JBIR-03属于吲哚二萜类化合物，一个六环体系构成了化合物独特的结构骨架，该骨架的左右两端分别由吲哚环和四氢呋喃环组成。据文献(Qiao,M.F.,et al.(2010)."Indoloditerpenes from an algicolous isolate ofAspergillus oryzae."Bioorg Med Chem Lett 20(19):5677-5680)报道，JBIR-03首次从真菌Dichotomomyces cejpii var.cejpii NBRC 103559中发现，接着依次从真菌Aspergillus oryzae cf-2(CCTCC M 2010045)和Dichotomomyces cejpii中分离得到。JBIR-03化合物已被证明具有抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，抗果树病原真菌Valsaceratosperma和卤虫致死活性，此外还显示了大麻素受体和孤儿受体GPR18拮抗活性。compound 2至3同样是已经公开报道过其结构和活性，但是均未公开过其抗病毒的作用。
Figure BDA0002616656960000011
寨卡病毒(Zika Virus，ZIKV)是一种正单链RNA病毒，为黄病毒科黄病毒属，主要通过蚊虫叮咬传播，亦可通过性接触传播。ZIKV感染者可能出现发热、关节炎、格林-巴利综合征等症状，新生儿感染者可能出现先天性小头畸形病症。
目前没有临床批准的特异性抗寨卡病毒有效药物，因此寻找可有效抗寨卡病毒的药物具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供吲哚生物碱在制备抗寨卡病毒和/或抗登革病毒药物中的应用。本发明所述4种吲哚生物碱对于寨卡病毒和登革病毒具有很好的抑制作用，其抑制EC50在4.2～17.8μM范围内，而对宿主细胞较为安全，可用于寨卡病毒和/或登革病毒的防治。
本发明的另一目的在于提供一种抗寨卡病毒和/或抗登革病毒的药物。
本发明的上述目的是通过以下方案予以实现的：
吲哚生物碱在制备抗寨卡病毒药物中的应用，所述吲哚生物碱的结构如下结构之一所示：
Figure BDA0002616656960000021
吲哚生物碱在制备抗登革病毒药物中的应用，所述吲哚生物碱的结构如下结构之一所示：
Figure BDA0002616656960000031
优选地，所述吲哚生物碱在药学上可接受的盐制备抗寨卡病毒和/或抗登革病毒药物的应用。
优选地，所述吲哚生物碱在药学上可接受的盐为其有机酸盐、无机碱盐或复盐。
优选地，所述无机酸为盐酸、氢碘酸、氢溴酸、硝酸、硼酸、碳酸、硫酸、磷酸或硅酸。
优选地，所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化钙、氢氧化铵或氢氧化锂。
一种抗寨卡病毒药物，包含所述吲哚生物碱或其药学上可接受的盐，也在本发明的保护范围之内。
一种抗登革病毒药物，包含所述吲哚生物碱或其药学上可接受的盐，也在本发明的保护范围之内。
优选地，还包括可药用载体和/或赋形剂。
优选地，所述药物的剂型为片剂、口服液体剂、口服丸剂、口服颗粒剂、口服散剂、注射剂、滴眼剂、滴鼻剂、气雾剂或吸入剂。
优选地，所述
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明所述4种吲哚生物碱对于寨卡病毒和登革病毒具有很好的抑制作用，其抑制EC50在4.2～17.8μM范围内，而对宿主细胞较为安全，可用于寨卡病毒和/或登革病毒的防治。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做出进一步地详细阐述，所述实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
以下实施例测试的化合物为以下4个化合物：
Figure BDA0002616656960000041
实施例1吲哚生物碱在细胞水平上的抗寨卡病毒活性检测
测试病毒株：寨卡病毒ZIKV(Z16019)
细胞系：A549
检测方法：
吲哚生物碱抗病毒半数有效剂量(50％Effective Concentration，EC50)：DMSO，浓度为1、2.5、5、10、20、40μM对应化合物提前1h饱和细胞，病毒感染1h后，换含对应浓度药物的无病毒培养基维持48h；收集细胞上清，用空斑实验检测病毒感染后化合物不同剂量组相对溶剂组(DMSO)的空斑形成抑制率。
抑制率(％)＝(1-给药组病毒空斑形成数/溶剂对照组空斑形成数)×100％，用EXCEL 2013的Forecast公式计算，当抑制率等于50％时，对应非达霉素的浓度，作为EC50。三次重复实验取平均值。
实施例2吲哚生物碱在细胞水平上的抗登革病毒活性检测
测试病毒株：登革病毒DENV2(NGC)
细胞系：A549
检测方法：
吲哚生物碱抗病毒半数有效剂量(50％Effective Concentration，EC50)：DMSO，浓度1、2.5、5、10、20、40μM对应化合物提前1h饱和细胞，病毒感染1h后，换含对应浓度药物的无病毒培养基维持48h；收集细胞上清，用RT-qPCR实验检测病毒感染后化合物不同剂量组相对溶剂组(DMSO)的登革病毒RNA水平抑制率。
抑制率(％)＝(1-给药组登革病毒RNA拷贝数/溶剂对照组登革病毒RNA拷贝数)×100％，用EXCEL 2013的Forecast公式计算，当抑制率等于50％时，对应非达霉素的浓度，作为EC50。三次重复实验取平均值。
实施例3吲哚生物碱细胞毒半数细胞活性抑制剂量检测(50％CytotoxcitiveConcentration，CC50)
MTT法进行测试，吲哚生物碱梯度剂量加入到A549细胞上清中，维持48h后加入MTT孵育4h，吸出培养基，加入DMSO检测490nm吸光度值与DMSO溶剂对照组进行比较，计算抑制率(％)＝(1-给药组490nm吸光度值/溶剂对照组490nm吸光度值)100％，用EXCEL 2013的Forecast公式计算，当抑制率等于50％时，对应compound 1的浓度，作为CC50。三次重复实验取平均值。得出结果表1：
表1：吲哚生物碱在A549细胞中抑制ZIKV EC50及CC50
Figure BDA0002616656960000051
从表1可知，上述4种化合物对于寨卡病毒和登革病毒具有很好的抑制作用，尤其是化合物1的抗病毒活性最强。同时上述4种化合物在有效抗病毒剂量下对于宿主细胞具有较好的安全性，对于靶标病毒具有一定的特异性，可制备成为抗寨卡病毒和登革病毒药物进行应用，对于寨卡病毒和登革病毒的防治具有重要意义。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，对于本领域的普通技术人员来说，在上述说明及思路的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (10)

1.吲哚生物碱在制备抗寨卡病毒药物中的应用，其特征在于，所述吲哚生物碱的结构如下结构之一所示：
Figure FDA0003137100600000011
2.吲哚生物碱在制备抗登革病毒药物中的应用，其特征在于，所述吲哚生物碱的结构如下结构之一所示：
Figure FDA0003137100600000012
3.根据权利要求1或2所述应用，其特征在于，所述吲哚生物碱在药学上可接受的盐制备抗寨卡病毒和/或抗登革病毒药物的应用。
4.根据权利要求3所述应用，其特征在于，所述吲哚生物碱在药学上可接受的盐为其有机酸盐、无机碱盐或复盐。
5.根据权利要求4所述应用，其特征在于，所述无机酸为盐酸、氢碘酸、氢溴酸、硝酸、硼酸、碳酸、硫酸、磷酸或硅酸。
6.根据权利要求4所述应用，其特征在于，所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化钙、氢氧化铵或氢氧化锂。
7.一种抗寨卡病毒药物，其特征在于，包含吲哚生物碱或其药学上可接受的盐，所述吲哚生物碱的结构如下结构之一所示：
Figure FDA0003137100600000021
8.一种抗登革病毒药物，其特征在于，包含吲哚生物碱或其药学上可接受的盐，所述吲哚生物碱的结构如下结构之一所示：
Figure FDA0003137100600000022
9.根据权利要求7或8所述药物，其特征在于，还包括可药用载体和/或赋形剂。
10.根据权利要求7或8所述药物，其特征在于，所述药物的剂型为片剂、口服液体剂、口服丸剂、口服颗粒剂、口服散剂、注射剂、滴眼剂、滴鼻剂、气雾剂或吸入剂。
CN202010771165.4A 2020-08-03 2020-08-03 吲哚生物碱在制备抗寨卡病毒和/或抗登革病毒药物中的应用 Active CN111939155B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010771165.4A CN111939155B (zh) 2020-08-03 2020-08-03 吲哚生物碱在制备抗寨卡病毒和/或抗登革病毒药物中的应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010771165.4A CN111939155B (zh) 2020-08-03 2020-08-03 吲哚生物碱在制备抗寨卡病毒和/或抗登革病毒药物中的应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111939155A CN111939155A (zh) 2020-11-17
CN111939155B true CN111939155B (zh) 2022-02-08

Family

ID=73339324

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010771165.4A Active CN111939155B (zh) 2020-08-03 2020-08-03 吲哚生物碱在制备抗寨卡病毒和/或抗登革病毒药物中的应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111939155B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114933626B (zh) * 2022-04-27 2024-02-09 云南大学 一种人参皂苷Rb1衍生物及其应用

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102187870A (zh) * 2010-03-19 2011-09-21 中国科学院烟台海岸带研究所 一种海藻内生真菌次生代谢产物二萜生物碱类化合物的应用
CN102190614A (zh) * 2010-03-19 2011-09-21 中国科学院烟台海岸带研究所 一种天然海藻内生真菌二萜生物碱类化合物的应用
CN102190698A (zh) * 2010-03-19 2011-09-21 中国科学院烟台海岸带研究所 一种海藻内生真菌二萜生物碱类化合物及其制备和应用
CN105348247A (zh) * 2015-11-17 2016-02-24 云南民族大学 一种异香豆素类化合物及其制备方法和应用
CN107929300A (zh) * 2017-10-25 2018-04-20 中山大学 非达霉素在制备治疗登革病毒感染引起的相关疾病和/或症状的药物中的应用
CN107951896A (zh) * 2016-10-21 2018-04-24 中山大学 一类非甾体类抗炎药在抗寨卡病毒中的应用
CN110724149A (zh) * 2019-10-17 2020-01-24 中山大学 一种海洋真菌来源的吲哚生物碱二聚体化合物及制备方法与抗海洋污损生物防除剂中的应用

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102187870A (zh) * 2010-03-19 2011-09-21 中国科学院烟台海岸带研究所 一种海藻内生真菌次生代谢产物二萜生物碱类化合物的应用
CN102190614A (zh) * 2010-03-19 2011-09-21 中国科学院烟台海岸带研究所 一种天然海藻内生真菌二萜生物碱类化合物的应用
CN102190698A (zh) * 2010-03-19 2011-09-21 中国科学院烟台海岸带研究所 一种海藻内生真菌二萜生物碱类化合物及其制备和应用
CN105348247A (zh) * 2015-11-17 2016-02-24 云南民族大学 一种异香豆素类化合物及其制备方法和应用
CN107951896A (zh) * 2016-10-21 2018-04-24 中山大学 一类非甾体类抗炎药在抗寨卡病毒中的应用
CN107929300A (zh) * 2017-10-25 2018-04-20 中山大学 非达霉素在制备治疗登革病毒感染引起的相关疾病和/或症状的药物中的应用
CN110724149A (zh) * 2019-10-17 2020-01-24 中山大学 一种海洋真菌来源的吲哚生物碱二聚体化合物及制备方法与抗海洋污损生物防除剂中的应用

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Antibiotic fidaxomicin is an RdRp inhibitor as a potential new therapeutic agent against Zika virus;Jie Yuan 等;《BMC Med》;20200731;第18卷(第1期);第204页 *
Design, synthesis, and biological evaluation of novel 7-deazapurine nucleoside derivatives as potential anti-dengue virus agents;Cai Lin 等;《Antiviral Res》;20171110(第149期);第1-11页 *
Indoloditerpenes from an algicolous isolate of Aspergillus oryzae;Ming-Feng Qiao 等;《Bioorg Med Chem Lett》;20100808;第20卷(第19期);第5677-5680页 *
Total synthesis of JBIR-03 and asporyzin C;Murokawa, Tetsuro 等;《Tetrahedron Letters》;20181006;第59卷(第46期);第4107-4109页 *
寨卡和登革病毒流行病学相似性分析;刘荣飞 等;《中国公共卫生》;20180521;第35卷(第4期);第508-511页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN111939155A (zh) 2020-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111939155B (zh) 吲哚生物碱在制备抗寨卡病毒和/或抗登革病毒药物中的应用
CN108721281A (zh) 新的抗病毒药物及其应用
CN102166219B (zh) 一种鼻腔给药制剂及其应用
Ikeda et al. In vitro and in vivo inhibition of ortho-and paramyxovirus infections by a new class of sulfonic acid polymers interacting with virus-cell binding and/or fusion
KR101902567B1 (ko) 플루오로치환된 (3r,4r,5s)-5-구아니디노-4-아세트아미도-3-(펜탄-3-일옥시)사이클로헥센-1-카복실릭 엑시드, 이의 에스테르 및 이의 용도
CN107961239B (zh) 一种三联药物组合物及其在治疗肠胃炎方面的应用
NO971409L (no) Anti-tumor midler
CN107970253B (zh) 台勾霉素衍生物在制备治疗寨卡病毒感染引起的相关疾病和/或症状的药物中的应用
CN101822679B (zh) 盐酸头孢吡肟组合药物
CN105367558B (zh) 穿心莲内酯衍生物及其制备方法和用途
CN109464439B (zh) 蛇床子素在制备mcr-1酶抑制剂中的应用
CN107737133B (zh) 非达霉素在制备治疗寨卡病毒感染引起的相关疾病和/或症状的药物中的应用
CN107714678B (zh) 紫檀芪在制备mcr-1酶抑制剂中的应用
WO2010130147A1 (zh) 乳酸咯萘啶及其药物组合物和用途
CN106668012A (zh) 含氮杂环芳香酯类化合物在制备抗柯萨奇病毒b3型的药物中的应用
CN100364975C (zh) 一种抗呼吸道病毒的药物及用途
CN107929300B (zh) 非达霉素在制备治疗登革病毒感染引起的相关疾病和/或症状的药物中的应用
CN111973598B (zh) 达拉非尼和/或其可药用衍生物在制备抗沙粒病毒药物中的应用
CN113143923B (zh) Retapamulin化合物在制备抗EV71病毒药物中的应用
CN104174009A (zh) 一种蝇蛆蛋白制剂及用途
CN101214226A (zh) 一种抗流感病毒鼻黏膜吸收剂及其制备方法
CN101816645A (zh) 一种抗流感病毒鼻黏膜吸收剂及其制备方法
CN115068488A (zh) 毛蕊花糖苷和异毛蕊花糖苷在制备防治呼吸道合胞体病毒感染的药物或保健品中的应用
CN112587517B (zh) 一种去氢中美菊素c的抗菌用途
CN115804764B (zh) 绵马素型间苯三酚化合物在制备具有抗呼吸道合胞病毒作用的药物中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant