CN118047745A - 一氧化碳前药及其制备方法与应用 - Google Patents

一氧化碳前药及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种一氧化碳前药及其制备方法与应用，该一氧化碳前药由一个或多个草酸酯结构片段与光敏CO前药偶联得到。这类有机小分子可特异性地响应过氧化氢释放CO，具体如下：通过一氧化碳前药中的草酸酯片段和过氧化氢反应，使分子内发生质子转移，得到的中间体继续与过氧化氢发生[2+3]环加成反应生成环氧桥，经过电子转移，释放一氧化碳。另外，本发明所提供的一氧化碳前药在无光、无重金属条件下，可实现CO的可控释放，且CO的释放效率可达100％，在制备用于CO递送药物方面具有良好的应用前景。

Description

一氧化碳前药及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及化学合成及生物医药领域，具体涉及一氧化碳前药及其制备方法与应用。
背景技术
长期以来，一氧化碳(CO)被公认为是一个有毒气体，该气体能与血红蛋白结构中的血红素结合，且亲和力是氧气的200倍，从而阻断血红蛋白的供氧功能。内源性的CO是由血红素通过血红素加氧酶催化生成的。在过去二三十年的时间里，CO已经证实是体内非常重要的气体信使小分子之一。如同一氧化氮(NO)和硫化氢(H2S)一样，CO在哺乳动物体内发挥着重要的生理调节作用。据报道，CO在抗菌、抗炎、抗肿瘤、心脑血管疾病以及器官移植和保存等都表现出很好的治疗效果，这些发现都使CO具有广阔的临床应用前景。但是以气体作为临床输送CO的方式存在很大缺陷：(1)以吸入形式的给药只能在医院才能进行，病人携带较为不便。(2)CO气体剂量很难控制，且给药方式严重依赖病人是否具有健全的肺部功能。(3)CO气体释放不可控，由此带来的脱靶效应也不容小觑。
早期的一氧化碳前药的研究主要集中于过渡金属羰基络合物，如下所示：
这类光激活的有机小分子一氧化碳前药在近年来得到了快速发展，但是需要依赖外加光源提供相应波长的光，才能使有机小分子一氧化碳前药到达激发态，进而释放出CO。
专利CN113559071B公开了一种CO靶向递送系统及其构建方法与应用，具体如下：
该CO靶向递送系统释放CO的原理为化学能激活CO释放，具体来说，草酸酯聚合物与过氧化氢反应后，会生成一个处于激发态的高能中间体，后者通过能量转移，激活光敏一氧化碳前药释放CO。虽然这种技术实现了CO的体内靶向递送，但是其仍存在一些固有的缺陷：1)该体系涉及两种组分，即草酸酯聚合物部分和一氧化碳前药，因此需要特定的纳米递送技术；在纳米粒制备过程中，由于涉及两种组分，因此对于不同批次之间的纳米粒，两个组分之间的比例可能会存在差异。此外，在草酸酯聚合物合成过程中，不同批次之间的聚合度也会存在较大的差异。因此不同批次之间的质量控制存在较大的挑战。2)由于草酸酯与H2O2反应后的高能中间体的半衰期极短(～ms)，很大一部分将直接降解为CO2而不能有效地将能量传递给CO前药，因此，草酸酯聚合物的用量需要极大的过量才能保证CO的释放效率。即便在草酸酯过量的情况下。CO的释放效率也仅有60％左右(释放量最高约为300ppm)，并不能实现CO的完全释放。
因此开发新型给药形式的有机小分子一氧化碳前药是一氧化碳应用于临床需要解决的关键问题。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一氧化碳前药及其制备方法与应用，这类一氧化碳前药由一个或多个草酸酯结构片段与光敏CO前药偶联得到，具有H2O2响应特异性，在无光、无重金属条件下可实现CO的可控释放，且CO的释放效率可达100％，在制备用于CO递送药物方面具有良好的应用前景。
本发明提供以下技术方案：
本发明第一方面提供了一种一氧化碳前药，所述一氧化碳前药具有式(I)～式(III)所示的结构通式：
其中，R1、R2、R3、R4、R′1、R′2、R′4、R″1、R″2、R″3、R″4分别独立选自氢、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基、酰基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基中的一种；
R5、R′5、R″5分别独立选自C1-C10烷基、C3-C10环烷基、炔丙基、炔丁基、烯丙基、苯基、苄基、杂芳基、饱和或不饱和的7-11元并环基、中的一种；
R6、R′6为苯基；
R″7为氢或
上述苯基为未取代或被以下一个或多个取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10卤代烷基、n为1-20任一整数、
X、Y分别选自O、N、S、N-CH3中的一种；
Z选自O、N、S、-CH2-O-中的一种。
进一步地，R1、R2、R3、R4、R′1、R′2、R′4、R″1、R″2、R″3、R″4分别独立选自氢、卤素中的一种；R5、R′5、R″5分别独立选自甲基、乙基、炔丙基、环己基、烯丙基、 炔丁基、苄基、甲氧基取代苯基、卤素取代苯基、C1-C10烷基取代苯基、三氟甲基取代苯基、硝基取代苯基、氰基取代苯基、取代苯基、取代苯基、取代苯基，n为1-20任一整数中的一种。
进一步地，所述一氧化碳前药为以下结构所示的化合物：
本发明第二方面提供了一种一氧化碳前药的制备方法，所述一氧化碳前药包括但不限于上述结构所示的化合物，由方法1或方法2制备得到，其中：
所述方法1包括以下步骤：将式(IV)所示的化合物与式(V)所示的化合物在催化剂及第一溶剂存在下，进行回流反应，得到所述一氧化碳前药；
所述方法2包括以下步骤：将式(VI)所示的化合物与式(V)所示的化合物在缚酸剂及第二溶剂存在下反应，得到所述一氧化碳前药；
其中，X为O、S、N-CH3；
R5选自甲基、乙基、炔丙基、环己基、烯丙基、炔丁基、苄基、甲氧基取代苯基、卤素取代苯基、C1-C10烷基取代苯基、三氟甲基取代苯基、硝基取代苯基、氰基取代苯基、取代苯基、取代苯基、取代苯基，n为1-20任一整数中的一种；
Q为苯基时，R″′1、R″′2、R″′4为氢，R″′3为羟基；
Q为羟基取代苯基、2-羟基乙基取代苯基或2-巯基乙烯取代苯基时，R″′1、R″′2、R″′3、R″′4为氢。
进一步地，方法1中：所述催化剂优选为4-二甲氨基吡啶；所述第一溶剂选自苯、甲苯、二甲苯中的一种或多种；所述回流反应的温度优选为100-120℃，时间优选为0.5-4h。
进一步地，方法2中：所述缚酸剂选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种；所述第二溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈中的一种或多种；所述反应的温度优选为-20～25℃，时间优选为10min-3h。
本发明第三方面提供了一种一氧化碳前药胶束，所述一氧化碳前药胶束第一方面所述的一氧化碳前药与叠氮化合物在第一溶剂存在下反应得到；或，
由第一方面所述的一氧化碳前药与主链化合物在引发剂及第二溶剂存在下反应得到；或，
由包含第一方面所述的一氧化碳前药、纳米材料及第三溶剂的混合溶液在超声下滴入去离子水中制备得到；
其中，所述叠氮化合物的结构如下：
n为4-60的任一整数；
所述主链化合物的结构如下：
m为10-200；
所述纳米材料为PEG-PCL、PCL-PEG-PCL、PEG-PLGA、PEG-DSPE中的一种或多种。
进一步地，所述第一溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂，所述有机溶剂包括但不限于乙腈、叔丁醇。
进一步地，所述一氧化碳前药与叠氮化合物在第一溶剂及催化剂的存在下反应得到；所述催化剂为硫酸铜及抗坏血酸钠。
进一步地，所述引发剂为偶氮二异丁腈，所述第二溶剂为二甲基亚砜。
进一步地，所述第三溶剂选自四氢呋喃、乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙醇、甲醇中的一种或多种。
本发明第四方面提供了一种一氧化碳递送药物，包含第一方面所述的一氧化碳前药和/或第二方面所述的一氧化碳前药胶束。
与现有技术相比，本发明的有益效果：
1.本发明提供了一种一氧化碳前药，由一个或多个草酸酯结构片段与光敏CO前药偶联得到的有机小分子，且释放CO的原理与背景技术中所述的CO靶向递送系统释放CO的原理不同，不涉及化学能能量转移，具体如下：一氧化碳前药有机小分子中的草酸酯片段可与过氧化氢反应，使分子内发生质子转移，得到的中间体继续与过氧化氢发生[2+3]环加成反应生成环氧桥，经过电子转移，释放一氧化碳。基于该一氧化碳前药可特异性地响应过氧化氢释放CO，在光、无重金属条件下，即可实现CO的可控释放，解决了目前光激活一氧化碳前药需要外加光照的局限性以及存在重金属毒性等问题；另外，该一氧化碳前药为结构确切的小分子结构，草酸酯结构片段与3-羟基黄酮的比例为1：1～1：2，相较于由草酸酯聚合物和光敏一氧化碳前药组成的CO靶向递送系统，本发明提供的小分子一氧化碳前药更易于质量控制，且CO释放量高，可接近100％，在制备用于CO递送药物方面具有良好的应用前景。
2.本发明还提供了一种一氧化碳前药胶束，由一氧化碳前药小分子与含聚醚链的分子反应得到，以解决不溶于水的一氧化碳前药有机小分子在生理环境中的应用问题，从而实现生理环境下CO靶向特定疾病组织的释放。
附图说明
图1：一氧化碳前药释放一氧化碳的机理图；
图2：化合物6-11P溶液中在加入H2O2后的紫外吸收变化曲线图；
图3：化合物6-21P溶液中在加入H2O2后的紫外吸收变化曲线图；
图4：(a)15@PEG-PCL和22@PEG-PCL响应4T1细胞内源性H2O2释放CO的检测结果；(b)对(a)中相应的荧光进行定量分析；
图5：4T1细胞活性随15@PEG-PCL和22@PEG-PCL浓度的变化曲线。
具体实施方式
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“及/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。本发明所述的“包括”或“包含”，意指其除所述组分外，还可以包括或包含其他组分。本发明所述的“包括”或“包含”，还可以替换为封闭式的“为”或“由......组成”。
下面结合具体实施例及附图对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
以下实施例中所使用的原料1-10通过反应路线1或反应路线2所示方法制备得到，具体如下：
制备过程如下：
化合物A(3.0mmol)溶于乙醇(100mL)，加入NaOH(20％)水溶液(50mL)，搅拌30分钟后，加入化合物B(5.0mmol)，继续室温下搅拌反应12小时。然后将反应置于0℃冰浴下，缓慢滴加H2O2(1.3mL，30％)，加毕反应2小时。使用TLC监测反应，反应完成后，0℃下加入1M(10mL)的稀盐酸溶液酸化，有黄色沉淀析出，经过滤得到黄色固体，用乙醇洗涤所得固体3次，并在真空条件下干燥，即得目标产物C。
氮气保护下，将劳森试剂(3.0mmol，0.6equiv)，化合物C(5.0mmol)溶于甲苯(20mL)并加热至120℃回流1小时，颜色逐渐变红。TLC监测反应完毕后，直接旋干溶剂，使用石油醚：乙酸乙酯体系作为洗脱剂，经柱层析色谱法纯化得到硫代目标产物D。
制备过程如下：
将化合物C(3.0mmol,1.0equiv)和咪唑(2.5equiv)溶于DMF(100mg/mL)中，后分批加入TBSCl，加毕继续反应1小时，TLC检测反应完全后，使用乙酸乙酯(50mL×3)和饱和NaCl溶液(50mL)进行萃取，有机相用无水Na2SO4干燥，真空浓缩后，使用快速柱层析法对产物进行纯化，用(石油醚：乙酸乙酯＝30:1)作为洗脱剂，得到目标产物E。
氮气保护下，将劳森试剂(3.0mmol，0.6equiv)，化合物E(5.0mmol)溶于甲苯(20mL)并加热至120℃回流2小时，颜色逐渐变红。TLC监测反应完毕后，直接旋干溶剂，使用(石油醚：乙酸乙酯))体系作为洗脱剂，经柱层析色谱法纯化得到硫代目标产物F。
将化合物F(3.0mmol,1.0equiv)溶于甲醇后加入碘单质(0.45mmol,0.15equiv)，在室温下搅拌反应2小时，析出红色固体，过滤并用甲醇洗涤产物，干燥后即得目标产物G。
原料1根据反应路线1所示方法合成，产率为90％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(s,1H),8.57(d,J＝8.1Hz,1H),8.38(d,J＝7.1Hz,2H),7.71(t,J＝7.4Hz,1H),7.64(d,J＝8.3Hz,1H),7.59–7.51(m,3H),7.46(t,J＝7.5Hz,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ188.2,150.5,146.3,141.4,133.3,131.0,130.9,128.9,128.8,128.1,125.9,118.5；HRMS(ESI)calcd C15H10O2S[M+H]+:255.0474,found:255.0484.
原料2根据反应路线1所示方法合成，产率为75％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.71–7.57(m,1H),7.41–7.37(m,2H),7.32–7.18(m,2H)；13C NMR(125MHz,DMSO)δ198.9,174.8,137.4,135.8,134.5,131.2,130.8,130.6,130.3,128.7,128.7,127.6,127.1.
原料3根据反应路线1所示方法合成，产率为78％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.75–7.67(m,2H),7.57–7.48(m,3H),7.42(td,J＝15.0,3.0Hz,1H),7.12(dd,J＝14.5,3.0Hz,1H),6.79–6.67(m,2H),3.36(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ178.3,154.2,140.3,138.8,135.7,132.9,129.5,129.3,128.0,127.7,127.0,124.4,117.1,40.3.
原料4根据反应路线1所示方法合成，产率为50％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.18(s,1H),8.78(s,1H),8.35–8.18(m,3H),7.57(d,J＝7.0Hz,3H),7.10–7.01(m,2H).
原料5根据反应路线1所示方法合成，产率为30％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.74(s,1H),8.62–8.56(m,1H),8.40(d,J＝9.1Hz,1H),8.28(d,J＝8.6Hz,1H),7.75–7.68(m,1H),7.64(d,J＝8.1Hz,1H),7.47(t,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.6Hz,1H),7.08(d,J＝9.1Hz,1H),3.92(s,2H).
原料6根据反应路线2所示方法合成，产率为60％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.91(s,1H),8.42–8.27(m,3H),7.84(s,2H),7.58–7.47(m,3H),5.51(s,1H),4.59(s,2H)；13CNMR(150MHz,DMSO-d6)δ187.1,149.8,146.3,145.9,141.7,133.8,128.6,128.5,127.7,127.5,126.6,126.3,119.0,62.5.HRMS(ESI)calcd C16H12O3S[M+H]+:285.0580,found:285.0576.
原料7根据反应路线1所示方法合成，产率为20％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.71(s,1H),8.59–8.55(m,1H),8.34(d,J＝8.3Hz,2H),7.71(dd,J＝11.2,4.1Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(d,J＝8.3Hz,2H),7.47(t,J＝7.5Hz,1H),3.81(d,J＝7.7Hz,2H),1.83(t,J＝7.7Hz,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ188.0,150.4,146.3,144.4,141.1,133.3,129.8,129.2,128.9,128.6,128.1,125.9,118.5,29.0；HRMS(ESI)calcd C16H12O2S2[M+H]+:301.0351,found:301.0343.
原料8根据反应路线1所示方法合成，产率为30％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.92(s,1H),8.82(s,1H),8.33(d,J＝8.3Hz,2H),8.29(s,1H),8.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(t,J＝7.4Hz,1H),7.55(d,J＝8.3Hz,2H),7.52–7.49(m,1H),4.61(s,2H),3.81(s,1H)；13C NMR(150MHz,DMSO)δ188.4,146.4(d,J＝4.6Hz),144.9,142.1,135.0,131.6,130.4,129.3,128.8,128.8,128.2,127.1,126.5,126.3,126.0,114.9,62.5；HRMS(ESI)calcd C20H16O2S[M+H]+:335.0736,found:335.0741.
原料9根据反应路线1所示方法合成，产率为15％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.09(s,1H),8.34(s,1H),8.29(d,J＝8.0Hz,3H),7.53(d,J＝8.1Hz,2H),4.59(s,2H)；13C NMR(150MHz,DMSO)δ185.5,147.0,146.6,145.5,141.9,137.8,129.4,129.2,128.5,128.3,126.6,118.6,113.7,62.5；HRMS(ESI)calcd C16H10Br2O4[M+H]+:426.8998,found:426.9004.
原料10根据反应路线1所示方法合成，产率为32％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.72(s,1H),8.57(d,J＝8.1Hz,1H),8.36(s,1H),8.31(d,J＝7.0Hz,1H),7.72(t,J＝7.2Hz,1H),7.66(d,J＝8.1Hz,1H),7.58–7.51(m,2H),7.47(t,J＝7.5Hz,1H),4.84(s,2H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ188.3,150.5,146.3,141.6,141.2,133.4,131.3,129.6,129.2,128.9,128.2,128.1,127.1,126.0,118.6,65.3；HRMS(ESI)calcd C16H12O4[M+H]+:269.0808,found:269.0809.
以下实施例中使用的原料酰氯根据反应路线3所示方法制备得到，具体如下：
制备过程如下：
氮气保护下，将含羟基的化合物H(3.0mmol，1.0equiv)逐滴加入到草酰氯中(5.0当量)并在50℃继续反应4小时，反应过程中不断有气泡冒出，反应完毕，真空旋干剩余的草酰氯，即得目标产物I。
以下实施例涉及一氧化碳前药通过合成方法1或2制备得到，其中，
合成方法1：氮气氛围下，将化合物1-3(1.0equiv)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)(0.2equiv)草酰氯单乙酯(1.5equiv)溶于甲苯(苯或二甲苯)，100-120℃回流反应0.5-4小时，通过薄层色谱板监测反应，反应完毕，用水淬灭反应并稀释，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥并在减压浓缩进行柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)进行分离纯化，得到相应的目标产物。
合成方法2：氮气氛围下，将化合物4-10(1.0equiv)和三乙胺(或二异丙基乙胺，碳酸钠，碳酸钾等)(2.0-5.0equiv)溶于二氯甲烷(或四氢呋喃，乙腈等)，在-20℃到25℃下向反应中滴加草酰氯单乙酯(1.5-5equiv)，加毕继续反应10分钟到3小时，通过薄层色谱板监测反应，反应完毕，用水淬灭反应并稀释，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥并在减压浓缩进行柱层析(石油醚:二氯甲烷＝1:1)进行分离纯化，得到相应的目标产物。
实施例1
本实施例采用合成方法1制备一氧化碳前药1P，具体如下：
产物1P的表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.80–7.74(m,2H),7.53–7.44(m,4H),7.36(d,J＝15.0,3.1Hz,1H),7.05(d,J＝15.0,3.1Hz,1H),6.88(t,J＝14.8,3.1Hz,1H),4.18(q,J＝11.8Hz,2H),1.25(t,J＝11.8Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ200.2,160.0,153.6,151.4,150.1,137.3,132.0,131.7,130.9,129.2,128.8,128.5,128.4,125.3,117.6,61.4,14.7.
实施例2
本实施例采用合成方法1制备一氧化碳前药1-2P，具体如下：
产物1-2P的表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.80–7.73(m,2H),7.54–7.44(m,4H),7.36(d,J＝15.0,3.1Hz,1H),7.05(d,J＝15.0,3.1Hz,1H),6.88(t,J＝14.8,3.1Hz,1H),5.17(s,2H),3.37(s,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ200.2,160.2,153.6,151.4,150.1,137.3,132.0,131.7,130.9,129.2,128.8,128.5,128.4,125.3,117.6,79.0,75.5,55.7.
实施例3
本实施例采用合成方法1制备一氧化碳前药1-3P，具体如下：
产物1-3P的表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.78–7.75(m,2H),7.50–7.44(m,4H),7.36(d,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.05(d,J＝7.5,1.4Hz,1H),6.88(t,J＝7.5,1.4Hz,1H),4.57–4.41(m,1H),1.94(d,J＝11.8,5.8Hz,2H),1.68–1.59(m,3H),1.27–1.21(m,2H),1.19–1.10(m,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ200.2,161.5,153.6,151.4,150.6,137.3,132.0,131.7,130.9,129.2,128.8,128.5,128.4,125.3,117.6,75.7,30.7,25.9,24.6.
实施例4
本实施例采用合成方法1制备一氧化碳前药1-4P，具体如下：
产物1-4P的表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.79–7.74(m,2H),7.51–7.45(m,4H),7.36(d,J＝15.0,3.2Hz,1H),7.05(d,J＝15.0,3.1Hz,1H),6.88(t,J＝14.8,3.1Hz,1H),3.62(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ200.2,159.9,153.6,151.4,150.1,137.3,132.0,131.7,130.9,129.2,128.8,128.5,128.4,125.3,117.6,52.1.
实施例5
本实施例采用合成方法1制备一氧化碳前药1-5P，具体如下：
产物1-5P的表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.81–7.73(m,2H),7.53–7.43(m,4H),7.36(d,J＝15.0,3.1Hz,1H),7.05(d,J＝15.0,3.1Hz,1H),6.88(t,J＝14.8,3.1Hz,1H),6.07–5.89(m,1H),5.38–5.21(m,2H),4.58(d,J＝12.4,1.9Hz,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ200.2,159.9,153.6,151.4,150.1,137.3,133.2,132.0,131.7,130.9,129.2,128.8,128.5,128.4,125.3,117.6,117.0,65.5.
实施例6
本实施例采用合成方法1制备一氧化碳前药1-6P，具体如下：
产物1-6P的表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.80–7.75(m,2H),7.51–7.45(m,4H),7.36(d,J＝15.0,3.1Hz,1H),7.05(d,J＝15.0,3.1Hz,1H),6.88(t,J＝14.8,3.1Hz,1H),4.39(d,J＝16.2Hz,2H),2.35–2.26(m,4H),2.05–1.91(m,2H),1.79–1.62(m,2H),0.61–0.45(m,1H),0.40–0.21(m,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ175.7,160.8,153.7,151.5,150.1,136.8,132.5,131.8,131.0,129.3,128.6,128.5,126.5,125.4,117.7,93.9,66.0,30.8,27.0,25.4,16.8.
实施例7
本实施例采用合成方法1制备一氧化碳前药2P，具体如下：
产物2P的表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.73–7.53(m,2H),7.41–7.37(m,4H),7.33–7.15(m,3H),4.18(q,J＝11.8Hz,2H),1.25(t,J＝11.8Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ195.2,167.7,160.0,150.1,137.3,135.4,135.0,134.7,131.7,131.4,130.5,128.8,128.6,127.9,127.5,61.4,14.7.
实施例8
本实施例采用合成方法2制备一氧化碳前药3P，具体如下：
产物3P的表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.75–7.67(m,2H),7.55–7.48(m,3H),7.42(t,J＝15.0,3.0Hz,1H),7.12(d,J＝14.5,3.0Hz,1H),6.79–6.66(m,2H),4.18(q,J＝11.8Hz,2H),3.36(s,3H),1.25(t,J＝11.8Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ174.3,160.0,150.1,146.,143.3,141.0,136.1,133.8,130.3,129.2,128.2,127.7,126.6,124.7,117.0,61.4,40.3,14.7.
实施例9
本实施例采用合成方法2制备一氧化碳前药4P，具体如下：
产物4P的表征数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.35(d,J＝8.2Hz,1H),7.94(s,2H),7.53(s,3H),7.10–6.82(m,3H),4.57–4.33(m,2H),1.50–1.34(m,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ205.0,159.5,158.1,155.7,151.7,147.7,146.7,132.3,130.2,129.3,128.6,127.5,122.0,119.5,107.6,61.5,14.7.
实施例10
本实施例采用合成方法2制备一氧化碳前药5P，具体如下：
产物5P的表征数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.58(d,J＝8.2Hz,1H),8.10(d,J＝8.7Hz,2H),7.86–7.73(m,1H),7.60(d,J＝8.1Hz,1H),7.43(d,J＝8.8Hz,2H),4.97(s,3H),2.63(s,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ205,158.6,158.1,154.0,152.9,147.7,146.7,131.2,130.6,128.1,128.0,125.6,125.1,121.1,117.6,79.0,75.5,55.7.
实施例11
本实施例采用合成方法2制备一氧化碳前药6P，具体如下：
产物6P的表征数据：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.72(s,1H),8.64–8.53(m,1H),8.40(d,J＝8.5Hz,2H),7.76–7.70(m,1H),7.67–7.63(m,1H),7.59(d,J＝8.5Hz,2H),7.51–7.45(m,1H),5.39(s,2H),4.38(q,J＝7.1Hz,2H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ188.6,157.8,157.6,150.5,146.4,140.6,137.0,133.5,131.5,129.1,128.9,128.1,126.0,118.6,67.9,63.5,14.1；HRMS(ESI)calcd C20H16O6S[M+Na]+:407.0560,found:407.0564.
实施例12
本实施例采用合成方法2制备一氧化碳前药6-2P，具体如下：
产物6-2P的表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.48(t,J＝14.9,3.0Hz,1H),7.36(d,J＝15.0,3.1Hz,1H),7.29(s,4H)7.05(d,J＝15.0,3.1Hz,1H),6.88(t,J＝14.8,3.1Hz,1H),6.50–6.46(m,1H),6.42–6.38(m,1H),5.13(s,2H),4.39(t,J＝2.3Hz,4H),2.01(t,J＝2.0Hz,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ205.0,167.2,160.0,159.5,152.9,147.7,146.7,137.7,137.1,133.8,131.2,129.6,129.5,128.1,128.0,125.1,124.7,117.6,66.9,62.7,19.1.
实施例13
本实施例采用合成方法2制备一氧化碳前药6-3P，具体如下：
产物6-3P的表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.48(t,J＝14.9,3.1Hz,1H),7.36(d,J＝15.0,3.1Hz,1H),7.29(s,4H)7.05(d,J＝15.0,3.1Hz,1H),6.88(t,J＝14.8,3.1Hz,1H),6.48(t,J＝4.0,2.0Hz,2H),6.40(t,J＝4.0,2.0Hz,2H),5.13(s,2H),4.38(t,J＝2.4Hz,8H),2.01(t,J＝2.0Hz,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ200.2,167.2,160.4,160.0,159.5,153.6,152.0,150.1,137.7,137.3,136.9,133.4,131.7,129.8,129.0,128.8,128.4,125.3,124.7,117.6,66.9,62.7,19.1.
实施例14
本实施例采用合成方法2制备一氧化碳前药6-4P，具体如下：
产物6-4P的表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.48(t,J＝14.9,3.0Hz,1H),7.36(d,J＝15.0,3.1Hz,1H),7.29(s,4H),7.05(d,J＝15.0,3.1Hz,1H),6.88(t,J＝14.8,3.1Hz,1H),5.13(s,2H),4.35(t,J＝10.3Hz,2H),2.42(t,J＝10.3,6.0Hz,2H),2.11(t,J＝6.0Hz,1H)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ205.0,160.0,159.5,152.9,147.7,146.7,137.1,133.8,131.2,129.6,129.5,128.1,128.0,125.1,117.6,82.8,68.5,66.9,63.7,21.4.
实施例15
本实施例采用合成方法2制备一氧化碳前药6-5P，具体如下：
产物6-5P的表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(s,1H),8.57(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),8.39(d,J＝8.4Hz,2H),7.76–7.70(m,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,2H),7.48(dd,J＝11.1,4.0Hz,1H),7.45–7.36(m,5H),5.38(s,2H),5.33(s,2H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ188.6,157.6,157.5,150.5,146.4,140.5,136.9,134.2,133.5,131.5,129.1,129.1,128.9,128.9,128.1,126.0,118.6,68.9,68.0；HRMS(ESI)calcdC25H18O6S[M+H]+:447.0897,found:447.0900.
实施例16
本实施例采用合成方法2制备一氧化碳前药6-6P，具体如下：
产物6-6P的表征数据：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.71(s,1H),8.54(d,J＝8.2Hz,1H),8.40(d,J＝8.3Hz,2H),7.71(t,J＝7.7Hz,1H),7.64–7.59(m,3H),7.48–7.39(m,3H),7.30(t,J＝7.4Hz,1H),7.21(d,J＝8.3Hz,2H),5.46(s,2H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ188.5,157.2,155.9,150.4,150.0,146.3,140.4,136.6,133.4,131.6,129.8,129.1,128.9,128.8,128.0,127.0,126.0,121.0,118.5,68.4；HRMS(ESI)calcd C24H16O6S[M+H]+:433.0740,found:433.0742.
实施例17
本实施例采用合成方法2制备一氧化碳前药6-7P，具体如下：
产物6-7P的表征数据：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.72(s,1H),8.56(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),8.41(d,J＝8.4Hz,2H),7.73(dd,J＝11.2,4.2Hz,1H),7.64(t,J＝8.6Hz,3H),7.47(t,J＝7.5Hz,1H),7.13(d,J＝9.1Hz,2H),6.92(d,J＝9.1Hz,2H),5.46(s,2H),3.80(s,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ188.5,158.0,157.4,156.2,150.4,146.4,143.5,140.5,136.7,133.5,131.6,129.2,129.0,128.9,128.1,126.0,121.8,118.6,114.8,68.3,55.7；HRMS(ESI)calcd C25H18O7S[M+H]+:463.0846,found:463.0856.
实施例18
本实施例采用合成方法2制备一氧化碳前药6-8P，具体如下：
产物6-8P的表征数据：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.71(s,1H),8.55(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),8.40(d,J＝8.3Hz,2H),7.73–7.68(m,1H),7.64–7.60(m,3H),7.48–7.41(m,3H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),5.45(s,2H),1.33(s,9H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ188.4,157.4,156.0,150.4,149.9,147.7,146.3,140.4,136.7,133.4,131.5,129.1,128.9,128.8,128.0,126.7,126.0,120.3,118.5,68.3,34.7,31.5.HRMS(ESI)calcd C28H24O6S[M+H]+:489.1366,found:489.1377.
实施例19
本实施例采用合成方法2制备一氧化碳前药6-9P，具体如下：
产物6-9P的表征数据：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.73(s,1H),8.57(d,J＝6.7Hz,1H),8.42(d,J＝6.1Hz,2H),7.74(s,1H),7.64(s,3H),7.48(s,1H),7.30–7.09(m,4H),5.47(s,2H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ188.5,157.1,155.8,150.4,146.3,145.8,140.3,136.6,133.4,131.6,129.1,128.9,128.8,128.1,126.0,122.6(d,JC-F＝8.2Hz),118.5,116.7(d,J＝23.6Hz),116.6(d,JC-F＝23.7Hz),68.4.HRMS(ESI)calcd C24H15FO6S[M+H]+:451.0646,found:451.0647.
实施例20
本实施例采用合成方法2制备一氧化碳前药6-10P，具体如下：
产物6-10P的表征数据：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.73(s,1H),8.58(d,J＝8.2Hz,1H),8.43(d,J＝8.2Hz,2H),7.74(t,J＝7.6Hz,1H),7.65(t,J＝7.8Hz,3H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H),7.32–7.16(m,4H),5.49(s,2H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ188.6,156.6,154.8,150.5,146.4,140.5,137.3(d,J＝13.0Hz),136.6,133.5,131.7,129.2,129.0,128.9,128.4(d,J＝7.0Hz),126.1,124.9(d,J＝3.6Hz),123.2,118.6,117.2(d,J＝18.2Hz),68.6；HRMS(ESI)calcd C24H15FO6S[M+H]+:451.0646,found:451.0655.
实施例21
本实施例采用合成方法2制备一氧化碳前药6-11P，具体如下：
产物6-11P的表征数据：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.71(s,1H),8.53(d,J＝8.1Hz,1H),8.39(d,J＝8.0Hz,2H),7.70(t,J＝7.3Hz,1H),7.60(d,J＝8.1Hz,3H),7.44(t,J＝7.5Hz,1H),7.28–7.18(m,3H),7.12(d,J＝7.8Hz,1H),5.45(s,2H),2.24(s,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ188.4,157.3,155.8,150.3,148.6,146.3,140.3,136.8,133.4,131.6,131.5,129.8,129.1,128.8,128.7,128.0,127.3,127.1,126.0,121.2,118.5,68.3,16.2.HRMS(ESI)calcd C25H18O6S[M+H]+:447.0897,found:447.0903.
实施例22
本实施例采用合成方法2制备一氧化碳前药6-12P，具体如下：
产物6-12P的表征数据：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.73(s,1H),8.58(d,J＝8.1Hz,1H),8.44(d,J＝8.3Hz,2H),7.74(t,J＝7.7Hz,1H),7.65(t,J＝8.2Hz,3H),7.49(t,J＝7.6Hz,1H),7.37(d,J＝6.8Hz,1H),7.30–7.22(m,2H),7.11(d,J＝7.9Hz,1H),5.49(s,2H),3.11–3.03(m,1H),1.23(d,J＝6.9Hz,6H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ188.6,157.4,156.3,150.5,147.5,146.4,140.5,140.0,136.8,133.5,131.7,129.2,128.9,128.9,128.2,127.4,127.3,127.0,126.1,121.6,118.6,68.3,27.6,23.1；HRMS(ESI)calcd C27H22O6S[M+H]+:475.1210,found:475.1212.
实施例23
本实施例采用合成方法2制备一氧化碳前药6-13P，具体如下：
产物6-13P的表征数据：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.74(s,1H),8.58(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),8.44(d,J＝8.4Hz,2H),7.75–7.72(m,1H),7.65(t,J＝8.5Hz,3H),7.49(t,J＝7.2Hz,1H),7.11–7.09(m,3H),5.49(s,2H),2.20(s,6H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ188.6,157.5,155.6,150.5,147.5,146.4,140.5,136.8,133.5,131.6,129.8,129.2,129.0,128.9,128.8,128.1,126.9,126.1,118.6,68.3,16.4；HRMS(ESI)calcd C26H20O6S[M+H]+:461.1053,found:461.1064.
实施例24
本实施例采用合成方法2制备一氧化碳前药6-14P，具体如下：
产物6-14P的表征数据：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.72(s,1H),8.56(d,J＝8.1Hz,1H),8.42(d,J＝8.3Hz,2H),7.73(t,J＝8.3Hz,2H),7.67–7.60(m,4H),7.49–7.38(m,2H),7.34(d,J＝8.2Hz,1H),5.49(s,2H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ188.5,156.5,155.3,150.4,147.2,146.4,140.5,136.6,133.6,133.5,131.6,128.8,128.6,128.1,127.5(q,JC-F＝4.9Hz),127.2,126.0,123.6,122.3(q,JC-F＝147.5Hz),118.6,68.5；HRMS(ESI)calcdC25H15F3O6S[M+H]+:501.0614,found:501.0626.
实施例25
本实施例采用合成方法2制备一氧化碳前药6-15P，具体如下：
产物6-15P的表征数据：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.72(s,1H),8.56(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),8.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.75–7.70(m,1H),7.66–7.62(m,3H),7.49–7.45(m,1H),7.35–7.29(m,2H),7.28–7.24(m,1H),7.20(dd,J＝8.0,1.1Hz,1H),6.05(s,1H),5.52–5.51(m,1H),5.48(s,2H),4.34(t,J＝7.0Hz,2H),2.97(t,J＝7.0Hz,2H),1.89(s,3H)；13CNMR(150MHz,CDCl3)δ188.5,167.3,157.1,155.9,150.4,148.6,146.4,140.5,136.7,136.3,133.4,131.6,131.3,129.6,129.2,128.8,128.3,128.1,127.2,126.0,125.8,121.8,118.6,68.4,63.8,29.7,18.4；HRMS(ESI)calcd C30H24O8S[M+Na]+:567.1084,found:567.1099.
实施例26
本实施例采用合成方法2制备一氧化碳前药6-16P，具体如下：
产物6-16P的表征数据：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.72(s,1H),8.57(d,J＝8.2Hz,1H),8.42(d,J＝8.2Hz,2H),7.73(t,J＝7.6Hz,1H),7.64(t,J＝8.6Hz,3H),7.48(t,J＝7.5Hz,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,2H),7.15(d,J＝8.4Hz,2H),6.07(s,1H),5.54(s,1H),5.46(s,2H),4.35(t,J＝6.8Hz,2H),3.00(t,J＝6.8Hz,2H),1.91(s,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ188.6,167.4,157.3,155.9,150.5,148.7,146.4,140.5,136.9,136.7,136.3,133.5,131.7,130.3,129.2,129.0,128.9,128.1,126.0,125.8,121.0,118.6,68.4,65.0,34.6,18.4；HRMS(ESI)calcd C30H24O8S[M+H]+:545.1265,found:545.1263.
实施例27
本实施例采用合成方法2制备一氧化碳前药6-17P，具体如下：
产物6-17P的表征数据：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.72(s,1H),8.57(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),8.41(d,J＝8.5Hz,2H),7.75–7.71(m,1H),7.66–7.63(m,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,2H),7.49–7.46(m,3H),7.39–7.36(m,2H),5.43(s,2H),1.34(s,9H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ188.5,183.8,159.2,153.7,150.4,146.4,140.5,136.8,134.0,133.4,131.6,129.1,128.9,128.8,128.1,126.8,126.0,122.2,118.6,68.4,35.0,31.3；HRMS(ESI)calcd C28H24O5S2[M+H]+:505.1138,found:505.1143.
实施例28
本实施例采用合成方法2制备一氧化碳前药6-18P，具体如下：
产物6-18P的表征数据：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.71(s,1H),8.56(dd,J＝8.2,1.1Hz,1H),8.25(d,J＝8.3Hz,2H),7.75–7.71(m,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(t,J＝7.5Hz,1H),7.29(dd,J＝5.1,1.8Hz,3H),7.21–7.17(m,4H),5.04(s,2H),3.36(s,3H)；13CNMR(150MHz,CDCl3)δ188.4,162.4,161.5,150.4,146.3,141.2,140.6,137.0,133.4,131.1,129.8,128.9,128.8,128.8,128.6,128.1,126.4,126.0,118.6,66.7,36.3；HRMS(ESI)calcd C25H19NO5S[M+Na]+:468.0876,found:468.0886.
实施例29
本实施例采用合成方法2制备一氧化碳前药6-19P，具体如下：
产物6-19P的表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝15.0Hz,2H),7.52(d,J＝15.0Hz,2H),7.47(d,J＝11.8Hz,1H),7.36(dd,J＝14.9,3.2Hz,1H),7.29(s,4H),7.05(d,J＝14.9Hz,1H),6.88(t,J＝14.8Hz,1H),5.13(s,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ205,158.6,158.1,156.3,152.9,147.7,146.7,144.5,137.1,133.8,131.2,129.6,129.5,128.1,128.0,125.6,125.1,121.4,117.6,66.9.
实施例30
本实施例采用合成方法2制备一氧化碳前药6-20P，具体如下：
产物6-20P的表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝15.0Hz,2H),7.48(t,J＝14.8Hz,1H),7.41–7.33(m,3H),7.29(s,4H),7.04(d,J＝14.9Hz,1H),6.88(t,J＝14.8Hz,1H),5.13(s,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ205.0,158.6,158.1,156.6,152.9,147.7,146.7,137.1,133.8,133.2,131.2,129.6,129.5,128.1,128.0,125.1,123.8,118.9,117.6,109.9,66.9.
实施例31
本实施例采用合成方法2制备一氧化碳前药6-21P，具体如下：
产物6-21P的表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.53–7.44(m,3H),7.36(d,J＝14.9Hz,1H),7.29(s,4H),7.14–7.02(m,3H),6.88(t,J＝14.8Hz,1H),5.13(s,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ205,158.6,158.1,154.3,152.9,147.7,146.7,137.1,133.8,131.2,129.6,129.5,129.3(q,JC-F＝32.3Hz),128.1,128.0,127.4(q,JC-F＝3.7Hz),125.1,123.6(q,JC-F＝268.1Hz),121.7(q,JC-F＝1.5Hz),117.6,66.9.
实施例32
本实施例采用合成方法2制备一氧化碳前药6-22P，具体如下：
产物6-22P的表征数据：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.71(s,1H),8.55(dd,J＝8.1,1.1Hz,1H),8.40(d,J＝8.3Hz,2H),7.72(dd,J＝11.2,4.1Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(d,J＝8.3Hz,2H),7.46(t,J＝7.5Hz,1H),7.17(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.09(d,J＝2.0Hz,1H),6.89(d,J＝8.5Hz,1H),6.47(s,4H),5.44(s,2H),3.82(s,3H),3.81(s,3H),3.69(s,6H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ188.5,157.0,155.1,153.1,150.4,149.6,146.3,140.5,138.6,137.4,136.7,133.4,132.3,131.5,130.4,130.2,129.1,128.9,128.8,128.7,128.2,128.1,126.0,122.5,118.6),112.4,105.9,68.3,61.0,56.1,56.0.
实施例33
本实施例采用合成方法2制备一氧化碳前药6-23P，具体如下：
产物6-23P的表征数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.61(s,1H),8.68(s,1H),8.50(d,J＝7.8Hz,1H),8.37(d,J＝7.5Hz,2H),7.74–7.39(m,6H),6.44(d,J＝8.6Hz,1H),5.43(s,2H),4.18(s,2H),3.85(s,2H),3.69(s,2H),3.61(s,28H),3.52(d,J＝4.5Hz,2H),3.35(s,3H),2.07(s,3H).
实施例34
本实施例采用合成方法2制备一氧化碳前药7P，具体如下：
产物7P的表征数据：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.72(s,1H),8.58(d,J＝8.1Hz,1H),8.36(d,J＝8.0Hz,2H),7.73(t,J＝7.3Hz,1H),7.65(d,J＝8.3Hz,1H),7.54(d,J＝7.9Hz,2H),7.50–7.46(m,3H),7.36(d,J＝8.2Hz,2H),4.29(s,2H),1.33(s,9H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ188.3,188.2,187.1,153.8,150.5,146.4,140.8,139.2,134.1,133.4,130.5,129.6,129.3,128.9,128.1,126.9,126.0,121.9,118.6,35.0,33.3,31.3；HRMS(ESI)calcdC28H24O4S3[M+H]+:521.0909,found:521.0912.
实施例35
本实施例采用合成方法2制备一氧化碳前药7-2P，具体如下：
产物7-2P的表征数据：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.70(s,1H),8.56(d,J＝8.1Hz,1H),8.22(d,J＝8.2Hz,2H),7.72(t,J＝7.6Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(t,J＝7.5Hz,1H),7.35–7.32(m,3H),7.27–7.22(m,2H),7.17–7.14(m,2H),4.07(s,2H),3.37(s,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ189.1,188.1,162.9,150.4,146.3,141.7,140.9,139.9,133.3,130.0,129.7,129.3,129.0,128.8,128.3,128.0,126.6,126.0,118.5,37.9,32.6；HRMS(ESI)calcd C25H19NO4S2[M+H]+:462.0828,found:462.0831.
实施例36
本实施例采用合成方法2制备一氧化碳前药8P，具体如下：
产物8P的表征数据：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.10(s,1H),8.61(s,1H),8.49(d,J＝8.2Hz,2H),8.10–8.06(m,2H),7.92(d,J＝8.3Hz,1H),7.65(d,J＝8.1Hz,2H),7.63–7.59(m,1H),7.54–7.50(m,1H),7.46–7.41(m,2H),7.31(t,J＝7.4Hz,1H),7.22(d,J＝7.8Hz,2H),5.48(s,2H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ190.0,157.3,155.9,150.1,147.3,145.3,141.0,136.9,135.7,131.9,131.1,129.9,129.8,130.0,129.5,129.1,129.0,127.3,127.0,126.6,126.4,121.1,114.7,68.4；HRMS(ESI)calcd C28H18O6S[M+H]+:483.0897,found:483.0903.
实施例37
本实施例采用合成方法2制备一氧化碳前药9P，具体如下：
产物9P的表征数据：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.63(s,2H),8.52(d,J＝8.2Hz,2H),8.05(d,J＝1.9Hz,1H),7.66(d,J＝8.1Hz,2H),7.43(t,J＝7.9Hz,2H),7.30(t,J＝7.5Hz,1H),7.21(d,J＝7.8Hz,2H),5.48(s,2H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ186.8,157.3,155.9,150.0,146.9,146.1,140.9,138.6,137.3,131.1,130.5,129.9,129.7,129.5,129.1,127.0,121.0,119.5,113.7,68.3；HRMS(ESI)calcd C24H14Br2O6S[M+H]+:588.8951,found:588.8951.
实施例38
本实施例采用合成方法2制备一氧化碳前药10P，具体如下：
产物10P的表征数据：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.71(s,1H),8.56(d,J＝8.2Hz,1H),8.42(s,1H),8.40–8.37(m,1H),7.73(t,J＝7.7Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(d,J＝4.8Hz,2H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),5.42(s,2H),4.37(q,J＝7.1Hz,2H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ188.6,157.8,157.7,150.5,146.3,140.4,135.0,133.5,131.6,131.2,129.4,129.3,129.0,128.9,128.1,126.0,118.6,68.3,63.5,14.1；HRMS(ESI)calcd C20H16O6S[M+H]+:385.0740,found:385.0743.
实施例39
本实施例涉及一种一氧化碳前药胶束1-2P-NPs的制备，具体如下：
氮气氛围下，将化合物1-2P(2.0equiv)和叠氮化合物(1.0equiv)溶于叔丁醇：水＝1:1的混合溶剂，加入硫酸铜(0.2equiv)和抗坏血酸钠(0.4equiv)作为催化剂，反应4小时，通过薄层色谱板监测反应，反应完毕，用水淬灭反应并稀释，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥并在减压浓缩进行柱层析(DCM:MeOH＝10:1)进行分离纯化，得到相应的目标产物1-2P-NPs。
实施例40
本实施例涉及一种一氧化碳前药胶束1-6P-NPs的制备，具体如下：
将化合物1-6P(2.0equiv)和叠氮化合物(1.0equiv))溶于乙腈：水＝1:1的混合溶剂，搅拌反应4小时，通过薄层色谱板监测反应，反应完毕，用水淬灭反应并稀释，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥并在减压浓缩进行柱层析(DCM:MeOH＝10:1)进行分离纯化，得到相应的目标产物1-6P-NPs。
实施例41
本实施例涉及一种一氧化碳前药胶束6-2P-NPs的制备，具体如下：
将聚合所用到的主链化合物(120mg，0.05equiv)，化合物6-2P(82mg，1.0equiv)，偶氮二异丁腈(6.6mg，0.05equiv)置于5mL的Schlenk管，用冷冻三抽三循环法氮气置换3次除去氧气，加入二甲基亚砜(1mL)，然后在70℃条件下加热搅拌反应24小时。反应完毕，将产物滴加到50mL搅拌的乙醚中，收集析出的固体，重复3次。得到聚合物6-2P-NPs。
实施例42
本实施例涉及一种一氧化碳前药胶束6-15P-NPs的制备，具体如下：
将聚合所用到的主链化合物(50mg，0.05equiv)，化合物6-15P(110mg，1.0equiv)，偶氮二异丁腈(3.3mg，0.05equiv)置于5mL的Schlenk管，用冷冻三抽三循环法氮气置换3次除去氧气，加入二甲基亚砜(1mL)，然后在70℃条件下加热搅拌反应24小时。反应完毕，将产物滴加到50mL搅拌的乙醚中，收集析出的固体，重复3次。得到聚合物6-15P-NPs。
实施例43
本实施例涉及一种一氧化碳前药胶束6-16P-NPs的制备，具体如下：
将聚合所用到的主链化合物(50mg，0.05equiv)，化合物6-16P(110mg，1.0equiv)，偶氮二异丁腈(3.3mg，0.05equiv)置于5mL的Schlenk管，用冷冻三抽三循环法氮气置换3次除去氧气，加入二甲基亚砜(1mL)，然后在70℃条件下加热搅拌反应24小时。反应完毕，将产物滴加到50mL搅拌的乙醚中，收集析出的固体，重复3次。得到聚合物6-16P-NPs。
实施例44
将实施例15和22制备的一氧化碳前药分别与纳米材料PEG-PCL一起溶于四氢呋喃(0.5mL)，在超声条件下将上述液体逐滴加入到去离子水中(5mL)，加毕继续超声5分钟。减压蒸发除去四氢呋喃，并使用超滤管进行离心浓缩至200μL，加去离子水(3mL)继续离心至200μL，制备得到15@PEG-PCL和22@PEG-PCL纳米颗粒。
测试例1
以化合物6-11P及化合物6-21P为例，对一氧化碳前药进行紫外吸收表征，具体操作如下：
(1)将化合物6-21P(40μM)溶于60％CH3CN/PBS(pH＝7.4)，加入H2O2(1mM)，测试紫外吸收曲线变化。
(2)化合物6-21P(40μM)溶于60％CH3CN/PBS(pH＝7.4)，加入H2O2(1mM)，测试紫外吸收曲线变化。
测试结果分别如图2、3所示：图2为化合物6-11P试验组的紫外吸收变化曲线图，由图可知，前药6-11P的吸光度在逐渐下降，500nm处分子内质子转移的特征峰在0-10分钟内逐渐增加，15-60分钟内500nm处的特征峰在逐渐下降，表明一氧化碳前药在不断被分解为一氧化碳；图3为化合物6-21P试验组的紫外吸收变化曲线图，图中也出现了类似的500nm的分子内质子转移特征吸收峰，且在0-15分钟内逐渐增加，然后在15-70分钟内被逐渐分解。这也进一步说明了一氧化碳前药可被成功激活，且形成了一个在500nm处有特征吸收的中间体。
测试例2
将实施例1-38制备的一氧化碳前药溶于50mL(20％～60％CH3CN/PBS)溶液，终浓度为40μM，然后加入H2O2(1mM)，在37℃下孵育并使用CO检测器进行CO释放检测，在1-6小时内测得一氧化碳释放的最高量。
测试结果如下表1所示：
表1 CO释放量测试结果
由表1可知，本发明所提供的系列一氧化碳前药在过氧化氢存在的情况下，均可释放一氧化碳，且释放量高，例如化合物6-11P在草酸酯片段和前药比例仅为1：1的情况下，也可实现一氧化碳的高校释放，释放量量可达525ppm，接近100％的释放效率。
测试例3
将实施例39-43制备的一氧化碳前药胶束溶于四氢呋喃(1mL)，在超声条件下将上述液体逐滴加入到去离子水中(7mL)，加毕继续超声5分钟。减压蒸发除去四氢呋喃，并使用超滤管进行离心浓缩至200μL，加去离子水(3mL)继续离心至200μL，用PBS(pH＝7.4)稀释至40μM(50mL)，加入H2O2(1mM)后使用CO检测器进行CO释放检测。
测试结果如下表2所示：
表2 CO释放量测试结果
由表2可知，一氧化碳前药胶束在过氧化氢存在的下也可释放一氧化碳，由此可知，本发明所制备的一氧化碳前药可通过胶束的制备来改善其在生理环境中应用的问题。
测试例4
将实施例44制备的15@PEG-PCL和22@PEG-PCL纳米颗粒用PBS(pH＝7.4)稀释至40μM(50mL)，加入H2O2(1mM)后使用CO检测器进行CO释放检测。
表3 CO释放量测试结果
数目 编号 CO(ppm)
1 15@PEG-PCL 52
2 22@PEG-PCL 98
由表3可知，将具有不同的CO释放量的CO前药6-5P和6-12P分别与纳米材料PEG-PCL制备一氧化碳前药胶束15@PEG-PCL和22@PEG-PCL，这两种胶束在过氧化氢存在的下均可释放一氧化碳，由此可知，本发明所制备的一氧化碳前药可通过胶束的制备来改善其在生理环境中应用的问题。
测试例5
利用CO荧光探针NR-PdA，对实施例44制备的15@PEG-PCL和22@PEG-PCL纳米颗粒在4T1细胞中对其响应内源性H2O2释放CO的能力进行检测，具体操作如下：
将4T1细胞接种在24孔板上(5×104个细胞/孔)，并在含有10％FBS的RPMI 1640中孵育过夜。贴壁后，首先，在37℃下用浓度为2μM的CO探针NR-PdA处理细胞。30分钟后，用PBS洗涤细胞两次，并加入含有30μg mL-1的15@PEG-PCL、22@PEG-PCL或PBS的培养基。培养60分钟后，使用Hoechst染料对细胞核进行染色。使用激光共聚焦扫描显微镜获取细胞的荧光图像
结果如图4所示，相比于PBS组，15@PEG-PCL和22@PEG-PCL具有更强的荧光强度，表明了此类CO前药胶束能很好的响应4T1肿瘤细胞产生的内源性H2O2并有效释放CO。此外，22@PEG-PCL组的荧光强度相比于15@PEG-PCL更强，主要原因是前药6-12P具有比6-5P更强的CO释放能力。总之，该实验证明此类前药能够响应细胞中内源性H2O2并释放CO。
测试例6
以实施例44制备的15@PEG-PCL和22@PEG-PCL纳米颗粒为例，本发明进一步研究了CO前药胶束对4T1乳腺癌细胞的抗增殖活性的影响，具体操作如下：
将对数生长期的4T1细胞接种在96孔板上(5×104个细胞/mL-1)。贴壁后，分别用15@PEG-PCL、22@PEG-PCL或PBS处理细胞，剂量分别为1.5625、3.125、6.25、12.5、25、50μM。在37℃下孵育12小时后，弃去培养基，并向每个孔中加入100μL MTT溶液(0.5mg mL-1)。在37℃下孵育4小时后，丢弃上清液，向每个孔中加入100μL二甲基亚砜，并振荡10分钟以溶解形成蓝紫色晶体。最后，用酶标仪测定了490nm波长下的OD值。细胞活力值计算公式如下：Cellviability％＝ODadministrationgroup/ODcontrolgroup×100％。
结果如图5所示，15@PEG-PCL和22@PEG-PCL对4T1细胞都有明显的抗增殖活性，并且22@PEG-PCL的效果要明显强于15@PEG-PCL，这主要归因于前药6-12具有更高的CO释放量，导致更强的细胞毒性。
以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。

Claims (10)

1.一种一氧化碳前药，其特征在于，所述一氧化碳前药具有式(I)～式(III)所示的结构通式：
其中，R1、R2、R3、R4、R′1、R′2、R′4、R″1、R″2、R″3、R″4分别独立选自氢、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基、酰基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基中的一种；
R5、R′5、R″5分别独立选自C1-C10烷基、C3-C10环烷基、炔丙基、炔丁基、烯丙基、苯基、苄基、杂芳基、饱和或不饱和的7-11元并环基、中的一种；
R6、R′6为苯基；
R″7为氢或
上述苯基为未取代或被以下一个或多个取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10卤代烷基、n为1-20任一整数、
X、Y分别选自O、N、S、N-CH3中的一种；
Z选自O、N、S、-CH2-O-中的一种。
2.根据权利要求1所述的一氧化碳前药，其特征在于，R1、R2、R3、R4、R′1、R′2、R′4、R″1、R″2、R″3、R″4分别独立选自氢、卤素中的一种；且R5、R′5、R″5分别独立选自甲基、乙基、炔丙基、环己基、烯丙基、炔丁基、苄基、甲氧基取代苯基、卤素取代苯基、C1-C10烷基取代苯基、三氟甲基取代苯基、硝基取代苯基、氰基取代苯基、取代苯基、取代苯基、取代苯基，n为1-20任一整数中的一种。
3.根据权利要求1所述的一氧化碳前药，其特征在于，所述一氧化碳前药为以下结构所示的化合物：
4.一种一氧化碳前药的制备方法，其特征在于，所述一氧化碳前药包括但不限于权利要求3所述的化合物，由方法1或方法2制备得到，其中，
所述方法1包括以下步骤：将式(IV)所示的化合物与式(V)所示的化合物在催化剂及第一溶剂存在下，进行回流反应，得到所述一氧化碳前药；
所述方法2包括以下步骤：将式(VI)所示的化合物与式(V)所示的化合物在缚酸剂及第二溶剂存在下反应，得到所述一氧化碳前药；
其中，X为O、S、N-CH3；
R5选自甲基、乙基、炔丙基、环己基、烯丙基、炔丁基、苄基、甲氧基取代苯基、卤素取代苯基、C1-C10烷基取代苯基、三氟甲基取代苯基、硝基取代苯基、氰基取代苯基、取代苯基、取代苯基、取代苯基，n为1-20任一整数中的一种；
Q为苯基时，R″′1、R″′2、R″′4为氢，R″′3为羟基；
Q为羟基取代苯基、2-羟基乙基取代苯基或2-巯基乙烯取代苯基时，R″′1、R″′2、R″′3、R″′4为氢。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，方法1中：所述催化剂为4-二甲氨基吡啶；所述第一溶剂选自苯、甲苯、二甲苯中的一种或多种；所述回流反应的温度为100-120℃，时间为0.5-4h。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，方法2中：所述缚酸剂选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种；所述第二溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈中的一种或多种；所述反应的温度为-20～25℃，时间为10min-3h。
7.一种一氧化碳前药胶束，其特征在于，所述一氧化碳前药胶束由权利要求1-3任一项所述的一氧化碳前药与叠氮化合物在第一溶剂存在下反应得到；或，
由权利要求1-3任一项所述的一氧化碳前药与主链化合物在引发剂及第二溶剂存在下反应得到；或，
由包含权利要求1-3任一项所述的一氧化碳前药、纳米材料及第三溶剂的混合溶液在超声下滴入去离子水中制备得到；
所述叠氮化合物的结构如下：
n为4-60的任一整数；
所述主链化合物的结构如下：
m为10-200；
所述纳米材料为PEG-PCL、PCL-PEG-PCL、PEG-PLGA、PEG-DSPE中的一种或多种。
8.根据权利要求7所述的一氧化碳前药胶束，其特征在于，所述一氧化碳前药与叠氮化合物在第一溶剂及催化剂的存在下反应得到；所述催化剂为硫酸铜及抗坏血酸钠，所述第一溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂，所述有机溶剂包括乙腈、叔丁醇。
9.根据权利要求7所述的一氧化碳前药胶束，其特征在于，所述引发剂为偶氮二异丁腈，所述第二溶剂为二甲基亚砜；
所述第三溶剂选自四氢呋喃、乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙醇、甲醇中的一种或多种。
10.一种一氧化碳递送药物，其特征在于，所述一氧化碳递送药物包含权利要求1-3任一项所述的一氧化碳前药和/或权利要求7-9任一项所述的一氧化碳前药胶束。
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