CN118026946A - 一种3,5-二取代1,2,4-噁二唑化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3,5‑二取代1,2,4‑噁二唑化合物的制备方法。这种方法通过氨基甲酸酯和腈类化合物的[3+2]环加成反应，合成了一系列3,5‑二取代1,2,4‑噁二唑化合物，该方法原料合成简单，反应便捷高效，避免了过渡金属催化剂的使用，较为绿色环保。本发明通过一锅法一步合成多种3,5‑二取代1,2,4‑噁二唑衍生物，为合成具有1,2,4‑噁二唑骨架的药物分子提供了新的路径和方法。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种3,5-二取代1,2,4-噁二唑化合物的制备方法。
背景技术
1,2,4-噁二唑是一类重要的含氮氧五元杂环化合物，该化合物具有优异的生物活性，在医药、农药领域有着广泛的应用：在医疗领域，其常作为抗菌药物、抗病毒药物、抗癌药物以及神经抑制药物等；农药领域中，常用作除草剂、杀虫剂等。例如Tioxazafen1作为广谱杀线虫剂，对孢囊线虫、根结线虫和肾形线虫等表现出卓越防效；Ataluren2可以用于治疗一种隐性遗传性的先天性疾病—肺囊性纤维化；Panadiplon3是一种极具临床应用潜力的非二苯并氮卓类抗焦虑药物；Verucerfont4是促肾上腺皮质激素释放因子受体1(CRF1)的拮抗剂，可降低促肾上腺皮质激素和雄性激素水平。
鉴于3,5-二取代1,2,4-噁二唑化合物优异的生物活性和药用价值，该类化合物合成的方法学研究一直被化学家所重视。近几十年来，有大量的文献报道了该化合物的合成策略，大致可分为以下几类：
脒肟类化合物与羰基衍生物的[4+1]环加成反应是合成3,5-二取代1,2,4-噁二唑化合物最常用的方法。例如，Tao Peng5课题组利用一种新型的季铵盐DMTMM作为缩合剂，在四氢呋喃和N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂中，脒肟衍生物与羧酸反应，以高效便捷的方式得到了1,2,4-噁二唑化合物。
2023年，Yangjie Wu6课题组以脒肟类化合物和苄基硫醇为原料，建立了一锅法合成3,5-二取代1,2,4-噁二唑化合物的新策略。该方法将传统的羰基衍生物替换为苄基硫醇，其既是反应物，又是有机催化剂，从而避免了过渡金属催化剂的使用。
另一种常见的方法是腈氧化物与腈类化合物或者氮杂环丁烯衍生物的1,3-偶极环加成反应。Ulrich Koert7报道了一种金属银催化硅基硝酸酯和腈的环加成反应，用于合成1,2,4-噁二唑化合物。该反应中，硅基硝酸酯作为氧化腈物种的前体，在AgOTf的作用下，脱去叔丁基二甲基硅烷醇，再与腈类化合物迅速反应，得到目标产物。
另外，通过N-苄基酰胺肟类衍生物分子内环化反应，构建C-O键，合成1,2,4-噁二唑化合物的方法也取得了成功8。该反应过程中，N-苄基酰胺肟类衍生物首先在氧化剂的作用下，生成亚胺中间体；然后再进一步氧化，发生分子内环化反应，构建1,2,4-噁二唑五元杂环骨架。
Kanchan Hajela课题组9在2014年报道了一种合成1,2,4-噁二唑化合物的新方法。该方法利用脒类化合物与羧酸反应得到N-酰基脒，再通过N-O键的构建得到目标产物。反应无需加入任何金属试剂，更加的绿色环保。
以上合成3,5-二取代1,2,4-噁二唑化合物方法普遍存在的缺点是：(1)反应步骤较为繁杂，往往需要多步反应；(2)绝大部分反应需要使用过渡金属催化剂，成本较高，环境不友好；(3)反应条件较为苛刻，极难实现工业化生产。因此，研究并开发出一种利用简单易得的底物、经由简便的操作步骤、在较为温和的反应条件下合成3,5-二取代1,2,4-噁二唑化合物的方法仍具有重要的意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于利用简单、易得的氨基甲酸酯和腈类化合物，在无过渡金属条件下，通过简单高效的方法合成3,5-二取代1,2,4-噁二唑化合物。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：在圆底烧瓶中加入具有通式I的化合物、具有通式II的化合物、催化剂、除水剂，在20-120℃条件下反应6h，薄层色谱监测反应进程，直至反应完全。用乙酸乙酯和饱和碳酸钾溶液萃取，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，余液用石油醚/乙酸乙酯＝10:1作为流动相经硅胶柱层析分离纯化，得到化合物III，反应方程式如下：
方程式中：R1为甲基、甲氧基、氟、氯；R2为甲基、丙基、异丙基、苯基。
上述的3,5-二取代1,2,4-噁二唑化合物的制备方法，其特征在于：化合物I与催化剂、除水剂的摩尔比为1:1.0～2.0:1.0～2.0。
上述的3,5-二取代1,2,4-噁二唑化合物的制备方法，其特征在于：化合物II即作为反应底物，又作为反应溶剂，所述化合物II为乙腈、丁腈、异丁腈或苯甲腈。
上述的3,5-二取代1,2,4-噁二唑化合物的制备方法，其特征在于：所述催化剂为三氟甲磺酸、三氟乙酸、醋酸或特戊酸。
上述的3,5-二取代1,2,4-噁二唑化合物的制备方法，其特征在于：所述除水剂为分子筛、硫酸镁、硫酸钠或五氧化二磷。
上述的3,5-二取代1,2,4-噁二唑化合物的制备方法，其特征在于：所述反应温度为20-120℃。
本发明与现有技术相比具有以下优点：(1)本发明创新性地提出了氨基甲酸酯与腈类化合物制备3,5-二取代1,2,4-噁二唑的新方法，反应条件温和，操作简便，底物兼容性好，产率较高，具有工业化生产的潜力；(2)本发明所采用的技术方案避免了过渡金属催化剂的使用，较为绿色环保。
具体实施方式
下面通过实施例，对本发明技术方案做进一步的详细说明。具体实施方式如下：
实施例1：本实施例的制备方法包括以下步骤：
在25mL圆底烧瓶中依次加入化合物Ia(10mmol,2.37g)、乙腈(10mL)、三氟乙酸(20mmol,2.28g)、硫酸镁(10mmol,1.20g)，在100℃条件下反应6.0h，薄层色谱监测反应进程，直至反应完全；用乙酸乙酯和饱和碳酸钾溶液萃取，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，余液用石油醚/乙酸乙酯(10:1)作为流动相经硅胶柱层析分离纯化，得到化合物IIIa，产率72％。反应方程式如下：
实施例2：本实施例的制备方法包括以下步骤：
在25mL圆底烧瓶中依次加入化合物Ib(10mmol,2.51g)、乙腈(10mL)、三氟乙酸(20mmol,2.28g)、硫酸镁(10mmol,1.20g)，在100℃条件下反应6.0h，薄层色谱监测反应进程，直至反应完全；用乙酸乙酯和饱和碳酸钾溶液萃取，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，余液用石油醚/乙酸乙酯(10:1)作为流动相经硅胶柱层析分离纯化，得到化合物IIIb，产率40％。反应方程式如下：
实施例3：本实施例的制备方法包括以下步骤：
在25mL圆底烧瓶中依次加入化合物Ic(10mmol,2.51g)、乙腈(10mL)、三氟乙酸(20mmol,2.28g)、硫酸镁(10mmol,1.20g)，在100℃条件下反应6.0h，薄层色谱监测反应进程，直至反应完全；用乙酸乙酯和饱和碳酸钾溶液萃取，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，余液用石油醚/乙酸乙酯(10:1)作为流动相经硅胶柱层析分离纯化，得到化合物IIIc，产率60％。反应方程式如下：
实施例4：本实施例的制备方法包括以下步骤：
在25mL圆底烧瓶中依次加入化合物Id(10mmol,2.67g)、乙腈(10mL)、三氟乙酸(20mmol,2.28g)、硫酸镁(10mmol,1.20g)，在100℃条件下反应6.0h，薄层色谱监测反应进程，直至反应完全；用乙酸乙酯和饱和碳酸钾溶液萃取，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，余液用石油醚/乙酸乙酯(10:1)作为流动相经硅胶柱层析分离纯化，得到化合物IIId，产率40％。反应方程式如下：
实施例5：本实施例的制备方法包括以下步骤：
在25mL圆底烧瓶中依次加入化合物Ie(10mmol,2.67g)、乙腈(10mL)、三氟乙酸(20mmol,2.28g)、硫酸镁(10mmol,1.20g)，在100℃条件下反应6.0h，薄层色谱监测反应进程，直至反应完全；用乙酸乙酯和饱和碳酸钾溶液萃取，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，余液用石油醚/乙酸乙酯(10:1)作为流动相经硅胶柱层析分离纯化，得到化合物IIIe，产率62％。反应方程式如下：
实施例6：本实施例的制备方法包括以下步骤：
在25mL圆底烧瓶中依次加入化合物If(10mmol,2.55g)、乙腈(10mL)、三氟乙酸(20mmol,2.28g)、硫酸镁(10mmol,1.20g)，在100℃条件下反应6.0h，薄层色谱监测反应进程，直至反应完全；用乙酸乙酯和饱和碳酸钾溶液萃取，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，余液用石油醚/乙酸乙酯(10:1)作为流动相经硅胶柱层析分离纯化，得到化合物IIIf，产率46％。反应方程式如下：
实施例7：本实施例的制备方法包括以下步骤：
在25mL圆底烧瓶中依次加入化合物Ig(10mmol,2.55g)、乙腈(10mL)、三氟乙酸(20mmol,2.28g)、硫酸镁(10mmol,1.20g)，在100℃条件下反应6.0h，薄层色谱监测反应进程，直至反应完全；用乙酸乙酯和饱和碳酸钾溶液萃取，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，余液用石油醚/乙酸乙酯(10:1)作为流动相经硅胶柱层析分离纯化，得到化合物IIIg，产率60％。反应方程式如下：
实施例8：本实施例的制备方法包括以下步骤：
在25mL圆底烧瓶中依次加入化合物Ih(10mmol,2.71g)、乙腈(10mL)、三氟乙酸(20mmol,2.28g)、硫酸镁(10mmol,1.20g)，在100℃条件下反应6.0h，薄层色谱监测反应进程，直至反应完全；用乙酸乙酯和饱和碳酸钾溶液萃取，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，余液用石油醚/乙酸乙酯(10:1)作为流动相经硅胶柱层析分离纯化，得到化合物IIIh，产率51％。反应方程式如下：
实施例9：本实施例的制备方法包括以下步骤：
在25mL圆底烧瓶中依次加入化合物Ii(10mmol,2.71g)、乙腈(10mL)、三氟乙酸(20mmol,2.28g)、硫酸镁(10mmol,1.20g)，在100℃条件下反应6.0h，薄层色谱监测反应进程，直至反应完全；用乙酸乙酯和饱和碳酸钾溶液萃取，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，余液用石油醚/乙酸乙酯(10:1)作为流动相经硅胶柱层析分离纯化，得到化合物IIIi，产率78％。反应方程式如下：
实施例10：本实施例的制备方法包括以下步骤：
在25mL圆底烧瓶中依次加入化合物Ia(10mmol,2.37g)、丁腈(10mL)、三氟乙酸(20mmol,2.28g)、硫酸镁(10mmol,1.20g)，在100℃条件下反应6.0h，薄层色谱监测反应进程，直至反应完全；用乙酸乙酯和饱和碳酸钾溶液萃取，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，余液用石油醚/乙酸乙酯(10:1)作为流动相经硅胶柱层析分离纯化，得到化合物IIIj，产率63％。反应方程式如下：
实施例11：本实施例的制备方法包括以下步骤：
在25mL圆底烧瓶中依次加入化合物Ia(10mmol,2.37g)、异丁腈(10mL)、三氟乙酸(20mmol,2.28g)、硫酸镁(10mmol,1.20g)，在100℃条件下反应6.0h，薄层色谱监测反应进程，直至反应完全；用乙酸乙酯和饱和碳酸钾溶液萃取，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，余液用石油醚/乙酸乙酯(10:1)作为流动相经硅胶柱层析分离纯化，得到化合物IIIk，产率45％。反应方程式如下：
实施例12：本实施例的制备方法包括以下步骤：
在25mL圆底烧瓶中依次加入化合物Ia(10mmol,2.37g)、苯甲腈(10mL)、三氟乙酸(20mmol,2.28g)、硫酸镁(10mmol,1.20g)，在100℃条件下反应6.0h，薄层色谱监测反应进程，直至反应完全；用乙酸乙酯和饱和碳酸钾溶液萃取，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，余液用石油醚/乙酸乙酯(10:1)作为流动相经硅胶柱层析分离纯化，得到化合物IIIL，产率57％。反应方程式如下：
实施例1所得产品的结构、核磁、高分辨质谱数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ＝8.04-8.01(m,2H),7.50-7.42(m,3H),2.39(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm):δ＝175.4,167.7,132.6,129.0,128.0,124.2,11.7；HRMScalcd for C9H9N2O[M+H]+161.0710；found:161.0717.
实施例2所得产品的结构、核磁、高分辨质谱数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ＝8.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.46-7.43(m,1H),7.35-7.31(m,2H),2.70(s,3H),2.49(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm):δ＝176.2,167.4,138.9,132.0,131.8,130.1,126.2,123.5,21.8,11.8；HRMS calcd for C10H11N2O[M+H]+175.0866；found:175.0867.
实施例3所得产品的结构、核磁、高分辨质谱数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ＝8.00(d,J＝8.0Hz,2H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),2.47(s,3H),2.44(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm):δ＝175.6,167.7,143.4,129.8,128.0,121.5,21.7,11.7；HRMS calcd for C10H11N2O[M+H]+175.0866；found:175.0863.
实施例4所得产品的结构、核磁、高分辨质谱数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ＝8.04-8.01(m,1H),7.56-7.52(m,1H),7.10-7.06(m,2H),3.99(s,3H),2.49(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm):δ＝174.5,167.3,158.3,133.9,131.3,120.5,113.4,111.9,56.0,11.9；HRMS calcd for C10H11N2O2[M+H]+191.0815；found:191.0812.
实施例5所得产品的结构、核磁、高分辨质谱数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ＝8.07-8.04(m,2H),7.02-6.99(m,2H),3.89(s,3H),2.45(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm):δ＝175.3,167.6,163.1,129.9,116.7,114.5,55.5,11.7；HRMS calcd for C10H11N2O2[M+H]+191.0815；found:191.0812.
实施例6所得产品的结构、核磁、高分辨质谱数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ＝8.12-8.08(m,1H),7.61-7.56(m,1H),7.33-7.25(m,2H),2.51(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm):δ＝172.2,167.6,160.6(d,J＝259.0Hz),134.5(d,J＝8.0Hz),130.6,124.7(d,J＝3.0Hz),117.1(d,J＝21.0Hz),112.7,11.7；19F NMR(377MHz,CDCl3,ppm):δ＝-108.57；HRMS calcd for C9H8FN2O[M+H]+179.0615；found:179.0609.
实施例7所得产品的结构、核磁、高分辨质谱数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ＝8.15-8.11(m,2H),7.24-7.19(m,2H),2.47(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm):δ＝174.5,167.8,165.4(d,J＝253.0Hz),130.4(d,J＝9.0Hz),120.5,116.4(d,J＝23.0Hz),11.7；19F NMR(377MHz,CDCl3,ppm):δ＝-105.17；HRMScalcd for C9H8FN2O[M+H]+179.0615；found:179.0620.
实施例8所得产品的结构、核磁、高分辨质谱数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ＝8.05-8.03(m,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.52-7.48(m,1H),7.44-7.40(m,1H),2.52(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm):δ＝173.9,167.6,133.7,133.0,131.7,131.4,127.1,123.6,11.8；HRMS calcd for C9H8ClN2O[M+H]+195.0320；found:195.0314.
实施例9所得产品的结构、核磁、高分辨质谱数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ＝7.97(d,J＝8.4Hz,2H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),2.40(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm):δ＝174.5,167.9,139.1,129.5,129.3,122.7,11.7；HRMS calcd for C9H8ClN2O[M+H]+195.0320；found:195.0322.
实施例10所得产品的结构、核磁、高分辨质谱数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ＝8.06-8.04(m,2H),7.53-7.43(m,3H),2.73-2.69(m,2H),1.83-1.73(m,2H),0.98-0.94(m,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm):δ＝175.3,171.1,132.6,129.0,128.0,124.3,28.0,20.5,13.7；HRMS calcd for C11H13N2O[M+H]+189.1023；found:189.1022.
实施例11所得产品的结构、核磁、高分辨质谱数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ＝8.07-8.04(m,2H),7.51-7.42(m,3H),3.15-3.05(m,1H),1.33(d,J＝6.8Hz,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm):δ＝175.7,175.3,132.5,129.0,128.0,124.5,26.9,20.5；HRMS calcd for C11H13N2O[M+H]+189.1023；found:189.1024.
实施例12所得产品的结构、核磁、高分辨质谱数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ＝8.17-8.10(m,4H),7.56-7.42(m,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm):δ＝175.7,169.0,132.7,131.2,129.1,128.8,128.2,127.5,127.0,124.4.；HRMS calcd for C14H11N2O[M+H]+223.0866；found:223.0865。
参考文献：
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Claims (6)
1.一种3,5-二取代1,2,4-噁二唑化合物的制备方法，包括以下步骤：在25mL圆底烧瓶中加入具有通式I的化合物、具有通式II的化合物、催化剂、除水剂，在20-120℃条件下反应6h，薄层色谱监测反应进程，直至反应完全。用乙酸乙酯和饱和碳酸钾溶液萃取，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，余液用石油醚/乙酸乙酯＝10:1作为流动相经硅胶柱层析分离纯化，得到化合物III，反应方程式如下：
方程式中：R1为甲基、甲氧基、氟、氯；R2为甲基、丙基、异丙基、苯基。
2.上述的3,5-二取代1,2,4-噁二唑化合物的制备方法，其特征在于：化合物I与催化剂、除水剂的摩尔比为1:1.0～2.0:1.0～2.0。
3.上述的3,5-二取代1,2,4-噁二唑化合物的制备方法，其特征在于：化合物II即作为反应底物，又作为反应溶剂，所述化合物II为乙腈、丁腈、异丁腈或苯甲腈。
4.上述的3,5-二取代1,2,4-噁二唑化合物的制备方法，其特征在于：所述催化剂为三氟甲磺酸、三氟乙酸、醋酸或特戊酸。
5.上述的3,5-二取代1,2,4-噁二唑化合物的制备方法，其特征在于：所述除水剂为分子筛、硫酸镁、硫酸钠或五氧化二磷。
6.上述的3,5-二取代1,2,4-噁二唑化合物的制备方法，其特征在于：所述反应温度为20-120℃。
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