CN117980329A - 用于预防或治疗自身免疫疾病的抗体药品 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于预防或治疗自身免疫疾病的选择性免疫调节靶向抗体药品组合物,本发明的抗波形蛋白抗体在类风湿关节炎及由肥胖引起的难治性类风湿关节炎中抑制滑膜组织破坏及软骨损伤,通过与血清及关节组织内的波形蛋白及瓜氨酸化波形蛋白特异性结合来阻断它们,具有抑制病因免疫细胞的效果,因此可以有效用于包括类风湿关节炎在内的自身免疫疾病的预防或治疗用途。
Description
技术领域
本发明涉及用于预防或治疗自身免疫疾病的选择性免疫调节靶向抗体药品组合物。
背景技术
自身免疫疾病是指体内的免疫系统攻击正常且健康的组织、器官或其他体内成分等的疾病。大多数自身免疫疾病由人体的免疫异常引起并诱发自我破坏。出名的例包括类风湿关节炎(RA)、系统性硬化症(SSc)、系统性红斑狼疮(SLE)、硬皮病、多发性肌炎、皮肌炎、过敏性紫癜、干燥综合征等。原发性胆汁性肝硬化(PBC)、慢性活动性肝炎及桥本甲状腺炎等其他疾病也都与自身免疫疾病相关。现在,自身免疫疾病治疗剂最多使用的是阻断T细胞中的信号变化通路的免疫抑制剂,但这样的免疫抑制剂具有发生毒性、感染、淋巴瘤、糖尿病、震颤、头痛、腹泻、高血压、恶心、肾功能障碍等副作用的问题。并且,除通过抑制T细胞激活的方法来治疗免疫疾病的方法以外,调节从免疫细胞分泌的细胞因子的量的治疗方法以及利用靶向从免疫细胞分泌的细胞因子的抗体的治疗方法正在开发当中。但这些方法距实际通过临床试验来应用于患者还需很长时间。
在自身免疫疾病中,类风湿关节炎(rheumatoid arthritis)为以关节的炎症为特征的慢性全身性自身免疫疾病,关节的炎症持续浸润关节软骨和骨组织,给这些组织带来腐蚀。已知能够诱发类风湿关节炎的病因抗原为作为关节的主要构成成分的II型胶原蛋白,在将其注射到具有特意组织相容性抗原的小鼠的情况下,诱发类风湿关节炎(LK Myers等,Life Sci.,19:1861-1878(1997))。类风湿关节炎以滑膜(synovial membrane)的炎症向关节膜(joint capsule)、韧带(ligament)、肌腱(tendon)扩散的阶段(1阶段)、由关节软骨(joint cartilage)的渐进性破坏引起关节的间隔变窄以及关节膜与韧带的张力消失的阶段(2阶段)、因炎症侵入骨而在骨中发生部分侵蚀的阶段(3阶段)以及关节功能消失的阶段(4阶段)来进行。随着类风湿关节炎主要病因的逐渐明朗,遗传因素和感染、激素的异常等被认为是致病因素。因这样的致病因素产生“自身免疫”现象,所谓自身免疫,就是因我们身体的免疫调节功能异常而在身体的多个部位多发、持续地发生慢性炎症的现象。自身免疫疾病是指,将自身的细胞或组织(自身抗原)与外来微生物(非自身抗原)相区别,并对自身抗原不反应或即使反应也不表现出免疫功能的为正常的免疫系统因表现出不正常的免疫反应而使淋巴细胞对自身抗原强烈反应并引起组织损伤的状态。现有的类风湿关节炎的治疗剂使用甾体类、非甾体类抗炎剂(NSAIDs)、改善病情抗风湿剂(DMARDs)等,但它们具有严重的副作用。并且,对于在现有的甾体类药剂、非甾体类抗炎剂、改善病情抗风试剂等关节炎治疗中基本不见效的重症类风湿关节炎患者,抑制肿瘤坏死因子α(TNF-α)功能的抑制剂用作替代治疗剂,但仍有对其具有耐药性的类风湿关节炎,而且还有感染的风险、发生结核及肿瘤的副作用。
发明内容
技术问题
本发明的目的在于,提供一种用于预防或治疗自身免疫疾病的药物组合物。
并且,本发明的目的在于,提供一种提供自身免疫疾病诊断所需信息的方法。
同时,本发明的目的在于,提供一种预防及治疗自身免疫疾病的方法,包括向个体给药药学上有效的量的包含对波形蛋白(vimentin)具有特异性的抗体或其具有免疫活性的片段作为有效成分的用于预防或治疗自身免疫疾病的药物组合物的步骤。
技术方案
为了实现上述目的,本发明提供一种用于预防或治疗自身免疫疾病的药物组合物,包含对波形蛋白具有特异性的抗体或其具有免疫活性的片段作为有效成分。
并且,本发明提供一种提供自身免疫疾病诊断所需信息的方法。
同时,本发明提供一种预防及治疗自身免疫疾病的方法,包括向个体给药药学上有效的量的包含对波形蛋白具有特异性的抗体或其具有免疫活性的片段作为有效成分的用于预防或治疗自身免疫疾病的药物组合物的步骤。
发明的效果
本发明的抗波形蛋白抗体在类风湿关节炎及由肥胖引起的难治性类风湿关节炎中抑制滑膜组织破坏及软骨损伤,通过与血清及关节组织内的波形蛋白及瓜氨酸化波形蛋白都特异性结合来阻断它们,具有抑制病因免疫细胞的效果,从而可以有效用作包括类风湿关节炎在内的自身免疫疾病的预防或治疗用途。
附图说明
图1为在类风湿关节炎小鼠模型中确认通过给药抗波形蛋白抗体(hzVSF-V13)来减少关节炎指数及关节炎发病率的效果的图。
图2为在类风湿关节炎小鼠模型中确认通过给药抗波形蛋白抗体来抑制关节的滑膜组织及软骨/骨损伤的效果的图。
图3为在类风湿关节炎小鼠模型中确认通过给药抗波形蛋白抗体来抑制炎性细胞因子表达细胞的关节内浸润的效果的图。
图4为在类风湿关节炎小鼠模型中确认抗波形蛋白抗体hzVSF-V13阻断血清内作为自身抗原的瓜氨酸化波形蛋白及波形蛋白的效果的图。
图5为在类风湿关节炎小鼠模型中确认通过给药hzVSF-V13来调节组织内病因免疫细胞及免疫调节细胞的表达的效果的图。
图6为在由肥胖引起的难治性代谢异常类风湿关节炎小鼠模型中确认通过给药抗波形蛋白抗体来减少关节炎指数及关节炎发病率的效果的图。
图7为在由肥胖引起的难治性代谢异常类风湿关节炎小鼠模型中确认通过给药抗波形蛋白抗体来抑制关节的滑膜组织及软骨/骨损伤的效果的图。
图8是确认在肥胖引起的难治性代谢异常类风湿性关节炎小鼠模型中抗维美汀抗体给药对炎症细胞因子表达细胞的关节内浸润抑制效果的图。
图9为在由肥胖引起的难治性代谢异常类风湿关节炎小鼠模型中确认通过给药抗波形蛋白抗体来调节病因免疫细胞及免疫调节细胞的表达的效果的图。
图10为在由肥胖引起的难治性代谢异常类风湿关节炎小鼠模型中确认抗波形蛋白抗体hzVSF-V13阻断血清内作为自身抗原的瓜氨酸化波形蛋白及波形蛋白的效果的图。
图11为在由肥胖引起的难治性代谢异常类风湿关节炎小鼠模型中确认抗波形蛋白抗体hzVSF-V13阻断关节组织内作为自身抗原的瓜氨酸化波形蛋白及波形蛋白的效果的图。
具体实施方式
以下,参照附图通过本发明的实例详细说明本发明。但是,下述实例仅为本发明的例示,当判断对本发明所属技术领域的普通技术人员来说主旨鲜明的技术或结构的具体说明有可能不必要地混淆本发明的要旨时,可以省略其详细说明,但本发明不以此为限定。本发明可以在随附的发明要求保护范围的记载以及由此解释的同等范畴内具有多种变形及应用。
并且,本说明书中使用的术语(terminology)作为用于适当表达本发明的优选实施例的术语,可以根据使用人员、运用人员的意图或本发明所属技术领域的惯例等的不同而不同。因此,有关这些术语的定义应基于本说明书全文的内容来定义。在说明书全文中,当提及某部分“包含”某结构要素时,若无特别相反的记载,则表示还可以包含其他结构要素,而不是排除其他结构要素。
若无其他定义,则本发明中使用的所有技术术语以本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的含义来使用。并且,本说明书中虽记载优选的方法或试样,但与之相似或同等的也包括在本发明的范畴内。本说明书中以参考文献来记载的所有刊物的内容都并入在本发明中。
在本所明书全文中,对于天然存在的氨基酸,使用通常的单个字母或三字母的缩写,不仅如此,对于α-氨基异丁酸(Aib)、N-甲基甘氨酸(Sar,N-methylglycine)等其他氨基酸,也使用通常可接受的三字母缩写。并且,本发明中以缩写来提及的氨基酸根据如下IUPAC-IUB命名法来记载。
丙氨酸:A,精氨酸:R,天冬酰胺:N,天冬氨酸:D,半胱氨酸:C,谷氨酸:E,谷氨酰胺:Q,甘氨酸:G,组氨酸:H,异亮氨酸:I,亮氨酸:L,赖氨酸:K,甲硫氨酸:M,苯丙氨酸:F,脯氨酸:P,丝氨酸:S,苏氨酸:T,色氨酸:W,酪氨酸:Y及缬氨酸:V。
在一实施方式中,本发明涉及一种用于预防或治疗自身免疫疾病的药物组合物,包含对波形蛋白具有特异性的抗体或其具有免疫活性的片段作为有效成分。
在一实例中,自身免疫疾病可以为选自由自身免疫溶血性贫血、自身免疫肝炎、伯格氏病(Berger's disease)、慢性疲劳综合征、克罗恩病(Crohn's disease)、皮肌炎、纤维肌痛、格雷夫斯病(Graves'disease)、桥本(Hashimoto's)甲状腺炎、特发性血小板减少性紫癫、扁平苔藓、多发性硬化、重症肌无力、银屑病、风湿热、类风湿关节炎、硬皮病(系统性硬化症)、干燥综合征(Sjogren's)、1型糖尿病、溃疡性结肠炎及白癜风组成的组中的任一种,更优选地,为类风湿关节炎,最为优选地,为由因代谢异常发生的肥胖引起的难治性类风湿关节炎。
在一实例中,上述类风湿关节炎可以为伴有包括肥胖在内的代谢异常的难治性类风湿关节炎,伴有代谢异常的难治性类风湿关节炎可以为免疫抑制剂耐药性类风湿关节炎,免疫抑制剂耐药性类风湿关节炎可以为肿瘤坏死因子α(TNFα)抑制剂耐药性难治性类风湿关节炎。本发明一实施例制备的伴有代谢异常的难治性类风湿关节炎小鼠模型(代谢异常类风湿关节炎小鼠模型)为如韩国专利申请第10-2021-0083361号中确认的对恩利(Enbrel)等肿瘤坏死因子α抑制剂具有耐药性的难治性类风湿关节炎。
在一实例中,上述类风湿关节炎可以为波形蛋白表达增加的类风湿关节炎,可以为瓜氨酸化波形蛋白增加的类风湿关节炎。
在一实例中,波形蛋白可以为瓜氨酸化波形蛋白(Citrullinated vimentin)。
在一实例中,波形蛋白可以包含序列21的氨基酸序列,上述氨基酸序列可以为由波形蛋白的第144至第280个氨基酸组成的片段。
在一实例中,具有免疫活性的片段可以为选自由Fab、Fd、Fab'、dAb、F(ab')、F(ab')2、scFv(单链可变区片段(single chain fragment variable))、Fv、单链抗体、Fv二聚体、互补决定区片段、人源化抗体、嵌合抗体及双特异抗体(diabody)组成的组中的任一种。
上述抗体不仅为全长(whole)抗体形态,还包括抗体分子的功能性片段。全长抗体为具有两个全长的轻链(light chain)及两个全长的重链(heavy chain)的结构,各轻链通过二硫键(disulfide bond)与重链连接。抗体分子的功能性片段是指保有抗原结合功能的片段,抗体片段的例包括:(i)由轻链的可变区(VL)及重链的可变区(VH)与轻链的恒定区(CL)及重链的第一恒定区(CH1)形成的Fab片段;(ii)由VH及CH1结构域形成的Fd片段;(iii)由单一抗体的VL及VH结构域形成的Fv片段;(iv)由VH结构域形成的dAb片段(Ward ESet al.,Nature 341:544-546(1989)];(v)分离的CDR区;(vi)包含两个连接的Fab片段的作为二价片段的F(ab')2片段;(vii)通过肽接头结合VH结构域与VL结构域来形成抗原结合部位的单链Fv分子(scFv);(viii)双特异性单链Fv二聚体(PCT/US92/09965);以及(ix)通过基因融合制备的作为多价或多特异性片段的双特异抗体(WO94/13804)等。
本发明的上述人源化抗体或其具有免疫活性的片段将与抗原直接结合的小鼠的多克隆或单克隆抗体的可变区的互补决定区移植到人类抗体骨架,以此来具有在保有原来的小鼠抗体的亲和度及特异性的同时在人体内抑制人抗小鼠(HAMA,human anti-mouseantibody)反应的优点。进而,作为利用去免疫(de-immunization)方法降低免疫原性的人源化抗体,可以在向人类给药时显著降低免疫原性来用作安全的制剂。即,它在通过与波形蛋白反应来施加影响的同时更好地与人类免疫系统相互作用,例如,可以在不引起补体依赖性细胞毒性(complement-dependent cytotoxicity,CDC)或抗体依赖细胞介导的细胞毒性(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC)的情况下更为有效地治疗目标细胞。同时,还具有通过减少免疫原性来使人类免疫系统不将上述抗体识别为外来因素的优点。并且,还具有在以更少的量、更低的频度来给药时,在人类循环系统中具有与天然产生的抗体相似的半衰期的优点。
在本发明中,上述人源化抗体可以统称为“hzVSF(人源化病毒抑制因子(humainzed Virus Suppressing Factor))”。
在本发明的抗体包含恒定区的情况下,可以包含源自IgG、IgA、IgD、IgE、IgM或它们的组合(combination)的恒定区,或者包含通过它们的杂交(hybrid)的恒定区。
本发明中的术语“组合(combination)”是指在形成二聚体或多聚体时,编码相同起源的单链免疫球蛋白恒定区的多肽与不同起源的单链多肽形成结合。例如,可以由选自由IgG、IgA、IgD、IgE及IgM的恒定区组成的组中的两个以上恒定区来形成二聚体或多聚体。
本发明中的术语“杂交(hybrid)”是指单链免疫球蛋白重链恒定区内存在两个以上相当于不同起源的免疫球蛋白重链恒定区的序列,例如,可以为由选自由IgG、IgA、IgD、IgE及IgM的CH1、CH2、CH3及CH4组成的组中的1个至4个结构域形成的结构域的杂交。
本发明的人源化抗体可以基于人免疫球蛋白γ4来人源化,具有因不具有补体结合性而不引起补体依赖性细胞毒性(CDC)的优点,但不限定于此。
在一实例中,对波形蛋白具有特异性的抗体或其具有免疫活性的片段可以包含VH结构域,上述VH结构域包含:CDRH(互补决定区重链(Complementarity determiningregions Heavy chain))1,包含序列1的氨基酸序列;CDRH2,包含序列2或序列3的氨基酸序列;以及CDRH3,包含序列4或序列5的氨基酸序列。
在一实例中,对波形蛋白具有特异性的抗体或其具有免疫活性的片段可以包含VL结构域,上述VL结构域包含:CDRL(互补决定区轻链(Complementarity determiningregions Light chain))1,包含序列6的氨基酸序;CDRL2,包含选自由序列7至序列10的氨基酸序列组成的组中的任一种;以及CDRL3,包含序列11或序列12的氨基酸序列。
在一实例中,对波形蛋白具有特异性的抗体或其具有免疫活性的片段可以包含VH结构域和VL结构域,上述VH结构域包含:FR1,包含序列13的氨基酸序列;FR2,包含序列14的氨基酸序列;FR3,包含序列15的氨基酸序列;以及FR4,包含序列16的氨基酸序列,上述VL结构域包含:FR1,包含序列17的氨基酸序列;FR2,包含序列18的氨基酸序列;FR3,包含序列19的氨基酸序列;以及FR4,包含序列20的氨基酸序列。
本发明的一实施例中使用的hzVSF-V13可以包含:包含序列1的氨基酸序列的CDRH1、包含序列2的氨基酸序列的CDRH2、包含序列4的氨基酸序列的CDRH3、包含序列6的氨基酸序列的CDRL1、包含序列7的氨基酸序列的CDRL2及包含序列11的氨基酸序列的CDRL3。
本发明的对波形蛋白具有特异性的抗体或其具有免疫活性的片段包含有关包含上述氨基酸序列的多肽的功能性同等物。
上述“功能性同等物”是指氨基酸的附加、取代或缺失的结果,与上述氨基酸序列具有至少70%以上的序列同源性,优选地,具有80%以上的序列同源性,更优选地,具有90%以上的序列同源性,更加优选地,具有95%以上的序列同源性,是指表现出与对波形蛋白具有特异性的抗体或其具有免疫活性的片段实质上同质的生理活性的蛋白质。上述“实质上同质的活性”是指上述对波形蛋白具有特异性的抗体或其具有免疫活性的片段的活性。例如,上述功能性同等物可包含本发明的氨基酸序列可以包含氨基酸序列的氨基酸中的一部分可以被取代、缺失或附加的氨基酸序列变形体。优选地,氨基酸的取代可以为保守性取代,天然存在的氨基酸的保守性取代的例如下:脂肪族氨基酸(Gly、Ala、Pro)、疏水性氨基酸(Ile、Leu、Val)、芳香族氨基酸(Phe、Tyr、Trp)、酸性氨基酸(Asp、Glu)、碱性氨基酸(His、Lys、Arg、Gln、Asn)及含硫氨基酸(Cys、Met)。优选地,氨基酸的缺失可以位于不与本发明的对波形蛋白具有特异性的抗体或其具有免疫活性的片段的活性直接相关的部分。
在一实例中,本发明的组合物可以抑制滑膜组织破坏及软骨损伤。
在一实例中,本发明的组合物可以抑制或减少Th1细胞、Th2细胞或Th17细胞的表达及浸润。
在一实例中,本发明的组合物可以促进或增加调节性T细胞(Regulatory T cell:Treg)的表达及浸润。
在一实例中,本发明的组合物可以抑制或减少向关节组织滑膜内的白细胞介素6(IL-6)表达免疫细胞、白细胞介素17(IL-17)表达免疫细胞或血管内皮生长因子(VEGF)表达免疫细胞的浸润。
在一实例中,本发明的组合物可以阻断血清或关节组织内的瓜氨酸化波形蛋白及波形蛋白。
本发明的抗体或其具有免疫活性的片段可以选自由动物源性抗体、嵌合抗体、人源化抗体、人类抗体及它们的具有免疫活性的片段组成的组中。上述抗体可以通过重组或合成来生产。
通过向被免疫动物免疫所希望的抗原来生产的动物源性抗体通常以治疗为目的向人类给药时,会发生免疫排斥反应,为了抑制这样的免疫排斥反应,开发了嵌合抗体(chimeric antibody)。嵌合抗体就是利用遗传工程学方法将成为抗同种型(anti-isotype)反应的原因的动物源性抗体的恒定区取代为人类抗体的恒定区。与动物源性抗体相比,嵌合抗体在抗同种型反应中有相当部分的改善,但因仍有动物源性氨基酸存在于可变区而存在潜在性的有关抗个体型(anti-idiotypic)反应的副作用。为了改善这样的副作用而开发的就是人源化抗体(humanized antibody)。这通过将在嵌合抗体的可变区的抗原的结合中起到重要作用的互补决定区(CDR,complementarity determining regions)部位移植到人类抗体骨架(framework)中来制备。
在用来制备人源化抗体的CDR移植(grafting)技术中,最为重要的是筛选能够最佳接受动物源性抗体的CDR部位的最优化的人类抗体,为此,可以灵活运用数据库、晶体结构(crystal structure)的分析、分子建模技术等。然而,即使在最优化的人类抗体骨架中移植动物源性抗体的CDR部位,仍存在位于动物源性抗体的骨架的氨基酸给抗原结合带来影响的情况,从而仍有相当数量的抗原结合力无法得到保护的情况,因此,用于复原抗原结合力的进一步的抗体工程技术的应用可以说是必须的。
上述抗体或其具有免疫活性的片段可以为从生物体中分离的(不存在于生物体的)或非自然产生(non-naturally occurring)的,例如,可以通过合成或重组来生产。
在本发明中,“抗体”是指在免疫系统中通过抗原的刺激来产生的物质,其种类不受特别限制,可以通过自然或非自然(例如,合成或重组)的方式来获得。不仅在生物体外,抗体在生物体内也非常稳定且半衰期长,因此有利于大量表达及生产。并且,抗体在本质上具有二聚体(dimer)结构,因此亲和力(avidity)非常高。完整的抗体为仅具有两个全长(full length)轻链及两个全长重链的结构,各个轻链通过二硫键与重链连接。抗体的恒定区分为重链恒定区和轻链恒定区,重链恒定区具有伽马(γ)、缪(μ)、阿尔法(α)、德尔塔(δ)及伊普西龙(ε)型,亚型有伽马1(γ1)、伽马2(γ2)、伽马3(γ3)、伽马4(γ4)、阿尔法1(α1)及阿尔法2(α2)。轻链的恒定区具有卡帕(κ)及兰布达(λ)型。
本发明中的术语“重链”解释为为了赋予对抗原的特异性而包含含有具有充分的可变区序列的氨基酸序列的可变区结构域VH及包含三个恒定区结构域CH1、CH2、CH3以及铰链(hinge)的全长的重链及其片段的含义。并且,术语“轻链”解释为为了赋予对抗原的特异性而包含含有具有充分的可变区序列的氨基酸序列的可变区结构域VL及包含恒定区结构域CL的全长的轻链及其片段的含义。
本发明中的术语“可变区(variable region)或可变部位(variabledomain)”是指在执行与抗原特异性结合的功能的同时在序列上示出许多变异的抗体分子的部分,可变区中存在作为互补决定区的CDR1、CDR2及CDR3。在上述CDR之间存在骨架区(frameworkregion,FR)部分来起到支撑CDR环的作用。上述“互补决定区”为与抗原的识别相关的环形状的部位,抗体对抗原的特异性随该部位的序列的变化来决定。
本发明中使用的术语“单链可变区片段(scFv,single chain fragmentvariable)”通过基因重组仅表达抗体的可变区来制备的单链抗体,是指通过短的肽链连接抗体的VH区与VL区的单链形态的抗体。若无其他明示,或者通过上下文没有其他理解,则上述术语“scFv”为包括抗原结合片段在内的scFv片段的含义。这对本发明所属技术领域的普通技术人员来说是不言自明的。
本发明中的术语“互补决定区(complementarity determining region,CDR)”是指免疫球蛋白的重链及轻链的超变区(hypervariable region)的氨基酸序列。重链及轻链分别可以包含3个CDR(CDRH1、CDRH2、CDRH3及CDRL1、CDRL2、CDRL3)。上述CDR可以在抗体与抗原或抗原决定部位结合时提供主要的接触残基。
在本发明中,术语“对-具有特异性的抗体”是指与作为抗原的“-”特异性结合的抗体,“特异性结合”或“特异性识别”与本发明所属技术领域的普通技术人员通常公知的含义相同,是指抗原与抗体通过特异性相互作用来引起免疫反应。
本发明中的术语“抗原结合片段”为相对于免疫球蛋白整体结构的片段,是指包含能够与抗原结合的部分的多肽的一部分。例如,可以为scFv、(scFv)2、scFv-Fc、Fab、Fab'或F(ab')2,但不限定于此。在上述抗原结合片段中,Fab可以通过具有轻链及重链的可变区以及轻链的恒定区及重链的第一恒定区(CH1)的结构来具有一个抗原结合部位。Fab'与Fab的不同点在于,在重链CH1结构域的C-末端具有包含一个以上半胱氨酸残基的铰链区(hingeregion)。F(ab')2抗体通过Fab'的铰链区的半胱氨酸之间形成二硫键来生成。Fv为仅具有重链可变区及轻链可变部位的最小的抗体片段,生成Fv片段的重组技术在本发明所属技术领域中是广为人知的。双链Fv(two-chain Fv)通过非共价键连接重链可变部位与轻链可变部位,单链Fv(single-chain Fv)通常通过肽接头以共价键连接重链的可变区与轻链的可变区或者在C-末端直接连接,可以像双链Fv那样形成二聚体结构。上述接头可以为由1个至100个或由2个至50个任意氨基酸形成的肽接头,本发明所属技术领域中已知有适当的序列。上述抗原结合片段可以利用蛋白水解酶来获得(例如,利用木瓜蛋白酶有限切割全长抗体可以获得Fab,利用胃蛋白酶切割可以获得F(ab')2片段),可以通过基因重组技术来制备。
本发明中的术语“铰链区(hinge region)”为包含在抗体的重链中的区域,存在于CH1与CH2区域之间。是指起到提供抗体内抗原结合部位的柔性(flexibility)的功能的区域。例如,上述铰链可以来源于人类抗体,具体地,可以来源于IgA、IgE或IgG,例如,可以来源于IgG1、IgG2、IgG3或IgG4。
本发明中的上述“免疫疾病”是指哺乳动物的免疫系统的构成成分引起或介导病理状态或者起到其他作用的疾病。并且,可以包括免疫反应的刺激或中断给该疾病的进程带来补偿效应的所有疾病,本发明中可以包括由过敏性免疫反应引起的疾病。这样的免疫疾病的例可以包括但不限于:自身免疫疾病;炎症疾病;以及细胞、组织或器官的移植排斥(transplantation rejection)疾病。
并且,在所有正常个体中,最重要的特性之一为具有对构成自身(self)的抗原物质不发生有害反应,相反,对非自身(non-self)抗原能够识别并反应来去除的能力。像这样生物体对自身抗原的无反应称为免疫无应答(immunologic unresponsiveness)或耐受(tolerance)。然而,若在诱导或持续保持这样的自我耐受方面出现问题,则对自身抗原发生免疫反应,由此发生攻击自身的组织的现象,通过这样的过程发生的疾病称为“自身免疫疾病”。
本说明书中使用的术语“治疗”是指用于痊愈或获得优选临床结果的接触。为了本发明的目的,痊愈或优选临床结果包括但不限于症状的缓解、疾病范围的减少、疾病状态的稳定(即,不恶化)、病程的延迟或速度的减少,疾病状态的改善或临时缓解及减轻(部分或全部)、是否检测出等。
并且,“治疗”还可以是指与不接受治疗时所预测的存活率相比,增加存活率。“治疗”是指治疗学治疗以及预防或预防措施方法。上述治疗不仅包括所要预防的障碍,还包括已发生的障碍所需的治疗。“缓解(Palliating)”疾病是指与不治疗的情况相比,疾病状态的范围和/或不希望的临床症候的减少和/或病程的时间进程(time course)的增加或延长。
若无其他说明,则上述治疗是指上述术语所适用的疾患或疾病或者上述疾患或疾病的一个以上症状的逆转、缓解或者其病程的抑制或预防。因此,哺乳动物中的自身免疫疾病的治疗或治疗方法可以包括下述方法中的一种以上:(1)抑制自身免疫疾病的成长,即,阻止其发展;(2)预防自身免疫疾病的扩散,即,预防转移;(3)减轻自身免疫疾病;(4)预防自身免疫疾病的复发;以及(5)缓解自身免疫疾病的症状。
若收益动物能够接受组合物的给药或者组合物适合向给动物给药,则组合物表示为“药学上或生理上可接受”。若给药的量在生理学上重要,则可以说上述制剂以“治疗上有效的量”来给药。若上述制剂的存在给收益患者带来生理学上可检测的变化,则上述制剂在生理学上具有显著性。
本说明书中使用的“有效量”是指给痊愈或优选的临床或生理结果带来影响的适当的量。有效量可以给药一次或一次以上。为了本发明的目的,促进剂的有效量为用来缓解、改善、稳定、回转、减缓速度或延迟相关疾病状态的适当的量。
在本发明中,术语“预防”是指通过给药本发明的组合物来抑制或延迟自身免疫疾病的发生、扩散及复发的所有行为。
本发明的组合物的治疗上有效的量可以根据诸多因素,例如,根据给药方法、目标部位、患者的状态等的不同而不同。因此,在人体使用时,给药量应综合考虑安全性及有效性来确定适当量。也可以从通过动物实验确定的有效量推算人类使用的量。确定有效量时考虑的诸多事项,在例如Hardman and Limbird,eds.,Goodman and Gilman's ThePharmacological Basis of Therapeutics,10th ed.(2001),Pergamon Press;及E.W.Martin ed.,Remington's Pharmaceutical Sciences,18th ed.(1990),MackPublishingCo.中记述。
本发明的药物组合物以药学上有效的量来给药。本发明中使用的术语“药学上有效的量”是指可以适用于医学治疗的以合理的收益/风险比例来治疗疾病的充分且无副作用的量,有效剂量的水平可以根据包括患者的健康状态、疾病的种类、疾病的严重程度、药物的活性、对药物的敏感度、给药方法、给药时间、给药途径及代谢比例、治疗期间、配合或同时使用的药物在内的因素及其他医学领域中广为人知的因素来决定。本发明的组合物能够以单独治疗剂来给药,或者与其他治疗剂联合来给药,可以与现有的治疗剂依次或同时给药,可以单次或多次给药。重点在于,考虑上述所有因素后以无副作用的最小的量来获得最大的效果,这可以通过本发明所属技术领域的普通技术人员轻松确定。
本发明的药物组合物可以包含生物制剂中通常使用的载体、稀释剂、赋形剂或它们两种以上的组合。本发明中使用的术语“药学上可接受的”是指示出在暴露于上述组合物的细胞或人体中没有毒性的特性。上述载体只要是适合输送组合物的就不受特别限制,例如,可以使用Merck Index,13th ed.,Merck&Co.Inc.中记载的化合物、生理盐水、灭菌水、林格氏液、缓冲生理盐水、葡萄糖溶液、麦芽糖糊精、甘油、乙醇及混合一种以上上述成分来使用,还可以根据需要加入抗氧化剂、缓冲液、静菌剂等其他通常的添加剂。并且,还可以加入稀释剂、分散剂、表面活性剂、结合剂及润滑剂来配制为水溶液、悬混液、乳浊液等注射用剂型以及丸药、胶囊、颗粒或片剂。进而,可以通过本发明所属技术领域中的适当的方法获或Remington's Pharmaceutical Science(Mack Publishing Company,Easton PA,18th,1990)中公开的方法根据各疾病或根据成分来优选地配制。
在一实例中,上述药物组合物可以为选自由口服剂型、外用剂、栓剂、灭菌注射溶液及喷雾剂组成的组中的一种以上剂型。
本发明的组合物可以包含生物制剂中通常使用的载体、稀释剂、赋形剂或它们两种以上的组合。药学上可接受的只要是适合向生物体内输送组合物的就不受特别限制,例如,可以使用Merck Index,13th ed.,Merck&Co.Inc.中记载的化合物、生理盐水、灭菌水、林格氏液、缓冲生理盐水、葡萄糖溶液、麦芽糖糊精、甘油、乙醇及混合一种以上上述成分来使用,还可以根据需要加入抗氧化剂、缓冲液、静菌剂等其他通常的添加剂。并且,还可以加入稀释剂、分散剂、表面活性剂、结合剂及润滑剂来配制为水溶液、悬混液、乳浊液等注入用剂型以及丸药、胶囊、颗粒或片剂。进而,可以通过本发明所属技术领域中的适当的方法获或Remington's Pharmaceutical Science(Mack Publishing Company,Easton PA,18th,1990)中公开的方法根据各疾病或根据成分来优选地配制。
本发明的组合物还可以含有一种以上示出相同或相似功能呢的有效成分。
本发明的药物组合物还可以包含药剂学上可接受的添加剂,在此情况下,药剂学上可接受的载体可以使用淀粉、明胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖、聚维酮、胶体二氧化硅、磷酸钙、乳糖、甘露醇、糖稀、阿拉伯胶、预糊化淀粉、玉米淀粉、粉末纤维素、羟丙基纤维素、欧巴代、羟基乙酸淀粉钠、巴西棕榈蜡、合成硅酸铝、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钙、白糖、葡萄糖、山梨糖醇及滑石粉等。优选地,相对于上述组合物,可以包含0.1重量份至90重量份的本发明的药剂学上可接受的添加剂,但不限定于此。
本发明的组合物可以根据所目标的方法来胃肠外给药(例如,静脉内、皮下、腹腔内或病灶)或口服给药,给药量的范围可以根据患者的体重、年龄、性别、健康状态、饮食、给药时间、给药方法、代谢率及疾病的严重程度等的不同而多种多样。本发明的组合物的每日给药量为0.0001~10mg/ml,优选地,为0.0001~5mg/ml,更为优选地,以一天一次至分为数次来给药。
本发明的组合物的用于口服给药的液体制剂有悬混剂、内溶液剂、乳剂、糖浆剂等,除通常使用的作为单纯稀释剂的水、液体石蜡以外,还可以包含多种赋形剂,例如,湿润剂、甜味剂、芳香剂、保存剂等。用于胃肠外给药的制剂包括灭菌的水溶液、非水性溶剂、悬混剂、油剂、冷冻干燥制剂、栓剂等。
在一实施方式中,本发明涉及包含本发明的组合物的自身免疫疾病诊断试剂盒。
在一实例中,上述试剂盒可以包含本发明的组合物及抗原-抗体复合物检测用试剂。上述抗原-抗体复合物检测用试剂包括放射免疫分析、酶联免疫吸附测定(ELISA,Enzyme linked immunosorbent assay)或免疫荧光分析用试剂。
在一实例中,抗原-抗体复合物的检测可以使用能够通过抗原-抗体结合来简便地检测出抗体和/或抗原的奥科特洛尼(Ouchterlony)板、蛋白印迹法、交叉免疫电泳(Crossed IE)、火箭免疫电泳(Rocket IE)、融合火箭免疫电泳(Fused Rocket IE)、亲和免疫电泳(Affinity IE)等免疫电泳(Immuno Electrophoresis)来实现。上述方法中使用的试剂或物质为公知的,例如,可以通过抗原-抗体反应、与抗原特异性结合的基质、核酸或肽适配体、与复合物相互作用的受体或配体,或者与辅助因子的反应来检测,或者可以利用质量分析仪。与上述复原的抗原-抗体复合物特异性相互作用或结合的试剂或物质可以与芯片方式或纳米粒子(nanoparticle)一同使用。上述免疫分析或免疫染色的方法记载在Enzyme Immunoassay,E.T.Maggio,ed.,CRC Press,Boca Raton,Florida,1980;Gaastra,W.,Enzyme-linked immunosorbent assay(ELISA),in Methods in Molecular Biology,Vol.1,Walker,J.M.ed.,Humana Press,NJ,1984等中。通过分析经上述免疫分析过程的最终的信号的强度,即,通过进行与正常试样的信号对照来从对象中检测波形蛋白/瓜氨酸化波形蛋白,从而可以诊断是否患有自身免疫疾病。
在一实施方式中,本发明涉及提供自身免疫疾病诊断所需信息的方法,包括:通过使从标本分离的试样与对波形蛋白具有特异性的抗体或其具有免疫活性的片段反应来形成抗原-抗体复合物的步骤;以及检测上述复合物的形成的步骤。
在一实例中,检测可通过选自由酶联免疫吸附测定(ELISA)、蛋白印迹法、免疫沉淀分析法、免疫色谱法、放射线免疫分析法、放射免疫扩散法、免疫荧光分析法、免疫印迹、双向免疫扩散法、火箭免疫电泳、组织免疫染色、补体固定分析法、荧光激活细胞分选法(FACS)及蛋白质芯片组成的组中的免疫学分析来进行。
在一实例中,自身免疫疾病可以为选自由自身免疫溶血性贫血、自身免疫肝炎、伯格氏病(Berger's disease)、慢性疲劳综合征、克罗恩病(Crohn's disease)、皮肌炎、纤维肌痛、格雷夫斯病(Graves'disease)、桥本(Hashimoto's)甲状腺炎、特发性血小板减少性紫癫、扁平苔藓、多发性硬化、重症肌无力、银屑病、风湿热、类风湿关节炎、硬皮病(系统性硬化症)、干燥综合征、1型糖尿病、溃疡性结肠炎及白癜风组成的组中的任一种,更优选地,为类风湿关节炎,最优选地,为由代谢异常产生的肥胖引起的肥胖引起的难治性类风湿关节炎。
在一实施方式中,本发明提供预防及治疗自身免疫疾病的方法,包括向个体给药药学上有效的量的包含对波形蛋白具有特异型的抗体或其具有免疫活性的片段作为有效成分的用于预防或治疗自身免疫疾病的药物组合物的步骤。
并且,本发明提供预防及治疗免疫疾病的方法,包括向个体给药药学上有效的量的上述有效物质的步骤。本发明的药物组合物以治疗有效量或药学上有效的量来给药。术语“药学上有效的量”是指以能够适用于医学治疗的合理的收益/风险比例来治疗疾病的充分的量,有效剂量的水平可以根据包括个体种类及疾病严重程度、年龄、性别、药物的活性、对药物的敏感度、给药时间、给药途径及代谢比例、治疗期间、同时使用的药物在内的因素以及其他医学领域中广为人知的因素来确定。
通过下述实施例更为详细地说明本发明。但下述实施例仅用来使本发明具体化,本发明不限定于这些实施例。
本发明的实施方式
实施例1.治疗抗波形蛋白抗体的类风湿关节炎的效果
1-1.评估类风湿关节炎的关节指数及发病率
为了制备通过胶原蛋白诱导的关节炎(collagen induced arthritis,CIA)动物模型,将II型胶原蛋白(CⅡ)以4mg/ml的浓度溶于0.1N的乙酸溶液后使用透析缓冲液(dialysis buffer,50mM的Tris,0.2N的氯化钠(NaCl))透析并与等量的含有结核分歧杆菌(M.tuberculosis)的完全弗氏(Complete Freud's)佐剂(CFA,Chondrex公司)混合后,向6~7周龄的雄性DBA-1系小鼠的尾部皮下注射,使每只的CⅡ为100μl(即,100μl/100μg)(一次注射)。3周后,以3mg/kg的剂量一周一次皮下注射作为本发明的抗波形蛋白抗体的hzVSF-V13,一周后,一周后,将相同的CⅡ与等量的弗氏不完全佐剂(IFA,Chondrex公司)混合后,向一侧后腿注射100μl(即,100μl/100μg)(二次注射)。二次注射后,以间隔3天或4天每周两次的频率皮下注射共15次。以各组5只为对象来进行。对于上述各组,以第一次接种为起点,从三周后开始通过三名不知道实验内容的观察者每周两次以分数来评估关节炎症的危重程度并确认发病率(incidence),观察到第10周。在此情况下,关节炎评估以罗索利涅茨(Rossoliniec)等的平均关节炎指数为基准,在每只除第二次接种时给药CII/CFA的腿以外的其余三条腿中按照下述尺度打分,将三个分数求和后除以3来获得平均数,然后重新使用3名观察者在各动物模型中获得的数值求和后的平均值。关节炎评估的分数和基准如下述表1所示。其中,每只最高的关节炎指数为4分,每只小鼠的最高疾病指数为16。
表1
分数 | 症状 |
0 | 没有浮肿或肿疮 |
1 | 足部或踝关节由局限性轻度浮肿和发红 |
2 | 在踝关节中有经过跖骨(metatarsal)的轻度浮肿和发红 |
3 | 在踝关节中有经过跖骨的中度浮肿和发红 |
4 | 从踝部到大腿全部有浮肿和发红 |
结果,在给药hzVSF-V13的组中确认到关节炎指数和关节炎发病率比对照组显著降低(图1)。
1-2.评估关节损伤
以如上所述的方式向上述实施例1-1中制备的类风湿关节炎诱导动物模型皮下注射hzVSF-V13后,8周后安乐死后,采取各组的股骨(Femur)及胫骨(Tibia)后,使用10%的福尔马林溶液固定分离的关节并从骨中去除石灰质后,使用石蜡制备包埋块。从上述包埋块中准备关节切片(7μm)后使用苏木精(Hematoxylin)和伊红(Eosin)(H&E)染色关节切片。并且,进行可以知道软骨的破坏程度的染色法番红O(Safranin O)染色来观察软骨的形态,将软骨(cartilage)损伤和骨损伤分数化。
结果,诱导类风湿关节炎并给药生理盐水的对照组(vehicle)的关节的滑膜(synovium)组织被严重破坏,表现出软骨损伤及骨损伤,相反,在给药hzVSF-V13的组中示出滑膜组织得以保持,软骨损伤被显著抑制(图2)。
1-3.确认炎性细胞因子表达细胞的关节内浸润抑制
使用10%的福尔马林溶液固定类风湿关节炎小鼠模型的后足部并从骨中去除石灰质后,使用石蜡制备包埋块并从中获得关节切片(7μm),对白细胞介素6表达免疫细胞、白细胞介素17表达免疫细胞及血管内皮生长因子表达免疫细胞进行免疫组织化学染色。结果,与白细胞介素6表达免疫细胞、白细胞介素17表达免疫细胞及血管内皮生长因子表达免疫细胞向关节组织滑膜内的浸润显著增加的类风湿关节炎小鼠模型(Vehicle)相比,给药hzVSF-V13的类风湿关节炎小鼠模型中示出白细胞介素6表达免疫细胞、白细胞介素17表达免疫细胞及血管内皮生长因子表达免疫细胞向关节组织滑膜内的浸润显著减少(图3)。
1-4.确认血清内波形蛋白阻断能力
为了在类风湿关节炎动物模型的血清中确认抗波形蛋白抗体hzVSF-V13是否阻断作为自身抗原的瓜氨酸化波形蛋白及波形蛋白,利用酶联免疫吸附测定进行测定。
结果,类风湿关节炎动物模型中增加的波形蛋白特异性IgG及瓜氨酸化波形蛋白特异性IgG在给药hzVSF-V13后显著减少(图4),从而可以确认可以阻断血清瓜氨酸化波形蛋白及波形蛋白。
1-5.确认病因免疫细胞调节
为了分析类风湿关节炎动物模型的关节组织滑膜内炎症因子,通过流式细胞分析确认给药hzVSF-V13后作为病因免疫细胞的Th1细胞(IFN-γ表达)、Th2细胞(IL-4表达)、Th17细胞(白细胞介素17表达)及调节性T细胞(Treg)的表达变化。
结果,与对照组相比,给药作为波形蛋白抗体的hzVSF-V13后,示出作为病因细胞的Th1细胞、Th2细胞及Th17细胞减少,作为免疫调节细胞的调节性T细胞增加(图5)。由此可知,hzVSF-V13通过同时调节病因细胞的抑制和免疫调节细胞的增加来具有抑制类风湿关节炎的效果。
实施例2.抗波形蛋白抗体对代谢异常类风湿关节炎的治疗效果
1-1.评估伴有代谢异常的难治性类风湿关节炎的关节指数及发病率
为了制备由肥胖引起的伴有代谢异常的难治性类风湿关节炎小鼠模型,使4周龄的DBA/1J小鼠摄取60Kcal的高热量饲料(高脂肪饮食)来诱导肥胖,同时,为了诱发类风湿关节炎,在0.05N的乙酸溶液中溶解II型胶原蛋白来使浓度为4mg/ml后,将加入4mg的完全弗氏佐剂(CFA,complete freud's adjuvant)并用匀浆器混合的用于诱导关节炎的混合溶液分别向小鼠的臀部侧尾部基底部分及腹腔接近尾部的位置皮内(intradermal)各接种100μl,重新将上述溶液以1∶10(溶液∶蒸馏水)的比例与三级蒸馏水混合后,向腹腔一次接种200μl。高脂肪饮食及CⅡ免疫化2周后,重新以与上述一次接种时相同的方法制备4mg的II型胶原蛋白与不完全弗氏佐剂(IFA,incomplete freud's adjuvant)的混合溶液后,在尾部基底侧分两处分别皮下二次接种100μl。从高脂肪饮食及诱发关节炎后的第三周开始(二次接种1周后),以2.4mg/kg(mpk)的剂量一周一次皮下注射本发明的hzVSF-V13,一周后,将相同的CⅡ与等量的不完全弗氏佐剂(IFA,Chondrex公司)混合后,向一侧后腿注射100μl(即,100μl/100μg)(二次注射)。二次注射后,以间隔3天或4天每周两次的频率皮下注射共15次。以各组5只为对象来进行。对于上述各组,以第一次接种为起点,从三周后开始通过三名不知道实验内容的观察者每周两次以分数来评估关节炎症的危重程度并确认发病率,观察到第10周。在此情况下,关节炎评估以罗索利涅茨等的平均关节炎指数为基准,在每只除第二次接种时给药CII/CFA的腿以外的其余三条腿中按照下述尺度打分,将三个分数求和后除以3来获得平均数,然后重新使用3名观察者在各动物模型中获得的分数求和后的平均值。关节炎评估的分数和基准如下述表1所示。其中,每只最高的关节炎指数为4分,每只小鼠的最高疾病指数为16。
结果,在给药hzVSF-V13的组中可以确认关节炎指数和关节炎发病率比对照组显著降低(图6)。
2-2.评估关节损伤
在上述实施例2-1的伴有代谢异常的难治性类风湿关节炎小鼠模型的安乐死的时间点从小鼠采取股骨及胫骨后,使用10%的福尔马林溶液固定分离的关节并从骨中去除石灰质后,使用石蜡制备包埋块。从上述包埋块中准备关节切片(7μm)后使用苏木精和伊红染色关节切片。并且,进行可以知道软骨的破坏程度的染色法番红O(Safranin O)染色来观察软骨的形态,将软骨损伤和骨损伤分数化。
结果,伴有代谢异常的难治性类风湿关节炎小鼠模型中严重地被破坏的关节的滑膜(synovium)组织通过给药hzVSF-V13抗体显出显著被抑制,软骨组织破坏也通过给药hzVSF-V13抗体而显出显著被抑制(图7)。
2-3.确认炎性细胞因子表达细胞的关节内浸润抑制
使用10%的福尔马林溶液固定伴有代谢异常的难治性类风湿关节炎小鼠模型的后足部并从骨中去除石灰质后,使用石蜡制备包埋块并从中获得关节切片(7μm),对白细胞介素6表达免疫细胞、白细胞介素17表达免疫细胞及血管内皮生长因子表达免疫细胞进行免疫组织化学染色。结果,与对照组(WT)相比,伴有代谢异常的难治性类风湿关节炎小鼠模型(Fat CIA)中白细胞介素6表达免疫细胞、白细胞介素17表达免疫细胞及血管内皮生长因子表达免疫细胞向关节组织滑膜内的浸润显著增加,但通过给药hzVSF-V13得到显著抑制(图8)。
2-4.确认病因免疫细胞调节
为了在伴有代谢异常的难治性类风湿关节炎小鼠模型中确认给药作为波形蛋白阻断抗体的hzVSF-V13时会给作为病因免疫细胞的Th17细胞和作为免疫调节细胞的调节性T细胞的表达带来怎样的影响,将从伴有代谢异常的难治性类风湿关节炎小鼠模型小鼠的脾脏分离的细胞染色后,利用共聚焦显微镜确认Th17细胞及调节性T细胞的表达量。
结果,与对照组(WT)相比在伴有代谢异常的难治性类风湿关节炎小鼠模型(Vehicle)中表达增加的Th17细胞的表达通过给药hzVSF-V13被显著抑制,与对照组(WT)相比在伴有代谢异常的难治性类风湿关节炎小鼠模型(Vehicle)中表达增加的调节性T细胞的表达通过给药hzVSF-V13而显著增加(图9)。
2-5.确认血清内波形蛋白的阻断能力
为了在伴有代谢异常的难治性类风湿关节炎小鼠模型的血清中确认抗波形蛋白抗体hzVSF-V13是否阻断作为自身抗原的瓜氨酸化波形蛋白及波形蛋白,利用酶联免疫吸附测定进行测定。
结果,伴有代谢异常的难治性类风湿关节炎小鼠模型的血清中增加的波形蛋白特异性IgG及瓜氨酸化波形蛋白特异性IgG在给药hzVSF-V13后都显著减少(图10),从而可以确认可以阻断血清瓜氨酸化波形蛋白及波形蛋白。
2-6.阻断关节组织内瓜氨酸化波形蛋白
为了确认hzVSF-V13在由肥胖引起的伴有代谢异常的难治性类风湿关节炎中是否能够阻断关节组织内瓜氨酸化波形蛋白,通过免疫组织化学染色利用共聚焦显微镜来确认伴有代谢异常的难治性类风湿关节炎小鼠模型的关节滑膜组织内细胞表面瓜氨酸化波形蛋白(citrullinated protein)及波形蛋白的表达程度。
结果,诱导由肥胖引起的类风湿关节炎时滑膜组织中显著增加的瓜氨酸化蛋白及波形蛋白的表达在给药hzVSF-V13后显著减少,从而可以确认通过给药波形蛋白阻断抗体来阻断关节组织内的瓜氨酸化波形蛋白(图11)。
Claims (20)
1.一种用于预防或治疗自身免疫疾病的药物组合物,其特征在于,包含对波形蛋白具有特异性的抗体或其具有免疫活性的片段作为有效成分。
2.根据权利要求1所述的用于预防或治疗自身免疫疾病的药物组合物,其特征在于,自身免疫疾病为选自由自身免疫溶血性贫血、自身免疫肝炎、伯格氏病、慢性疲劳综合征、克罗恩病、皮肌炎、纤维肌痛、格雷夫斯病、桥本甲状腺炎、特发性血小板减少性紫癫、扁平苔藓、多发性硬化、重症肌无力、银屑病、风湿热、类风湿关节炎、硬皮病、干燥综合征、1型糖尿病、溃疡性结肠炎及白癜风组成的组中的任一种。
3.根据权利要求2所述的用于预防或治疗自身免疫疾病的药物组合物,其特征在于,类风湿关节炎为伴有代谢异常的难治性类风湿关节炎。
4.根据权利要求3所述的用于预防或治疗自身免疫疾病的药物组合物,其特征在于,伴有代谢异常的难治性类风湿关节炎为肿瘤坏死因子α抑制剂耐药性难治性类风湿关节炎。
5.根据权利要求1所述的用于预防或治疗自身免疫疾病的药物组合物,其特征在于,波形蛋白为瓜氨酸化波形蛋白。
6.根据权利要求1所述的用于预防或治疗自身免疫疾病的药物组合物,其特征在于,波形蛋白包含序列21的氨基酸序列。
7.根据权利要求1所述的用于预防或治疗自身免疫疾病的药物组合物,其特征在于,具有免疫活性的片段为选自由Fab、Fd、Fab'、dAb、F(ab')、F(ab')2、scFv、Fv、单链抗体、Fv二聚体、互补决定区片段、人源化抗体、嵌合抗体及双特异抗体组成的组中的任一种。
8.根据权利要求1所述的用于预防或治疗自身免疫疾病的药物组合物,其特征在于,
对波形蛋白具有特异性的抗体或其具有免疫活性的片段包含VH结构域,
上述VH结构域包含:
CDRH1,包含序列1的氨基酸序列;
CDRH2,包含序列2或序列3的氨基酸序列;以及
CDRH3,包含序列4或序列5的氨基酸序列。
9.根据权利要求1所述的用于预防或治疗自身免疫疾病的药物组合物,其特征在于,
对波形蛋白具有特异性的抗体或其具有免疫活性的片段包含VL结构域,
上述VL结构域包含:
CDRL1,包含序列6的氨基酸序,;
CDRL2,包含选自由序列7至序列10的氨基酸序列组成的组中的任一种;以及
CDRL3,包含序列11或序列12的氨基酸序列。
10.根据权利要求1所述的用于预防或治疗自身免疫疾病的药物组合物,其特征在于,
对波形蛋白具有特异性的抗体或其具有免疫活性的片段包含VH结构域,
上述VH结构域包含:
FR1,包含序列13的氨基酸序列;
FR2,包含序列14的氨基酸序列;
FR3,包含序列15的氨基酸序列;以及
FR4,包含序列16的氨基酸序列。
11.根据权利要求1所述的用于预防或治疗自身免疫疾病的药物组合物,其特征在于,
对波形蛋白具有特异性的抗体或其具有免疫活性的片段包含VL结构域,
上述VL结构域包含:
FR1,包含序列17的氨基酸序列;
FR2,包含序列18的氨基酸序列;
FR3,包含序列19的氨基酸序列;以及
FR4,包含序列20的氨基酸序列。
12.根据权利要求1所述的用于预防或治疗自身免疫疾病的药物组合物,其特征在于,抑制滑膜组织破坏及软骨损伤。
13.根据权利要求1所述的用于预防或治疗自身免疫疾病的药物组合物,其特征在于,抑制或减少Th1细胞、Th2细胞或Th17细胞的表达及浸润。
14.根据权利要求1所述的用于预防或治疗自身免疫疾病的药物组合物,其特征在于,促进或增加调节性T细胞的表达及浸润。
15.根据权利要求1所述的用于预防或治疗自身免疫疾病的药物组合物,其特征在于,抑制或减少白细胞介素6表达免疫细胞、白细胞介素17表达免疫细胞或血管内皮生长因子表达免疫细胞向关节组织滑膜内的浸润。
16.根据权利要求1所述的用于预防或治疗自身免疫疾病的药物组合物,其特征在于,阻断血清或关节组织内瓜氨酸化波形蛋白及波形蛋白。
17.一种提供自身免疫疾病诊断所需信息的方法,其特征在于,包括:
步骤(1),通过使从标本分离的试样与对波形蛋白具有特异性的抗体或其具有免疫活性的片段反应来形成抗原-抗体复合物;以及
步骤(b),检测上述复合物的形成。
18.根据权利要求17所述的提供自身免疫疾病诊断所需信息的方法,其特征在于,检测通过选自由酶联免疫吸附测定、蛋白印迹法、免疫沉淀分析法、免疫色谱法、放射线免疫分析法、放射免疫扩散法、免疫荧光分析法、免疫印迹、双向免疫扩散法、火箭免疫电泳、组织免疫染色、补体固定分析法、荧光激活细胞分选法及蛋白质芯片组成的组中的免疫学分析来进行。
19.根据权利要求17所述的提供自身免疫疾病诊断所需信息的方法,其特征在于,自身免疫疾病为类风湿关节炎。
20.一种预防或治疗自身免疫疾病的方法,其特征在于,包括向个体给药药学上有效的量的权利要求1所述的药物组合物的步骤。
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