KR20230031015A - 자가면역질환의 예방 또는 치료를 위한 항체의약품 - Google Patents
자가면역질환의 예방 또는 치료를 위한 항체의약품 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230031015A KR20230031015A KR1020210113361A KR20210113361A KR20230031015A KR 20230031015 A KR20230031015 A KR 20230031015A KR 1020210113361 A KR1020210113361 A KR 1020210113361A KR 20210113361 A KR20210113361 A KR 20210113361A KR 20230031015 A KR20230031015 A KR 20230031015A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- amino acid
- acid sequence
- antibody
- seq
- autoimmune diseases
- Prior art date
Links
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 title claims abstract description 51
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 12
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 74
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 claims abstract description 30
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 22
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 18
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 17
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims abstract description 15
- 210000005067 joint tissue Anatomy 0.000 claims abstract description 14
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims abstract description 13
- 206010007710 Cartilage injury Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 210000005222 synovial tissue Anatomy 0.000 claims abstract description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 39
- 102000013127 Vimentin Human genes 0.000 claims description 27
- 108010065472 Vimentin Proteins 0.000 claims description 27
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 claims description 22
- 230000006371 metabolic abnormality Effects 0.000 claims description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 19
- 210000005048 vimentin Anatomy 0.000 claims description 17
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 claims description 15
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 claims description 10
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 claims description 9
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 claims description 8
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 claims description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 8
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 claims description 7
- 210000000068 Th17 cell Anatomy 0.000 claims description 7
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 claims description 7
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims description 7
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims description 6
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 claims description 6
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000009545 invasion Effects 0.000 claims description 5
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 210000000447 Th1 cell Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000004241 Th2 cell Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 claims description 4
- 238000000760 immunoelectrophoresis Methods 0.000 claims description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 claims description 4
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 3
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010159 IgA glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010021263 IgA nephropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- 108700012920 TNF Proteins 0.000 claims description 3
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 claims description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 3
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 claims description 3
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 claims description 3
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 claims description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 claims description 2
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 claims description 2
- 238000003317 immunochromatography Methods 0.000 claims description 2
- 230000000951 immunodiffusion Effects 0.000 claims description 2
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 claims description 2
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 claims description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 15
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 claims 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 abstract description 15
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 abstract description 15
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 abstract description 7
- 230000002950 deficient Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 45
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 41
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 30
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 30
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 27
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 24
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 22
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 19
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 18
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 18
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 13
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 12
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 12
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 8
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 Aliphatic amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 6
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 6
- 102100021277 Beta-secretase 2 Human genes 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101710150190 Beta-secretase 2 Proteins 0.000 description 4
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 4
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 4
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GSCLWXDNIMNIJE-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asp-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GSCLWXDNIMNIJE-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 101000883515 Homo sapiens Chitinase-3-like protein 1 Proteins 0.000 description 3
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 210000000544 articulatio talocruralis Anatomy 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 3
- 102000054350 human CHI3L1 Human genes 0.000 description 3
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 3
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 3
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 3
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 3
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- ANPFQTJEPONRPL-UGYAYLCHSA-N Asn-Ile-Asp Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ANPFQTJEPONRPL-UGYAYLCHSA-N 0.000 description 2
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 2
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKVCNGLNTAPMSZ-JYJNAYRXSA-N Gln-His-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N LKVCNGLNTAPMSZ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- ILKYYKRAULNYMS-JYJNAYRXSA-N Gln-Lys-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ILKYYKRAULNYMS-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- GPSHCSTUYOQPAI-JHEQGTHGSA-N Glu-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O GPSHCSTUYOQPAI-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 2
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 2
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 2
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 2
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 2
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 2
- 101100068676 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) gln-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 2
- ZSKJPKFTPQCPIH-RCWTZXSCSA-N Pro-Arg-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O ZSKJPKFTPQCPIH-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- QDDJNKWPTJHROJ-UFYCRDLUSA-N Pro-Tyr-Tyr Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H]1NCCC1)C1=CC=C(O)C=C1 QDDJNKWPTJHROJ-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- LXXCHJKHJYRMIY-FQPOAREZSA-N Thr-Tyr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O LXXCHJKHJYRMIY-FQPOAREZSA-N 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 108010044940 alanylglutamine Proteins 0.000 description 2
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 108010093581 aspartyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000009134 cell regulation Effects 0.000 description 2
- 108091006007 citrullinated proteins Proteins 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N dipeptide phenylalanyl-tyrosine Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 2
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000011764 rheumatoid arthritis animal model Methods 0.000 description 2
- OARRHUQTFTUEOS-UHFFFAOYSA-N safranin Chemical compound [Cl-].C=12C=C(N)C(C)=CC2=NC2=CC(C)=C(N)C=C2[N+]=1C1=CC=CC=C1 OARRHUQTFTUEOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007447 staining method Methods 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 2
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- YHKANGMVQWRMAP-DCAQKATOSA-N Ala-Leu-Arg Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N YHKANGMVQWRMAP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N Ala-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- XKXAZPSREVUCRT-BPNCWPANSA-N Ala-Tyr-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)CC1=CC=C(O)C=C1 XKXAZPSREVUCRT-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N Ala-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N Arg-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- LVMUGODRNHFGRA-AVGNSLFASA-N Arg-Leu-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O LVMUGODRNHFGRA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- YKZJPIPFKGYHKY-DCAQKATOSA-N Arg-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O YKZJPIPFKGYHKY-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ULBHWNVWSCJLCO-NHCYSSNCSA-N Arg-Val-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ULBHWNVWSCJLCO-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- QLSRIZIDQXDQHK-RCWTZXSCSA-N Arg-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QLSRIZIDQXDQHK-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- VDCIPFYVCICPEC-FXQIFTODSA-N Asn-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VDCIPFYVCICPEC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- QISZHYWZHJRDAO-CIUDSAMLSA-N Asn-Asp-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N QISZHYWZHJRDAO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PNHQRQTVBRDIEF-CIUDSAMLSA-N Asn-Leu-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N PNHQRQTVBRDIEF-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N Asn-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N Asp-Arg-Val Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asn-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- UGKZHCBLMLSANF-CIUDSAMLSA-N Asp-Asn-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O UGKZHCBLMLSANF-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- BFOYULZBKYOKAN-OLHMAJIHSA-N Asp-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O BFOYULZBKYOKAN-OLHMAJIHSA-N 0.000 description 1
- QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N Asp-Ile-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- LDLZOAJRXXBVGF-GMOBBJLQSA-N Asp-Ile-Met Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N LDLZOAJRXXBVGF-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 1
- DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N Asp-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GYWQGGUCMDCUJE-DLOVCJGASA-N Asp-Phe-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GYWQGGUCMDCUJE-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- QOJJMJKTMKNFEF-ZKWXMUAHSA-N Asp-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O QOJJMJKTMKNFEF-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100512078 Caenorhabditis elegans lys-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100505161 Caenorhabditis elegans mel-32 gene Proteins 0.000 description 1
- 231100000023 Cell-mediated cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 206010057250 Cell-mediated cytotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 244000180278 Copernicia prunifera Species 0.000 description 1
- 235000010919 Copernicia prunifera Nutrition 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- NNQHEEQNPQYPGL-FXQIFTODSA-N Gln-Ala-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O NNQHEEQNPQYPGL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- LZRMPXRYLLTAJX-GUBZILKMSA-N Gln-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LZRMPXRYLLTAJX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- IXFVOPOHSRKJNG-LAEOZQHASA-N Gln-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O IXFVOPOHSRKJNG-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- PNENQZWRFMUZOM-DCAQKATOSA-N Gln-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PNENQZWRFMUZOM-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- XWIBVSAEUCAAKF-GVXVVHGQSA-N Gln-His-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N XWIBVSAEUCAAKF-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- MLSKFHLRFVGNLL-WDCWCFNPSA-N Gln-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MLSKFHLRFVGNLL-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- XZLLTYBONVKGLO-SDDRHHMPSA-N Gln-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O XZLLTYBONVKGLO-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 1
- HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N Gln-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ZGHMRONFHDVXEF-AVGNSLFASA-N Gln-Ser-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ZGHMRONFHDVXEF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- WIMVKDYAKRAUCG-IHRRRGAJSA-N Gln-Tyr-Glu Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O WIMVKDYAKRAUCG-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- VDMABHYXBULDGN-LAEOZQHASA-N Gln-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O VDMABHYXBULDGN-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- LKDIBBOKUAASNP-FXQIFTODSA-N Glu-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LKDIBBOKUAASNP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- AFODTOLGSZQDSL-PEFMBERDSA-N Glu-Asn-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N AFODTOLGSZQDSL-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- AUTNXSQEVVHSJK-YVNDNENWSA-N Glu-Glu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O AUTNXSQEVVHSJK-YVNDNENWSA-N 0.000 description 1
- ZWABFSSWTSAMQN-KBIXCLLPSA-N Glu-Ile-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZWABFSSWTSAMQN-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- VSRCAOIHMGCIJK-SRVKXCTJSA-N Glu-Leu-Arg Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O VSRCAOIHMGCIJK-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ILWHFUZZCFYSKT-AVGNSLFASA-N Glu-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ILWHFUZZCFYSKT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- AOCARQDSFTWWFT-DCAQKATOSA-N Glu-Met-Arg Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O AOCARQDSFTWWFT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- CBEUFCJRFNZMCU-SRVKXCTJSA-N Glu-Met-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O CBEUFCJRFNZMCU-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N Glu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- FZQLXNIMCPJVJE-YUMQZZPRSA-N Gly-Asp-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O FZQLXNIMCPJVJE-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- VBOBNHSVQKKTOT-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VBOBNHSVQKKTOT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N Gly-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)NCC(O)=O PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- OHUKZZYSJBKFRR-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OHUKZZYSJBKFRR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N Gly-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Lys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- YJDALMUYJIENAG-QWRGUYRKSA-N Gly-Tyr-Asn Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)CN)O YJDALMUYJIENAG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N Gly-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)CN)O GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 1
- YGHSQRJSHKYUJY-SCZZXKLOSA-N Gly-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN YGHSQRJSHKYUJY-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LLZLRXBTOOFODM-QSFUFRPTSA-N Ile-Asp-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N LLZLRXBTOOFODM-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 1
- HOLOYAZCIHDQNS-YVNDNENWSA-N Ile-Gln-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N HOLOYAZCIHDQNS-YVNDNENWSA-N 0.000 description 1
- RQJUKVXWAKJDBW-SVSWQMSJSA-N Ile-Ser-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N RQJUKVXWAKJDBW-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 1
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SITWEMZOJNKJCH-UHFFFAOYSA-N L-alanine-L-arginine Natural products CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCNC(N)=N SITWEMZOJNKJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- UCOCBWDBHCUPQP-DCAQKATOSA-N Leu-Arg-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UCOCBWDBHCUPQP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ZTLGVASZOIKNIX-DCAQKATOSA-N Leu-Gln-Glu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N ZTLGVASZOIKNIX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)N1CCCC1C(O)=O CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVVBWTWPNFDYBE-SRVKXCTJSA-N Leu-Glu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O RVVBWTWPNFDYBE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- LAPSXOAUPNOINL-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Asp Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O LAPSXOAUPNOINL-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- NRFGTHFONZYFNY-MGHWNKPDSA-N Leu-Ile-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NRFGTHFONZYFNY-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 1
- IDGZVZJLYFTXSL-DCAQKATOSA-N Leu-Ser-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N IDGZVZJLYFTXSL-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ZJZNLRVCZWUONM-JXUBOQSCSA-N Leu-Thr-Ala Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZJZNLRVCZWUONM-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N Leu-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- QKXZCUCBFPEXNK-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-His Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 QKXZCUCBFPEXNK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- WGILOYIKJVQUPT-DCAQKATOSA-N Lys-Pro-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WGILOYIKJVQUPT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N Lys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N Met-Thr-Gln Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- ZBLSZPYQQRIHQU-RCWTZXSCSA-N Met-Thr-Val Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ZBLSZPYQQRIHQU-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010079855 Peptide Aptamers Proteins 0.000 description 1
- NAXPHWZXEXNDIW-JTQLQIEISA-N Phe-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 NAXPHWZXEXNDIW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- LRBSWBVUCLLRLU-BZSNNMDCSA-N Phe-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O LRBSWBVUCLLRLU-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- RMODQFBNDDENCP-IHRRRGAJSA-N Pro-Lys-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RMODQFBNDDENCP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 description 1
- 241001672981 Purpura Species 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N Ser-Arg-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CCCN=C(N)N WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- QGMLKFGTGXWAHF-IHRRRGAJSA-N Ser-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O QGMLKFGTGXWAHF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- FUMGHWDRRFCKEP-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FUMGHWDRRFCKEP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PMTWIUBUQRGCSB-FXQIFTODSA-N Ser-Val-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O PMTWIUBUQRGCSB-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018359 Systemic autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- CAGTXGDOIFXLPC-KZVJFYERSA-N Thr-Arg-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)CCCN=C(N)N CAGTXGDOIFXLPC-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- KRPKYGOFYUNIGM-XVSYOHENSA-N Thr-Asp-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N)O KRPKYGOFYUNIGM-XVSYOHENSA-N 0.000 description 1
- GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N Thr-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N 0.000 description 1
- YOPQYBJJNSIQGZ-JNPHEJMOSA-N Thr-Tyr-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YOPQYBJJNSIQGZ-JNPHEJMOSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N Trp-Gly-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- PKZIWSHDJYIPRH-JBACZVJFSA-N Trp-Tyr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O PKZIWSHDJYIPRH-JBACZVJFSA-N 0.000 description 1
- MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N Trp-Val-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMLCYZYQFRTLCO-UWJYBYFXSA-N Tyr-Cys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SMLCYZYQFRTLCO-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- WVRUKYLYMFGKAN-IHRRRGAJSA-N Tyr-Glu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 WVRUKYLYMFGKAN-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- AZGZDDNKFFUDEH-QWRGUYRKSA-N Tyr-Gly-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 AZGZDDNKFFUDEH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- QAYSODICXVZUIA-WLTAIBSBSA-N Tyr-Gly-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QAYSODICXVZUIA-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 1
- SOAUMCDLIUGXJJ-SRVKXCTJSA-N Tyr-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O SOAUMCDLIUGXJJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SLLKXDSRVAOREO-KZVJFYERSA-N Val-Ala-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O SLLKXDSRVAOREO-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- JIODCDXKCJRMEH-NHCYSSNCSA-N Val-Arg-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N JIODCDXKCJRMEH-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- BRPKEERLGYNCNC-NHCYSSNCSA-N Val-Glu-Arg Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N BRPKEERLGYNCNC-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- VCAWFLIWYNMHQP-UKJIMTQDSA-N Val-Glu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VCAWFLIWYNMHQP-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 1
- OQWNEUXPKHIEJO-NRPADANISA-N Val-Glu-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N OQWNEUXPKHIEJO-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 108010081404 acein-2 Proteins 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010011559 alanylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 1
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 1
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 1
- 108010052670 arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010072041 arginyl-glycyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010043240 arginyl-leucyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 1
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000005890 cell-mediated cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 230000006329 citrullination Effects 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000003108 foot joint Anatomy 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 238000010185 immunofluorescence analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010324 immunological assay Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 108010044374 isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 210000000281 joint capsule Anatomy 0.000 description 1
- 230000008407 joint function Effects 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 210000001872 metatarsal bone Anatomy 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 108010056582 methionylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010005942 methionylglycine Proteins 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000000302 molecular modelling Methods 0.000 description 1
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 108091008104 nucleic acid aptamers Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010070409 phenylalanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 210000001137 tarsal bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/10—Musculoskeletal or connective tissue disorders
- G01N2800/101—Diffuse connective tissue disease, e.g. Sjögren, Wegener's granulomatosis
- G01N2800/102—Arthritis; Rheumatoid arthritis, i.e. inflammation of peripheral joints
Abstract
본 발명은 자가면역질환의 예방 또는 치료를 위한 선택적 면역 조절 타겟 항체의약품 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 항-비멘틴 항체는 류마티스 관절염 및 비만에 의한 난치성 류마티스 관절염에서 활막 조직 파괴 및 연골 손상을 억제하였으며, 혈청 및 관절 조직 내의 비멘틴 단백질 및 시트룰린화 비멘틴 단백질에 모두 특이적으로 결함함으로써 이를 차단하고, 병인 면역 세포를 억제하는 효과가 있으므로, 이를 류마티스 관절염을 포함하는 자가면역 질환의 예방 또는 치료 용도로 유용하게 활용할 수 있다.
Description
본 발명은 자가면역질환의 예방 또는 치료를 위한 선택적 면역 조절 타겟 항체의약품 조성물에 관한 것이다.
자가면역질환은 체내의 면역체계가 정상적이고 건강한 조직이나 기관 또는 기타 체내 성분 등을 공격하게 되는 질환을 의미한다. 다수의 자가면역 질병은 인체의 면역이상 반응으로부터 기인하며 자가 파괴를 유발한다. 유명한 예는 류마티스 관절염 (RA), 전신경화증 (SSc), 전신홍반루푸스 (SLE), 경피증, 다발근육염, 피부근육염, 아나필락시스 자반증, 쇼그렌 증후군 등을 포함한다. 원발 쓸개관 간경화증 (PBC), 만성 활성 간염, 및 하시모토 갑상선염과 같은 기타 질병은 모두 자가면역 질병과 관련된다. 현재 사용되고 있는 자가면역질환 치료제로는 T 세포에서의 신호변환 경로를 차단하는 면역억제제가 가장 많이 사용되고 있는데, 이러한 면역억제제들은 독성, 감염, 임파종, 당뇨병, 진전(tremor), 두통, 설사, 고혈압, 오심, 신기능 장애 등의 부작용이 발생하는 문제점이 있다. 또한, T 세포의 활성화를 억제하는 방법을 통해 면역질환을 치료하는 방법 이외에도 면역 세포로부터 분비되는 사이토카인의 양을 조절하는 치료법 및 면역 세포로부터 분비되는 사이토카인을 표적으로 하는 항체를 이용한 치료법이 개발 중에 있다. 그러나 이러한 방법은 실제적으로 임상실험을 거쳐 환자들에게 적용하기까지 많은 시간이 소요되는 문제점이 있다.
자가면역질환 중, 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis)은 관절의 염증을 특징으로 하는 만성 전신성 자가 면역질환으로서, 관절의 염증은 계속적으로 관절 연골과 골 조직으로 침윤되어 이들 조직의 부식을 가져온다. 류마티스 관절염의 유발 가능한 원인 항원으로는 관절의 주요 구성성분인 제 2 형 콜라겐이 잘 알려져 있으며, 이를 특이 조직적합항원을 가지는 마우스에 주사할 경우 류마티스 관절염이 유발된다 (LK Myers 등, Life Sci., 19:1861-1878(1997)). 류마티스 관절염은 활막(synovial membrane)의 염증이 관절막 (joint capsule)과 인대 (ligament), 건 (tendon)으로 퍼지는 단계 (1단계), 관절연골 (joint cartilage)의 점차적인 파괴로 관절의 간격이 좁아지고 관절막과 인대의 장력이 소실되는 단계 (2단계), 염증이 뼈로 침범하여 뼈에 부분적 침식이 발생하는 단계 (3단계) 및 관절 기능이 소실되는 단계 (4단계)로 진행된다. 류마티스성 관절염의 주요 원인이 점차 밝혀지고 있으며, 유전적인 요인과 감염, 호르몬의 이상 등이 원인 인자로 생각되고 있다. 이러한 원인 인자로 인하여 '자가면역' 현상이 생기는데, 자가면역이란, 우리 몸의 면역조절 기능 이상으로 인해 만성 염증이 몸의 여러 부위에서 다발적, 지속적으로 일어나는 현상이다. 자가면역질환은 자신의 세포 또는 조직(자기-항원)을 외래 미생물(비자기-항원)과 구별하고, 자기-항원에 대해서 반응하지 않거나, 또한 반응하였다 하여도 면역 기능을 나타내지 않는 것이 정상인 면역 시스템이 비정상적인 면역 반응을 나타내어 림프구가 자기-항원에 강력하게 반응하고, 조직손상을 일으키는 상태를 말한다. 기존의 류마티스 관절염의 치료제로는 스테로이드, 스테로이드성 항염제(NSAIDs), 병태개선 항류마티스제(DMARDs) 등이 사용되나, 이에 따른 부작용이 심각한 실정이다. 또한, 기존 스테로이드 약제나 비스테로이드성 항염제(NSAIDs), 병태개선 항류마티스제(DMARDs) 등 관절염 치료에 별 효과를 보지 못하는 중증 류마티스 관절염 환자에게는 종양괴사인자(TNF-α) 기능을 막는 저해제가 대체 치료제로 사용되나, 이에 불응하는 불응성 류마티스 관절염이 존재하며, 감염의 위험, 결핵 및 종양 발생의 부작용이 있는 문제점이 있다.
본 발명의 목적은 자가면역 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
아울러, 본 발명의 목적은 자가면역 질환 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 비멘틴에 특이적인 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편을 유효성분으로 포함하는 자가면역 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
아울러, 본 발명은 자가면역 질환 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
본 발명의 항-비멘틴 항체는 류마티스 관절염 및 비만에 의한 난치성 류마티스 관절염에서 활막 조직 파괴 및 연골 손상을 억제하였으며, 혈청 및 관절 조직 내의 비멘틴 단백질 및 시트룰린화 비멘틴 단백질에 모두 특이적으로 결함함으로써 이를 차단하고, 병인 면역 세포를 억제하는 효과가 있으므로, 이를 류마티스 관절염을 포함하는 자가면역 질환의 예방 또는 치료 용도로 유용하게 활용할 수 있다.
도 1은 류마티스 관절염 마우스 모델에서 항-비멘틴 항체 (hzVSF-V13) 투여에 의한 관절염 지수 및 관절염 발병률 감소 효과를 확인한 도이다.
도 2는 류마티스 관절염 마우스 모델에서 항-비멘틴 항체 투여에 의한 관절의 활막 조직 및 연골/뼈 손상 억제 효과를 확인한 도이다.
도 3은 류마티스 관절염 마우스 모델에서 항-비멘틴 항체 투여에 의한 염증성 사이토카인 발현 세포의 관절 내 침윤 억제 효과를 확인한 도이다.
도 4는 류마티스 관절염 마우스 모델에서 항-비멘틴 항체 hzVSF-V13가 혈청 내 자가 항원인 시트룰린화 비멘틴 및 비멘틴 단백질을 차단하는 효과를 확인한 도이다.
도 5는 류마티스 관절염 마우스 모델에서 hzVSF-V13 투여에 의한 조직 내 병인 면역 세포 및 면역조절 세포의 발현 조절 효과를 확인한 도이다.
도 6은 비만에 의한 난치성 대사 이상 류마티스 관절염 마우스 모델에서 항-비멘틴 항체 투여에 의한 관절염 지수 및 관절염 발병률 감소 효과를 확인한 도이다.
도 7은 비만에 의한 난치성 대사 이상 류마티스 관절염 마우스 모델에서 항-비멘틴 항체 투여에 의한 관절의 활막 조직 및 연골/뼈 손상 억제 효과를 확인한 도이다.
도 8은 비만에 의한 난치성 대사 이상 류마티스 관절염 마우스 모델에서 항-비멘틴 항체 투여에 의한 염증성 사이토카인 발현 세포의 관절 내 침윤 억제 효과를 확인한 도이다.
도 9는 비만에 의한 난치성 대사 이상 류마티스 관절염 마우스 모델에서 항-비멘틴 항체 투여에 의한 병인 면역 세포 및 면역조절 세포의 발현 조절 효과를 확인한 도이다.
도 10은 비만에 의한 난치성 대사 이상 류마티스 관절염 마우스 모델에서 항-비멘틴 항체 hzVSF-V13가 혈청 내 자가 항원인 시트룰린화 비멘틴 및 비멘틴 단백질을 차단하는 효과를 확인한 도이다.
도 11은 비만에 의한 난치성 대사 이상 류마티스 관절염 마우스 모델에서 항-비멘틴 항체 hzVSF-V13가 관절 조직 내 자가 항원인 시트룰린화 비멘틴 및 비멘틴 단백질을 차단하는 효과를 확인한 도이다.
도 2는 류마티스 관절염 마우스 모델에서 항-비멘틴 항체 투여에 의한 관절의 활막 조직 및 연골/뼈 손상 억제 효과를 확인한 도이다.
도 3은 류마티스 관절염 마우스 모델에서 항-비멘틴 항체 투여에 의한 염증성 사이토카인 발현 세포의 관절 내 침윤 억제 효과를 확인한 도이다.
도 4는 류마티스 관절염 마우스 모델에서 항-비멘틴 항체 hzVSF-V13가 혈청 내 자가 항원인 시트룰린화 비멘틴 및 비멘틴 단백질을 차단하는 효과를 확인한 도이다.
도 5는 류마티스 관절염 마우스 모델에서 hzVSF-V13 투여에 의한 조직 내 병인 면역 세포 및 면역조절 세포의 발현 조절 효과를 확인한 도이다.
도 6은 비만에 의한 난치성 대사 이상 류마티스 관절염 마우스 모델에서 항-비멘틴 항체 투여에 의한 관절염 지수 및 관절염 발병률 감소 효과를 확인한 도이다.
도 7은 비만에 의한 난치성 대사 이상 류마티스 관절염 마우스 모델에서 항-비멘틴 항체 투여에 의한 관절의 활막 조직 및 연골/뼈 손상 억제 효과를 확인한 도이다.
도 8은 비만에 의한 난치성 대사 이상 류마티스 관절염 마우스 모델에서 항-비멘틴 항체 투여에 의한 염증성 사이토카인 발현 세포의 관절 내 침윤 억제 효과를 확인한 도이다.
도 9는 비만에 의한 난치성 대사 이상 류마티스 관절염 마우스 모델에서 항-비멘틴 항체 투여에 의한 병인 면역 세포 및 면역조절 세포의 발현 조절 효과를 확인한 도이다.
도 10은 비만에 의한 난치성 대사 이상 류마티스 관절염 마우스 모델에서 항-비멘틴 항체 hzVSF-V13가 혈청 내 자가 항원인 시트룰린화 비멘틴 및 비멘틴 단백질을 차단하는 효과를 확인한 도이다.
도 11은 비만에 의한 난치성 대사 이상 류마티스 관절염 마우스 모델에서 항-비멘틴 항체 hzVSF-V13가 관절 조직 내 자가 항원인 시트룰린화 비멘틴 및 비멘틴 단백질을 차단하는 효과를 확인한 도이다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 구현예로 본 발명을 상세히 설명하기로 한다. 다만, 하기 구현예는 본 발명에 대한 예시로 제시되는 것으로, 당업자에게 주지 저명한 기술 또는 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명을 생략할 수 있고, 이에 의해 본 발명이 제한되지는 않는다. 본 발명은 후술하는 특허청구범위의 기재 및 그로부터 해석되는 균등 범주 내에서 다양한 변형 및 응용이 가능하다.
또한, 본 명세서에서 사용되는 용어(terminology)들은 본 발명의 바람직한 실시예를 적절히 표현하기 위해 사용된 용어들로서, 이는 사용자, 운용자의 의도 또는 본 발명이 속하는 분야의 관례 등에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 본 용어들에 대한 정의는 본 명세서 전반에 걸친 내용을 토대로 내려져야 할 것이다. 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 본 발명에 통합된다.
본 명세서 전반을 통하여, 천연적으로 존재하는 아미노산에 대한 통상의 1문자 및 3문자 코드가 사용될 뿐만 아니라 Aib(α-아미노이소부티르산), Sar(N-methylglycine) 등과 같은 다른 아미노산에 대해 일반적으로 허용되는 3문자 코드가 사용된다. 또한 본 발명에서 약어로 언급된 아미노산은 하기와 같이 IUPAC-IUB 명명법에 따라 기재되었다:
알라닌: A, 아르기닌: R, 아스파라긴: N, 아스파르트산: D, 시스테인: C, 글루탐산: E, 글루타민: Q, 글리신: G, 히스티딘: H, 이소류신: I, 류신: L, 리신: K, 메티오닌: M, 페닐알라닌: F, 프롤린: P, 세린: S, 트레오닌: T, 트립토판: W, 티로신: Y 및 발린: V.
일 측면에서, 본 발명은 비멘틴(vimentin)에 특이적인 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편을 유효성분으로 포함하는 자가면역 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 자가면역 질환은 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 간염, 버거병(Berger's disease), 만성 피로 증후군, 크론병(Crohn's disease), 피부근육염, 섬유근육통, 그레이브스병(Graves' disease), 하시모토(Hashimoto's) 갑상선염, 특발성 혈소판감소성 자반증, 편평태선, 다발성 경화증, 중증근육무력증, 건선, 류마티스 발열, 류마티스 관절염, 피부경화증 (전신경화증), 쇼그렌(Sjogren's) 증후군, 1형 당뇨병, 궤양성 결장염 및 백반증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있고, 류마티스 관절염인 것이 더욱 바람직하며, 대사 이상으로 발생하는 비만에 의한 난치성 류마티스 관절염인 것이 가장 바람직하다.
일 구현예에서, 상기 류마티스 관절염은 비만을 포함한 대사 이상을 동반한 난치성 류마티스 관절염일 수 있으며, 대사 이상을 동반한 난치성 류마티스 관절염은 면역억제제 불응성 류마티스 관절염일 수 있고, 면역억제제 불응성 류마티스 관절염은 TNFa 억제제 불응성 난치 류마티스 관절염일 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서 제작한 대사 이상 동반 난치성 류마티스 관절염 마우스 모델 (대사 이상 류마티스 관절염 마우스 모델)은 대한민국 출원번호 제10-2021-0083361호에서 확인한 바와 같이 Enbrel과 같은 TNFa 억제제에 불응성인 난치성 류마티스 관절염이다.
일 구현예에서, 상기 류마티스 관절염은 비멘틴 발현이 증가된 류마티스 관절염일 수 있으며, 시트룰린화 비멘틴 단백질이 증가된 류마티스 관절염일 수 있다.
일 구현예에서, 비멘틴은 시트룰린화 비멘틴(Citrullinated vimentin)일 수 있다.
일 구현예에서, 비멘틴은 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함할 수 있으며, 상기 아미노산 서열은 비멘틴의 144 내지 280번째 아미노산으로 이루어진 단편일 수 있다.
일 구현예에서, 면역학적 활성을 가진 단편은 Fab, Fd, Fab', dAb, F(ab'), F(ab')2, scFv(single chain fragment variable), Fv, 단일쇄 항체, Fv 이량체, 상보성 결정 영역 단편, 인간화 항체, 키메라 항체 및 디아바디(diabody)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
상기 항체는 전체(whole) 항체 형태일 뿐 아니라 항체 분자의 기능적인 단편을 포함한다. 전체 항체는 2개의 전체 길이의 경쇄(light chain) 및 2개의 전체 길이의 중쇄(heavy chain)를 가지는 구조이며 각각의 경쇄는 중쇄와 다이설파이드 결합(disulfide bond)으로 연결되어 있다. 항체 분자의 기능적인 단편이란 항원 결합 기능을 보유하고 있는 단편을 뜻하며, 항체 단편의 예는 (i) 경쇄의 가변영역(VL) 및 중쇄의 가변영역(VH)과 경쇄의 불변영역(CL) 및 중쇄의 첫번째 불변 영역(CH1)으로 이루어진 Fab 단편; (ii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; (iii) 단일 항체의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편; (iv) VH 도메인으로 이루어진 dAb 단편(Ward ES et al., Nature 341:544-546 (1989)]; (v) 분리된 CDR 영역; (vi) 2개의 연결된 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab')2 단편; (vii) VH 도메인 및 VL 도메인이 항원 결합 부위를 형성하도록 결합시키는 펩타이드 링커에 의해 결합된 단일쇄 Fv 분자(scFv); (viii) 이특이적인 단일쇄 Fv 이량체(PCT/US92/09965) 및 (ix) 유전자 융합에 의해 제작된 다가 또는 다특이적인 단편인 디아바디(diabody) WO94/13804) 등을 포함한다.
본 발명의 상기 인간화 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편은 항원과 직접적으로 결합하는 마우스의 단클론 또는 단일클론 항체의 가변 영역의 상보성 결정 부위를 인간 항체 골격에 이식하여, 본래의 마우스 항체의 친화도 및 특이성을 유지하면서 인체 내에서 HAMA (human anti-mouse antibody)반응을 억제하는 우수성을 갖고있다. 더욱이, de-immunization 방법을 이용해 면역원성을 낮춘 인간화 항체로서, 인간에게 투여 시 면역원성을 현저하게 낮추어 안전한 제제로 사용될 수 있다. 즉, 이는 비멘틴에 반응하여 영향을 주면서도 인간 면역 체계와 보다 양호하게 상호작용하여, 예를 들어 보체-의존성 세포독성(complement-dependent cytotoxicity, CDC) 또는 항체-의존성 세포성 세포독성(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC)을 일어나지 않게 하여 목적 세포를 보다 효율적으로 치료할 수 있다. 아울러, 면역원성 감소에 의해 인간 면역 체계가 상기 항체를 외래의 것으로 인식하지 않는 이점이 있다. 또한, 더 적은 양, 보다 적은 빈도의 약물을 투여하였을 때에도 인간 순환계 내 반감기가 천연 발생 항체와 유사하다는 이점이 있다.
본 발명에서 상기 인간화 항체는 "hzVSF (humainzed Virus Suppressing Factor)"로 통칭될 수 있다.
본 발명의 항체가 불변 영역을 포함하는 경우, IgG, IgA, IgD, IgE, IgM 유래 또는 이들의 조합(combination) 또는 이들의 혼성(hybrid)에 의한 불변 영역을 포함할 수 있다.
본 발명에서 용어, "조합(combination)"이란 이량체 또는 다량체를 형성할 때, 동일 기원 단쇄 면역글로불린 불변 영역을 암호화하는 폴리펩타이드가 상이한 기원의 단쇄 폴리펩타이드와 결합을 형성하는 것을 의미한다. 그 예로, IgG, IgA, IgD, IgE 및 IgM의 불변 영역으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2개 이상의 불변 영역으로부터 이량체 또는 다량체를 형성할 수 있다.
본 발명에서 용어, "하이브리드(hybrid)"란 단쇄 면역 글로불린 중쇄 불변 영역 내에 2개 이상의 상이한 기원의 면역글로불린 중쇄 불변 영역에 해당하는 서열이 존재함을 의미하며, 그 예로 IgG, IgA, IgD, IgE 및 IgM의 CH1, CH2, CH3 및 CH4로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 내지 4개 도메인으로 이루어진 도메인의 하이브리드가 가능하다.
본 발명의 인간화 항체는 이에 제한되지는 않으나, 인간 면역글로불린 γ4를 기반으로 인간화될 수 있으며, 보체 결합성이 없어 CDC를 일으키지 않는 장점이 있을 수 있다.
일 구현예에서, 비멘틴에 특이적인 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH(Complementarity determining regions Heavy chain)1, 서열번호 2 또는 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH2, 및 서열번호 4 또는 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3를 포함하는 VH 도메인을 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 비멘틴에 특이적인 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편은 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL(Complementarity determining regions Light chain)1, 서열번호 7 내지 10의 아미노산 서열로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나를 포함하는 CDRL2, 및 서열번호 11 또는 12의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL3를 포함하는 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 비멘틴에 특이적인 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편은 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 FR1, 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 FR2, 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 FR3, 및 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 FR4를 포함하는 VH 도메인을 포함하고; 및 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 FR1, 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 FR2, 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 FR3 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 FR4를 포함하는 VL 도메인을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서 사용된 hzVSF-V13는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH1, 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH2, 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3, 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL1, 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL2 및 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL3를 포함할 수 있다.
본 발명의 비멘틴에 특이적인 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편은 상기의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드에 대해 기능적 동등물을 포함한다.
상기 "기능적 동등물"은 아미노산의 부가, 치환 또는 결실의 결과, 상기 상기의 아미노산 서열과 적어도 70% 이상, 바람직하게는 80% 이상, 더욱 바람직하게는 90% 이상, 더욱 바람직하게는 95% 이상의 서열 상동성을 갖는 것으로서, 비멘틴에 특이적인 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편과 실질적으로 동질의 생리활성을 나타내는 단백질을 말한다. 상기 "실질적으로 동질의 활성"이란 상기 비멘틴에 특이적인 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편의 활성을 의미한다. 상기 기능적 동등물에는, 예를 들어, 본 발명에 따른 아미노산 서열의 아미노산 중 일부가 치환되거나, 결실 또는 부가된 아미노산 서열 변형체가 포함될 수 있다. 아미노산의 치환은 바람직하게는 보존적 치환일 수 있으며, 천연에 존재하는 아미노산의 보존적 치환의 예는 다음과 같다; 지방족 아미노산(Gly, Ala, Pro), 소수성 아미노산(Ile, Leu, Val), 방향족 아미노산(Phe, Tyr,Trp), 산성 아미노산(Asp, Glu), 염기성 아미노산(His, Lys, Arg, Gln, Asn) 및 황함유 아미노산(Cys, Met). 아미노산의 결실은 바람직하게는 본 발명의 비멘틴에 특이적인 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편의 활성에 직접 관여하지 않는 부분에 위치할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 활막 조직 파괴 및 연골 손상을 억제할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 Th1 세포, Th2 세포 또는 Th17 세포의 발현 및 침윤을 억제 또는 감소시킬 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 조절 T 세포(Regulatory T cell: Treg)의 발현 및 침윤을 촉진 또는 증가시킬 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 관절 조직 활막 내로의 IL-6 발현 면역 세포, IL-17 발현 면역 세포 또는 VEGF 발현 면역 세포의 침윤을 억제 또는 감소시킬 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 혈청 또는 관절 조직 내 시트룰린화 비멘틴 및 비멘틴 단백질을 차단할 수 있다.
본 발명에서 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편은 동물 유래 항체, 키메릭 항체, 인간화 항체, 인간 항체, 및 이들의 면역학적 활성을 가진 단편으로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있다. 상기 항체는 재조합적 또는 합성적으로 생산된 것일 수 있다.
원하는 항원을 피면역 동물에게 면역시켜 생산하는 동물 유래 항체는 일반적으로 치료 목적으로 인간에 투여시 면역거부반응이 일어날 수 있으며, 이러한 면역거부반응을 억제하고자 키메릭 항체(chimeric antibody)가 개발되었다. 키메릭 항체는 유전공학적 방법을 이용하여 항-아이소타입(anti-isotype) 반응의 원인이 되는 동물 유래 항체의 불변 영역을 인간 항체의 불변 영역으로 치환한 것이다. 키메릭 항체는 동물 유래 항체에 비하여 항-아이소타입 반응에 있어서 상당 부분 개선되었으나, 여전히 동물 유래 아미노산들이 가변 영역에 존재하고 있어 잠재적인 항-이디오타입(anti-idiotypic) 반응에 대한 부작용을 내포하고 있다. 이러한 부작용을 개선하고자 개발된 것이 인간화 항체(humanized antibody)이다. 이는 키메릭 항체의 가변 영역 중 항원의 결합에 중요한 역할을 하는 CDR(complementaritiy determining regions) 부위를 인간 항체 골격(framework)에 이식하여 제작된다.
인간화 항체를 제작하기 위한 CDR 이식(grafting) 기술에 있어서 가장 중요한 것은 동물 유래 항체의 CDR 부위를 가장 잘 받아들일 수 있는 최적화된 인간 항체를 선정하는 것이며, 이를 위하여 항체 데이터베이스의 활용, 결정구조(crystal structure)의 분석, 분자모델링 기술 등이 활용된다. 그러나, 최적화된 인간 항체 골격에 동물 유래 항체의 CDR 부위를 이식할지라도 동물 유래 항체의 골격에 위치하면서 항원 결합에 영향을 미치는 아미노산이 존재하는 경우가 있기 때문에, 항원 결합력이 보존되지 못하는 경우가 상당수 존재하므로, 항원 결합력을 복원하기 위한 추가적인 항체 공학 기술의 적용은 필수적이라고 할 수 있다.
상기 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편은 생체에서 분리된 (생체에 존재하지 않는) 것 또는 비자연적으로 생산(non-naturally occurring)된 것일 수 있으며, 예컨대, 합성적 또는 재조합적으로 생산된 것일 수 있다.
본 발명에서 "항체"라 함은, 면역계 내에서 항원의 자극에 의하여 만들어지는 물질을 의미하는 것으로서, 그 종류는 특별히 제한되지 않으며, 자연적 또는 비자연적(예컨대, 합성적 또는 재조합적)으로 얻어질 수 있다. 항체는 생체 외뿐 아니라 생체 내에서도 매우 안정하고 반감기가 길기 때문에 대량 발현 및 생산에 유리하다. 또한, 항체는 본질적으로 다이머(dimer) 구조를 가지므로 접착능(avidity)이 매우 높다. 완전한 항체는 2개의 전장(full length) 경쇄 및 2개의 전장 중쇄를 가지는 구조이며 각각의 경쇄는 중쇄와 이황화 결합으로 연결되어 있다. 항체의 불변 영역은 중쇄 불변 영역과 경쇄 불변 영역으로 나뉘어지며, 중쇄 불변 영역은 감마(γ), 뮤(μ), 알파(α), 델타(δ) 및 엡실론(ε) 타입을 가지고, 서브클래스로 감마1(γ1), 감마2(γ2), 감마3(γ3), 감마4(γ4), 알파1(α1) 및 알파2(α2)를 가진다. 경쇄의 불변 영역은 카파(κ) 및 람다(λ) 타입을 가진다.
본 발명에서 용어, "중쇄(heavy chain)"는 항원에 특이성을 부여하기 위해 충분한 가변 영역 서열을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역 도메인 VH 및 3개의 불변 영역 도메인 CH1 , CH2 및 CH3 과 힌지(hinge)를 포함하는 전장 중쇄 및 이의 단편을 모두 포함하는 의미로 해석된다. 또한, 용어 "경쇄(light chain)"는 항원에 특이성을 부여하기 위한 충분한 가변 영역 서열을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역 도메인 VL 및 불변 영역 도메인 CL을 포함하는 전장 경쇄 및 이의 단편을 모두 포함하는 의미로 해석된다.
본 발명에서 용어, "가변 영역(variable region) 또는 가변 부위 (variable domain)"는 항원과 특이적으로 결합하는 기능을 수행하면서 서열상의 많은 변이를 보이는 항체 분자의 부분을 의미하고, 가변 영역에는 상보성 결정 영역인 CDR1, CDR2 및 CDR3가 존재한다. 상기 CDR 사이에는 프레임 워크 영역(framework region, FR) 부분이 존재하여 CDR 고리를 지지해주는 역할을 한다. 상기 "상보성 결정 영역"은 항원의 인식에 관여하는 고리모양의 부위로서 이 부위의 서열이 변함에 따라 항체의 항원에 대한 특이성이 결정된다.
본 발명에서 사용되는 용어 "scFv(single chain fragment variable)"는 유전자 재조합을 통해 항체의 가변영역만을 발현시켜 만든 단쇄항체를 말하며, 항체의 VH 영역과 VL 영역을 짧은 펩티드 사슬로 연결한 단일쇄 형태의 항체를 말한다. 상기 용어 "scFv"는 달리 명시되지 않거나, 문맥상 달리 이해되는 것이 아니라면, 항원 결합 단편을 비롯한 scFv 단편을 포함하고자 한다. 이는 통상의 기술자에게 자명한 것이다.
본 발명에서 용어, "상보성결정영역(complementarity determining region, CDR)"은 면역글로불린의 중쇄 및 경쇄의 고가변 영역 (hypervariable region)의 아미노산 서열을 의미한다. 중쇄 및 경쇄는 각각 3개의 CDR을 포함할 수 있다 (CDRH1, CDRH2,CDRH3 및 CDRL1, CDRL2, CDRL3). 상기 CDR은 항체가 항원 또는 항원결정부위에 결합하는 데 있어서 주요한 접촉 잔기를 제공할 수 있다.
본 발명에서, 용어, "-에 특이적인 항체"는 항원인 "-"에 특이적으로 결합하는 항체를 말하며, "특이적으로 결합" 또는 "특이적으로 인식"은 당업자에게 통상적으로 공지되어 있는 의미와 동일한 것으로서, 항원 및 항체가 특이적으로 상호작용하여 면역학적 반응을 하는 것을 의미한다.
본 발명에서 용어, "항원결합단편"은 면역글로불린 전체 구조에 대한 그의 단편으로, 항원이 결합할 수 있는 부분을 포함하는 폴리펩타이드의 일부를 의미한다. 예를 들어, scFv, (scFv)2 , scFv-Fc, Fab, Fab' 또는 F(ab')2일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 상기 항원결합단편 중 Fab는 경쇄 및 중쇄의 가변 영역과 경쇄의 불변 영역 및 중쇄의 첫 번째 불변 영역(CH1)을 가지는 구조로 1개의 항원 결합 부위를 가진다. Fab'는 중쇄 CH1 도메인의 C-말단에 하나 이상의 시스테인 잔기를 포함하는 힌지 영역(hinge region)을 가진다는 점에서 Fab와 차이가 있다. F(ab') 2 항체는 Fab'의 힌지 영역의 시스테인 잔기가 디설파이드 결합을 이루면서 생성된다. Fv는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 부위만을 가지고 있는 최소의 항체조각으로 Fv 단편을 생성하는 재조합 기술은 당업계에 널리 공지되어 있다. 이중쇄 Fv(two-chain Fv)는 비공유 결합으로 중쇄 가변 부위와 경쇄 가변 부위가 연결되어 있고 단쇄 Fv(single-chain Fv)는 일반적으로 펩타이드 링커를 통하여 중쇄의 가변 영역과 단쇄의 가변 영역이 공유 결합으로 연결되거나 또는 C-말단에서 바로 연결되어 있어서 이중쇄 Fv와 같이 다이머와 같은 구조를 이룰 수 있다. 상기 링커는 1 내지 100개 또는 2 내지 50개의 임의의 아미노산으로 이루어진 펩타이드 링커일 수 있으며, 당업계에 적절한 서열이 알려져 있다. 상기 항원결합단편은 단백질 가수분해 효소를 이용해서 얻을 수 있고(예를 들어, 전체 항체를 파파인으로 제한 절단하면 Fab를 얻을 수 있고 펩신으로 절단하면 F(ab')2 단편을 얻을 수 있다), 유전자 재조합 기술을 통하여 제작할 수 있다.
본 발명에서 용어 "힌지 영역(hunge region)"은 항체의 중쇄에 포함되어 있는 영역으로서, CH1 및 CH2 영역 사이에 존재하며, 항체 내 항원 결합 부위의 유연성(flexibility)를 제공하는 기능을 하는 영역을 의미한다. 예컨대, 상기 힌지는 인간 항체로부터 유래한 것일 수 있으며, 구체적으로, IgA, IgE, 또는 IgG, 예컨대, IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4로부터 유래한 것일 수 있다.
본 발명에서 상기 "면역질환"은 포유류 면역계의 구성성분들이 포유류의 병리상태를 야기하거나, 매개하거나 또는 기타 공헌하는 질환을 의미한다. 또한, 면역 반응의 자극 또는 중단이 그 질병의 진행에 보상적인 효과를 갖는 질환을 모두 포함할 수 있는데, 본 발명에서는 과민성 면역반응으로 인해 야기되는 질환들을 포함할 수 있다. 이러한 면역질환의 예로는 이에 제한되지는 않으나, 자가면역질환; 염증성질환; 및 세포, 조직 또는 기관의 이식거부(transplantation rejection)질환 등을 모두 포함할 수 있다.
또한, 모든 정상 개체에 있어서 가장 중요한 특성 중의 하나는 자기(self)를 구성하고 있는 항원물질에 대해서는 해롭게 반응하지 않는 반면, 비자기(non-self) 항원들에 대해서는 이를 인식하고 반응하여 제거할 수 있는 능력을 가지고 있다. 이처럼 자기항원에 대한 생체의 무반응을 면역학적 무반응성(immunologic unresponsiveness) 또는 관용(tolerance)이라고 한다. 그러나 이러한 자기관용을 유도하거나 계속 유지하는데 있어서 문제가 생기게 되면 자기항원에 대하여 면역반응이 일어나게 되고, 이로 인하여 자신의 조직을 공격하는 현상이 발생하는데 이러한 과정에 의해 발생되는 질환을 "자가면역질환"이라고 한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료"는 이롭거나 바람직한 임상적 결과를 수득하기 위한 접근을 의미한다. 본 발명의 목적을 위해서, 이롭거나 바람직한 임상적 결과는 비제한적으로, 증상의 완화, 질병 범위의 감소, 질병 상태의 안정화 (즉, 악화되지 않음), 질병 진행의 지연 또는 속도의 감소, 질병 상태의 개선 또는 일시적 완화 및 경감 (부분적이거나 전체적으로), 검출가능하거나 또는 검출되지 않거나의 여부를 포함한다.
또한, "치료"는 치료를 받지 않았을 때 예상되는 생존율과 비교하여 생존율을 늘이는 것을 의미할 수도 있다. "치료"는 치료학적 치료 및 예방적 또는 예방조치 방법 모두를 가리킨다. 상기 치료들은 예방되는 장애뿐만 아니라 이미 발생한 장애에 있어서 요구되는 치료를 포함한다. 질병을 "완화(Palliating)"하는 것은 치료를 하지 않은 경우와 비교하여, 질병상태의 범위 및/또는 바람직하지 않은 임상적 징후가 감소되거나 및/또는 진행의 시간적 추이(time course)가 늦춰지거나 길어지는 것을 의미한다.
상기 치료란, 달리 언급되지 않는 한, 상기 용어가 적용되는 질환 또는 질병, 또는 상기 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상을 역전시키거나, 완화시키거나, 그 진행을 억제하거나, 또는 예방하는 것을 의미하며, 본원에서 사용된 상기 치료란 용어는 치료하는이 상기와 같이 정의될 때 치료하는 행위를 말한다. 따라서 포유동물에 있어서 자가면역질환의 치료 또는 치료요법은 하기의 하나 이상을 포함할 수 있다:
(1) 자가면역질환의 성장을 저해함, 즉, 그 발달을 저지시킴,
(2) 자가면역질환의 확산을 예방함, 즉, 전이를 예방함,
(3) 자가면역질환을 경감시킴.
(4) 자가면역질환의 재발을 예방함, 및
(5) 자가면역질환의 증상을 완화함(palliating).
만약, 수혜동물이 조성물의 투여에 견딜 수 있거나, 조성물의 그 동물에의 투여가 적합한 경우라면, 조성물은 "약학적으로 또는 생리학적으로 허용가능함"을 나타낸다. 투여된 양이 생리학적으로 중요한 경우에는 상기 제제는 "치료학적으로 유효량"으로 투여되었다고 말할 수 있다. 상기 제제의 존재가 수혜 환자의 생리학적으로 검출가능한 변화를 초래한 경우라면 상기 제제는 생리학적으로 의미가 있다.
본 명세서에서 사용되는 "유효량"은, 이롭거나 바람직한 임상적 또는 생화학적 결과에 영향을 주는 적절한 양이다. 유효량은 한번 또는 그 이상 투여될 수 있다. 본 발명의 목적을 위하여, 촉진제의 유효량은 관련 질병 상태의 진행을 일시적으로 완화, 개선, 안정화, 되돌림, 속도를 늦춤 또는 지연시키는데 적절한 양이다.
본 발명에서, 용어 "예방"이란 본 발명에 따른 조성물의 투여에 의해 자가면역질환의 발생, 확산 및 재발을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 조성물의 치료적으로 유효한 양은 여러 요소, 예를 들면 투여방법, 목적부위, 환자의 상태 등에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 인체에 사용 시 투여량은 안전성 및 효율성을 함께 고려하여 적정량으로 결정되어야 한다. 동물실험을 통해 결정한 유효량으로부터 인간에 사용되는 양을 추정하는 것도 가능하다. 유효한 양의 결정시 고려할 이러한 사항은, 예를 들면 Hardman and Limbird, eds., Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed.(2001), Pergamon Press; 및 E.W. Martin ed., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed.(1990), Mack Publishing Co.에 기술되어있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에서 사용되는 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 건강상태, 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여, 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 생물학적 제제에 통상적으로 사용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 둘 이상의 이들의 조합을 포함할 수 있다. 본 발명에서 사용되는 용어, "약학적으로 허용가능한"이란 상기 조성물에 노출되는 세포나 인간에게 독성이 없는 특성을 나타내는 것을 의미한다. 상기 담체는 조성물을 생체 내 전달에 적합한 것이면 특별히 제한되지 않으며, 예를 들면, Merck Index, 13th ed., Merck & Co. Inc. 에 기재된 화합물, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로스 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 이용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주이용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당 분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(Mack Publishing Company, Easton PA, 18th, 1990)에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
일 구현예에서, 상기 약학 조성물은 경구형 제형, 외용제, 좌제, 멸균 주사용액 및 분무제를 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 제형일 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 생물학적 제제에 통상적으로 사용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 둘 이상의 이들의 조합을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 조성물을 생체 내 전달에 적합한 것이면 특별히 제한되지 않으며, 예를 들면, Merck Index, 13th ed., Merck & Co. Inc. 에 기재된 화합물, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로스 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 이용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주이용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당 분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(Mack Publishing Company, Easton PA, 18th, 1990)에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 조성물에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 이때 약제학적으로 허용 가능한 첨가제로는 전분, 젤라틴화 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포비돈, 콜로이달실리콘디옥사이드, 인산수소칼슘, 락토스, 만니톨, 엿, 아라비아고무, 전호화전분, 옥수수전분, 분말셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 오파드라이, 전분글리콜산나트륨, 카르나우바 납, 합성규산알루미늄, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산알루미늄, 스테아린산칼슘, 백당, 덱스트로스, 소르비톨 및 탈크 등이 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 상기 조성물에 대해 0.1 중량부 내지 90 중량부 포함되는 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 비 경구 투여(예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)하거나 경구 투여할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명에 따른 조성물의 일일 투여량은 0.0001 ~ 10 ㎎/㎖이며, 바람직하게는 0.0001 ~ 5 ㎎/㎖이며, 하루 일 회 내지 수회에 나누어 투여하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 조성물의 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 통상적으로 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 다양한 부형제, 예컨대 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 함께 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제 등이 포함된다.
일 측면에서, 본 발명은 본 발명의 조성물을 포함하는 자가면역질환 진단 키트에 관한 것이다.
일 구현예에서, 상기 키트는 본 발명에에 따른 조성물 및 항원-항체 복합체 검출용 시약을 포함할 수 있다. 상기 항원-항체 복합체 검출용 시약은 방사상면역분석, ELISA (Enzyme linked immunosorbent assay) 또는 면역형광분석용 시약을 포함한다.
일 구현예에서는 항원-항체 복합체 검출은 항원 항체 결합을 통해 항체 및/또는 항원을 간단하게 검출할 수 있는 Ouchterlony 플레이트, 웨스턴블랏, Crossed IE, Rocket IE, Fused Rocket IE, Affinity IE와 같은 면역 전기영동 (Immuno Electrophoresis)로 달성될 수 있다. 이러한 방법에 사용되는 시약 또는 물질은 공지된 것으로서, 예를 들면 항원-항체반응, 항원에 특이적으로 결합하는 기질, 핵산 또는 펩타이드 앱타머, 복합체와 상호작용하는 수용체 또는 리간드 또는 보조인자와의 반응을 통해 검출될 수 있거나, 또는 질량분석기를 이용할 수 있다. 상기 본원의 항원-항체 복합체와 특이적으로 상호작용 또는 결합하는 시약 또는 물질은 칩 방식 또는 나노입자(nanoparticle)와 함께 사용될 수 있다. 상기 면역분석 또는 면역염색의 방법은 Enzyme Immunoassay, E. T. Maggio, ed., CRC Press, Boca Raton, Florida, 1980; Gaastra, W.,Enzyme-linked immunosorbent assay(ELISA), in Methods in Molecular Biology, Vol. 1, Walker, J.M. ed.,Humana Press, NJ, 1984 등에 기재되어 있다. 상술한 면역분석 과정에 의한 최종적인 시그널의 세기를 분석하여 즉, 정상 시료와의 시그널 대조를 수행함으로써, 대상에서 비멘틴/시트룰린화 비멘틴을 검출함으로써 자가면역질환 발병 여부를 진단할 수 있다.
일 측면에서, 본 발명은 검체로부터 분리된 시료를 비멘틴에 특이적인 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편과 반응시켜 항원-항체 복합체를 형성시키는 단계; 및 상기 복합체의 형성을 검출하는 단계를 포함하는, 자가면역 질환 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법에 관한 것이다.
일 구현예에서, 검출은 ELISA, 웨스턴 블롯, 면역 침전분석법, 면역크로마토그래피, 방사선면역분석법, 방사면역 확산법, 면역형광분석법, 면역 블롯, 오우크레로니 면역 확산법, 로케트 면역전기영동, 조직면역 염색, 보체 고정 분석법, FACS 및 단백질 칩으로 이루어진 군에서 선택되는 면역학적 분석에 의한 것일 수 있다.
일 구현예에서, 자가면역 질환은 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 간염, 버거병(Berger's disease), 만성 피로 증후군, 크론병(Crohn's disease), 피부근육염, 섬유근육통, 그레이브스병(Graves' disease), 하시모토(Hashimoto's) 갑상선염, 특발성 혈소판감소성 자반증, 편평태선, 다발성 경화증, 중증근육무력증, 건선, 류마티스 발열, 류마티스 관절염, 피부경화증 (전신경화증), 쇼그렌(Sjogren's) 증후군, 1형 당뇨병, 궤양성 결장염 및 백반증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있고, 류마티스 관절염인 것이 더욱 바람직하며, 대사 이상으로 발생하는 비만에 의한 난치성 류마티스 관절염인 것이 가장 바람직하다.
하기의 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명의 내용을 구체화하기 위한 것일 뿐 이에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 항-비멘틴 항체의 류마티스 관절염 치료 효과
1-1. 류마티스 관절염 관절지수 및 발병률 평가
콜라겐에 의해 유도되는 관절염(collagen induced arthritis, CIA) 동물 모델을 제작하기 위해, 6∼7 주령의 수컷 DBA-1 계 마우스에 제2형 콜라겐 (CⅡ)을 4 ㎎/ml이 되도록 0.1N 아세트산 용액에 녹인 후 투석 완충액(dialysis buffer, 50mM Tris, 0.2N Nacl)으로 투석하여 M. 투베르쿨로시스(tuberculosis)를 함유하는 Complete Freud's 애주번트(CFA, Chondrex)와 동량으로 섞은 후 마우스의 꼬리 기저부에 피하 주사하여 CⅡ를 마리당 100㎕ (즉 100㎕/100㎍)으로 주사하였다(1차 주사). 이로부터 3주 후부터 본 발명의 항 비멘틴 항체인 hzVSF-V13을 3mpk로 주 1회 피하주사하고, 1주 후 동일한 CⅡ를 동량의 incomplete Freud's 애주번트 (IFA, Chondrex)와 섞은 후 100㎕ (즉 100㎕/100㎍)를 한쪽 뒷다리에 주사하였다 (2차 주사). 2차 주사 후 주 2회 3 또는 4일 간격으로 총 15회 피하주사하였다. 각 군은 5 마리씩을 대상으로 시행하였다. 상기 각 군에 대해 첫 번째 접종을 시작점으로 하여 3주 후부터 실험의 내용을 알고 있지 않은 관찰자 세 명이 일주일에 두 번씩 관절 염증의 위중도를 점수로 평가하고 발병률(incidence)을 확인하여 10주까지 관찰하였다. 이때 관절염 평가는 Rossoliniec 등에 의한 평균 관절염 지수에 기준하여 마리당 2차 접종 때 CII/CFA를 투여한 다리를 제외한 나머지 세 다리에서 아래의 척도에 따라 매긴 점수를 합하여 3으로 나눈 평균치를 얻고, 다시 각 동물 모델에서 3명의 관찰자가 얻은 수치를 합산하여 나눈 평균치를 사용하였다. 관절염 평가에 따른 점수와 기준은 하기 표 1과 같다. 여기에서, 마리당 최고의 관절염 지수는 4 점이므로 마우스 1 마리당 최고의 질병 지수는 16이다.
| 점수 | 증상 |
| 0 | 부종이나 종창이 없다. |
| 1 | 발 또는 발목관절에 국한된 경한 부종과 발적 |
| 2 | 발목관절에서 족근골(metatarsal)에 걸친 경한 부종과 발적 |
| 3 | 발목관절에서 족근골에 걸친 중등도의 부종과 발적 |
| 4 | 발목에서 다리 전체에 걸쳐 부종과 발적 |
그 결과, hzVSF-V13을 투여한 군에서는 관절염 지수와 관절염 발병률이 대조군에 비해 현저히 낮아지는 것을 확인할 수 있었다 (도 1).
1-2. 관절 손상 평가
상기 실시예 1-1에서 제작한 류마티스 관절염 유도 동물 모델에 상기와 같이 hzVSF-V13을 피하주사한 뒤, 8주 후에 치사시킨 후, 각 군의 대퇴골(Femur) 및 경골(Tibia)을 채취한 후 분리한 관절을 10% 포르말린으로 고정시키고 뼈에서 석회질을 제거한 후 파라핀으로 블록을 제조하였다. 이로부터 관절 절편 (7um)을 준비하고 헤마톡실린 (Hematoxylin)과 에오신 (Eosin) (H&E)으로 관절 절편을 염색하였다. 또한, 연골의 파괴 정도를 알 수 있는 염색법인 사프라닌 O(Safranin O) 염색을 수행하여 연골의 형태를 관찰하고, 연골(cartilage) 손상 및 골 손상을 점수화하였다.
그 결과, 류마티스 관절염을 유도하고 식염수를 투여한 대조군 (vehicle)의 관절의 활막(synovium) 조직이 심각하게 파괴되었으며, 연골 손상 및 뼈 손상이 나타난 반면, hzVSF-V13를 투여한 군에서는 활막 조직이 유지되고 연골 손상이 현저히 억제되는 것으로 나타났다 (도 2).
1-3. 염증성 사이토카인 발현 세포의 관절 내 침윤 억제 확인
류마티스 관절염 마우스 모델의 뒷발을 10% 포르말린에 고정시키고 뼈에서 석회질을 제거한 뒤 파라핀으로 블럭을 제조하였고 이로부터 관절 절편 (7um)를 얻어 IL-6 발현 면역 세포, IL-17 발현 면역 세포 및 VEGF 발현 면역 세포를 면역조직화학 염색을 수행하였다. 그 결과, 관절 조직 활막 내로의 IL-6 발현 면역 세포, IL-17 발현 면역 세포 및 VEGF 발현 면역 세포 침윤이 현저히 증가한 류마티스 관절염 마우스 모델 (Vehicle)에 비해, hzVSF-V13 투여한 류마티스 관절염 마우스 모델에서 관절 조직 활막 내로의 IL-6 발현 면역 세포, IL-17 발현 면역 세포 및 VEGF 발현 면역 세포 침윤이 현저히 감소되는 것으로 나타났다 (도 3).
1-4. 혈청 내 비멘틴 차단능 확인
류마티스 관절염 동물 모델의 혈청에서 항-비멘틴 항체 hzVSF-V13가 자가 항원인 시트룰린화 비멘틴 및 비멘틴 단백질을 차단하는지 확인하고자 ELISA법을 이용하여 측정하였다.
그 결과, 류마티스 관절염 동물 모델에서 증가한 비멘틴 단백질 특이적 IgG 및 시트룰린화 비멘틴 단백질 특이적 IgG가 hzVSF-V13 투여에 의해 현저히 감소되어 (도 4), 혈청 내 시트룰린화 비멘틴 및 비멘틴 단백질을 차단할 수 있음을 확인할 수 있었다.
1-5. 병인 면역 세포 조절 확인
류마티스 관절염 동물 모델의 관절 조직 활막 내 염증 인자를 분석하기 위해, hzVSF-V13 투여에 의한 조직 내 병인 면역 세포인 Th1 세포 (IFN-γ 발현), Th2 세포 (IL-4 발현), Th17 세포 (IL-17 발현) 및 Treg 세포의 발현 변화를 유세포 분석으로 확인하였다.
그 결과, 비멘틴 항체인 hzVSF-V13 투여에 의해 병인 세포인 Th1 세포, Th2 세포 및 Th17 세포는 대조군에 비해 감소하였으며, 면역조절세포인 Treg가 증가되는 것으로 나타났다 (도 5). 이를 통해, hzVSF-V13이 병인 세포의 억제와 면역조절세포의 증가를 동시조절함으로써 류마티스 관절염 억제 효과를 가지고 있음을 알 수 있었다.
실시예 2. 항-비멘틴 항체의 대사 이상 류마티스 관절염 치료 효과
1-1. 대사 이상 동반 난치성 류마티스 관절염 관절지수 및 발병률 평가
비만에 의한 대사 이상 동반 난치성 류마티스 관절염 마우스 모델을 제작하기 위해, 4주령의 dBA 1J 마우스에, 60Kcal 고열량 사료를 섭취시켜 (고지방 식이) 비만을 유발하는 동시에, 류마티스 관절염을 유발하기 위해 농도가 4mg/ml이 되도록 제2형 콜라겐을 0.05N 아세트산 용액에 녹인 후, 4mg의 CFA(complete freud's adjuvant)를 첨가하고 균질기로 혼합한 관절염 유도를 위한 혼합용액 100㎕를 마우스의 둔부쪽 꼬리 기저부분과 복강의 꼬리 가까운 위치에 각각 피내(intradermal) 접종하고, 다시 상기 용액을 소독한 3차 증류수에 1:10 (용액:증류수)의 비율로 섞어준 다음, 200㎕를 복강에 1차 접종하였다. 고지방 식이 시작 및 CⅡ 면역화 2주 후, 다시 4mg의 2형 콜라겐과 IFA(incomplete freud's adjuvant) 혼합용액을 상기 1차 접종 때와 같은 방법으로 제조한 뒤에, 꼬리 기저 쪽의 두 군데에 나누어서 피내(intradermal)로 100㎕씩 2차 접종하였다. 고지방 식이 시작 및 관절염 유발 후 3주 차부터 (2차 접종 1주 후) 본 발명의 hzVSF-V13를 2.4mg/kg(mpk)로 주 1회 피하주사하고, 1주 후 동일한 CⅡ를 동량의 incomplete Freud's 애주번트 (IFA, Chondrex)와 섞은 후 100㎕ (즉 100㎕/100㎍)를 한쪽 뒷다리에 주사하였다 (2차 주사). 2차 주사 후 주 2회 3 또는 4일 간격으로 총 15회 피하주사하였다. 각 군은 5 마리씩을 대상으로 시행하였다. 상기 각 군에 대해 첫 번째 접종을 시작점으로 하여 3주 후부터 실험의 내용을 알고 있지 않은 관찰자 세 명이 일주일에 두 번씩 관절 염증의 위중도를 점수로 평가하고 발병률(incidence)을 확인하여 10주까지 관찰하였다. 이때 관절염 평가는 Rossoliniec 등에 의한 평균 관절염 지수에 기준하여 마리당 2차 접종 때 CII/CFA를 투여한 다리를 제외한 나머지 세 다리에서 아래의 척도에 따라 매긴 점수를 합하여 3으로 나눈 평균치를 얻고, 다시 각 동물 모델에서 3명의 관찰자가 얻은 수치를 합산하여 나눈 평균치를 사용하였다. 관절염 평가에 따른 점수와 기준은 상기 표 1과 같다. 여기에서, 마리당 최고의 관절염 지수는 4 점이므로 마우스 1 마리당 최고의 질병 지수는 16이다.
그 결과, hzVSF-V13을 투여한 군에서 관절염 지수와 관절염 발병률이 대조군에 비해 현저히 낮아지는 것을 확인할 수 있었다 (도 6).
2-2. 관절 손상 평가
상기 실시예 2-1의 대사 이상 동반 난치성 류마티스 관절염 마우스 모델의 희생 시점에 마우스로부터 대퇴골(Femur) 및 경골(Tibia)을 채취한 후 분리한 관절을 10% 포르말린으로 고정시키고 뼈에서 석회질을 제거한 후 파라핀으로 블록을 제조하였다. 이로부터 관절 절편 (7um)을 준비하고 헤마톡실린 (Hematoxylin)과 에오신 (Eosin) (H&E)으로 관절 절편을 염색하였다. 또한, 연골의 파괴 정도를 알 수 있는 염색법인 사프라닌 O(Safranin O) 염색을 수행하여 연골의 형태를 관찰하고, 연골(cartilage) 손상 및 골 손상을 점수화하였다.
그 결과, 대사 이상 동반 난치성 류마티스 관절염 마우스 모델에서 심각하게 파괴된 관절의 활막(synovium) 조직이 hzVSF-V13 항체 투여에 의해 현저히 억제되는 것으로 나타났으며, 연골 조직 파괴도 hzVSF-V13 항체 투여에 의해 현저히 억제되는 것으로 나타 났다 (도 7).
2-3. 염증성 사이토카인 발현 세포의 관절 내 침윤 억제 확인
대사 이상 동반 난치성 류마티스 관절염 마우스 모델의 뒷발을 10% 포르말린에 고정시키고 뼈에서 석회질을 제거한 뒤 파라핀으로 블럭을 제조하였고 이로부터 관절 절편 (7um)를 얻어 IL-6 발현 면역 세포, IL-17 발현 면역 세포 및 VEGF 발현 면역 세포를 면역조직화학 염색을 수행하였다. 그 결과, 대사 이상 동반 난치성 류마티스 관절염 마우스 모델 (Fat CIA)에서 대조군 (WT)에 비해 관절 조직 활막 내로의 IL-6 발현 면역 세포, IL-17 발현 면역 세포 및 VEGF 발현 면역 세포 침윤이 현저히 증가하였으며, 이는 hzVSF-V13 투여에 의해 현저히 억제되는 것으로 나타났다 (도 8).
2-4. 병인 면역 세포 조절 확인
대사 이상 동반 난치성 류마티스 관절염 마우스 모델에서 Vimentin 단백질 차단 항체인 hzVSF-V13 투여에 의해 병인 면역 세포인 Th17 세포와 면역조절 세포인 Treg 세포의 발현에 어떠한 영향을 미치는지 확인하기 위해, 대사 이상 동반 난치성 류마티스 관절염 마우스 모델 마우스의 비장에서 분리된 세포를 염색한 후, Th17 세포 및 Treg 세포의 발현양을 공초점 현미경을 이용하여 확인하였다.
그 결과, 대조군 (WT)에 비해 대사 이상 동반 난치성 류마티스 관절염 마우스 모델 (Vehicle)에서 발현이 증가한 Th17 세포가 hzVSF-V13 투여에 의해 현저히 발현이 억제되는 것으로 나타났으며, 대조군 (WT)에 비해 대사 이상 동반 난치성 류마티스 관절염 마우스 모델 (Vehicle)에서 발현이 증가한 Treg 세포의 발현이 hzVSF-V13 투여에 의해 현저히 발현이 증가되는 것으로 나타났다 (도 9).
2-5. 혈청 내 비멘틴 차단능 확인
대사 이상 동반 난치성 류마티스 관절염 마우스 모델의 혈청에서 항-비멘틴 항체 hzVSF-V13가 자가 항원인 시트룰린화 비멘틴 및 비멘틴 단백질을 차단하는지 확인하고자 ELISA법을 이용하여 측정하였다.
그 결과, 대사 이상 동반 난치성 류마티스 관절염 마우스 모델의 혈청에서 증가한 비멘틴 단백질 특이적 IgG 및 시트룰린화 비멘틴 단백질 특이적 IgG가 모두 hzVSF-V13 투여에 의해 현저히 감소되어 (도 10), 혈청 내 시트룰린화 비멘틴 (Cit vimentin) 및 비멘틴 단백질을 차단할 수 있음을 확인할 수 있었다.
2-6. 관절 조직 내 시트룰린화 비멘틴 단백질 차단
hzVSF-V13가 비만에 의한 대사 이상 동반 난치성 류마티스 관절염에서 관절 조직 내 시트룰린화 비멘틴 단백질을 차단할 수 있는지 확인하기 위해, 대사 이상 동반 난치성 류마티스 관절염 마우스 모델의 관절 활막 조직 내의 세포 표면 시트룰린화 비멘틴 단백질(citrullinated protein) 및 비멘틴의 발현 정도를 면역조직화학 염색을 통해 공초점 현미경을 이용하여 확인하였다.
그 결과, 비만에 의한 류마티스 관절염 유도시 활막 조직에서 현저히 증가한 시트룰린화 단백질 및 비멘틴의 발현이 hzVSF-V13에 의해 현저히 감소하여, Vimentin 단백질 차단 항체 투여에 의해 관절 조직 내의 시트룰린화 비멘틴 단백질이 차단되는 것을 확인할 수 있었다 (도 11).
<110> THE CATHOLIC UNIVERSITY OF KOREA INDUSTRY-ACADEMIC COOPERATION FOUNDATION
IMMUNEMED INC.
<120> ANTIBODY PHARMACEUTICALS FOR PREVENTING OR TREATING AUTOIMMUNE
DISEASE
<130> PN
<160> 21
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDRH1
<400> 1
Gly Tyr Asn Met Asn
1 5
<210> 2
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDRH2
<400> 2
Asn Ile Asp Pro Tyr Tyr Gly Ser Asp Thr Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 3
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDRH2
<400> 3
Asn Ile Asp Pro Tyr Tyr Gly Ser Thr Thr Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
<210> 4
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDRH3
<400> 4
Glu Thr Gly Thr Arg Ala Met Asp Tyr
1 5
<210> 5
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDRH3
<400> 5
Glu Thr Gly Asn Arg Ala Met Asp
1 5
<210> 6
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDRL1
<400> 6
Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Asn Leu Ala
1 5 10
<210> 7
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDRL2
<400> 7
Val Ala Asp Asn Leu Ala Asp
1 5
<210> 8
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDRL2
<400> 8
Val Ala Thr Asn Leu Ala Asp
1 5
<210> 9
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDRL2
<400> 9
Val Ala Asp Asn Leu Gly Asp
1 5
<210> 10
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDRL2
<400> 10
Val Ala Asp Asn Arg Gly Asp
1 5
<210> 11
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDRL3
<400> 11
Gln His Phe Tyr Gly Ser Pro Arg Thr
1 5
<210> 12
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDRL3
<400> 12
Gln His Phe Tyr Gly Thr Pro Arg Thr
1 5
<210> 13
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH-FR1
<400> 13
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr
20 25 30
<210> 14
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH-FR2
<400> 14
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met Gly
1 5 10
<210> 15
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH-FR3
<400> 15
Arg Val Thr Met Thr Val Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu
1 5 10 15
Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
<210> 16
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH-FR4
<400> 16
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 17
<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL-FR1
<400> 17
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys
20
<210> 18
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL-FR2
<400> 18
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 19
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL-FR3
<400> 19
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 20
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL-FR4
<400> 20
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
1 5 10
<210> 21
<211> 137
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> vimentin-144-280
<400> 21
Ser Arg Leu Gly Asp Leu Tyr Glu Glu Glu Met Arg Glu Leu Arg Arg
1 5 10 15
Gln Val Asp Gln Leu Thr Asn Asp Lys Ala Arg Val Glu Val Glu Arg
20 25 30
Asp Asn Leu Ala Glu Asp Ile Met Arg Leu Arg Glu Lys Leu Gln Glu
35 40 45
Glu Met Leu Gln Arg Glu Glu Ala Glu Asn Thr Leu Gln Ser Phe Arg
50 55 60
Gln Asp Val Asp Asn Ala Ser Leu Ala Arg Leu Asp Leu Glu Arg Lys
65 70 75 80
Val Glu Ser Leu Gln Glu Glu Ile Ala Phe Leu Lys Lys Leu His Glu
85 90 95
Glu Glu Ile Gln Glu Leu Gln Ala Gln Ile Gln Glu Gln His Val Gln
100 105 110
Ile Asp Val Asp Val Ser Lys Pro Asp Leu Thr Ala Ala Leu Arg Asp
115 120 125
Val Arg Gln Gln Tyr Glu Ser Val Ala
130 135
Claims (19)
- 비멘틴(vimentin)에 특이적인 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편을 유효성분으로 포함하는 자가면역 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 자가면역 질환은 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 간염, 버거병(Berger's disease), 만성 피로 증후군, 크론병(Crohn's disease), 피부근육염, 섬유근육통, 그레이브스병(Graves' disease), 하시모토(Hashimoto's) 갑상선염, 특발성 혈소판감소성 자반증, 편평태선, 다발성 경화증, 중증근육무력증, 건선, 류마티스 발열, 류마티스 관절염, 피부경화증 (전신경화증), 쇼그렌(Sjogren's) 증후군, 1형 당뇨병, 궤양성 결장염 및 백반증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인, 자가면역 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 2항에 있어서, 류마티스 관절염은 대사 이상 동반 난치성 류마티스 관절염인, 자가면역 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 3항에 있어서, 대사 이상 동반 난치성 류마티스 관절염은 TNFa 억제제 불응성 난치 류마티스 관절염인, 자가면역 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 비멘틴은 시트룰린화 비멘틴(Citrullinated vimentin)인, 자가면역 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 비멘틴은 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는, 자가면역 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 면역학적 활성을 가진 단편은 Fab, Fd, Fab', dAb, F(ab'), F(ab')2, scFv(single chain fragment variable), Fv, 단일쇄 항체, Fv 이량체, 상보성 결정 영역 단편, 인간화 항체, 키메라 항체 및 디아바디(diabody)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인, 자가면역 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 비멘틴에 특이적인 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH(Complementarity determining regions Heavy chain)1, 서열번호 2 또는 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH2, 및 서열번호 4 또는 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3를 포함하는 VH 도메인을 포함하는, 자가면역 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 비멘틴에 특이적인 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편은 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL(Complementarity determining regions Light chain)1, 서열번호 7 내지 10의 아미노산 서열로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나를 포함하는 CDRL2, 및 서열번호 11 또는 12의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL3를 포함하는 VL 도메인을 포함하는, 자가면역 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 비멘틴에 특이적인 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편은 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 FR1, 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 FR2, 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 FR3, 및 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 FR4를 포함하는 VH 도메인을 포함하는, 자가면역 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 비멘틴에 특이적인 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편은 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 FR1, 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 FR2, 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 FR3 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 FR4를 포함하는 VL 도메인을 포함하는, 자가면역 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 활막 조직 파괴 및 연골 손상을 억제하는, 자가면역 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, Th1 세포, Th2 세포 또는 Th17 세포의 발현 및 침윤을 억제 또는 감소시키는, 자가면역 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 조절 T 세포(Regulatory T cell: Treg)의 발현 및 침윤을 촉진 또는 증가시키는, 자가면역 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 관절 조직 활막 내로의 IL-6 발현 면역 세포, IL-17 발현 면역 세포 또는 VEGF 발현 면역 세포의 침윤을 억제 또는 감소시키는, 자가면역 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 혈청 또는 관절 조직 내 시트룰린화 비멘틴 및 비멘틴 단백질을 차단하는, 자가면역 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- (1) 검체로부터 분리된 시료를 비멘틴에 특이적인 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편과 반응시켜 항원-항체 복합체를 형성시키는 단계; 및
(b) 상기 복합체의 형성을 검출하는 단계를 포함하는, 자가면역 질환 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법. - 제 17항에 있어서, 검출은 ELISA(enzyme linked immunosorbent assay), 웨스턴 블롯(western blotting), 면역 침전분석법(immunoprecipitation assay), 면역크로마토그래피, 방사선면역분석법(Radioimmunoassay, RIA), 방사면역 확산법(Radioimmunodiffusion), 면역형광분석법(Immunofluorescence assay, IFA), 면역 블롯(immunoblotting), 오우크레로니(Ouchterlony) 면역 확산법, 로케트(Rocket) 면역전기영동, 조직면역 염색, 보체 고정 분석법(complete fixation assay), FACS(Fluorescence Activated Cell Sorting) 및 단백질 칩(protein chip)으로 이루어진 군에서 선택되는 면역학적 분석에 의한 것인, 자가면역 질환 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법.
- 제 17항에 있어서, 자가면역 질환은 류마티스 관절염인, 자가면역 질환 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020210113361A KR20230031015A (ko) | 2021-08-26 | 2021-08-26 | 자가면역질환의 예방 또는 치료를 위한 항체의약품 |
| PCT/KR2022/012660 WO2023027507A1 (ko) | 2021-08-26 | 2022-08-24 | 자가면역질환의 예방 또는 치료를 위한 항체의약품 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020210113361A KR20230031015A (ko) | 2021-08-26 | 2021-08-26 | 자가면역질환의 예방 또는 치료를 위한 항체의약품 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20230031015A true KR20230031015A (ko) | 2023-03-07 |
Family
ID=85321956
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020210113361A KR20230031015A (ko) | 2021-08-26 | 2021-08-26 | 자가면역질환의 예방 또는 치료를 위한 항체의약품 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20230031015A (ko) |
| WO (1) | WO2023027507A1 (ko) |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0672142B1 (en) | 1992-12-04 | 2001-02-28 | Medical Research Council | Multivalent and multispecific binding proteins, their manufacture and use |
| EP2804876A4 (en) * | 2012-01-19 | 2016-02-24 | Vilara Ab | NEW ANTIBODIES |
| WO2015010791A2 (en) * | 2013-07-24 | 2015-01-29 | Klareskog, Lars | Novel antibodies for the diagnosis and treatment of rheumatoid arthritis |
| US9209965B2 (en) | 2014-01-14 | 2015-12-08 | Microsemi Semiconductor Ulc | Network interface with clock recovery module on line card |
| WO2016199964A1 (ko) * | 2015-06-10 | 2016-12-15 | 주식회사 이뮨메드 | 분리된 비멘틴 유래 펩타이드에 특이적으로 결합하는 항체 또는 상기 펩타이드의 결합 단편 |
| US11319375B2 (en) * | 2018-08-29 | 2022-05-03 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating subjects having rheumatoid arthritis |
| JP7117398B2 (ja) | 2019-01-07 | 2022-08-12 | 株式会社Kokusai Electric | 基板処理装置、半導体装置の製造方法およびヒータユニット |
| KR20210058723A (ko) * | 2019-11-14 | 2021-05-24 | 가톨릭대학교 산학협력단 | 비멘틴 억제제를 유효성분으로 포함하는 면역질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
-
2021
- 2021-08-26 KR KR1020210113361A patent/KR20230031015A/ko unknown
-
2022
- 2022-08-24 WO PCT/KR2022/012660 patent/WO2023027507A1/ko active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2023027507A1 (ko) | 2023-03-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2650869C2 (ru) | Антитела к родственной раково-эмбриональному антигену молекуле клеточной адгезии (сеасам) | |
| KR102134088B1 (ko) | Ror1 암을 치료하고 전이를 저해하는데 이용을 위한 항체와 백신 | |
| RU2473564C2 (ru) | Антитела человека с высокой аффинностью к фактору роста нервов человека | |
| JP6563012B2 (ja) | Ｉｌ−１５に対する抗体 | |
| RU2700104C2 (ru) | УЛУЧШЕННЫЕ АНТИТЕЛА, СВЯЗЫВАЮЩИЕ Аβ-ПРОТОФИБРИЛЛЫ | |
| US10364296B2 (en) | Antibodies specific for MMP9 | |
| KR20150018533A (ko) | 콜로니 자극 인자 1 수용체(csf1r)에 결속하는 항체들에 의한 질병 상태의 치료 방법 | |
| JP2017518958A (ja) | 免疫原性グリコペプチドに対する抗体、それを含む組成物、及びそれらの使用 | |
| CA2268340A1 (en) | Methods and compositions for immunomodulation | |
| MX2008008831A (es) | Metodos para tratar dolor e inflamacion en tejidos neuronales usando antagonistas il-31. | |
| CN106310245A (zh) | 陪伴动物治疗 | |
| RU2716101C2 (ru) | Антитело к склеростину, его антигенсвязывающий фрагмент и медицинское применение | |
| RU2704228C2 (ru) | Неконкурентные в отношении нейрегулина аллостерические антитела против человеческого her3 и их применения | |
| CN113574071A (zh) | 用于治疗自身抗体介导的自身免疫疾病的抗-cd38抗体及其药物组合物 | |
| AU2010244525B2 (en) | Treatment for multiple sclerosis | |
| JP2022023216A (ja) | ビメンチン由来のペプチドに特異的に結合する物質を含む皮膚疾患の予防及び治療用組成物 | |
| JP2022502417A (ja) | 抗ｏｘ４０抗体、その抗原結合フラグメント、および医薬用途 | |
| KR20230031015A (ko) | 자가면역질환의 예방 또는 치료를 위한 항체의약품 | |
| EP3688031A1 (en) | Treatment of atopic dermatitis | |
| CN117980329A (en) | Antibody drugs for the prevention or treatment of autoimmune diseases | |
| RU2741802C2 (ru) | АНТИТЕЛО К Myl9 | |
| JP2008546716A (ja) | 抗ＧＦＲα３抗体 | |
| CN107106672B (zh) | 用于预防和治疗免疫介导性疾病的针对胞壁酰肽的单克隆抗体 | |
| WO2022242757A1 (zh) | 抗pd-1抗体的应用 | |
| KR20230050747A (ko) | 항 c-Met 항체를 유효성분으로 포함하는 성문 폐쇄 부전증 또는 성대 손상 치료용 약제학적 조성물 |